BR112020009453A2 - amidas glicosiladas neutras e ácidos glucuronidados dianiônicos como estabilizadores de moléculas biológicas - Google Patents

Abstract

  Os compostos da presente invenção são úteis para estabilizar moléculas biológicas, particularmente na presença de pH e estresse térmico. Fórmula (I) em que X é um grupo ácido hexosil urônico ou amida do ácido urônico.

Description

AMIDAS GLICOSILADAS NEUTRAS E ÁCIDOS GLUCURONIDADOS DIANIÔNICOS COMO ESTABILIZADORES DE MOLÉCULAS BIOLÓGICAS

[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório U.S. 62/585.341, depositado em 13 de novembro de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.

[002] Em todo este pedido, certas publicações são referenciadas entre parênteses. Citações completas para essas publicações podem ser encontradas imediatamente antes das reivindicações. As divulgações dessas publicações em suas totalidades estão, por meio deste, incorporadas por referência neste pedido a fim de descrever mais completamente o estado da técnica ao qual esta invenção se refere. Fundamentos da Invenção

[003] Proteínas e outras moléculas biológicas sofrem degradação quando expostas a pH e tensão térmico devido à desnaturação, agregação e outras modificações químicas e físicas adversas (Chang et al. 2010; Ueda et al. 2001). Tais pH e tensões térmicas podem ocorrer durante o processamento, formulação ou armazenamento de moléculas biológicas. Para moléculas biológicas com aplicações terapêuticas, a degradação resulta em menor rendimento e perda de atividade.

[004] Estresses físicos, como aquecimento ou liofilização, podem resultar em perda da estrutura nativa e, portanto, na atividade de moléculas biológicas. Estresses químicos, como pH baixo ou alto, também degradam a estrutura das moléculas biológicas, resultando em agregação, desdobramento ou precipitação das moléculas biológicas (Chang et al. 2010). Para moléculas biológicas terapêuticas, algumas formulações requerem pH baixo ou alto para necessidades específicas de liberação da droga, mas essas condições de pH também podem afetar adversamente a estabilidade e, portanto, o prazo de validade da molécula terapêutica. A estabilização de moléculas biológicas é particularmente importante quando as moléculas biológicas têm atividade terapêutica para que a referida atividade não diminua ao longo do tempo.

[005] Certos carboidratos demonstraram estabilizar moléculas biológicas expostas a temperaturas adversas e outras tensões (Ueda et al. 2001; Kaushik et al. 2003; Singer at al. 1998; Lin et al. 1996; Jain et al. 2009; Andya et al. 2003; and Khan et al. 2010). Um exemplo é a trealose, que é um dissacarídeo de glicose, ligado por uma ligação alfa,alfa—1,1— glicosídica, que se acumula em muitos organismos, incluindo bactérias, leveduras, fungos, plantas e insetos que suportam períodos prolongados de dessecação e inanimação. Em várias bactérias, a trealose é sintetizada como uma resposta ao tensão osmótico (Reed et al. 1986).

[006] A trealose tem sido usada como excipiente em vários produtos biofarmacêuticos, como Avastina, Herceptina, Lucentis e Rituxan. (Ohtak et al. 2011).A adição de trealose a várias proteínas e proteínas recombinantes aumenta sua estabilidade, como pode ser visto pelo aumento de suas temperaturas de fusão (Tm) (Kaushik et al. 2003; Lin et al. 1996; Singer et al. 1998; Ueda et al. 2001). Uma teoria para o efeito estabilizador térmico da trealose é que, quando a trealose é adicionada a uma solução de proteína, ela aumenta a tensão superficial do meio, levando a uma maior hidratação preferencial da proteína e, assim, aumentando a estabilidade da proteína contra a degradação. Tais compostos podem ser entendidos como deslocando o equilíbrio em direção a conformações dobradas nativamente, aumentando a energia livre do estado não dobrado (Khan et al. 2010; Rajan et al. 2011).

[007] A trealose e a sacarose foram estudadas como estabilizadores em formulações liofilizadas de anticorpos monoclonais recombinantes. (Andya et al. 2003) One theory for the stabilizing effect of trehalose in dried formulations is that the trehalose interacts with the protein surface and serves as a water substitute which maintains structure of the biological molecule while resisting chemical and physical modification (Kaushik et al. 2003). Também foi demonstrado que a sacarose estabiliza proteínas da degradação térmica (Lee et al. 1981). Demonstrou-se que os poli-amido- sacarídeos (PASs) estabilizam a lisozima em relação à desidratação e ao tensão por congelamento (Stidham et al. 2014).

[008] A estabilização de moléculas biológicas sob tensão de pH continua sendo um desafio. Um desafio particular é a estabilização de moléculas biológicas sob tensão térmico e de pH combinado. São necessários novos estabilizadores que evitem a degradação de moléculas biológicas em pH baixo ou alto, inclusive quando houver tensão térmico. Sumário da Invenção

[009] A presente invenção fornece um composto com a estrutura: RO R o

MA x eva A em que X é um grupo hexosil selecionado do grupo que consiste em glicosil, manosil, galactosil, alosil, altrosil, gulosil, idosil e talosil ou um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico, ácido galacturônico, ácido alurônico, ácido altrurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico e ácido talurônico, ou um grupo amida de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em Glucuronamida, manuronamida, galacturonamida, aluronamida, altruronamida, guluronamida, iduronamida e taluronamida; cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O-alquil, CONH2, CO2H, CO alquil, ou alquil opcionalmente substituído; cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído; méo,lou2;e A = NR3R1 ou ORs, em que cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído; Ró é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído, em que quando X é glicosil, então, R' é alquil opcionalmente substituído, e quando cada um de R' e RR é Hemé 0, então, X é diferente de ácido glucurônico; ou um sal dos mesmos. A presente invenção também fornece uma composição compreendendo uma molécula biológica e pelo menos um composto da presente invenção, e um método para estabilizar uma molécula biológica compreendendo tratar a molécula biológica com uma quantidade eficaz do composto da presente invenção, de modo a estabilizar a molécula biológica. Breve Descrição das Figuras

[0010] A Fig. 1 mostra o aumento da temperatura de fusão (Tm) da lisozima na presença de 0,25 mM de vários compostos (MGIyA, MLA, GBA, GaGIyA, GaLA, b-GGIyA, b-GLA, b-GaLA, b—-GaGIyA, b-GaBA da esquerda para a direita) em tampão acetato de sódio 25 mM pH 3,6 (barras pretas) e em tampão fosfato a pH 12 (barras cinzas). A temperatura de fusão (Tm) da lisozima na ausência de compostos foi de 71ºC em tampão acetato de sódio 25 mM pH 3,6 e 55ºC em tampão fosfato a pH 12.

[0011] A Fig. 2 mostra os cromatogramas HP — SEC das amostras de Humira& a 0,4 mg/ml sob pH baixo (tensão). A linha com o pico mais alto corresponde a uma amostra de controle: Humira& fresco (T = 0h) em tampão de citrato de pH 5,5. A linha com o segundo pico mais alto corresponde ao Humira€& a pH 3,2 na presença de GaGIyA por mais de doze horas e a linha com o terceiro pico mais alto corresponde ao Humira?& a pH 3,2 sem GaGIyA por mais de doze horas.

[0012] A Fig. 3 mostra o aumento da temperatura de fusão (Tm) de Humira?& na presença de 0,25 MM de vários compostos (MGIyA, MLA, GBA, GaGIyA, GaLA, b-GGIyA, b-GLA, b-GaLA, b-GaGIyA, b-GaBA da esquerda para a direita) em tampão fosfato a pH 12. A temperatura de fusão (Tm) do Humira& na ausência de compostos foi de 41ºC em tampão fosfato.

[0013] A Fig. 4 mostra o aumento da temperatura de fusão (Tm) da ubiquitina na presença de 0,25 M de vários compostos (b-GGly, b-GL, b-GB, b-GaGly, b-GaL, a-MGIyA, GBA, b-GBA, b- GGIyA, b-GaGIyA, GaLA, b-GaLA, b-GaBA da esquerda para a direita) em tampão fosfato a pH 12. A temperatura de fusão (Tm) da ubiquitina na ausência de compostos foi de 72ºC em tampão fosfato.

[0014] A Fig. 5 mostra o aumento da temperatura de fusão (Tm) do Fator IX na presença de 0,25 M de vários compostos (MGIyA, GGIyA, GBA, GaLA, GGIyA da esquerda para a direita) em água. A temperatura de fusão (Tm) do fator IX na ausência de compostos foi de 50ºC em água. O PH dos ensaios na presença dos compostos estava entre pH 7 e 8. Descrição Detalhada da Invenção

[0015] A presente invenção fornece um composto com a estrutura: Rº É 7 x É (CYZh LL em que X é um grupo hexosil selecionado do grupo que consiste em glicosil, manosil, galactosil, alosil, altrosil, gulosil, idosil e talosil ou um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico, ácido galacturônico, ácido alurônico, ácido altrurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico e ácido talurônico, ou um grupo amida de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em Glucuronamida, manuronamida, galacturonamida, aluronamida, altruronamida, guluronamida, iduronamida e taluronamida;

cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O-alquil, CONH2, COJH, CO alquil, ou alquil opcionalmente substituído; cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído; méo,lou2;e A = NR3R4 ou ORs, em que cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído; R5ó é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído, em que quando X é glicosil, então, R' é alquil opcionalmente substituído, e quando cada um de R' e Ré Hemé 0, então, X é diferente de ácido glucurônico; ou um sal dos mesmos.

[0016] A presente invenção fornece um composto com a estrutura: RU R 9

MA x erga A em que X é um grupo hexosil selecionado do grupo que consiste em glicosil, manosil, galactosil, alosil, altrosil, gulosil, idosil e talosil ou um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico, ácido galacturônico, ácido alurônico, ácido altrurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico e ácido talurônico, ou um grupo amida de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em Glucuronamida, manuronamida, galacturonamida, aluronamida, altruronamida, guluronamida, iduronamida e taluronamida; cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O-alquil, CONH2, COJH, CO alquil, ou hidroxialquil; cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O = alquil ou hidroxialquil; mé0oO,lou2;e A = NR3R4 ou ORs, em que cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído; R é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído, em que quando X é glicosil, então, R' é alquil opcionalmente substituído, e quando cada um de R' e Ré Hemé 0, então, X é diferente de ácido glucurônico; ou um sal dos mesmos.

[0017] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: or x e SE ”

[0018] Em algumas modalidades, em que o alquil opcionalmente substituído é não substituído ou substituído.

[0019] Em algumas modalidades, em que o alquil opcionalmente substituído é hidroxialquil.

[0020] Em algumas modalidades, em que o alquil opcionalmente substituído é alquil-OH.

[0021] Em algumas modalidades, em que o alquil opcionalmente substituído é Ci-Ca hidroxialquil.

[0022] Em algumas modalidades, em que o alquil opcionalmente substituído é Ci-Ca alquil-OH.

[0023] Em algumas modalidades, em que quando X é glicosil ou manosil, m=0, um de R' ou Rº é —alquil-OH e o outro é -H e A é -NH>, então o composto é um beta-anômero;

[0024] Em algumas modalidades, em que X é um grupo hexosil selecionado do grupo que consiste em glicosil, manosil, galactosil, alosil, altrosil, gulosil, idosil e talosil ou um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico, ácido galacturônico, ácido alurônico, ácido altrurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico e ácido talurônico, ou um grupo amida de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em Glucuronamida, manuronamida, galacturonamida, aluronamida, altruronamida, guluronamida, iduronamida e taluronamida; cada um de R' e R? é independentemente H, CONH2, CO2H, CO>z-alquil, ou alquil não substituído; cada um de Y e Z é independentemente H; méo,lou2;e

A = NR3Ra ou ORs, em que cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído; Ró é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído, em que quando X é glicosil, então, R' é alquil não substituído, e quando cada um de R' e RR é He mé 0, então, X é diferente de ácido glucurônico; ou um sal dos mesmos.

[0025] Em algumas modalidades, em que X é um grupo hexosil selecionado do grupo que consiste em glicosil, manosil, galactosil, alosil, altrosil, gulosil, idosil e talosil ou um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico, ácido galacturônico, ácido alurônico, ácido altrurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico e ácido talurônico, ou um grupo amida de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em Glucuronamida, manuronamida, galacturonamida, aluronamida, altruronamida, guluronamida, iduronamida e taluronamida; cada um de R' e R? é independentemente H, CONH>2, CO2H, CO2-alquil, alquil-OH, ou alquil não substituído; cada um de Y e Z é independentemente H; méo,lou2;e A = NR3Ra ou ORs, em que cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído; Ri é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído, em que quando X é glicosil, então, R' é alquil não substituído, e quando cada um de R' e R é Heméo0, então, X é diferente de ácido glucurônico; ou um sal dos mesmos.

[0026] A presente invenção fornece composto com a estrutura:

RO R q

WA x” (YZ NRºRº í em que X é um grupo hexosil selecionado do grupo que consiste em glicosil, manosil, galactosil, alosil, altrosil, gulosil, idosil e talosil, cada um de R' e R? é independentemente H, halogênio, OH, O — alquil, CONH>, ou alquil opcionalmente substituído, cada um de Rô e Rº é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído, cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, méo,lou2,e quando X é glicosil, então R' é alquil opcionalmente substituído.

[0027] A presente invenção fornece composto com a estrutura: RR d | x a OSNRIRº : em que X é um grupo hexosil selecionado do grupo que consiste em glicosil, manosil, galactosil, alosil, altrosil, gulosil, idosil e talosil, cada um de R' e Rº é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído, cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, méoO,lou2,e quando X é glicosil, então R' é alquil opcionalmente substituído.

[0028] Em algumas modalidades, em que X é glicosil, manosil ou galactosil.

[0029] Em algumas modalidades, em que cada um de Ye Zé H.

[0030] Em algumas modalidades, em que cada um de R' e Ré H, ou R' E CH e RA ÉH, ou R' é CONHb e R? é H, ou R! é COXCH; e R2é H.

[0031] Em algumas modalidades, em que cada um de R? e Rº é H.

[0032] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: em que R' é H, alquil opcionalmente " oH PE Rs o "o SS | W" ou gen TOHslr É NH substituído, ou CONH? e m é 0, 1 ou 2.

[0033] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: + AS Hoo TA [Há hp NES 1 4 Con A Soh NH s , em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou CONH2 e m é 0, 1 ou 2.

[0034] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: <A. o so” NT R 9 is d — | | H " ko A. alo tg ed NH n r em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou CONH? e m é 0, 1 ou 2.

[0035] Em algumas modalidades dos compostos acima, R' é H, hidroxilalquil, ou CONH? e m é 0,1 ou2.

[0036] Em algumas modalidades, em que m é 0. Em algumas modalidades, em quem é 1.

[0037] Em algumas modalidades, em que o grupo hexosil é um alfa-anômero. Em algumas modalidades, em que o grupo hexosil é um beta-anômero. Em algumas modalidades, em que o grupo hexosil é uma mistura de beta e alfa-anômero. Em algumas modalidades, em que o grupo hexosil é uma D-hexose. Em algumas modalidades, em que o grupo hexosil é uma L-hexose. Em algumas modalidades, em que o grupo hexosil é uma mistura de D e L hexose.

[0038] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura:

"ou ont ex no -CONH; AS Ao CONH no” OE: TN [ - “ As À Fr '

X A nor Not A * Nom ga o” R RW H , " , " T " Tt A Ho — Com, E noº o ) N r no da Í . nO —. d no — A. H taça >. A, KH ; H R ' ou Y T À to A — FP H NY. 2 — H PP | o o *. o W É or H , em que R1 é H, CONH> ou alquil opcionalmente substituído.

[0039] Em algumas modalidades dos compostos acima, R' é hidroxialquil.

[0040] Em algumas modalidades dos compostos acima, R! é Ci-Ca hidroxialquil.

[0041] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: un ou "o de No de n-o AX Cont PY) ERA e NT com HO x no W ) É” oH L " on 3 od 4 6 ú & é on oo A do no EN o NI on nO CNO hY no - f Fa O cont 4 ong 4 o J) KH IN ; s o ,

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LT " Cd a " > CcONH or nu o SS to NS con no--. Y Sb “a n o cont Em algumas modalidades, o composto com a estrutura:

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[0042] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: "ou ou > no Xe, “uess ES CcoNHo = H -CONH no E no FF ou > E vs , " o SN , n o un P — o t-o no” RN —. CONH ug -— no. con, "o ES Á wo] / x" o H q fi e Y MW Mo O = o Ss se À CoNH; no-- - ONH no - T PR or Í no w$P) H o é H o r om H

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[0043] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: R. R 1 É Px x eg “oRs, em que X é um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico, ácido galacturônico, ácido alurônico, ácido altrurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico e ácido talurônico, cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O-alquil, CONH2, CO2H, CO alquil, ou alquil opcionalmente substituído; cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, Ró é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído, méo,lou2,e quando cada um de R' e Ré Hemé 0, então, X é diferente de ácido glucurônico; ou um sal dos mesmos.

[0044] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura:

RR o

WA x (CY or em que X é um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico, ácido galacturônico, ácido alurônico, ácido altrurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico e ácido talurônico, cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O-alquil, CO2H, CO» (alquil), ou alquil opcionalmente substituído, cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, Ró é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído, méo,lou2,e quando cada um de R' e Ré Hemé 0, então, X é diferente de ácido glucurônico; ou um sal dos mesmos.

[0045] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: R Ps 1

WA x eva DoR em que X é um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico, ácido galacturônico, ácido alurônico, ácido altrurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico e ácido talurônico, cada um de R' e R? é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído, cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, Ró é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído, méo,lou2,e quando cada um de R' e Ré Heméo0, então, X é diferente de ácido glucurônico; ou um sal dos mesmos.

[0046] Em algumas modalidades, o composto em que X é um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico, ácido galacturônico, ácido alurônico, ácido altrurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico e ácido talurônico, cada um de R' e Rº é independentemente H, CONH2, CO2H, CO»-alquil, ou alqui! não substituído; cada um de Y e Zé H; Ri é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído, méo,lou2d,e quando cada um de R' e RR é He mé 0, então, X é diferente de ácido glucurônico; ou um sal dos mesmos.

[0047] Em algumas modalidades, em que X é ácido glucurônico, ácido manurônico ou um ácido galacturônico.

[0048] Em algumas modalidades, em que cada um de Ye Zé H.

[0049] Em algumas modalidades, em que cada um de R' e Ré H, ou R' E CH e RA ÉH, ou R' é COXCH; e R é H.

[0050] Em algumas modalidades, em que cada um de Ró é H ou CH;3.

[0051] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: " wo.

AR HA ; o bi à. o o” “CHI or em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou CO2H, RiélM,e méo, 1lou?2, ou um sal dos mesmos.

[0052] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura Tr com no x NE "> sk " Asa u '

em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou CO2H, RéH,e méo,1ou?2, ou um sal dos mesmos.

[0053] Em algumas modalidades dos compostos acima, R' é H, hidroxilalquil, ou COXH, Rº é He méo,1lou2.

[0054] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: Nº so no To X R ? sS. feras h or " i em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou CO2H, RéH,e méo,1lou?2, ou um sal dos mesmos.

[0055] Em algumas modalidades, em que m é 0. Em algumas modalidades, em que m é 1.

[0056] Em algumas modalidades, em que o grupo ácido urônico é um alfa-anômero. Em algumas modalidades, em que o grupo ácido urônico é um beta-anômero. Em algumas modalidades, em que o grupo ácido urônico é um ácido D urônico. Em algumas modalidades, em que o grupo ácido urêmico é um ácido L urônico. Em algumas modalidades, em que o grupo ácido urônico é uma mistura de De L.

[0057] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura:

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[0058] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: "

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[0059] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura:

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[0060] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: Ce n a á h jo Hox6 X a A - No A o Td "o | O no” IV * no Ss a ou Yn ow ú ; ó ó ou ii com no. Na no — A A ”. a NAT, 07 ” Y o F. - no. a t Soo H , Y , Po: H Y com | noz no 2 NAO o AL no” WU P no k no ne: VS no n ; " , u Fo " gos Ho, nox NH AS o SE OX o + no no no-À x H ” H . com ou or HO com . ATO NÃo o, £ n” NA f " o” e. e - no rf ne T com H , H ,

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[0061] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: " " Ho Homo o o no es OH uno — com no. -- L no. J) o Nom " [Ca “ H o , or oH REA ita FA to nO E S OH un —s— À no no ço | Y om | " ou 2d n 3 , H o” , " " nox, nos, AA, Ho SN o HOT NE OM no com no. no ] " OX , " » '

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ES LN i é L 2 eoH no e ou H oH no > H o K o com, CcaMor " COM o o no NAT No H ue eos, , ou um sal dos mesmos.

[0062] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: " " co;Nna* con a no | o no | no St | SA " SS : n 8” .

ou ou coNa' coNaº = no LL ta n + con q + À : no no- cons res "et Hs o à H o ' n " coNna* co, a. So HH no NT cos uno + cons nor no Ae | " " 3 a ú o , bi! ' " ou SA Ox Na* Ss o Vo no” Os Na" W o. Cos

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RC TEA f:- q 8 eos, H coma " SN o no” Sã a HO FP > L " Ie H cons or . Em algumas modalidades, o composto com a estrutura:

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[0063] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: cons " H CONa* coa” con & Ho e Ato PP” dt o no o o no so n oH * oH H" ” H ,' ou — con" ou rr” cons Gcota*

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A " :

[0064] Em algumas modalidades, em que o composto é um sal de potássio, sal de cálcio ou sal de magnésio.

[0065] Em algumas modalidades, em que o composto é um sal de sódio.

[0066] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: A r dd x DA À em que X é um grupo amida do ácido urônico selecionado do grupo que consiste em glucuronamida, manuronamida, galacturonamida, aluronamida, altruronamida, guluronamida, iduronamida e taluronamida; cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O-alquil, CONH2, CO2H, CO alquil, ou alquil opcionalmente substituído; cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído;

méo,lou2;e A = NR3R1, em que cada um de Rô e Rº é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído; ou um sal dos mesmos.

[0067] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: [BS 9 x MA — em que X é um grupo amida do ácido urônico selecionado do grupo que consiste em glucuronamida, manuronamida, galacturonamida, aluronamida, altruronamida, guluronamida, iduronamida e taluronamida; cada um de R' e R? é independentemente H, CONH2, CO2H, CO2-alquil, alquil-OH ou Iquil não substituído; cada um de Ye Zé H; méo,lou2;e A = NR3R4, em que cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído; ou um sal dos mesmos.

[0068] Em algumas modalidades, em que X é um grupo amida do ácido urônico selecionado do grupo que consiste em glucuronamida, manuronamida, galacturonamida.

[0069] Em algumas modalidades, em que cada um de Ye Zé H.

[0070] Em algumas modalidades, em que cada um de R' e RRé H, ou R' é CHo e Ro é H, ou R' é CONH? e Rº é H.

[0071] Em algumas modalidades, em que cada um de R? e Rº são cada um H.

[0072] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura:

" aqu, A A 1 o Ho. W À Dé. Y bia ge emo NH n ; em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou CONH?2 e mé 0, 1 ou 2.

[0073] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: a cont, " A O, n " mo N R | redes DA bb Sea Não " ' em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou CONH2 e mé 0, 1 ou 2.

[0074] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: " ( coma, o ES A RW o à. AAA | 1 a od , À 9” Ses e em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou CONH2 e m é 0, 1 ou 2.

[0075] Em algumas modalidades dos compostos acima, R' é H, hidroxilalquil, ou CONH2, em é 0,1 ou2.

[0076] Em algumas modalidades, em que m é 0.

[0077] Em algumas modalidades, em que m é 1

[0078] Em algumas modalidades, em que o grupo amida do ácido urônico é um alfa-anômero. Em algumas modalidades, em que o grupo amida do ácido urônico é um beta-anômero. Em algumas modalidades, em que o grupo amida do ácido urônico é um ácido D urônico. Em algumas modalidades, em que o grupo amida do ácido urônico é uma amida do ácido L-urônico. Em algumas modalidades, em que o grupo amida do ácido urônico é uma mistura de De L.

[0079] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura:

H oH coNH, ” CoNH,

AS AR F NA CON no " no À no. . x " 'oH NS Si ou DO ” H . H , " ' cont, con; LÃ O po FAZA NO ” s— no” à, | X CconH; no no uy o SW o - [NONO SA U) , n , ou " con cont, Meio AR NÃO " cl as con, — HO ” coNH na. À no- - Y À K 5 É g o &% a | Sa em que R' é H, N m " alquil opcionalmente substituído ou CONH>2; ou um sal dos mesmos.

[0080] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: H oH coNH; con Ato A no” + CONH, O + X ço HOo— no | " ou à, Y ma o” o H , H ,

" " CcoNH; CONH; e Ho -” A — O no coNH HO” a CcoNHZ

HO HO Wu na ii om mo o” o” n , " 7 on " cont ã cont oo

ANAAZ AVANT " + conH, HO CcoNH no. LD no. A n o n " ic T " É DG r H ou cont cont, SN 2eONH A con; no H no. HO " ou | " or o > H i " é " " con, cont Mo CON —— TAS conta no no ” : SL —. L ou vp K os ; “ . CONHZ oH " CcoNH; CoNH, — o cont, » NT o, conHs n no no no. Y om | [ uh H p con H o cont r EA jo” ASR hi, Li on uol à. ri no- HO nous L Ho or L o— — n ú o o cont CONH o " CoNH, Ho nã E oh no. " " " CoNH ou sal dos mesmos.

[0081] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura:

on " CcoNH, con, o to ANTA " ne.

CONHA o con, no. - ce) | ” ” " o ; " o ' " " | con Qi, Es Ns no — com, FO, cont, no” J ER 'oH 7 | Le ” n o ó H , " oH coNH, QN, Nos, à: NX no con, " coma ri "“ À , ' A o n o é Y , ou Wu cor E O +" CON 4 A coNH no A “e no. ico s Hu " " o x " 9 , " y co & o a NA A e —CONH; HO Y "o +) no. no. 7 PR Son | " ú CS | o ; " , ou n con cont : o com 1 2CONHE qo A eo, Y no no- li Y om 1 H Cu CONHy er, " coNH ou H CONHz 14 CONH;

ARA NE no. f no - | n om " “ow ú o— À qe cont, coNHz or " cons, QN 2a no e HM : Y " H H h eonty à. , ou um sal dos mesmos.

[0082] Em algumas modalidades, o composto com a estrutura: H ow CONHZ CoNH, CONH; com. j 2%, no Si Ad ARMA no. Did no » K ou " om H é " , ' CONH, pot ' CcoNH, Font Ho >) ks S o is no Fr o no T+ no. A » no A a " PH OH s . n , or " o? con qu con, qonte é lia NA o - À AA " QD o” no | no. Y PP Y " Hs , n , Y ARO ou ONHA Z Con e a [ A NES no | á A ARA o " om » ou " , n ,

" ron ni — CoNH, 1 “o, [ ÁEE 4a f sor NATE FF n T PA n , hu * o 2— cont " ZA CON E cont, er | r. E s E nº T À, > o” cont; ne no À o Deons, po As ci ú j ó " ou —oH H Pa À NS D— uid — X S A cau ole Ro 'coNHA EN Sm H ' " ou " PO. ER oo | ” Se do no Ho J NO Seo

H H n * , ou um sal dos mesmos

[0083] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma molécula biológica e pelo menos um composto da presente invenção.

[0084] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma molécula biológica e um composto tendo a estrutura: " Re ? N/ lh. nº Do NERO em que X é um grupo hexosil selecionado do grupo que consiste em glicosil, manosil e galactosil, cada um de R' e R? é independentemente H, halogênio, OH, O — alquil, CONH>, ou alquil opcionalmente substituído, cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído, cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, méo,1ou2.

[0085] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma molécula biológica e um composto tendo a estrutura:

RR À x APrem O or, em que X é um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico e um ácido galacturônico, cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O-alquil, CONH2, COJH, CO alquil, ou alquil opcionalmente substituído; cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, Rô é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído, e méo,1lou?2, ou um sal dos mesmos.

[0086] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma molécula biológica e um composto tendo a estrutura:

MV À x eva UNRIRA em que X é um grupo amida do ácido urônico selecionado do grupo que consiste em glucuronamida, manuronamida e galacturonamida. cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O-alquil, CONH2, CO2H, CO alquil, ou alquil opcionalmente substituído; cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O- alquil ou alquil opcionalmente substituído, cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído; méo,1lou2.

[0087] Em algumas modalidades da composição, em que a molécula biológica é um biofarmacêutico, proteína, nucleotídeo, polipeptídeo ou anticorpo.

[0088] Em algumas modalidades da composição, em que a molécula biológica tem atividade terapêutica.

[0089] Em algumas modalidades da composição, em que a molécula biológica é Insulina; Humulina; Novolina; Inalação humana de insulina; Exubera; Insulina asparte; Novolog (asparte); Insulina glulisina; Apidra (glulisina); Insulina lispro; Humalog (lispro); Insulina isofana; NPH; Insulina detemir; Levemir (detemir); Insulina glargina; Lantus (glargina); Insulina zinco estendida; Lente; Ultralente; Acetato de pranlintida; Symlin; Hormônio do crescimento (GH); somatotropina; genotropina; humatrope; norditropin; Norl Vitropin; Nutropin; Omnitrope; Protropin; Siazen; Serostim; Valtropina; Hecasermin; Increlex; Mecasermin rinfabate; IPlex; Fator VIII; Bioclate; Helixate; Kogenate; Recominate; ReFacto; Fator IX; Benefix; Antithromin II (AT-III); Thrombate III; Concentrado de proteína C; Ceprotina; B-Glucocerebrosidase; Cerezyme; fB- Glucocerebrosidase; Ceredase (purificada da placenta humana reunida); Alglucosidase-a; Myozyme; Laronidase (a-l iduronidase); Aldurazyme; Idursulfase (Iduronato-2—sulfatase); Elaprase; Galsulfase; Naglazyme; Agalsidase-BB (a-galactosidase A humana); Fabrazyme; inibidor de a—l1—Proteinase; Aralast; Prolastina; Lactase; Lactaid; Enzimas pancreáticas (lipase, amilase, protease); Arco-Lase, Cotazym, Creon, Donnazyme, Pancrease, Viokase, Zymase, Adenosina desaminase (pegademase bovina, PEGADA); Adagen; Imunoglobulinas agrupadas; Octagam; Albumina humana; Albumarc; Albumina; Albuminar; AlbuRx; Albuteína; Flexbumin; Buminato; Plasbumin; Eritropoietina; Epoetina-a; Epogen; Procrit; Darbepoetina-a; Aranesp; Filgrastim (fator estimulador de colônias de granulócitos; G-CS F); Neupogen; Pegfilgrastim (Peg-G-CSF); Neulasta; Sargramostim (fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos; GM-CS F); Leucina; Oprelvekin (interleucinalIl; IL11); Neumega; Hormônio estimulador de folículo humano (FSH); Gonal-F; Follistim; Gonadotrofina coriônica humana (HCG); Ovidrel; Luveris; Interferon alfa tipo 1; interferon alfacon 1; interferon de consenso; Infergen; Interferon-a2a (IFNa2a); Roferon-A; PeglInterferon-a2a; Pegasys;Interferon-a2b (IFNa2b); Intron A; Peglnterferon-a2b; Peg Intron; Interferon-an3 (IFNan3); Alferon N; Interferon-Bla (rIFN-B); Avonex; Rebif; Interferon-Blb (rIFN-f); Betaseron; Interferonylb (TFNy); Actimune; Aldesleucina (interleucina 2 (IL2); fator de ativação de timócitos epidérmicos; ETAF); Proleucina; Alteplase (ativador do plasminogênio de tecido; tPA); Activase; Reteplase (deleção muteína de tPA); Retavase; Tenecteplase; TNKase; Uroquinase; Abbokinase; Fator VIIa;

NovoSeven; Drotrecogin-a (proteina C ativada); Xigris; Calcitonina de salmão; Fortical;Miacalcina; Teriparatida (resíduos de hormônio da paratireoide humana 1 a 34); Forteo; Exenatide; Byetta; Octreotide; Sandostatin; Dibotermina-a (proteína morfogenxc óssea humana recombinante 2; rhBMP2); Infuse; Proteína morfogênica óssea humana recombinante 7 (ThBMP7); Proteína osteogênica 1; Acetato de histrelina (hormônio liberador de gonadotrofina; GnRH); Supprelin LA; Vantas; Palifermin (fator de crescimento de queratinócitos KGF); kepivance; Becaplermin (fator de crescimento derivado de plaquetas; PDGF); Regranex; Tripsina; Granulex; Nesiritide; Natrecor; Toxina botulínica tipo A; Botox; Toxina botulínica tipo B; Myoblock; Colagenase; Santyl; Desoxi-ribonuclease humana 1; dornase-a; pulmozyme; Hialuronidase (bovina, ovina); Amphadase (bovina); hidase (bovina); Vitrase (ovina); Hialuronidase (humana recombinante); hylenex; Papaína; accuzyme; panafil; L asparaginase; ELSPAR; Peg-asparaginase; Oncaspar; Rasburicase; Elitek; Lepirudina; Refludan; Bivalirudina; Angiomax; Estreptoquinase; Estreptase; Anistreplase (complexo ativador de plasminogênio estreptoquinase anisilado; APSAC); Eminase; Bevacizumabe; Avastin; Cetuximabe; Erbitux; Panitumumabe; Vectibix; Alentuzumabe; Campath; Rituximabe; Rituxan; Trastuzumabe; Herceptin; Abatacept; Orencia; Anakinra; Antril; Kineret; Abalimumabe; Humira; Etanercept; Enbrel; Infliximabe; Remicade; Alefacept; Amevive; Natalizumab; Tysabri; Eculizumabe; Soliris; Globulina antitimócito (coelho); Timoglobulina; Basiliximabe; Simulect; Daclizumabe; Zenapax; Muromonabe — CD3; Orthoclone; OKT3; Omalizumabe; Xolair; Palivizumabe; Synagis; Enfuvirtida; Fuzeon; Abciximabe; ReoPro; Pegvisomant; Somavert; Fab imune polivalente a Crotalidae (ovino); Crofabe; Fab imune à digoxina no soro (ovino); Digifab; Ranibizumabe; Lucentis; Denileucina; Diftitox; Ontak; Ibritumomabe; Tiuxetan; Zevalin; Gentuzumabe; Ozogamicina; Mylotarg; Tositumomab e I-tositumomab; Bexxar; Bexxar 1-131; Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg); Engerix; Recombivax HB; Vacina contra o HPV; Gardasil; OspA; LYMErix; Imunoglobulina G anti-Rhesus (Rh); Rhophylac; Derivado de proteína purificada recombinante (DPPD); Glucagon; GlucaGen; Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH); Geref; Secretina; ChiRhoStim (peptídeo humano), SecreFlo (peptídeo porcino); Hormônio estimulador da tireoide (TSH); tirotropina; Pendetide Capromab; ProstaScint; Índio-III-octreotida; OctreoScan; Satumomab pendetide; OncoScint; Arcitumomab; CEA-scan; Nofetumomab; Verluma; Apcitide; Agudo; Imciromab pentetate; Myoscint; Technetium fanolesomab; NeutroSpec; Antígenos de HIV; Imunoensaio enzimático; OraQuick; Uni-Gold; Antígenos da hepatite C; ou ensaio de imunoblot recombinante (RI BA).

[0090] Em algumas modalidades da composição, em que a molécula biológica é lisozima, adlimumabe (Humira&), ubiquitina ou fator IX.

[0091] Em algumas modalidades da composição, compreendendo ainda um tampão.

[0092] Em algumas modalidades da composição, em que a composição é ácida.

[0093] Em algumas modalidades da composição, com um pH menor que 6,8.

[0094] Em algumas modalidades da composição, com um pH menor que 4.

[0095] Em algumas modalidades da composição, com um pH em torno de 3.

[0096] Em algumas modalidades da composição, com um pH entre 5 e 7.

[0097] Em algumas modalidades da composição, em que a composição é básica.

[0098] Em algumas modalidades da composição, com um pH maior que 7,2.

[0099] Em algumas modalidades da composição, com um pH menor que 10.

[00100] Em algumas modalidades da composição, com um pH em torno de 12.

[00101] Em algumas modalidades da composição, com um pH entre 7 e 8.

[00102] Em algumas modalidades da composição, com um pH menor que 12.

[00103] Em algumas modalidades da composição, com um pH maior que 3.

[00104] Em algumas modalidades da composição, com um pH maior que 3 e menor que 12.

[00105] Em algumas modalidades da composição, em que a composição é liofilizada, uma solução, um líquido, um sólido ou uma suspensão.

[00106] Em algumas modalidades da composição, em que o composto está presente em uma concentração entre 0,1 mM a cerca de 5 M.

[00107] Em algumas modalidades da composição, em que o composto está presente em uma concentração entre cerca de 0,01 M a cerca de IM.

[00108] A presente invenção também fornece uma composição compreendendo qualquer composto da presente invenção.

[00109] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção.

[00110] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.

[00111] A presente invenção também fornece um método para estabilizar uma molécula biológica compreendendo o tratamento da molécula biológica com uma quantidade eficaz do composto da presente invenção, de modo a estabilizar a molécula biológica.

[00112] Em algumas modalidades, o método em que a molécula biológica é uma proteína, nucleotídeo, polipeptídeo ou anticorpo.

[00113] Em algumas modalidades, o método em que a molécula biológica tem atividade terapêutica. [001 14] Em algumas modalidades, o método em que a molécula biológica é um biofarmacêutico.

[00115] Em algumas modalidades, o método em que a molécula biológica é insulina; Humulina; Novolina; Inalação humana de insulina; Exubera; Aspartina de insulina; Novolog (aspart); Insulina glulisina; Apidra (glulisina); Insulina lispro; Humalog (lispro); Insulina isofana; NPH; Insulina detemir; Levemir (detemir); Insulina glargina; Lantus (glargina); Insulina zinco estendida; Lente; Ultralente; Acetato de pramlintida; Symlin; Hormônio do crescimento (GH); somatotropina; genotropina; humatropo; norditropina; NorlVitropin; Nutropin; Omnitrope; Protropina; Siazen; Serostim; Valtropina; Mecasermin; Increlex; Mecasermin rinfabate; IPlex; Fator VIII; Bioclate; Helixate; Cogenato; Recominate; ReFacto; Fator IX; Benefix; Antitromina III (AT III); Trombato III; Concentrado de proteína C; Ceprotina; Glucocerebrosidase; Cerezima; Glucocerebrosidase; Ceredase (purificada da placenta humana reunida); Alglucosidase-a; Miozima; Laronidase (a-l-iduronidase); Aldurazyme; Idursulfase (iduronato-2—sulfatase); Elaprase; Galalsulfase; Naglazyme; Agalsidase-B (a-galactosidase A humana); Fabrazyme; Inibidor de proteinase a-1; Aralast; Prolastina; Lactase; Lactaid; Enzimas pancreáticas (lipase, amilase, protease); Arco-Lase, Cotazym, Creon, Donnazyme, Pancrease, Viokase, Zymase, Adenosina desaminase (pegademase bovina, PEGADA); Adagen; Imunoglobulinas agrupadas; Octagam; Albumina humana; Albumarc; Albumina; Albuminar; AlbuRx; Albuteína; Flexbumin; Buminato; Plasma; Eritropoietina; Epoetina-a; Epogen; Procrit; Darbepoetina-a; Aranesp; Filgrastim (fator estimulador de colônias de granulócitos; G-CS F); Neupogen; Pegfilgrastim (Peg-G-CSF); Neulasta; Sargramostim (fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos; GM-CS F); Leucina; Oprelvekin (interleucina; IL11); Neumega; hormônio estimulante de folículo humano (FSH); Gonal-F; Follistim; Gonadotroína coriônica humana (HCG); Ovidrel; Luveris; Interferon-alfa tipo 1; interfern alfacon 1; interferon de consenso; Infergen; Interferon-a2a (IFNa2a); Roferon-A; PeglInterferon-a2a; Pegasys; Interferon-a2b (IFNa2b); Intron A; Peglnterferon-a2b; Peg Intron; Interferon-an3 (IFNan3); Alferon N; Interferon-Bila (rIFN-B); Avonex; Rebif; Interferon-Blb (rIFN-fB); Betaseron; Interferon-ylb (IFNy); Actimune; Aldesleucina (interleucina 2 (IL2); fator de ativação timócito epidérmico; ETAF); Proleucina; Alteplase (ativador do plasminogênio de tecido; tPA); Activase; Reteplase (deleção muteína de tPA); Retavase; Tenecteplase; TNKase; Uroquinase; Abbokinase; Fator Vila; NovoSeven; Drotrecogina-a (proteína C ativada); Xigris; Calcitonina de salmão; Fortical; Miacalcina; Teriparatida (resíduos de hormônio da paratireoide humana 1 a 34); Forteo; Exenatide; Byetta; Octreotide; Sandostatin,n Dibotermina-a (proteina morfogenxc óssea humana recombinante 2; rhBMP2); Infuse; Proteína morfogênica óssea humana recombinante 7 (rhBMP7); Proteína osteogênica 1; Acetato de histrelina (hormônio liberador de gonadotrofina; GnRH); Supprelin LA; Vantas; Palifermin (fator de crescimento de queratinócitos KGF); kepivance; Becaplermin (fator de crescimento derivado de plaquetas; PDGF); Regranex; Tripsina; Granulex; Nesiritide; Natrecor; Toxina botulínica tipo A; Botox; Toxina botulínica tipo B; Myoblock; Colagenase; Santyl; Desoxi-ribonuclease IT humana; dornase-a; pulmozima; Hialuronidase (bovina, ovina); Amphadase (bovina); hidase (bovina); Vitrase (ovina); Hialuronidase (humana recombinante); hylenex; Papaína; accuzyme; panafil; L asparaginase; ELSPAR; Peg-asparaginase; Oncaspar; Rasburicase; Elitek; Lepirudina; Refludan; Bivalirudina; Angiomax; Estreptoquinase; Estreptase; Anistreplase (complexo ativador de plasminogênio estreptoquinase anisilado; APSAC); Eminase; Bevacizumabe; Avastin; Cetuximabe; Erbitux; Panitumumabe; Vectibix; Alentuzumabe; Campath; Rituximabe; Rituxan; Trastuzumabe; Herceptin; Abatacept; Orencia; Anakinra;

Antril; Kineret; Abalimumabe; Humira; Etanercept; Enbrel; Infliximabe; Remicade; Alefacept; Amevive; Natalizumabe; Tysabri; Eculizumabe; Soliris; Globulina antitimocítica (coelho); Timoglobulina; Basiliximabe; Simulect; Daclizumabe; Zenapax; Muromonab — CD3; Orthoclone; OKT3; Omalizumabe; Xolair; Palivizumabe; Synagis; Enfuvirtida; Fuzeon; Abciximabe; ReoPro; Pegvisomant; Somavert; Fab imune polivalente a Crotalidae (ovino); Crofabe; Fab imune à digoxina no soro (ovino); Digifab; Ranibizumabe; Lucentis; Denileucina; Diftitox; Ontak;

Ibritumomab; Tiuxetan; Zevalin; Gemtuzumabe; Ozogamicina; Mylotarg; Tositumomab e | tositumomab; Bexxar; Bexxar 1—131; Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg); Engerix; Recombivax HB; Vacina contra o HPV; Gardasil; OspA; LYMErix; Imunoglobulina G anti- Rhesus (Rh); Rhophylac; Derivado de proteína purificada recombinante (DPPD); Glucagon; GlucaGen; Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH); Geref; Secretina; ChiRhoStim (peptídeo humano), SecreFlo (peptídeo porcino); Hormônio estimulador da tireoide (TSH); tirotropina; Pendetide de Capromab; ProstaScint; Índio-111-octreotida; OctreoScan; Satumomab pendetide; OncoScint; Arcitumomab; CEA—scan; Nofetumomab; Verluma; Apcitide; Agudo; Imciromab pentetate; Myoscint; Technetium fanolesomab; NeutroSpec; Antígenos de HIV; Imunoensaio enzimático; OraQuick; Uni-Gold; Antígenos da hepatite C; ou ensaio de imunoblot recombinante (RI BA).

[00116] Em algumas modalidades, o método em que a molécula biológica é lisozima, adlimumabe (Humira&), ubiquitina ou fator IX.

[00117] Em algumas modalidades, o método em que a molécula biológica é estabilizada na presença de tensão de pH.

[00118] Em algumas modalidades, o método em que o tensão de pH é um ambiente acídico.

[00119] Em algumas modalidades, o método em que o ambiente acídico tem um pH menor que 6,8. Em algumas modalidades, o método em que o ambiente acídico tem um pH menor que 4. Em algumas modalidades, o método em que o ambiente acídico tem um pH em torno de 3. Em algumas modalidades, o método em que o ambiente acídico tem um pH entre 5 e 7.

[00120] Em algumas modalidades, o método em que o tensão no pH é um ambiente básico.

[00121] Em algumas modalidades, o método em que o ambiente básico tem mais de 7,2. Em algumas modalidades, o método em que o ambiente básico tem um pH maior que 10. Em algumas modalidades, o método em que o ambiente básico tem um pH em torno de 12.

[00122] Em algumas modalidades, o método em que a molécula biológica é tratada com o composto antes de ser submetida a tensão de pH.

[00123] Em algumas modalidades, o método em que a molécula biológica é estabilizada na presença de tensão térmico.

[00124] Em algumas modalidades, o método em que o tensão térmico é congelamento a seco, liofilização ou aquecimento da molécula biológica.

[00125] Em algumas modalidades, o método em que o tensão térmico é o aquecimento em torno do estado de transição vítrea ou ponto de fusão da molécula biológica.

[00126] Em algumas modalidades, o método em que a molécula biológica é tratada com o composto antes de ser submetida a tensão térmico.

[00127] Em algumas modalidades, o método em que a molécula biológica é tratada com o composto em uma concentração entre 0,1 mM a cerca de 5 M.

[00128] Em algumas modalidades, o método em que a molécula biológica é tratada com o composto em uma concentração entre 0,1 M e cerca de 1 M.

[00129] Em algumas modalidades, qualquer composto da presente invenção ou mistura do mesmo para uso em qualquer método da presente invenção.

[00130] Em algumas modalidades, uma composição ou composição farmacêutica compreendendo qualquer composto das presentes invenções ou mistura do mesmo.

[00131] Os compostos da presente invenção incluem amidas glicosiladas neutras (tipo amida neutra) e ácidos glucuronidados dianiônicos (tipo ácido urônico diônico). De preferência, os estabilizadores do tipo amida neutra contêm apenas grupos funcionais não ionizáveis, por exemplo, grupos funcionais amida e hidroxil, enquanto os estabilizadores do tipo ácido urônico dianiônico contêm dois grupos funcionais de ácido carboxílico ionizável, um que está em C—6 da fração hexose e um que está ligado à hexose através da ligação glicosídica. Os estabilizadores do tipo ácido urônico dianiônico da presente invenção incluem estabilizadores, contendo dois grupos ácidos ionizáveis, que estão em sua forma neutra, bem como os sais derivados de suas formas monoaniônicas e dianiônicas, por exemplo, como sal monossódico, sal dissódico, sal monopotássico, sal dipotássico, sal de cálcio, sal de magnésio, etc. Em modalidades específicas, o composto é um sal dipotássico.

[00132] Os compostos da presente invenção incluem todos os hidratos, solvatos e complexos dos compostos utilizados por esta invenção. Se um centro quiral ou outra forma de um centro isomérico estiver presente em um composto da presente invenção, todas as formas desse isômero ou isômeros, incluindo enantiômeros e diastereômeros, devem ser abrangidas aqui. Os compostos contendo um centro quiral podem ser utilizados como uma mistura racêmica, uma mistura enriquecida enantiomericamente ou a mistura racêmica pode ser separada usando técnicas bem conhecidas e um enantiômero individual pode ser usado sozinho. Os enantiômeros podem ser separados utilizando técnicas conhecidas, tais como as descritas em Pure and Applied Chemistry 69, 1469-1474, (1997) IUPAC.

[00133] Exceto quando especificado em contrário, se a estrutura de um composto desta invenção incluir um átomo de carbono assimétrico, entende-se que o composto ocorre como um racemato, uma mistura racêmica e um enantiômero único isolado. Todas essas formas isoméricas destes compostos estão expressamente incluídas nesta invenção. Exceto onde especificado em contrário, cada carbono estereogênico pode ser da configuração R ou S. Deverá ser entendido que os isômeros resultantes dessa assimetria (por exemplo, todos os enantiômeros e diastereômeros) estão incluídos no escopo desta invenção, a menos que indicado de outra forma. Tais isômeros podem ser obtidos na forma substancialmente pura por técnicas clássicas de separação e por síntese estereoquimicamente controlada, como as descritas em "Enantiomers, Racemates and Resolutions" by J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, NY, 1981. Por exemplo, a resolução pode ser realizada por cromatografia preparativa em uma coluna quiral.

[00134] Os compostos da presente invenção podem ter formas tautoméricas espontâneas. Nos casos em que os compostos podem existir em formas tautoméricas, tais como tautômeros de ceto-enol, cada forma tautomérica é contemplada como incluída nesta invenção, existindo em equilíbrio ou predominantemente em uma forma.

[00135] Nas estruturas compostas aqui representadas, os átomos de hidrogênio não são mostrados para átomos de carbono com menos de quatro ligações a átomos de não hidrogênio. No entanto, entende-se que existem átomos de hidrogênio suficientes nos referidos átomos de carbono para satisfazer a regra do octeto.

[00136] Entende-se que, onde uma faixa numérica é recitada aqui, a presente invenção contempla cada número inteiro entre, e incluindo, os limites superior e inferior, a menos que seja indicado o contrário.

[00137] Esta invenção também fornece variantes isotópicas dos compostos aqui divulgados. Por conseguinte, nos compostos aqui fornecidos, o hidrogênio pode ser enriquecido no isótopo de deutério. Deve-se notar que qualquer notação de carbono em estruturas ao longo deste relatório descritivo, quando usada sem notação adicional, pretende representar todos os isótopos de carbono, como "ºC, C, ou ""C. Além disso, quaisquer compostos contendo g C ou "*C podem ter especificamente a estrutura de qualquer um dos compostos aqui divulgados. Também será notado que qualquer notação de hidrogênio em estruturas ao longo deste pedido, quando usada sem notação adicional, pretende representar todos os isótopos de hidrogênio, como 'H, ?H, ou *H. Além disso, quaisquer compostos contendo ?H ou ?H podem ter especificamente a estrutura de qualquer um dos compostos aqui divulgados. Os compostos marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica, utilizando reagentes isotopicamente marcados apropriados em vez dos reagentes não marcados utilizados. Deve ser entendido que a invenção abrange todas essas formas isotópicas.

[00138] Entende-se que os substituintes e padrões de substituição nos compostos utilizados no método da presente invenção podem ser selecionados por um versado na técnica para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica de materiais de partida prontamente disponíveis. Se um substituinte for ele próprio substituído por mais de um grupo, entende-se que esses grupos múltiplos podem estar no mesmo carbono ou em carbonos diferentes, desde que resulte em uma estrutura estável.

[00139] Como utilizado neste documento, "alquil" se destina a incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada e cicloalquil com o número especificado de átomos de carbono. Assim, alquil inclui especificamente metil, etil, propil, ciclopropil, isopropil, butil, pentil, hexil, heptil, isopropil, isobutil, sec-butil e assim por diante. Uma modalidade pode ser Ci-C12

[00140] alquil, C1-C; alquil, Co—C12 alquil, C3-C12 alquil, Ca-C12 alquil e assim por diante. Os substituintes alquil vizinhos podem ser ligados de modo a formar um anel carbocíclico saturado. Como aqui, "cicloalquil" significa anéis cíclicos de alcanos com três a oito átomos de carbono total ou qualquer número dentro desse intervalo (isto é, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-heptil ou ciclo-octil). Alquil pode ser opcionalmente substituído. Por exemplo, alquil pode ser opcionalmente substituído por átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Como outro exemplo, alquil pode ser opcionalmente substituído por um fenil, um álcool, um halogênio (L1.e., F, Cl, Br e D), um grupo alcoxi, como metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, um grupo alquiltio, como metiltio e etiltio, um grupo carboxilato ou acetato.

[00141] Um grupo "O-alquil" significa um radical (oxigênio) R em que R é alquil como definido acima. Por exemplo, O-alquil pode ser um átomo de oxigênio ligado a um alquil de cadeia linear ou ramificada de C1 a C6.

[00142] Um grupo "hexosil" é um radical hexose. Os grupos hexosil podem ser, mas não estão limitados a, glicosil, manosil e galactosil. Outros grupos hexosil incluem alosil, altrosil, gulosil, idosil e talosil. Hexosil inclui grupos hexosil não oxidados, mas também pode incluir grupos hexosil oxidados, como grupos de ácido urônico. Grupos ácido urônico são um radical ácido urônico que pode ser, mas não está limitado a, glucuronsil, manuronsil e galacturonsil. Os grupos hexose ou hexose oxidada podem ser um estereoisômero D ou L. O grupo hexosil pode ser um anômero alfa ou beta. O grupo hexosil é ligado ao substrato parental via oxigênio a CI, C- 2, C3, CHA ou C-6. O grupo hexosil pode ser um anômero alfa ou beta.

[00143] Um grupo "glicosil" é um radical de uma molécula de glicose. A molécula de glicose pode ser D ou L manose. O grupo glicosil é ligado ao substrato parental via oxigênio a C- 1, C— 2, C3, CH ou C-6. O grupo glicosil pode ser um anômero alfa ou beta. A menos que especificado de outra forma, um grupo glicosil é ligado no oxigênio retirado do C—1 anomérico. Por exemplo, glicosil pode ser definido como: Tt | .

[00144] Um grupo "galactosil" é um radical de uma molécula de galactose. A molécula de galactose pode ser D ou L manose. O grupo galactosil é ligado ao substrato parental via oxigênio a C—1, C— 2, C—-3, CH ou C-6. O grupo galactosil pode ser um anômero alfa ou beta. A menos que especificado de outra forma, um grupo galactosil é ligado no oxigênio retirado do C-1 anomérico. Por exemplo, galactosil pode ser definido como: ou el x

Í OH

[00145] Um grupo "manosil" é um radical de uma molécula de manose. À molécula de manose pode ser D ou L manose. O grupo manosil é ligado ao substrato parental via oxigênio a C-1, C— 2, C-3, CHA ou C. O grupo manosil pode ser um alfa- ou beta-anômero. A menos que especificado de outra forma, um grupo manosil é ligado no oxigênio retirado do C—1 anomérico. Por exemplo, manosil pode ser definido como: . tr — to no SE) Ho. — X n HW Un o

Y

[00146] Um "glucuronosil" ou "grupo ácido glucurônico" é um radical de uma molécula de ácido glucurônico. O grupo ácido glucurônico pode ser ácido glucurônico D ou L. O grupo ácido glucurônico é ligado ao substrato parental via oxigênio a C—1, C— 2, C3, CHA ou C-6. O grupo ácido glucurônico pode ser um alfa ou beta-anômero. À menos que especificado de outra forma, um grupo ácido glucurônico é ligado no oxigênio retirado do C-1 anomérico. Por exemplo, o grupo ácido glucurônico pode ser definido como: " |noxe. OA o no- À e N

NA | o "

[00147] Um "galacturonosil" ou "grupo ácido galacturônico" é um radical de uma molécula de ácido galacturônico. O grupo ácido galacturônico pode ser D ou L ácido galacturônico. O grupo ácido galacturônico é ligado ao substrato parental via oxigênio a C—1, C— 2, C3, CH ou C6. O grupo ácido galacturônico pode ser um alfa ou beta-anômero. A menos que especificado de outra forma, um grupo galacturônico é ligado no oxigênio retirado do C-1 anomérico. Por exemplo, o grupo ácido galacturônico pode ser definido como: ou | noxe EN t.o no A ; Ho AP X | " OR AA "

[00148] Um "manuronosil" ou "grupo de ácido manurônico" é um radical de uma molécula de ácido manurônico. O grupo ácido manurônico pode ser ácido manurônico D ou L. O grupo ácido manurônico é ligado ao substrato parental via oxigênio a C—1, C— 2, C3, CH ou C-6. O grupo ácido manurônico pode ser um alfa ou beta-anômero. A menos que especificado de outra forma, um grupo manurônico é ligado no oxigênio retirado do C—-1 anomérico. Por exemplo, o grupo ácido manurônico pode ser definido como: " A 6a

ERA ú

[00149] Como utilizado neste documento, o termo "halogênio" refere-se a F, CI, Brel.

[00150] Um grupo "opcionalmente substituído" refere-se a um grupo funcional no qual uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio nele contido são substituídas por uma ligação a átomos de não hidrogênio ou não carbono, desde que valências normais sejam mantidas e que a substituição resulte em um composto estável. Grupos substituídos também incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ou mais ligações, incluindo ligações duplas ou triplas, a um heteroátomo. Exemplos de grupos substituintes incluem halogênios (isto é, F, CI, Br e D); grupos alquil, tais como metil, etil, n-propil, isopropiril, n-butil, terc-butil e trifluorometil; hidroxil; grupos alcoxi, tais como metoxi, etoxi, n- propoxi e isopropoxi; grupos ariloxi, tais como fenoxi; arilalquiloxi, tal como benziloxi (fenilmetoxi) e p-trifluorometilbenziloxi (4-trifluorometilfenilmetoxi); grupos heteroariloxi; grupos sulfonil, como trifluorometanossulfonil, metanossulfonil e p-toluenossulfonil; nitro, nitrosil; mercapto; grupos sulfanil, como metilssulfanil, etilssulfanil e propilssulfanil; ciano; grupos amino, tais como amino, metilamino, dimetilamino, etilamino e dietilamino; e carboxil. Onde múltiplas frações substituintes são divulgadas ou reivindicadas, o composto substituído pode ser substituído independentemente por uma ou mais das frações substituintes divulgadas ou reivindicadas, individual ou pluralmente. Por substituído independentemente, entende-se que os (dois ou mais) substituintes podem ser iguais ou diferentes.

[00151] Os compostos da presente invenção também incluem qualquer um dos compostos aqui divulgados modificados por grupos de proteção comuns. Por exemplo, os compostos da presente invenção incluem amidas glicosiladas como aqui descrito, mas modificadas onde a amida é protegida por um grupo protetor de amida, por exemplo, BOC, e os grupos hidroxil são protegidos por um grupo protetor de hidroxil, por exemplo, benzil. Como outro exemplo, os compostos da presente invenção incluem ácidos glucuronidados em que a fração de ácido carboxílico é protegida como um éster. Grupos de proteção comuns são conhecidos por um versado na técnica como estabelecido em Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (Wuts (2006)).

[00152] Ao escolher os compostos da presente invenção, um versado na técnica reconhecerá que os vários substituintes devem ser escolhidos em conformidade com os princípios bem conhecidos da conectividade da estrutura química.

[00153] Os compostos utilizados no método da presente invenção podem estar na forma de sal. Como utilizado no presente documento, um "sal" é um sal dos presentes compostos que foi modificado pela produção de sais ácidos ou básicos dos compostos. No caso de compostos utilizados para estabilizar uma molécula biológica terapêutica, o sal pode ser um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como aminas; alcalinos ou sais orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos. Os sais podem ser feitos usando um ácido orgânico ou inorgânico. Tais sais incluem, mas não se limitam a, sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, como sais de sódio e lítio, potássio, berílio, magnésio e cálcio. Os sais também incluem sais de alquil amônio, sais de amônio e sais derivados de aminoácidos. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" a este respeito, refere-se aos sais de adição de ácidos ou de bases não tóxicos, inorgânicos e orgânicos dos compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos da invenção, ou reagindo separadamente um composto purificado da invenção em sua forma de base livre ou de ácido livre com um ácido ou base orgânico ou inorgânico adequado, e isolando o sal assim formado. (Ver, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).

[00154] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados numa composição farmacêutica compreendendo uma molécula biológica terapêutica em mistura com diluentes, extensores, excipientes ou transportadores farmacêuticos adequados.

[00155] Uma "molécula biológica" é uma proteína, nucleotídeo, polipeptídeo, anticorpo incluindo anticorpo monoclonal, enzima ou um fragmento ou mistura de qualquer um dos anteriores. Uma molécula biológica também pode ser um fragmento de uma célula, vírus, lipossomo ou tecido. Em modalidades alternativas, a molécula biológica possui atividade terapêutica ou não possui atividade terapêutica.

[00156] Nas modalidades da presente invenção, a molécula biológica terapêutica pode ser uma das seguintes: insulina; Humulina; Novolina; Inalação de insulina humana; Exubera; Aspartina de insulina; Novolog (aspart); Insulina glulisina; Apidra (glulisina); Insulina lispro; Humalog (lispro); Insulina isofana; NPH; Insulina detemir; Levemir (detemir); Insulina glargina; Lantus (glargina); Insulina zinco estendida; Lente; Ultralente; Acetato de pramlintida; Symlin; Hormônio do crescimento (GH); somatotropina; genotropina; humatropo; norditropina; Norl Vitropin; Nutropin; Omnitrope; Protropina; Siazen; Serostim; Valtropina; Mecasermin; Increlex; Mecasermin rinfabate; IPlex; Fator VIII; Bioclate; Helixate; Cogenato; Recominate; ReFacto; Fator IX; Benefix; Antitromina III (AT IID; Trombato III; Concentrado de proteína C; Ceprotina; Glucocerebrosidase; Cerezima; Glucocerebrosidase; Ceredase (purificado da placenta humana reunida); Alglucosidase-a; Myozyme; Laronidase (a-l iduronidase); Aldurazyme; Idursulfase (Iduronato-2—sulfatase); Elaprase; Galalsulfase; Agalsidase-B (a-galactosidase À humana); Fabrazyme; inibidor de proteinase a—1; Aralast; Prolastina; Lactase; Lactaid; Enzimas pancreáticas (lipase, amilase, protease); Arco-Lase, Cotazym, Creon, Donnazyme, Pancrease, Viokase, Zymase, Adenosina desaminase (pegademase bovina, PEG- ADA); Adagen; Imunoglobulinas agrupadas; Octagam; Albumina humana; Albumarc; Albumina; Albuminar; AlbuRx; Albuteína; Flexbumin; Buminato; Plasma; Eritropoietina; poetina-a; Epogen; Procrit; Darbepoetina-a; Aranesp; Filgrastim (fator estimulador de colônias de granulócitos; G-CS F); Neupogen; Pegfilgrastim (PegG-CSF); Neulasta; Sargramostim (fator estimulador de colônias de granulócitosmacrófagos; GM-CS F); Leucina; Oprelvekin (interleucina; IL11); Neumega; hormônio estimulante de folículo humano (FSH); Gonal-F; Follistim; Gonadotroína coriônica humana (HCG); Ovidrel; Luveris; Interferon-alfa tipo 1; interfern alfacon 1; interferon de consenso; Infergen; Interferon-n2a (IFNa2a); Roferon-A; Peglnterferon-a2a; Pegasys; Interferon-a2b (IFNa2b); Íntron A; Peglnterferon-a2b; Peg-Íntron; Interferon-an3 (IFNan3); Alferon N; Interferon-pia (rIFN B); Avonex; Rebif; Interferon-Blb (rIFNfB); Betaseron; Interferon-ylb (IFNy); Actimune; Aldesleucina (interleucina 2 (IL2); fator de ativação do timócito epidérmico; ETAF); Proleucina; Alteplase (ativador do plasminogênio tecidular; tPA); Activase; Reteplase (deleção muteína de tPA); Retavase; Tenecteplase; TNKase; Uroquinase; Abbokinase; Fator VIla; NovoSeven; Drotrecogina-a (proteína C ativada); Xigris; Calcitonina de salmão;

Fortical; Miacalcina; Teriparatida (resíduos de hormônio da paratireoide humana 1 a 34); Forteo; Exenatida; Byetta; Octreotida; Sandostatina; Dibotermina-a (proteina morfogenxc óssea humana recombinante 2; rhBMP2); Infundir; Proteína morfogênica 7 de osso humano recombinante (TrhBMP7); Proteína osteogênica 1; Acetato de histrelina (hormônio liberador de gonadotrofina; GnRH); Supprelin LA; Vantas; Palifermin (fator de crescimento de queratinócitos KGF); kepivance; Becaplermin (fator de crescimento derivado de plaquetas; PDGF); Regranex; Tripsina; Granulex; Nesiritide; Natrecor; Toxina botulínica tipo A; Botox; Toxina botulínica tipo B; Myoblock; Colagenase; Santyl; Desoxi-ribonuclease 1 humana; dornase-a; pulmozima; Hialuronidase (bovina, ovina); Amphadase (bovina); hidase (bovina); Vitrase (ovina); Hialuronidase (humana recombinante); hylenex; Papaína; accuzyme; panafil; L asparaginase; ELSPAR; Peg-asparaginase; Oncaspar; Rasburicase; Elitek; Lepirudina; Refludan; Bivalirudina; Angiomax; Estreptoquinase; Estreptase; Anistreplase (complexo ativador de plasminogênio estreptoquinase anisilado; APSAC); Eminase; Bevacizumabe; Avastin; Cetuximabe; Erbitux; Panitumumab; Vectibix; Alentuzumabe; Campath; Rituximabe; Rituxan; Trastuzumabe; Herceptin; Abatacept; Orencia; Anakinra; Antril; Kineret; Abalimumabe; Humira; Etanercept; Enbrel; Infliximabe; Remicade; Alefacept; Amevive; Natalizumabe; Tysabri; Eculizumabe; Soliris; Globulina antitimocítica (coelho); Timoglobulina; Basiliximabe; Simulect; Daclizumabe; Zenapax; Muromonabe-CD3; Orthoclone; OKT3; Omalizumabe; Xolair; Palivizumabe; Synagis; Enfuvirtida; Fuzeon; Abciximabe; ReoPro; Pegvisomant; Somavert; Fab imune polivalente a Crotalidae (ovino); Crofabe; Fab imune à digoxina no soro (ovino); Digifab; Ranibizumabe; Lucentis; Denileucina; Diftitox; Ontak; Ibritumomab; Tiuxetan; Zevalin, Gemtuzumabe; Ozogamicina; Mylotarg; Tositumomab e I-ositumomabe; Bexxar; Bexxar 1-131; Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg); Engerix; Recombivax HB; Vacina contra o HPV; Gardasil; OspA; LYMErix; Imunoglobulina G anti-Rhesus (Rh); Rhophylac; Derivado de proteína purificada recombinante (DPPD); Glucagon; GlucaGen; Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH); Geref; Secretina; ChiRhoStim (peptídeo humano), SecreFlo (peptídeo porcino); Hormônio estimulador da tireoide (TSH); tirotropina; Pendetide de Capromab; ProstaScint; Índio-Ill-octreotida; OctreoScan; Pendetida de Satumomab; OncoScint; Arcitumomab; CEA-scan; Nofetumomab; Verluma; Apcitide; Agudo; Imciromab pentetate; Mpyoscint; Technetium fanolesomab; NeutroSpec; Antígenos de HIV; Imunoensaio enzimático;

OraQuick; Uni-Gold; Antígenos da hepatite C; ou ensaio de imunoblot recombinante (RI BA).

[00157] Como utilizado neste documento, a "degradação" de uma molécula biológica inclui, mas não está limitada a, agregação, desnaturação, dobramento incorreto e precipitação da molécula biológica. A degradação pode ser induzida por tensão físico ou induzida por tensão químico. O tensão físico inclui alta temperatura, baixa temperatura, aquecimento acima da temperatura de desdobramento térmico, congelamento, agitação, balanço, superfícies e pressão. O tensão químico inclui pH baixo, pH alto, pH divergente do ambiente ideal de pH da proteína dobrada nativamente (por exemplo, divergente por um pH de 1, 2, 3, 4 ou 5), desidratação, solventes orgânicos e presença de impurezas como detergentes ou agentes caeotrópicos.

[00158] Uma molécula biológica estabilizada mantém sua estrutura e atividade nativas por um período de tempo mais longo ou em uma faixa mais ampla de condições do que uma molécula biológica não estabilizada. Adicionalmente ou alternativamente, uma molécula biológica estabilizada não se degrada sob condições que degradam uma forma não estabilizada da mesma molécula biológica. Uma molécula biológica estabilizada tem uma temperatura de fusão mais alta do que uma molécula biológica não estabilizada.

[00159] As técnicas e composições para fazer essas composições são descritas nas seguintes referências: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James MecGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Todas as publicações acima mencionadas são incorporadas por referência aqui.

[00160] A presente invenção também inclui modalidades em que um grupo glicosil, manosil ou galactosil é substituído por alosil, altrosil, gulosil, idosil ou talosil, ou qualquer um dos ácidos urônicos correspondentes.

[00161] Cada modalidade divulgada neste documento é contemplada como sendo aplicável a cada uma das outras modalidades divulgadas. Assim, todas as combinações dos vários elementos aqui descritos estão dentro do escopo da invenção.

[00162] Esta invenção será mais bem compreendida por referência aos Detalhes Experimentais que se seguem, mas os versados na técnica apreciarão prontamente que as experiências específicas detalhadas são apenas ilustrativas da invenção, conforme descrito mais detalhadamente nas reivindicações que se seguem. Abreviações de nomes compostos Abreviações para os compostos da presente invenção são as seguintes: MeglyA — manosil-glicolamida MLA — manosil-lactamida GBA — 3—glicosil-butanamida GaBA — 3 —galactosil-butanamida GGIyA —glicosil-glicolamida GaGlIyA — galactosil-glicolamida GLA - glicosil-lactamida GaLA — galactosil-lactamida b-GGIyA — beta—glicosil-glicolamida b-GLA — beta—glicosil-lactamida b-GaGlIyA — beta—galactosil-glicolamida b- GBA — beta-3—glicosil-butanamida a—MglyA — alfa-manosil-glicolamida a—MLA - alfa-manosil-lactamida b-GGly — beta—glicosil-glicolato b—GL — beta-glicosil-lactato b-GB — beta-3—glicosil-butirato b—-GaGly — beta—galactosil-glicolato b-GaL — beta—galactosil-lactato

SÍNTESE DOS COMPOSTOS

[00163] Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando um número de métodos conhecidos nas técnicas químicas, particularmente à luz da descrição aqui contida, em combinação com o conhecimento do versado. Vários materiais de partida, intermediários e reagentes podem ser adquiridos de fontes comerciais ou feitos de acordo com métodos da literatura ou adaptações dos mesmos. Embora outros reagentes, compostos ou métodos possam ser utilizados na prática ou no teste, métodos generalizados para a preparação dos compostos da presente invenção são ilustrados pelas seguintes descrições e esquemas de reação. Os métodos aqui divulgados, incluindo os descritos nos Esquemas, descrições e Exemplos, são para fins ilustrativos e não devem ser interpretados de forma alguma como limitações aos mesmos. Várias alterações e modificações serão óbvias para os versados na técnica, dado o benefício da presente divulgação e são consideradas como estando dentro do espírito e escopo da presente divulgação, conforme definido nas reivindicações anexas.

[00164] Embora modalidades específicas de vários aspectos da invenção sejam descritas com referência aos Esquemas, Preparações e/ou Exemplos, deve-se entender que tais modalidades são apenas a título de exemplo e são meramente ilustrativas de um pequeno número de muitas possíveis modalidades específicas que podem representar aplicações dos princípios da presente divulgação. Os materiais de partida utilizados para a síntese dos compostos aqui descritos podem ser obtidos de fontes comerciais, como a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), ou os materiais de partida podem ser sintetizados. Os compostos aqui descritos e outros compostos relacionados com substituintes diferentes podem ser sintetizados usando técnicas e materiais conhecidos dos versados na técnica, como descrito, para Por exemplo, em March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Smith (2013)), Design and Strategy in Organic Synthesis (Hanessian (2013)) Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (Wuts (2006)) and Fiesers'Reagents for Organic Synthesis (Volumes 1— 27) (Ho (2013)), cada um dos quais incorporado por referência na sua totalidade.

[00165] Os métodos gerais para a preparação dos compostos, conforme aqui divulgados, podem ser derivados de reações conhecidas no campo, e as reações podem ser modificadas pelo uso de reagentes e condições apropriados, como seria reconhecido pelo versado, para a introdução das várias frações encontradas nas fórmulas como aqui fornecidas. (Trombotto et al. 2000;

Matsumura et al. 1997; Krajewski et al. 1997; Faria et al. 2008; Xue et al. 2009; Moynihan et al. 2013; WO 2008/007153 A2; WO 2012/109263 Al; e WO 2015/137838)

[00166] Os produtos intermediários descritos podem ser recuperados por extração, evaporação ou outras técnicas conhecidas na técnica. Os materiais brutos podem então ser opcionalmente purificados por cromatografia, HPLC, recristalização, trituração, destilação ou outras técnicas conhecidas na técnica.

[00167] Como seria apreciado pelos versados na técnica, alguns dos métodos úteis para a preparação de tais compostos, como discutido acima, podem exigir proteção de uma funcionalidade específica, por exemplo, para impedir a interferência dessa funcionalidade em reações em outros sítios dentro do molécula ou para preservar a integridade de tal funcionalidade. A necessidade e o tipo de tal proteção são prontamente determinados por um versado na técnica e variarão dependendo, por exemplo, da natureza da funcionalidade e das condições do método de preparação selecionado. Os métodos de introdução e remoção de grupos protetores são bem conhecidos dos versados na técnica e são descritos em Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (Wuts (2006)). Reagentes alternativos, materiais de partida, bem como métodos para otimizar ou adaptar os procedimentos aqui descritos também seriam facilmente determinados por um versado na técnica.

[00168] Preparação de amidas glicosiladas neutras

[00169] Amidas de gluco—, mano- e galactosídeos foram preparadas com rendimentos quantitativos por reação com amônia em metanol. Devido à presença do grupo amida e grupos hidroxil, os estabilizadores resultantes são desprovidos de carga semelhantes à trealose e sacarose.

[00170] Síntese de Metil 2-0-(a-D-manopiranosil)acetato (5)

[00171] A síntese do composto 5 foi realizada de acordo com o procedimento descrito na literatura: Carbohydrate Research 343 (2008), 3025-3033.

[00172] Síntese de Metil (28)-2-O-(a-D-manopiranosil)-3—-propanoato (11)

[00173] A síntese do composto 11 foi realizada de acordo com o procedimento descrito na literatura: Carbohydrate Research 343 (2008), 3025-3033.

[00174] Esquema |.

oH ou HOT — to HOTSA OA Ao con DA con, ' cha no" noQt Es a o AS >co,Me ol, PconNH,; ? Gcsdiva Ti ou À HO [no a HOLA HOSNIA. z PIA, PcoNH, “O CO Me 5

MGIA

OH Y so . AO Moto —— MENA. | 7 Corro corte mm Sto cont, ! eta no no Fa . FRA Hole, Tm, not, À oH"O “coMa HO” SCoNH; o 10 GalA OH oH AsHoo a ÁHOo HOFSIIA, e HT | NEN SN EU con n "2

MLA a) NHi, MeOH, TB"C/rt, 299%

[00175] Cada material de partida foi tratado com amônio em metanol a -78ºC e aquecido à temperatura ambiente e produziu o produto desejado via amidólise do éster com rendimento quantitativo ou próximo de quantitativo (> 99%).

[00176] Os materiais de partida (1, 3, 5, 7, 9 e 11) e outros compostos relacionados podem ser sintetizados usando técnicas e materiais conhecidos dos versados na técnica. Adicionalmente, os materiais de partida no Esquema 1 foram relatados na literatura e assim, podem ser acessados como descrito anteriormente. O Composto 1 foi relatado em Carbohydrate Res.2009, 344, 1646 (beta-anomer); J. Org Chem. 2003, 68, 6672; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8273. (alpha anomer). O beta-anômero do Composto 3 foi relatado em WO 2008/007153 A2 e WO 2015/137838 A1. O alfa-anômero do Composto 5 foi relatado em Carbohydrate Res. 2008, 343, 3025, WO 2015/137838 Al and WO 2012/109283 Al. Os materiais de partida (7, 9 e 11) no Esquema 2 foram preparados na literatura e, portanto, estão disponíveis pelo menos pelos mesmos métodos descritos anteriormente. O Composto 7 foi relatado em WO 2015/137838 A1 (ambas as configurações). O beta-anômero do Composto 9 foi relatado em WO 2008/007153 A2. O alfa-anômero do Composto 11 foi relatado em Carbohydrate Res. 2008, 343, 3025. O beta-anômero da amida 2 (b-GGIyA) foi divulgado em Carbohydrate Res. 2013, 374, 29 e sua estrutura foi estudada, mas, importante, nenhuma função ou efeito específico do composto foi divulgado.

[00177] Esquema 2. qu i qu o " oHO > . > A=Et, Me GBA ar aa o £OR a o 2 CONH, UA, e mm, PA, À 1 naw GBA Ttio coR Tha CONH, eo Po * OO ” 2

MA O O RARA 17 ReEM6 A 2) NHa, MEOH, -78ºC/Ft, 2998

[00178] Cada material de partida, como éster etílico ou metílico, é tratado com amônio em metanol a -78ºC e aquecido à temperatura ambiente para produzir o produto amida desejado via amidólise de éster com rendimento quantitativo ou próximo a quantitativo. O Composto 14 foi produzido com um rendimento de 99% a partir do material de partida 13.

[00179] Os materiais de partida (13, 15 e 17) e outros compostos relacionados podem ser sintetizados usando técnicas e materiais conhecidos dos versados na técnica. Além disso, os materiais de partida no Esquema 2 foram relatados na literatura e, portanto, podem ser acessados como descrito anteriormente. O Composto 13 (como éster etílico) foi relatado em Phytochemistry 1997, 45 e Biotechnol. Lett., 1995, 17, 1169. O Composto 15 (como ésteres etílico e metílico) foi relatado em Biotechnol. Lett. 1997, 19, 583. O alfa-anômero do Composto 17 (como éster etílico) foi relatado em WO 2015/137838 AL.

[00180] Preparação de ácidos glucuronidados dianióicos

[00181] Os ácidos gluco, galacto e manurônico (Compostos 37 a 42) são preparados como descrito no Esquema 3. Devido à presença das duas frações de ácidos carboxílicos , os estabilizadores resultantes são ionizáveis em duas posições, em contraste com a trealose e a sacarose que são desprovidas de carga.

[00182] Esquema 3. a TA R b DA RA —— BoA — BNOR 1 CO; a o Me Re 25: R=H, gluc po tá 26: R=Me, gluc 21: R=H, gal Se Ra, 22: R=Me, gal 28: R=Me, gal 23: R=H, man 29: R=H, man 24: RaMe, man 30: R=Me, man CcoH CO,Na* e e-S--O AQ A e TA R HOT — Ho aa, A ias ARA Ra 37: R=H, gluc, ': 70% de 19 31: R=H, gluc : 32: ReMe, gluc RN 33: R=H, gal 39: R=H, gal 34: R=Me, gal 40: AeMe, gal

35. A=H, man 41: ReH, man

36. R=Me, man 42: Rele, man a) RAIB/TEMPO, CH:Cl:/H20 b) Hi, Pd/C, 50 Psi, ACOEt, c) NaOH, H o

[00183] O grupo hidroxil primário C-6 é oxidado eficientemente no ácido carboxílico correspondente com uma combinação de reagente BAIB/Tempo. Os grupos protetores de éter benzílico são depois removidos com Pd/C e H2 a 50 psi. A hidrólise do éster metílico com NaOH em água produz os sais de sódio dos produtos finais com rendimentos quantitativos. Os compostos finais em condições básicas apresentaram duas cargas, derivadas dos dois grupos funcionais de ácido carboxílico. O sal dissódico 37 foi preparado com um rendimento total de 70% a partir do material de partida 19. O sal dissódico 38 foi preparado com um rendimento total de 66% a partir do material de partida 20.

[00184] Os materiais de partida (19-24) e outros compostos relacionados podem ser sintetizados usando técnicas e materiais conhecidos dos versados na técnica. Além disso, os materiais de partida no Esquema 2 foram relatados na literatura e, portanto, podem ser acessados como descrito anteriormente. Os Compostos 19 a 22 foram relatados em WO 2015/137838 Al. O sal dissódico 37 foi divulgado anteriormente em Carbohydrate Res. 1967, 5, 453, mas nenhuma função ou efeito particular do composto foi divulgado.

[00185] Os ácidos gluco, galacto e manurônico (Compostos 37 a 42) são preparados como descrito no Esquema 3. Devido à presença das duas frações de ácido carboxílico, os estabilizadores resultantes são ionizáveis em duas posições, em contraste com a trealose e a sacarose que são desprovidas de carga.

[00186] Preparação de diamida de gluco, mano e galactosídeos

[00187] Diamidas de gluco-, manno- e galactosídeos 46-48 foram preparadas por reação de 4345 com amônia em metanol.

[00188] Esquema 4.

OH OH PN co Me NW conH, CcOoMe CONH, 45: Man * a) NH3, MeOH, -78ºC-r.t

[00189] Preparação de ácidos glucuronidados dianiônicos adicionais

[00190] Os ácidos gluco, galacto e manurônico (Compostos 55—60) são preparados como descrito no Esquema 5.

[00191] Esquema 5.

o COM: COM e CcOoH e

LO AA BNO a BnO é a —. rn R= CH; glu. R= CH, gu. R= CO2Me, glu. R= COaMe, glu R= CH; gal. R= CH, gal. R= COzMe, gal. R= COMe, gal. R= CH3, man R= CH3, man R=COMe, man R= COxMe, man Co,H Co Me CcOoNa b ro A Í Ho o O

É É ob Ae e RA LL, 49: R= CH, glu 55: R= CH, glu. 50: R= COxMe, glu 56: R= CONa, giu. 51: R= CHs, gal 57: R= CH;, gal. 52: R= CO Me, gal. 58: R= CO2Na, gal. 53: R= CH3 man 59: R= CH;, man. 54: R= CO, Me, man. 60: R= COJNa, man a) BAIBITEMPO, CH3CI/H3O, b) Ha, PIC, Psi, ACOEt. c) NaOH, H;O.

[00192] Preparação de amidas do ácido urônico

[00193] As amidas de gluco, galacto e ácido manurônico (Compostos 61 a 66 e 67 a 72) foram preparadas como descrito nos Esquemas 6 e 7. As amidas do ácido urônico 61 a 66 foram preparadas por reação de 31 a 36 com amônia em metanol. As amidas do ácido urônico 67 a 72 foram preparadas por reação de 49 a 54 com amônia em metanol.

[00194] Esquema 6. CONH, coH O R Fo R a TA Ho —— no Tg co,Ne o cont 31:R=H, glu 61: R= H, gju 32: R= Me, glu. 62: R= Me, glu. 33: R= H, gal. 63: R= H, gal. 34: R= Me, gal. 64: R= Me, gal. 36: R= H, man. 65: R= H, man. 36: R= Me, man, 66: R= Me, man. a) NHa, MeOH, -78 ºC.

[00195] Esquema 7.

E O" : Ro O" o R —. o R 49: R= CH, glu. 67: R: Me, glu 50: R= COMe, glu. 68: R: CONH;, glu.

51: R= CH, gal. 69: R: Me, gal.

52: R= COxMe, gal 70: R: CONH,, gal 53: R= CH3, man. T1: R: Me, man.

54: R= CO Me, man. 72: R: CONH;, man.

a) NH, MeOH, -78 ºC Síntese e Caracterização de Compostos Procedimentos gerais

[00196] Espectros de'H NMR foram obtidos a 400 MHz em CDCI3 com valores de desvio químico (8) em ppm no campo abaixo do tetrametilssilano, e os espectros de *C NMR foram obtidos a 100,61 MHz em CDCI3- Cromatografia em coluna preparativa de média pressão: Silica Gel Merck 60 H. TLC analítico: Silic Gel Merck 60 F254 com suporte de alumínio. Os reagentes e solventes foram purificados e secos de acordo com W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai, Purification of Laboratory Chemicals, 5th ed.; 2003 Elsevier. Rotações específicas ([a]D20): foram medidas usando um polarímetro automático Perkin — Elmer D241. Todos as reações foram realizadas sob atmosfera inerte (argônio), exceto as reações na água. Experimento 1. Síntese de 2-0—(a-D—-manopiranosil)acetamida (6)

[00197] Uma solução de 5 (3,01 g, 11,9 mmol) em MeOH (15 mL), em um tubo vedado, foi saturada com NH; a —78ºC. A mistura de reação foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente. O excesso de NH; foi deixado evaporar e após concentração, o produto 6 foi obtido como uma espuma branca (rendimento quantitativo). H NMR (D2O, 400 MHz): 84,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J=15,7 Hz, 1H), 4,05 (d, J] = 15,7 Hz, 1H), 4,00 (dd, J] =3,5, 1,7 Hz, 1H), 3,84 + 3,81 (m, 2H), 3,69 (dd, J = 12,2, 5,7 Hz, 1H), 3,64 + 3,57 (m, 2H) ppom.C NMR (D20O, 100.61 MHz): 8 178,5, 99,9, 73,2, 70,3, 69,7, 66,6, 65,4, 60,8 ppm. Experimento 2. Síntese de (28)-2-O0 (a-D-manopiranosil)-3-propanamida (12)

[00198] O procedimento do experimento 1 foi aplicado ao composto 11 (2,10 g, 7,9 mmol), proporcionando o composto 12 como uma espuma branca (rendimento quantitativo). H NMR

(D20, 400 MHz): 84,94 (d, J] =1,6 Hz, 1H), 4,20 (q, J =6,8 Hz, 1H), 3,93 (dd, 1 =3,4, 1,7 Hz, 1H), 3,83 (dd, J =9,4, 3,4 Hz, 1H) ), 3,76 (dd, J =12,3, 2,4 Hz, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,55 (m, J=10,0, 5,3, 2,4 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. C NMR (D20O, 100,61 MHz): 8178,2, 98,7, 73,5, 72,7, 70,4, 70,1, 66,5, 60,7, 17,0 ppm.

Experimento 3. Síntese de 2-(o/B-D-glucopiranosil)acetamida (2)

[00199] O procedimento do experimento 1 foi aplicado ao composto 1 (0,676 g, 2,68 mmol), proporcionando o composto 2 como uma espuma branca (rendimento quantitativo). H NMR (D2O, 400 MHz): 54,91 (d, J =3,8 Hz), 4,45 (d, J =7,9 Hz), 4,31 (d, J=16,0 Hz), 4,19 (d, J = 15,9 Hz), 4,03 (d, J=15,9 Hz), 3,86 + 3,59 (m), 3,54 (dd, J = 9,9, 3,8 Hz), 3,47 + 3,28 (m) pom.C NMR (D20, 100.61 MHz): 8 174,9, 102,4, 98,6, 76,0, 75,5, 72,93, 72,79, 72,2, 71,1, 69,45, 69,38, 67,7, 65,9, 60,56, 60,40 ppm.

Experimento 4. Síntese de (28)-2—(a/B—-D-glucopiranosil)propanamida (8)

[00200] O procedimento do experimento 1 foi aplicado ao composto 7, proporcionando o produto 8 como uma espuma branca (rendimento quantitativo, a/B=11:1).'H NMR (D2O, 400 MHz): 8 5,01 (d, J=3,9 Hz), 4,45 (d, J=8,0 Hz), 4,38 (q, J =7,0 Hz), 4,18 (q, J= 6,8 Hz), 3,87- 3,77 (m), 3,75-3,65 (m), 3,62 + 3,55 (m), 3,54 + 3,49 (m), 3,48 + 3,32 (m), 1,38 (d, J=7,0 Hz), 1,35 (d, ] = 6,8 Hz) pom.C NMR (D2O, 100,61 MHz): 8 178,3, 101,6, 96,9, 76,1, 75,6, 75,2, 73,0, 72,8, 72,5, 71,6, 71,20, 71,03, 69,5, 69,3, 60,6, 60,2, 18,7, 16,9 ppm.

Experimento 5. Síntese de 2-(a/B—D-galactopiranosil)acetamida (4)

[00201] O procedimento do experimento 1 foi aplicado ao composto 3, proporcionando o produto 4 como uma espuma branca (rendimento quantitativo, a/B=2:1)."H NMR (CDCl3, 400 MHz): 34,93 (d, J=3,8 Hz), 4,38 (d, J=7,6 Hz), 4,30 (d, J = 16,0 Hz), 4,20- 4,15 (m), 4,02 (d, J =15,9 Hz), 3,92-3,91 (m), 3,86 (dt, J=10,7,4,3 Hz), 3,79 (dd, J=10,3,3,8 Hz), 3,74 - 3,57 (Mm), 3,52 (dd, J =9,9, 7,6 Hz) ppm. C NMR (CDCl3,100,61 MHz): 8175,0, 102,9, 98,7, 75,3, 712,5, 71,4, 70,6, 69,19, 69,12, 68,5, 68,0, 67,7, 65,9, 61,1, 60,9 ppm.

Experimento 6. Síntese de (28)-2—(a/B—D-galactopiranosil)propanamida (10)

[00202] O procedimento do experimento 1 foi aplicado ao composto 9, proporcionando o produto 10 como uma espuma branca (rendimento quantitativo, a/B=3:1)."H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5,02 (d, J =3,9 Hz), 4,404,35 (m), 4,18 (q, J=6,8 Hz), 3,92 (d, J=3,1 Hz), 3,84 (dd, J] = 10,3, 3,3 Hz), 3,76 (dt, J=10,0, 4,8 Hz), 3,72-3,56 (m), 3,50 (dd, J=10,0, 7,8 Hz), 1,37 (d J=

7,0 Hz), 1,33 (d, J =6,8 Hz) pom. Experimento 7. Síntese de 3-O0-(a/B-D-glucopiranosil)-3—hidroxibutiramida (14)

[00203] O procedimento do experimento | foi aplicado ao composto 13 (0,396 g, 1,35 mmol), proporcionando o produto 14 como uma espuma branca (0,291 g, 82%).'H NMR (CDCI;, 400 MHz): 84,95 (d, J =3,8 Hz), 4,47 (d, J] = 7,9 Hz), 4,46 (d, J =7,9 Hz), 4,21 + 4,03 (m), 3,81 + 3,28 (m), 3,18 + 3,12 (m), 2,65 + 2,36 (m), 1,23 + 1,15 (m) ppm. Experimento 8. Síntese de 3-O(B—D-galactopiranosil)-3-hidroxibutiramida (16)

[00204] O procedimento do experimento 1 foi aplicado ao composto 15 (0,820 g, 2,8 mmol) proporcionando o produto 16 como uma espuma branca (0,677 g, 90%).'H NMR (CDCls, 400 MHz): (54,41 (d, J=7,9 Hz), 4,40 (d, J =7,9 Hz), 4,27-4,18 (m), 3,84-3,83 (bs), 3,73—-3,55 (m), 3,42-3,38 (m), 2,53-2,38 (m), 1,24 (d, J = 6,4 Hz), 1,18 (d, J = 6,3 Hz) pom.C NMR (CDCI;, 100,61 MHz): 8176,6, 176,5, 102,0, 101,0, 75,2, 75,0,73,9,72,7, 72,7, 72,5, 70,8, 70,7, 68,6, 68,5, 60,9, 60,8, 42,7, 41,9, 20,4, 18,8 ppm. Experimento 9. Síntese de 3-0—(a-D—-manopiranosil)—-3-hidroxibutiramida (18)

[00205] O procedimento do experimento 1 foi aplicado ao composto 17 (1,15 g, 3,9 mmol), proporcionando o produto 18 como uma espuma branca (0,711 g, 69%).'H NMR (CDCl3, 400 MHz): 84,91 (d, J=1,4 Hz), 4,86 (d, J=1,7 Hz), 4,19—4,08 (m), 3,83—-3,76 (m), 3,73-3,60 (m ), 3,58 = 3,51 (m), 2,45 + 2,33 (m), 1,22 (d), 1,16 (d) ppm. C NMR (CDCI;s, 100,61 MHz): 8176,7, 99,9, 96,4, 73,0, 72,8, 72,7, 70,6, 70,5, 70,4, 70,2, 69,3, 66,8, 66,4, 60,9, 60,6, 42,9, 42,4, 20,6, 17,7 ppm. Experimento 10. Síntese de acetato de 2—(o/B-D-glucopiranosidurônico)dissódico (37)

[00206] A uma solução vigorosamente agitada de 19 (1,44 g, 2,76 mmol) em 9,2 mL de DCM e 9,2 mL de H2O foi adicionado TEMPO (0,178 g, 0,55 mmol) e BAIB (1,08 g, 6,91 mmol). Após a conversão completa do material de partida, a mistura de reação foi extinta com solução a 10% de Na2S2O; (20 mL), seguida por extração com EtOAc (3x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSOA4, filtradas e concentradas. À cromatografia em coluna flash utilizando (70:30, EtOAc/Hex) produziu o produto 25 como uma espuma viscosa incolor (1,185 8, 80%). Uma solução de 25 em EtOAc foi hidrogenada a 50 psi na presença de Pd/C 10% (0,25 equiv). Após 5 horas, a mistura de reação foi filtrada e o solvente foi evaporado para proporcionar 31 como uma espuma incolor muito viscosa. Uma solução de NaOH IM (2 eq.) foi adicionada a uma solução agitada do composto 31 em H2O (2 mL). Depois de todo o material de partida ter sido consumido, o pH foi ajustado para 7 com 10% de HCl e o solvente foi evaporado para proporcionar 37 como uma espuma incolor viscosa (70%, rendimento global de 4 etapas). NMR (CDCI3, 400 MHz): 84,98 (d, J=3,9 Hz), 4,40 (d, J =7,9 Hz), 4,26 (q, J] =7,0 Hz), 4,03 (q, J] =6,8 Hz), 3,96 (d, J=10,1 Hz), 3,77 (t, J=9,5 Hz), 3,73-3,69 (m), 3,65-3,63 (ra), 3,58 (dd, J=11,7, 4,3 Hz), 3,51 (dd, J =9,8,3,9 Hz), 3,46 3,44 (m), 3,40 (t, J=9,6 Hz, 1H), 3,32 + 3,28 (m), 1,34 (d J= 6,9 Hz), 1,29 (d, J =6,8 Hz) ppm. ?C NMR (CDCl3,100,61 MHz):J180,9, 176,8, 101,7, 96,5, 76,7, 76,2, 75,6, 74,6, 73,2, 72,8, 72,4, 72,2, 71,7, 71,2, 18,9, 17,3 ppm. Experimento 11. Síntese de propanoato de (28)-2-(a/B-D-glucopiranosidurônico) dissódico 68)

[00207] O procedimento do experimento 10 foi aplicado ao composto 20, proporcionando o produto 38 como uma goma incolor viscosa (66%, rendimento global de 4 etapas). H NMR (CDCl3, 400 MHz): 84,90 (d, J =3,7 Hz), 4,43 (d, J=7,8 Hz), 4,26 (d, J - 15,5 Hz), 4,09 (dy J = 15,5 Hz), 3,89 (dd, J =12,9, 2,4 Hz) ), 3,78 + 3,62 (m), 3,57 + 3,33 (m) ppm.C NMR (CDCl;, 100,61 MHz):8177,4, 176,6, 102,1, 98,3, 73,1, 72,9, 72,3, 71,96, 71,76, 71,46, 71,26, 69,5, 66,86, 66,78 ppm. Estudos de Estabilização

[00208] A capacidade dos novos compostos para estabilizar várias proteínas, incluindo enzimas e anticorpos monoclonais, foi avaliada usando DSF e cromatografia de exclusão por tamanho de alto desempenho (HPSEC), sob tensão térmico e/ou pH (Ver Figuras 1 a 5). O HPSEC pode ser usado para avaliar a capacidade de compostos de estabilizar moléculas biológicas na ausência de tensão térmico. As proteínas utilizadas nos ensaios de estabilização foram lisozima, adalimumab (Humira&€&), ubiquitina e fator IX. Ensaio de fluorimetria de varredura diferencial (DSF)

[00209] A determinação da temperatura de fusão da proteína (Tm) foi realizada monitorando o desdobramento da proteína com o corante fluoroprobe SYPRO Orange

[00210] (Molecular Probes), que embora completamente extinto em ambiente aquoso, emite fluorescência ao se ligar a adesivos hidrofóbicos de proteínas. Esse aumento na fluorescência pode ser medido em função da temperatura. O ensaio de troca térmica foi realizado em um sistema de detecção por PCR em tempo real iCycle iQ5 (Bio — Rad), equipado com um dispositivo acoplado a carga

[00211] (CCD) e um filtro Cy3 com comprimentos de onda de excitação e emissão de 490 e 575 nm, respectivamente. Este equipamento pode detectar simultaneamente as alterações de fluorescência em placas de 96 poços (placa de baixo perfil, Bio-Rad) e, portanto, pode ser usado para ensaios de estabilidade térmica paralela. As placas de 96 poços são vedadas com fita de vedação de qualidade ótica (Bio-Rad) e centrifugadas a 2500 g por 1 minuto imediatamente antes do ensaio para remover possíveis bolhas de ar. As placas são subsequentemente aquecidas de 20 a 90ºC com incrementos graduais de 1ºC com 60 segundos de tempo de equilíbrio, seguidos pela leitura da fluorescência. Intensidades de fluorescência versus temperatura são usadas para calcular a temperatura de fusão da proteína (Tm), determinando a primeira derivada (d(Rfu)/dT) e extrair o ponto exato de inflexão da transição. Os valores de Delta Tu (DTwm)para as várias condições foram calculados subtraindo o valor de Tm obtido para a referência a partir do valor da TM obtido para cada condição.

[00212] Em um ensaio típico com um volume total de 20 uL, uma concentração de proteína de 0,1 + 0,5 mg/mL e uma concentração de corante de 5 vezes foram usadas para garantir a melhor razão sinal/ruído. As soluções de estoque de proteínas foram preparadas em seus tampões correspondentes antes de realizar as experiências com DSF. As soluções e corantes estabilizadores foram preparados de acordo com as condições específicas de cada ensaio. O ensaio foi preparado adicionando 1—2 uL de proteína a 8-9 uL de solução tampão de corante e 10 uL de solução composta. Os controles foram preparados substituindo o volume de estabilizadores pelo tampão correspondente. Ensaio de Cromatografia de Exclusão por Tamanho de Alto Desempenho (HPSEC)

[00213] O HP-SEC foi realizado com a bomba Waters 515, um Detector de Absorbância dupla Waters 2487 (Waters, EUA) e um injetor Rheodyme 77251 (Waters, EUA). Foi utilizada uma coluna TSK Gel G3000 SWXL (300 mm x 7,8 mm) (Tosoh Biosep, Alemanha). O volume de injeção foi ajustado de acordo com a concentração de cada amostra para injetar 50 mg de amostra da molécula biológica e a separação foi realizada a uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min ou ajustada conforme apropriado. Foi utilizado um tampão de execução adequado, por exemplo, sulfato de sódio 100 mM, fosfato de sódio 100 mM dibásico pH 6,8 para amostras Humira€&. À detecção por UV foi realizada em um comprimento de onda adequado para detectar a molécula biológica, por exemplo, 280 nm. Nenhum tensão térmico foi aplicado e o ensaio foi realizado à temperatura ambiente. A absorbância foi medida para determinar a concentração da molécula biológica e, assim, determinar a quantidade de degradação da molécula biológica. Experimento 10 - Estabilização da lisozima medida por DSF

[00214] A estabilização da lisozima na presença de vários estabilizadores na concentração de 0,25 M e em pH 3,6 e pH 12 foi estudada usando DSF (fig. 1). Em pH mais alto (12), a lisozima foi menos estável e mostrou uma diminuição na temperatura de fusão. O efeito de estabilização da amida neutra- contendo glicosídeos, a saber: manosil- glicolamida (MglyA), manosil-lactamida (MLA) 3- glicosil-butanamida (GBA), galactosil-glicolamida (GaGIyA), galactosil-lactamida (GaLA), beta-glicosil-glicolamida (b-GGIyA), beta-glicosil-lactamida (b-GLA), beta galactosil- glicolamida (b-GaGIyA), beta-3—galactosil-butanamida (b-GaBA) e beta-galactosil — lactamida (b-GaLA) descrito acima, mostrou um efeito de estabilização. O efeito de estabilização foi maior para GBA, GaGIyA, b-GGIyA, b-GaLA, b- GaGIyA, e b-GaBA no pH mais alto (pH 12). Todos os novos compostos são capazes de estabilizar lisozima em ambas as condições de tensão. Experimento 11 - Ensaio de estabilização de adalimumab (Humira&) medido por HPSEC

[00215] Uma titulação de pH de adalimumab (Humira&) para pH 3,2 foi realizada na ausência e presença do estabilizador GaGIyA 0,5 M, e os resultados foram analisados por HPSEC (fig. 2). O volume de injeção foi ajustado de acordo com cada concentração da amostra para injetar 50 mg de Humira, e a separação foi realizada a uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min. O tampão de execução foi composto por 100 mM de sulfato de sódio, 100 mM de fosfato de sódio dibásico, pH 6,8. A detecção por UV foi realizada a 280 nm. Este ensaio foi realizado à temperatura ambiente, sem tensão térmico, ao contrário dos ensaios DSF. A absorbância foi medida para determinar a concentração da molécula biológica e, assim, determinar a quantidade de degradação da molécula biológica. O adalimumab se degrada após 12 horas a pH 3,2 (fig. 2, linha O), porém na presença de GaGIyA essa degradação é muito reduzida (fig. 2, linha B). Experimento 12 - Ensaio de estabilização do adalimumab medido por DSF

[00216] A estabilização do adalimumab também foi avaliada na presença de 0,25 M de vários estabilizadores a pH 12, usando DSF (fig. 3). Todos os compostos testados estabilizaram o adalimumab, e uma estabilização mais alta foi obtida com beta — 3 yl galactosil b butanamida (b —

GaBA), com um aumento de 22 º C da temperatura de fusão do anticorpo monoclonal. Experimento 13 - Ensaio de Estabilização da ubiquitina, medido por DSF

[00217] A estabilização da ubiquitina utilizando glicosídeos contendo amida neutra da presente invenção, bem como glicosídeos carregados, foi medida usando DSF. A ubiquitina foi igualmente estabilizada na presença de vários novos compostos a 0,25 M, a pH 12 (fig. 4). Em comparação com os glicosídeos carregados, ou seja, beta-glicosil-glicolato (b-Ggly), beta- glucosol- lactato (b-GL), beta-3—glucosol-butirato (b-GB), beta-galactosil- glicolato (b- GaGly); e beta-galactosil-lactato (b-GaL), os glicosídeos contendo amida neutra resultaram em uma estabilização significativamente melhor da ubiquitina a pH 12. Para os glicosídeos carregados, os melhores resultados foram um aumento da temperatura de fusão de apenas 2ºC, enquanto a amida neutra- contendo glicosídeo, por exemplo, 3-glicosil-butanamida (GBA), foi capaz de aumentar a temperatura de fusão da ubiquitina como até 9ºC (fig. 4). Os glicosídeos contendo amida neutra foram melhores estabilizadores do que os glicosídeos contendo ácido carboxílico, como mostrado na figura 4. Experimento 14 - Ensaio de estabilização do fator IX medido por DSF

[00218] A estabilização do Fator IX utilizando glicosídeos contendo amida neutra da presente invenção foi medida utilizando DSF. Os novos estabilizadores aumentaram a temperatura de fusão do fator IX em uma concentração de 0,25 M na água e em pH 7-8, conforme mostrado na figura 5.Manosil-glicolamida (MglyA), glicosil-glicolamida (GGIyA), 3—glicosil-butanamida (GBA) e galactosil-lactamida (GaLA) mostraram estabilização do fator IX. Experimento 15- Derivados Hidroximetilados

[00219] Os derivados de hidroximetilamida são preparados a partir da glicosilação do doador de glicosil (mano, gluco, galactopiranose) com o aceitador de glicosil correspondente, usando os métodos descritos na literatura (Carbohydrate Research 343 (2008), 3025-3033) e por reação adicional do açúcar desprotegido com amônia em metanol.

[00220] Os derivados hidroximetil urônicos são preparados a partir da glicosilação do doador de glicosil (mano, gluco, galactopiranose) com o aceitador de glicosil correspondente, utilizando os métodos descritos na literatura (Carbohydrate Research 343 (2008), 3025-3033) e por oxidação adicional do grupo hidroxil primário C6 ao ácido carboxílico correspondente com uma combinação de reagentes BAIB/Tempo.

[00221] Os derivados de hidroximetil diamida são preparados a partir dos respectivos derivados hidroximetil-urônicos (man, glu, galacturônico) por reação adicional do açúcar não protegido com amônia em metanol. Discussão

[00222] Existe uma grande necessidade de novos estabilizadores de moléculas biológicas. Os ensaios acima mostram que os compostos da presente invenção estabilizam moléculas biológicas sob uma variedade de condições. Os resultados dos estudos DFS (Experimentos 10, 12, 13 e 14) mostram que as amidas glicosiladas neutras estabilizam uma ampla faixa de moléculas biológicas sob tensão de pH e tensão térmico. Os valores aumentados de Tm correspondem a uma maior estabilidade estrutural da molécula biológica. Os resultados do estudo HPSEC (Experimento 11) mostram que as amidas glicosiladas neutras também estabilizam moléculas biológicas sob tensão de pH na ausência de tensão térmico. Os valores de absorbância (mV) mostram que os compostos da presente invenção têm a capacidade de proteger moléculas biológicas da degradação induzida pelo pH. As amidas glicosiladas neutras oferecem uma proteção inesperadamente melhorada contra o tensão do pH em comparação com os estabilizadores anteriores. Ver dados comparativos da Experiência 13 e Fig. 4, que mostram que as amidas glicosiladas neutras estabilizam a molécula biológica fornecida para um efeito maior do que os glicosídeos carregados, como evidenciado pelo aumento da temperatura de fusão da molécula biológica.

[00223] Em resumo, foram identificadas novas moléculas que estabilizam moléculas biológicas sob tensão térmico e de pH. Foi demonstrado que essas moléculas estabilizam moléculas biológicas do tensão induzido pelo pH, mesmo na ausência de tensão térmico. Comparados com glicosídeos carregados anteriormente, esses compostos mostraram ser estabilizadores superiores de moléculas biológicas sob tensão de pH. Referências

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24. PCT International Application Publication No. KO 2015/137838 À

Claims (45)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: RO R 9 Ae, À em que X é um grupo hexosil selecionado do grupo que consiste em glucosil, manosil, galactosil, alosil, altrosil, gulosil, idosil e talosil ou um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico, ácido galacturônico, ácido alurônico, ácido altrurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico e ácido talurônico, ou um grupo amida de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em Glucuronamida, manuronamida, galacturonamida, aluronamida, altruronamida, guluronamida, iduronamida e taluronamida; cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O-alquil, CONH>, CO2H, CO>-alquil, ou alquil opcionalmente substituído; cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído; méoO,lou2;e A = NR3Ra ou ORs, em que cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído; Ri é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído; em que quando X é glucosil, então, R' é alquil opcionalmente substituído, quando cada um de R' eR éHeméo, então, X é diferente de ácido glucurônico, e em que quando X é glucosil ou manosil, m=0, um de R' ou R? é -alquil- OH e o outro é — HeA é -NH;, então o composto é um beta-anômero; ou um sal dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

í : dd x MA ue NRºRº em que X é um grupo hexosil selecionado do grupo que consiste em glucosil, manosil, galactosil, alosil, altrosil, gulosil, idosil e talosil, cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O-alquil, CONH>, ou alquil opcionalmente substituído, cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, méo,lou2,e quando X é glucosil, então R' é alquil opcionalmente substituído.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

ARS N x MA ou NRºRC em que X é um grupo hexosil selecionado do grupo que consiste em glucosil, manosil, galactosil, alosil, altrosil, gulosil, idosil e talosil, cada um de R' e R? é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, méo,lou2,e quando X é glucosil, então R' é alquil opcionalmente substituído.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que X é glucosil, manosil ou galactosil.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que cada um de Ye Zé H.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de que cada um de R' e R? é H, ou R' é CH; e Rº é H, ou R' é CONHo e Rº é H ou R' é COXCH; e R é H.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de que cada um de R? e Rº é H.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: H ou — o no” | T 9 no. |

À ' MR oH NH " ' em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou CONH; e m é 0, 1 ou 2.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: ou | N MN gw o no Y | ] [1 con Ro NH ú , em que R' é H, alquil opcionalmente substituído, ou CONH2 e m é 0, 1 ou 2.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: H Fa no” ri R o | 0 Ties Nth " ' em que R' é H, alquil opcionalmente substituído, ou CONH> e m é 0, 1 ou 2.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo fato de que o grupo hexosil é um alfa-anômero.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo fato de que o grupo hexosil é um beta-anômero.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura n OH ox Ho 2 CONHY ES O, —— CoNH, no — f " o. no " E Nr AA, 8 Sarto Í 9 R R n ” ú ' nu ou " v O So 2 Conta E O no | rol f H " "o No oH A, ' " , n Roo ox nu o j . o — So “NES CoNHz no con, no. no R " ,' : " o" em que R' é H, CONH,> ou alquil opcionalmente substituído.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: n ou non Ls Lx SN ts con po NES no T P no coNH; moh Ho f W onê À 4 on3 H E , " 6 , ou H ou S to A N no ue " A | “O N rot, NA To com, WS St H TN , H oe ,

nu un Ro Ho ? SN e SÍ —CONH, Das a no - * u CONH; no-. nO ” Su vu H o , s o , nu ou nu N to Ne o no T. con, HO | ONH? HO Hno- Ad ME O " ó , Ê S , our ou " oH E to Sã no H Hs - no CONH, o— 1 no. ou r "o con, RAN ' n o OH no oH À et L Ho L no a no o” no o o 'conHa HOM 'coNH H oH H H " , " , un M qu

4.o no "o = PII e 2 CONH, no f no n om A, " om " o 'coNHZ H o CONH OU un M — Ho no a | CON, no No H o cOoNH

15. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tema n OH —CONH; oh OH —- CcONH no e NX AL " do o no no-. n or No oH | " H D — CONH, om nu ou f H (mm Ad e mo” VIT o no | —/ no. - Ho- H H n ou H , H oH oH oH coNH, Y conH, — o ) Ho — " Pp no o no. - Hno--. H oH Y " H , H , nu ou coNHa no conH, | no À o À no . o no P no no H 'oH n H Y , n , ou GCONH, - no H" TT o HO! É n ow H , ow OM nu OH or 2 OH - no no " , o Ho o no-- PA no-. 'CoNH; Y o cont n oH H , H ,

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ES HO ON ) " 0 “cone,

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: RR o x (YZ ORs em que X é um grupo de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em ácido glucurônico, ácido manurônico, ácido galacturônico, ácido alurônico, ácido altrurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico e ácido talurônico, cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O- alquil, CONH2, CO2H, CO»-alquil, ou alquil opcionalmente substituído; cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído, Ri é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído, méo,lou2,e quando cada um de R' e Ré Hemé0, então, X é diferente de ácido glucurônico; ou um sal dos mesmos.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que X é ácido glucurônico, ácido manurônico ou um ácido galacturônico.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que cada um de YeZéH.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: ' com ” Pr NS o Sonia 08º ú ' em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou COH, RéH,e méo,1lou2, ou um sal dos mesmos.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: CNT R ? no em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou COH, RéH,e méo,1lou2, ou um sal dos mesmos.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

" com A. oo rol 1 L * "> "& Ne or H a , em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou COH, RéH,e méo,1lou2, ou um sal dos mesmos.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, caracterizado pelo fato de que o grupo de ácido urônico é um alfa-anômero.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, caracterizado pelo fato de que o grupo de ácido urônico é um beta-anômero.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: " ou no | —eom no T+ X —— Co no É f no > Won | tons ã EN " SRH " " [Sono "oo Nr NV com no * no o " we | H nx ô |

EA EA H o RR H o e, ou ou

HS ANNA, > A " | N con no j Y on 2 L H De R ' em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou CO2H; ou um sal do mesmo, ou

H mos E o A+ no j Ho. com rá 'oH | Pa " o Rn. 14 ; ; o em que R' é alquil opcionalmente substituído ou CO?H; ou um sal do mesmo.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura y " Hoxe. Hoc. “ no no no SS con po NS com

HO HO n ou $ " or ) Í $ H o r H 6 , ou ou HOC. Hoc LP 1» " A coM un o Ho no Ae com

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H com "A ao W F com ' no-. " nO Y coH ,” , ou um sal dos mesmos.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: e " o " com CNA e oo) no Ss Pp no a P no-. no " ow " ou " ' " ; ox — CoM oi com Ho; A -o . to ) ANA 5 AAA no. no H 'oH |" ou H ' j , com " NM com ” vox J A o NO qe no no 7 N HO. HO H W K " " « H ,

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PR OS Í e ” com, ou um sal do mesmo.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

H H . GO Nº co; na no . — E so” NO con uno T cons te Ns AA | NL: ? H Fa , " o , ou oH O; Nã* copa” No AF o —— . " + con uy . cons ” Y ou " ou J

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28. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

H H Go;Nº cons” " À No — Vl Ho e NA eo o NA comu HO— Ho- | n ou " oH " FC , n o ,' ou ou corn co;Ns' > no = no H + — CON nº WII . no no cons " oH | ou jÍ : & o TE " [ cons | CONs* — Mo = Mo mo N TT CON no AE corta” HnOo--. HO n Ho) Y " > Ps | o " o , " , " " to ANN no ul d 2 NAO .. no qorns no " o L " " à i — H CN, H o ,

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29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 28, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio ou sal de magnésio.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: ROR dd x MÁ e A em que X é um grupo amida de ácido urônico selecionado do grupo que consiste em

Glucuronamida, — manuronamida, — galacturonamida, aluronamida, altruronamida, guluronamida, iduronamida e taluronamida; cada um de R' e R? é independentemente H, halogêneo, OH, O-alquil, CONH>, CO2H, CO»>-alquil ou alquil opcionalmente substituído; cada um de Y e Z é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído; méo,lou2;e A = NR3R4, em que cada um de R? e Rº é independentemente H, OH, O-alquil ou alquil opcionalmente substituído; ou um sal dos mesmos.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: ' CONH; No AN HA ' o I OM A Senão NH " ,' em que R' é H, alquil opcionalmente substituído, ou CONH2 e mé 0, 1 ou 2.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: ou ANA o nº Y NX W : n o Cem ”.

em que R' é H, alquil opcionalmente substituído, ou CONH? e m é 0, 1 ou 2.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

" cont, PA oo role |

ES ' o Sen o em que R' é H, alquil opcionalmente substituído, ou CONH? e m é 0, 1 ou 2.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 33, caracterizado pelo fato de que o grupo de amida de ácido urônico é um alfa-anômero.

35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 33, caracterizado pelo fato de que o grupo de amida de ácido urônico é um beta-anômero.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: H oH CONH; A AE o 2PRARONA —— No —CoNH, no FO f nº ” À Õ no , HO. 1 L | GANA A Na SO MN, " : H , " " CT cont Aero. o CONH, NL ANA O AO com no nor 1

Í A ” A Mg n ' " , ou " | CcoNH, LR". “oo nÓ TZ A con, — HO + N Cont no : | no - Í nu oa A Y Ho AA " > ou " 9 Ro em que R' é H, alquil opcionalmente substituído ou CONH>; ou um sal dos mesmos.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

H ou coNH com, o 2 fr - ——Ao no coNnH, H ;ONHZ no-. —) no. 7 J H oM oH > > H , L) , n " ON con No A o no — conH, HO À conH no! Ho. " u“ nor, o > ú , " , ou H F coNH "o con, o " es con, HO | conH no-. no.

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EQ SON " Ss on no e ou Ho. no Y or H jo l o-— u— H H o 'CoNH, CONHA ou

" SON ou e TIE om no Á n H Li o coNH ou sal dos mesmos.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: H oH CONH, CoNH, “o x o no O " Hno-.. CONH; no CONH, * Nou À o > H o ' Y o , " n Nm Wo. "o - con, HO L conH, no Ho. H " > "n oH Ps " o , K o , ou H CONHZ CONH; ou nO AF no IO À COoNH; CONH, no no E" oH À Y " PR ú o , H QN ,

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Y H [ , ou um sal dos mesmos.

39. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma molécula biológica e pelo menos um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 38.

40. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a molécula biológica é um biofarmacêutico, proteína, nucleotídeo, polipeptídeo ou anticorpo.

41. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a molécula biológica é Insulina; Humulina; Novolina; Inalação humana de insulina; Exubera;

Insulina asparte; Novolog (asparte); Insulina glulisina; Apidra (glulisina); Insulina lispro; Humalog (lispro); Insulina isofana; NPH; Insulina detemir; Levemir (detemir); Insulina glargina; Lantus (glargina); Insulina zinco estendida; Lente; Ultralente; Acetato de pranlintida; Symlin; Hormônio do crescimento (GH); somatotropina; genotropina; humatrope; norditropin; NorlVitropin; Nutropin; Omnitrope; Protropin; Siazen; Serostim; Valtropina; Mecasermin; Increlex; Mecasermin rinfabate; IPlex; Fator VIII; Bioclate; Helixate; Kogenate; Recominate; ReFacto; Fator IX; Benefix; Antithromin III (AT-IID; Thrombate III; Concentrado de proteína C; Ceprotina; B-Glucocerebrosidase; Cerezyme; B-Glucocerebrosidase; Ceredase (purificada da placenta humana reunida); Alglucosidase-a; Myozyme; Laronidase (a-l iduronidase); Aldurazyme; Idursulfase (Iduronato—2-sulfatase); Elaprase; Galsulfase; Naglazyme; Agalsidase- RB (a-galactosidase A humana); Fabrazyme; inibidor de a-l-Proteinase; Aralast; Prolastina; Lactase; Lactaid; Enzimas pancreáticas (lipase, amilase, protease); Arco-Lase, Cotazym, Creon, Donnazyme, Pancrease, Viokase, Zymase, Adenosina desaminase (pegademase bovina, PEG- ADA); Adagen; Imunoglobulinas agrupadas; Octagam; Albumina humana; Albumarc; Albumina; Albuminar; AlbuRx; Albuteína; Flexbumin; Buminato; Plasbumin; Eritropoietina; Epoetina-a; Epogen; Procrit; Darbepoetina-a; Aranesp; Filgrastim (fator estimulador de colônias de granulócitos; G-CS F); Neupogen; Pegfilgrastim (Peg-G-CSF); Neulasta; Sargramostim (fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos; GM-CS PF); Leucina; Oprelvekin (interleucinall; IL11); Neumega; Hormônio estimulador de folículo humano (FSH); Gonal-F; Follistim; Gonadotrofina coriônica humana (HCG); Ovidrel; Luveris; Interferon alfa tipo LL interferon alfacon 1; interferon de consenso; Infergen; Interferon-a2a (IFNa2a); Roferon-A; PeglInterferon-a2a; Pegasys; Interferon-a2b (IFNa2b); Intron A; Peglnterferon-a2b; Peg- Intron; Interferon-an3 (IFNan3); Alferon N; Interferon-Bla (rIFN—fB); Avonex; Rebif; Interferon-Bl1b (rIFN-B); Betaseron; Interferon-yl1b (IFNy); Actimune; Aldesleucina (interleucina 2 (IL2); fator de ativação de timócitos epidérmicos; ETAF); Proleucina; Alteplase (ativador do plasminogênio de tecido; tPA); Activase; Reteplase (deleção muteína de tPA); Retavase; Tenecteplase; TNKase; Uroquinase; Abbokinase; Fator VIla; NovoSeven; Drotrecogin-a (proteína C ativada); Xigris; Calcitonina de salmão; Fortical; Miacalcin; Teriparatide (resíduos de hormônio da paratireoide humana 1 a 34); Forteo; Exenatide; Byetta; Octreotide; Sandostatin; Dibotermina-a (proteína morfogenxc óssea humana recombinante 2; rhBMP2); Infuse; Proteína morfogênica óssea humana recombinante 7 (rhBMP7); Proteína osteogênica 1; Acetato de histrelina (hormônio liberador de gonadotropina; GnRH); Supprelin LA; Vantas; Palifermin (fator de crescimento de queratinócitos KGF); kepivance; Becaplermin (fator de crescimento derivado de plaquetas; PDGF); Regranex; Tripsina; Granulex; Nesiritide; Natrecor; Toxina botulínica tipo A; Botox; Toxina botulínica tipo B; Myoblock; Colagenase; Santyl; Desoxi-ribonuclease humana 1; dornase-a; pulmozyme; Hialuronidase (bovina, ovina); Amphadase (bovina); hidase (bovina); Vitrase (ovina); Hialuronidase (humana recombinante); hylenex; Papaína; accuzyme; panafil; L asparaginase; ELSPAR; Peg-asparaginase; Oncaspar; Rasburicase; Elitek; Lepirudina; Refludan; Bivalirudina; Angiomax; Estreptoquinase; Streptase; Anistreplase (complexo ativador de plasminogênio estreptoquinase anisilado; APSAC); Eminase; Bevacizumabe; Avastin; Cetuximabe; Erbitux; Panitumumab; Vectibix; Alentuzumabe; Campath; Rituximabe; Rituxan; Trastuzumabe; Herceptina; Abatacept; Orencia; Anakinra; Antril; Kineret; Abalimumabe; Humira; Etanercept; Enbrel; Infliximabe; Remicade; Alefacept; Amevive; Natalizumab; Tysabri; Eculizumabe; Soliris; Globulina antitimócito (coelho); Timoglobulina; Basiliximabe; Simulect; Daclizumabe; Zenapax; Muromonab-CD3; Orthoclone; OKT3; Onmalizumabe; Xolair; Palivizumabe; Synagis; Enfuvirtida; Fuzeon; Abciximab; ReoPro; Pegvisomant; Somavert; Fab imune polivalente a Crotalidae (ovino); Crofab; Fab de soro imune à digoxina (ovino); Digifab; Ranibizumabe; Lucentis; Denileucina; Diftitox; Ontak; Ibritumomabe; Tiuxetan; Zevalin; Gemtuzumab; Ozogamicina; Mylotarg; Tositumomab e I-tositumomab; Bexxar; Bexxar I-131; Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg); Engerix; Recombivax HB; Vacina contra o HPV; Gardasil; OspA; LYMErix; Imunoglobulina G anti-Rhesus (Rh); Rhophylac; Derivado de proteína purificada recombinante (DPPD); Glucagon; GlucaGen; Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH); Geref; Secretina; ChiRhoStim (peptídeo humano), SecreFlo (peptídeo porcino); Hormônio estimulador da tireoide (TSH); tirotropina; Pendetide Capromab; ProstaScint; Índio-111-octreotida; OctreoScan; Satumomab pendetide; OncoScint; Arcitumomab; CEA-scan; Nofetumomab; Verluma; Apcitide; Agudo; Imciromab pentetate; Myoscint; Technetium fanolesomab; NeutroSpec; Antígenos de HIV; Imunoensaio enzimático; OraQuick; Uni-Gold; Antígenos da hepatite C; ou ensaio de imunoblot recombinante (RI BA).

42. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a molécula biológica é lisozima, adlimumabe (Humira&), ubiquitina ou Fator IX.

43. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42, caracterizada pelo fato de que a composição é liofilizada, liofilizada, uma solução, um líquido, um sólido ou uma suspensão.

44. Método para estabilizar uma molécula biológica, caracterizado pelo fato de que compreende tratar a molécula biológica com uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 38, de modo a estabilizar dessa maneira a molécula biológica.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a molécula biológica é uma proteína, um nucleotídeo, um polipeptídeo ou um anticorpo.