BR112020005006A2

BR112020005006A2 - formulações transdérmicas

Info

Publication number: BR112020005006A2
Application number: BR112020005006-7A
Authority: BR
Inventors: Steven Hoffman
Original assignee: Tyme, Inc.
Priority date: 2017-09-15
Filing date: 2018-09-14
Publication date: 2020-09-15
Also published as: EP3681476A1; JP2020534272A; CN111328278A; EA202090732A1; US20200405680A1; AU2018331453A1; MX2020002894A; IL273087A; PH12020550081A1; EP3681476B1; KR20200052934A; WO2019055747A1; CA3075091A1

Abstract

A presente revelação se refere a composições transdérmicas compreendendo isotiocianatos ou isocianatos.

Description

FORMULAÇÕES TRANSDÉRMICAS Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório US nº 62/559,156, depositado em 15 de setembro de 2017, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Fundamentos da Invenção

[002] A administração transdérmica de agentes terapêuticos tem muitas vantagens, incluindo a conveniência e a capacidade de não agir sobre o metabolismo do trato gastrointestinal. Mas, na ausência de agentes de aumento da penetração, muitos agentes terapêuticos não são capazes de penetrar na pele em concentrações terapeuticamente eficazes. Assim, são necessárias composições que facilitam a penetração de agentes terapêuticos através da pele.

[003] Agentes terapêuticos que seriam vantajosamente entregues pela via transdérmica compreendem isotiocianatos e isocianatos. Esses compostos são terapeuticamente úteis devido a seus efeitos anticâncer. Veja, por exemplo, Wattenberg LW. Inibição da neoplasia induzida por agente anticâncer por cianato de sódio, isocianato de tert-butila e isotiocianato de benzila administrados posteriormente à exposição a agente cancerígeno. Cancer Research. 01 de agosto de 1981;41(8):2991-4.; Hecht SS. Quimioprevenção do câncer por isotiocianatos, modificadores do metabolismo do agente cancerígeno. The Journal of nutrition. Primeiro de março de 1999; 129(3):768S-74S; Shapiro TA, Fahey JW, Wade KL, Stephenson KK, Talalay P. Metabolismo humano e excreção de glicosinolatos e isotiocianatos quimioprotetores do câncer de vegetais crucíferos. Cancer Epidemiology and

Prevention Biomarkers. Primeiro de Dezembro de 1998, 7(12):1091-100; Gupta et al., Isotiocianato de Fenetila: Uma revisão abrangente de mecanismos anticâncer, Biochim Biophys Acta. Dezembro de 2014; 1846(2): 405-424; Gupta, P. et al. “Alvos Moleculares de Isotiocianatos no Câncer: Avanços Recentes.” Molecular nutrition & food research 58.8 (2014): 1685-1707.

[004] Tendo em conta as atividades quimioterapêuticas e quimioprotetoras dos isotiocianatos e isocianatos, são necessárias composições que facilitem a penetração de isotiocianatos e isocianatos através da pele. Sumário da Invenção

[005] A presente revelação se refere a composições compreendendo um primeiro componente, um segundo componente, um álcool C2-10 alquílico e um ácido orgânico com 1 a 25 átomos de carbono, e um agente terapêutico, em que os primeiro e segundo componentes e o agente terapêutico são ainda definidos neste documento. Também são descritos métodos de produção e uso dessas composições. Descrição Detalhada das Modalidades Ilustrativas

[006] A presente revelação pode ser mais facilmente entendida por referência à descrição detalhada a seguir das modalidades desejadas e exemplos aqui incluídos. Na descrição a seguir e nas reivindicações que seguem, será feita referência a uma série de termos que têm os seguintes significados.

[007] Como usado na descrição e nas reivindicações, o termo “compreender” pode compreender as variações “consistir em” e “consistir essencialmente em”. Os termos “compreende(m)”, “inclui(em)”, “ter”, “tem”, “pode”,

“contém(êm)” e suas variantes, como usado neste documento, devem ser interpretados como orações, termos ou palavras de transição e indefinidas, que requerem a presença dos ingredientes/etapas listados e permitem a presença de outros ingredientes/etapas. No entanto, uma descrição desse tipo deve ser interpretada também como descrevendo composições ou processos como “consistindo em” e “consistindo essencialmente em” os ingredientes/etapas listados, que permite a presença dos ingredientes/etapas apenas, juntamente com quaisquer impurezas que possam resultar, e exclui outros ingredientes/etapas.

[008] A menos que indicado em contrário, os valores numéricos devem ser entendidos como incluindo valores numéricos que são os mesmos quando reduzidos ao mesmo número de algarismos significativos e valores numéricos que diferem do valor declarado em menos do que o erro experimental da técnica de medição convencional do tipo descrito no presente pedido para determinar o valor.

[009] Todos os intervalos aqui descritos são inclusivos dos pontos extremos indicados e podem ser combinados de forma independente (por exemplo, o intervalo de 2 a 10 inclui os pontos extremos, 2 e 10, e todos os valores intermediários). Os pontos extremos dos intervalos e quaisquer valores descritos neste documento não são limitados ao intervalo ou valor preciso; eles são suficientemente imprecisos para compreender valores próximos desses intervalos e/ou valores.

[010] Como usado neste documento, a aproximação da linguagem pode ser aplicada para modificar qualquer representação quantitativa que pode variar, sem resultar em uma alteração na função básica à qual está relacionada. Assim, um valor modificado por um termo ou termos, tal como “cerca de” e “substancialmente”, pode não ser limitado ao valor exato especificado, em alguns casos. Pelo menos em alguns casos, a aproximação da linguagem pode corresponder à precisão de um instrumento para medição do valor. O modificador “cerca de” também deve ser considerado como revelando o intervalo definido pelos valores absolutos dos dois pontos extremos. Por exemplo, a expressão “de cerca de 2 a cerca de 4” também revela o intervalo “de 2 a 4”. O termo “cerca de” pode se referir a mais ou menos 10% do número indicado. Por exemplo, “cerca de 10%” pode indicar um intervalo de 9% a 11%, e “cerca de 1” pode significar cerca de 0,9-1,1. Outros significados de “cerca de” podem ser evidentes a partir do contexto, tal como o arredondamento, assim, por exemplo, “1” também pode significar de 0,5 a 1,4.

[011] Neste documento, “alquila” se refere à cadeia linear e cadeias ramificadas tendo o número indicado de átomos de carbono, geralmente de 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 8 átomos de carbono, tal como 1 a 6 ou 1 a 7 átomos de carbono. Por exemplo, C1-6 alquila abrange tanto a alquila de cadeia linear quanto de cadeia ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Quando se denomina um resíduo alquila tendo um número específico de carbonos, todas as versões de cadeia ramificada e linear tendo esse número de carbonos devem ser abrangidas; assim, por exemplo, “butila” deve compreender n-butila, sec-butila, isobutila e t- butila; “propila” inclui n-propila e isopropila. Exemplos de grupos alquila compreendem metila, etila, propila,

isopropila, n-butila, sec-butila, tert-butila, pentila, 2- pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3- hexila, 3-metilpentila e similares. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br ou I), grupos hidróxi, grupos alcóxi ou grupos metilsulfinila (isto é,CH3-S(O)-).

[012] Como usado neste documento, “arila”, quando usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, se refere a uma estrutura de anéis de hidrocarbonetos aromática mono ou bicíclica , tendo 5 ou 10 átomos de carbono no anel, em que um ou mais átomos de carbono no anel é opcionalmente substituído. Grupos substituintes podem compreender um ou mais átomos de halogênio, grupos -C1-6 alquila ou grupos - C1-6 alcoxila. Átomos de halogênio compreendem cloro, flúor, bromo e iodo. Grupos C1-6 alcoxila compreendem, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi e similares. Exemplos de grupos arila (substituídos e não substituídos) compreendem fenila, naftila, fluorofenila, difluorofenila, clorofenila, diclorofenila, bromofenila, iodofenila, clorofluorofenila, fluoronaftila, difluoronaftila, cloronaftila, bromonaftila, iodonafila, metilfenila, etilfenila, (trifuorometil)fenila e similares.

[013] O termo “C1-C6 alqu”, quando usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um ligante alifático com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2- e - C(CH3)2-. Em alguns aspectos, o C1-C6 alqu pode ser substituído com um ou mais substituintes.

[014] Neste documento, “alquenila” se refere a um grupo alquila insaturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O grupo pode estar tanto na configuração cis quanto trans em torno da(s) ligação(ões) dupla(s). O grupo também pode ser um grupo aromático, por exemplo, uma porção fenila ou fenileno. Grupos alquenila típicos compreendem, mas não se limitam a, etenila; propenilas como prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-ila (alila), prop-2-en-2-ila; butenilas como but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3- dien-1-ila, buta-1,3-dien-2-ila; fenileno, e similares. Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 20 átomos de carbono.

[015] Como usado neste documento, “alquinila” se refere a um grupo alquila insaturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo pelo menos uma tripla ligação carbono- carbono derivada pela remoção de duas moléculas de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes da alquila original. Grupos alquinila típicos compreendem, mas não se limitam a, etinila; propinilas como prop-1-in-1-ila, prop- 2-in-1-ila; butinilas como but-1-in-1-ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1-ila; e similares. Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 20 átomos de carbono.

[016] Como usado neste documento, o termo “tratamento” ou “terapia” (bem como suas diferentes formas), compreendem o tratamento preventivo (por exemplo, profilático), curativo ou paliativo. Como usado neste documento, o termo “tratamento” inclui aliviar ou reduzir pelo menos um efeito adverso ou negativo ou sintoma de uma condição, doença ou distúrbio. Essa condição, doença ou distúrbio pode ser o câncer.

[017] Como empregado acima e ao longo da revelação, o termo “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade eficaz, em doses, e por períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado desejado em relação ao tratamento do distúrbio, condição ou efeito colateral relevante. Será apreciado que a quantidade eficaz de componentes da presente revelação vai variar de paciente para paciente, não apenas com o composto, componente ou composição específica selecionada, a via de administração e a capacidade dos componentes para provocar um resultado desejado no indivíduo, mas também com fatores como o estado da doença ou a gravidade da condição a ser aliviada, níveis hormonais, idade, sexo, peso do indivíduo, o bem-estar do paciente e a gravidade da condição patológica a ser tratada, a medicação concomitante ou dietas especiais, então seguidas pelo paciente em particular, e outros fatores que aqueles técnicos no assunto irão reconhecer, com a dosagem adequada estando a critério do médico responsável. Regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a melhor resposta terapêutica. Uma quantidade eficaz também é aquela na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais dos componentes são compensados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.

[018] “Farmaceuticamente aceitável” se refere aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito do julgamento médico, adequados para contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excesso de toxicidade, irritação, reação alérgica ou outras complicações do problema compatíveis com uma razoável razão risco/benefício.

[019] A presente revelação se refere a composições que facilitam e/ou melhoram a penetração transdérmica de agentes terapêuticos através da pele. Como usado neste documento, o termo “penetração transdérmica” inclui tanto a entrega percutânea quanto a entrega transmucosa, isto é, a passagem pela pele ou tecido mucoso e para dentro da corrente sanguínea. Conforme utilizado neste documento em referência à penetração transdérmica, o termo “melhora” se refere ao aumento da velocidade na qual um agente terapêutico penetra na pele ou tecido mucoso e entra na corrente sanguínea. Essas composições compreendem um primeiro componente, um segundo componente, um álcool, um ácido orgânico, um agente terapêutico e, opcionalmente, água.

[020] De acordo com a revelação, o primeiro componente compreende: - um composto da fórmula (I): R-(OCH2CH2)y-OH (I) - em que R é C1-20 alquila, C2-20 alquenila ou C2-20 alquinila; e y é 1 a 25; - um tensoativo de copolímero em bloco tetrafuncional que encerra em grupos hidroxila primários; - um derivado de sorbitano; - um sal de amônio C8-10alquila; - um composto da fórmula (II): HO-(CH2CH2O)m-C(CH3)(C4H9)-C≡C-C(CH3)(C4H9)-(OCH2CH2)n-OH (II) em que m e n são, cada um, independentemente, 1 a 25; ou uma combinação deles.

[021] Em modalidades preferidas da revelação, o primeiro componente é um composto da fórmula (I). Em algumas modalidades, R é C1-20 alquila, que pode ser uma alquila de cadeia linear ou ramificada. Os compostos preferidos da fórmula (I), em que R é C1-20 alquila, compreendem, por exemplo, cetomacrogol 1000; octadecan-1- ol, tridecil éter de polioxietileno(12); tridecil éter de polioxietileno(10); éter de polioxietileno e álcool graxo, nonilciclohexil éter ramificado de polioxietileno TRITON (N-101), monododecil éter de nonaetileno glicol, 23-{[4- (2,4,4-trimetil-2-pentanil)ciclohexil]oxi}- 3,6,9,12,15,18,21-heptaoxatricosan-1-ol e suas combinações. Monododecil éter de nonaetileno glicol é particularmente preferido.

[022] Em outras modalidades, R é C1-20 alquila, que pode ser uma alquenila de cadeia linear ou ramificada. Os compostos preferidos da fórmula (I), em que R é C2-20 alquenila compreendem, por exemplo, polioxil(10)oleil éter, tert-octilfenil éter de polietileno glicol (Triton X-100) e suas combinações.

[023] Ainda em outra modalidade, R é C2-20 alquinila, que pode ser uma alquinila de cadeia linear ou ramificada.

[024] Nessas modalidades, em que o primeiro componente é um composto da fórmula (I), y é 1 a 25. Em modalidades preferidas, y é 5 a 15, de preferência 8 a 10, com 9 sendo particularmente preferido. Em outras modalidades, y é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25.

[025] Em outros aspectos da revelação, o primeiro componente é um tensoativo de copolímero em bloco tetrafunctional que encerra em grupos hidroxila primários. Esses compostos estão comercialmente disponíveis sob o nome comercial TETRONIC™ e compreendem etilenodiaminatetraquis(etoxilato-bloco-propoxilato).

[026] Em outras modalidades da revelação, o primeiro componente é um derivado de sorbitano, por exemplo, tetraoleato de polioxietileno sorbitano, 1,4-anidro-6-O- palmitoil-D-glucitol (sorbitano, monohexadecanoato), um monolaurato de polietileno glicol sorbitano (por exemplo, TWEEN™ 20, TWEEN™ 40, TWEEN™ 60, TWEEN™ 85) e suas combinações.

[027] Ainda em outras modalidades da revelação, o primeiro componente é um sal de C8-10 alquila amônio, por exemplo, cloreto de metiltrialquil(C8-C10)amônio (ADOGEN™ 464).

[028] Em outras modalidades, o primeiro componente é um composto da fórmula (II).

[029] As composições da revelação podem compreender de cerca de 0,1% em volume a cerca de 40% em volume do primeiro componente. Em modalidades preferidas, as composições compreendem de cerca de 1% em volume a cerca de 40% em volume do primeiro componente. Em outras modalidades, as composições compreendem de cerca de 0,1% em volume a cerca de 5% em volume do primeiro componente. Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30; 31; 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39, ou cerca de 40% em volume do primeiro componente.

[030] De acordo com a revelação, as composições também compreendem um segundo componente que compreende:

- um composto da fórmula (III): R2 –N(R1)–C(O)-R3 (III) em que cada R1 é independentemente H ou C1-3 alquila; e R2 e R3 são, independentemente, C1-7 alquila ou, juntamente com os átomos a que estão ligados, formam uma lactama tendo 3 a 10 átomos de carbono, - um sulfóxido; - uma ureia; - acetato de etila; ou uma combinação deles.

[031] Em modalidades preferidas, o segundo componente é um composto da fórmula (III). Em algumas modalidades, R1 é H. Em outras modalidades, R1 é metila, etila, propila ou isopropila, com metila sendo particularmente preferido.

[032] Nas modalidades em que R2 e R3 são independentemente C1-7 alquila, cada R2 e R3 é independentemente metila, etila, propila, isopropila, butila, s-butila, t-butila, pentila, hexila ou heptila.

[033] De preferência, R2 e R3, juntamente com os átomos a que estão ligados, formam uma lactama tendo 3 a 10 átomos de carbono. Por exemplo, a lactama pode compreender 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 carbonos, que podem ser uma parte do anel de lactama ou que podem formar ramificação exocíclica. Exemplos de lactamas preferidas compreendem pirrolidonas, como 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2- pirrolidona e 1-etil-2-pirrolidona. De preferência, a lactama é 1-metil-2-pirrolidona ou 2-pirrolidona.

[034] Em algumas modalidades, o segundo componente é um sulfóxido, por exemplo, dimetil sulfóxido.

[035] Em outras modalidades, o segundo componente é uma ureia, por exemplo, uma imidazolidinona.

[036] As composições da revelação podem compreender de cerca de 0,01% em volume a cerca de 10% em volume do segundo componente. Em modalidades preferidas, as composições compreendem de cerca de 0,01% em volume a cerca de 5% em volume do segundo componente. Em outras modalidades, as composições compreendem de cerca de 0,01% em volume a cerca de 4% em volume do segundo componente. Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5, ou cerca de 10% em volume do segundo componente.

[037] Em algumas modalidades da revelação, a razão, em volume, do primeiro componente para o segundo componente é de cerca de 10:1 a cerca de 4:1.

[038] De acordo com a revelação, as composições também compreendem um álcool C2-10 alquílico. Álcoois para uso nas composições da revelação compreendem alcoóis C2-10 alquílicos tendo pelo menos uma porção -OH ou pelo menos duas porções -OH. Por exemplo, álcoois preferidos compreendem glicerol, propileno glicol, etanol, isopropanol, 1-propanol, butanol, t-butanol, pentanol, 1- octanol e suas combinações, com o etanol sendo particularmente preferido.

[039] As composições da revelação podem compreender de cerca de 0,1% em volume a cerca de 50% em volume do álcool C2-10 alquílico. Em modalidades preferidas, as composições compreendem de cerca de 1% em volume a cerca de 50% em volume do álcool C2-10 alquílico. Em outras modalidades, as composições compreendem de cerca de 0,1% em volume a cerca de 5% em volume do álcool C2-10 alquílico. Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30; 31; 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, ou cerca de 50% em volume do álcool C2- 10 alquílico.

[040] De acordo com a revelação, as composições também compreendem um ácido orgânico com 1 a 25 átomos de carbono. Por exemplo, os ácidos orgânicos para uso nas composições da revelação compreendem o ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido propiônico e suas combinações.

[041] Outros ácidos orgânicos para uso na revelação compreendem ácidos graxos. Como usado neste documento, o termo “ácido graxo” tem seu significado comum como seria compreendido por uma pessoa técnica no assunto e inclui uma molécula com um grupo carboxílico e uma cadeia de hidrocarbonetos. Descrições do número de átomos de carbono em um ácido graxo neste documento se referem ao número de átomos de carbono na cadeia de hidrocarbonetos do ácido graxo, independentemente de a cadeia de hidrocarbonetos ser linear ou ramificada.

[042] Como usado neste documento, o termo “ácido graxo” inclui ácidos graxos saturados, que não contêm quaisquer duplas ou triplas ligações na cadeia de hidrocarbonetos. Os ácidos graxos saturados incluem, mas não se limitam a, ácido propiônico (C3) (por exemplo, C3 indica que o ácido propiônico tem 3 átomos de carbono em sua cadeia de hidrocarbonetos; o número de átomos de carbono na cadeia de hidrocarbonetos de outros exemplos de ácidos graxos é indicado de forma análoga aqui), ácido butírico (C4), ácido valérico (C5), ácido caproico (C6), ácido enântico (C7), ácido caprílico (C8), ácido pelargônico (C9), ácido cáprico (C10), ácido undecílico (C11), ácido láurico (C12), ácido tridecílico (C13), ácido mirístico (C14), ácido pentadecílico (C15), ácido palmítico (C16), ácido margárico (C17), ácido esteárico (C18), ácido isoesteárico (C18), ácido nonadecílico (C19), ácido araquídico (C20), heneicosílico ácido (C21), ácido behênico (C22), ácido tricosílico (C23), ácido lignocérico (C24), ácido pentacosílico (C25), ácido cerótico (C26), ácido heptacosílico (C27), ácido montânico (C28), ácido nonacocílico (C29), ácido melíssico (C30), ácido henatriacontílico (C31), ácido laceroico (C32), ácido psílico (C33), ácido gédico (C34), ácido ceroplástico (C35) e ácido hexatriacontílico (C36).

[043] Como usado neste documento, o termo “ácido graxo” inclui também ácidos graxos monoinsaturados, que contêm uma ligação dupla ou tripla na cadeia de hidrocarbonetos, e ácidos graxos poli-insaturados, que contêm mais de uma ligação dupla e/ou tripla na cadeia de hidrocarbonetos. Esses ácidos incluem, mas não se limitam aos ácidos graxos ômega 3, ômega 6, ômega 9, outros ácidos graxos como ácidos miristoleico e palmitoleico e ácidos graxos conjugados. Exemplos de ácidos graxos monoinsaturados e poli- insaturados compreendem, mas não se limitam a, (a) ácidos graxos ômega 3, como o ácido hexadecatrienoico (C16:3);

(por exemplo, C16:3 indica que o ácido hexadecatrienoico tem 16 átomos de carbono em sua cadeia de hidrocarbonetos e 3 ligações duplas; o número de átomos de carbono e ligações duplas na cadeia de hidrocarbonetos de outros exemplos de ácidos graxos insaturados é indicado de forma análoga aqui), ácido alfa linolênico (C18:3) e ácido eicosapentanoico (20:5), (b) ácidos graxos ômega 6, como o ácido linoleico (18:2), ácido docosadienoico (C22:2), ácido araquidônico (C20:4) e ácido tetracosatetraenoico (C24:5), (c) ácidos graxos ômega 9, como o ácido oleico (C18:1), ácido eicosenoico (C20:1) e ácido nevrônico (C24:1), e (d) ácidos graxos conjugados, como o ácido rumêmico (C18:2), o ácido eleostático (C18:3) e o ácido rumelênico (C18:3).

[044] Como usado neste documento, o termo “ácido graxo” inclui também ácidos graxos ramificados. Exemplos de ácidos graxos ramificados compreendem, mas não se limitam a, ácidos graxos com ramificações monometila, como o ácido 14- metil pentadecanoico, ácido 6-metil caprílico, ácido 4- metil-3-pentenoico, (ácido piroterébico), ácido 2-metil-2E- butenoico (ácido tíglico), ácido 2-metil-2Z-butenoico (ácido angélico), ácidos com ramificações multimetila, ácidos graxos isoprenoides (vitatalactona, ácido all-trans- retinoico), ácidos graxos metóxi ramificados e hidróxi e outros ácidos graxos, como o ácido 2-hidroxioctanoico e o ácido 4-oxopentanoico.

[045] As composições da invenção podem compreender de cerca de 0,01% em volume a cerca de 15% em volume do ácido orgânico. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 1% em volume a cerca de 15% em volume do ácido orgânico. Em modalidades preferidas, as composições compreendem de cerca de 0,01% em volume a cerca de 5% em volume do ácido orgânico. Em outras modalidades, as composições compreendem de cerca de 0,01% em volume a cerca de 3% em volume do ácido orgânico. Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 10,5; 11; 11,5; 12, 12,5; 13; 13,5; 14; 14,5 ou cerca de 15% em volume do ácido orgânico.

[046] De acordo com a revelação, as composições também compreendem um agente terapêutico da fórmula (IV): R4-N=C=Z (IV) em que Z é S ou O, e R4 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alqu-arila ou arila.

[047] Em algumas modalidades, o composto R4 no composto da fórmula (IV) será substituído com um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, os substituintes em R4 são átomos de halogênio (F, Cl, Br ou I), grupos C1-6 alcóxi, grupos C1-6 alquila ou grupos metilsulfinila.

[048] Em algumas modalidades, Z no composto da fórmula (IV) é S (ou seja, enxofre), e os compostos da fórmula (IV) são isotiocianatos da fórmula R4-N=C=S, em que R4 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alqu-arila ou arila.

[049] Em modalidades onde Z é S e R4 é C1-6 alquila, os compostos da fórmula (IV) são isotiocianatos de fórmula C1- 6alquil–N=C=S, e compreendem, por exemplo, C1alquil–N=C=S, C2alquil–N=C=S, C3alquil–N=C=S, C4alquil–N=C=S, C5alquil– N=C=S, C6alquil–N=C=S, isotiocianato de metila, isotiocianato de metila substituído, isotiocianato de etila, isotiocianato de etila substituído, isotiocianato de propila, isotiocianato de propila substituído, isotiocianato de butila, isotiocianato de t-butila, isotiocianato de butila substituído, isotiocianato de pentila, isotiocianato de pentila substituído, isotiocianato de hexila, isotiocianato de hexila substituído e similares. Em algumas modalidades, o C1-6 alquila é substituído com um ou mais grupos metilsulfinila. Assim, em algumas modalidades, o composto da fórmula (IV) é um isotiocianato de butila substituído com metilsulfinila. Em algumas modalidades, o composto para fórmula (IV) é sulforafano (ou seja, 1-isotiocianato-4- metilsulfinilbutano).

[050] Em modalidades onde Z é S e R4 é C2-6 alquenila, os compostos da fórmula (IV) são isotiocianatos da fórmula C2-6alquenil–N=C=S, e compreendem, por exemplo, C2alquenil– N=C=S, C3alquenil–N=C=S, C4alquenil–N=C=S, C5alquenil–N=C=S, C6alquenil–N=C=S, isotiocianato de etenila, isotiocianato de etenila substituído, isotiocianato de propenila, isotiocianato de propenila substituído, isotiocianato de butenila, isotiocianato de butenila substituído, isotiocianato de pentenila, isotiocianato de pentenila substituído, isotiocianato de hexenila, isotiocianato de hexenila substituído e similares. Em algumas modalidades, o grupo C2-6alquenila é um grupo alila. Assim, em algumas modalidades, o composto da fórmula (IV) é o isotiocianato de alila (ou seja, CH2=CH-CH2-N=C=S).

[051] Em modalidades em que Z é S e R4 é C1-6 alqu- arila, os compostos da fórmula (IV) são isotiocianatos da fórmula aril-C1-6alqu–N=C=S, e compreendem, por exemplo,

aril-C1alqu–N=C=S, aril-C2alqu–N=C=S, aril-C3alqu–N=C=S, aril-C4alqu–N=C=S, aril-C5alqu–N=C=S, aril-C6alqu–N=C=S, isotiocianato de benzila, isotiocianato de fenetila (ou seja, fenil-CH2CH2-N=C=S, “PEITC”), isotiocianato de fenetila substituído, isotiocianato de 3-fenilpropila, isotiocianato de 3-fenilpropila e similares.

[052] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (IV) é o isotiocianato de fenetila. Em outras modalidades, o composto da fórmula (IV) é um isotiocianato de fenetila, em que o grupo fenetila é substituído com halogênio, C1-6 alcóxi ou C1-6 alquila.

[053] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (IV) é isotiocianato de benzila. Em outras modalidades, o composto da fórmula (IV) é um isotiocianato de benzila substituído, em que o grupo benzila é substituído com halogênio, C1-6 alxóxi ou C1-6 alquila.

[054] Nas modalidades em que Z é S e R4 é arila, os compostos da fórmula (IV) são isotiocianatos da fórmula aril-N=C=S, e compreendem, por exemplo, isotiocianato de fenila (isto é, fenil-N=C=S), isotiocianato de fenila substituído (ou seja, fenil-N=C=S substituído) e similares. Em algumas modalidades, o grupo fenila no fenil-N=C=S substituído é substituído com halogênio, C1-6 alcóxi ou C1-6 alquila.

[055] Em algumas modalidades, Z no composto da fórmula (IV) é O (isto é, oxigênio), e os compostos da fórmula (IV) são isocianatos da fórmula R4-N=C=O, em que R4 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alqu-arila ou arila.

[056] Nas modalidades em que Z é O e R4 é C1-6 alquila, os compostos da fórmula (IV) são isocianatos da fórmula C1-

6alquil-N=C=O, e compreendem, por exemplo, C1alquil–N=C=O, C2alquil–N=C=O, C3alquil–N=C=O, C4alquil–N=C=O, C5alquil– N=C=O, C6alquil–N=C=O, isocianato de metila, isocianato de metila substituído, isocianato de etila, isocianato de etila substituído, isocianato de propila, isocianato de propila substituído, isocianato de butila, isocianato de butila substituído, isocianato de pentila, isocianato de pentila substituído, isocianato de hexila, isocianato de hexila substituído e similares. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (IV) é o isotiocianato de t-butila.

[057] Em modalidades onde Z é O e R4 é C2-6 alquenila, os compostos da fórmula (IV) são isocianatos da fórmula C2- 6alquenil–N=C=O, e compreendem, por exemplo, C2alquenil– N=C=O, C3alquenil–N=C=O, C4alquenil–N=C=O, C5alquenil–N=C=O, C6alquenil–N=C=O, isocianato de etenila, isocianato de etenila substituído, isocianato de propenila, isocianato de propenila substituído, isocianato de butenila, isocianato de butenila substituído, isocianato de pentenila, isocianato de pentenila substituído, isocianato de hexenila, isocianato de hexenila substituído e similares. Em algumas modalidades, o grupo C2-6 alquenila é um grupo alila. Assim, em algumas modalidades, o composto da fórmula (IV) é o isocianato de alila (ou seja, CH2=CH-CH2-N=C=O).

[058] Nas modalidades em que Z é O e R4 é C1-6 alqu- arila, os compostos da fórmula (IV) são isotiocianatos da fórmula aril-C1-6alqu–N=C=O, e compreendem, por exemplo, aril-C1alqu–N=C=O, aril-C2alqu–N=C=O, aril-C3alqu–N=C=O, aril-C4alqu–N=C=O, aril-C5alqu–N=C=O, aril-C6alqu–N=C=O, isocianato de benzila (ou seja, fenil-CH2-N=C=O), isotiocianato de benzila substituído, isocianato de fenetila (ou seja, fenil-CH2CH2-N=C=O), isocianato de fenetila substituído, isocianato de 3-fenilpropila, isocianato de 3-fenilpropila substituído e similares.

[059] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (IV) é o isocianato de fenetila. Em outras modalidades, o composto da fórmula (IV) é um isocianato de fenetila substituído, em que o grupo fenetila é substituído com halogênio, C1-6 alcóxi ou C1-6 alquila.

[060] Em outras modalidades, o composto da fórmula (IV) é o isocianato de benzila. Em outras modalidades, o composto da fórmula (IV) é um isocianato de benzila substituído, em que o grupo benzila é substituído com halogênio, C1-6 alxóxi ou C1-6 alquila.

[061] Nas modalidades em que Z é O e R4 é arila, os compostos da fórmula (IV) são isocianatos da fórmula aril- N=C=O, e compreendem, por exemplo, isocianato de fenila (isto é, fenil-N=C=O), isocianato de fenila substituído (ou seja, fenil-N=C=O substituído) e similares. Em algumas modalidades, o grupo fenila em fenil-N=C=O substituído é substituído com halogênio, C1-6 alcóxi ou C1-6 alquila.

[062] Quando o agente terapêutico da fórmula (IV) é um líquido em condições normais de temperatura e pressão (0ºC, 1 bar de pressão absoluta (100 kPa)), as composições da invenção podem compreender de cerca de 0,01% em volume a cerca de 15% em volume do agente terapêutico da fórmula (IV). Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 1% em volume a cerca de 15% em volume do agente terapêutico da fórmula (IV). Em modalidades preferidas, as composições compreendem de cerca de 0,01% em volume a cerca de 5% em volume do agente terapêutico da fórmula (IV). Em outras modalidades, as composições compreendem de cerca de 0,01% em volume a cerca de 3% em volume do agente terapêutico da fórmula (IV). Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 10,5; 11; 11,5; 12, 12,5; 13; 13,5; 14; 14,5 ou cerca de 15% em volume do agente terapêutico da fórmula (IV).

[063] Quando o agente terapêutico da fórmula (IV) é um sólido em condições normais de temperatura e pressão (0 ºC, 1 bar de pressão absoluta (100 kPa)), as composições da invenção podem compreender de cerca de 0,01% em peso a cerca de 15% em peso do agente terapêutico da fórmula (IV). Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 1% em peso a cerca de 15% em peso do agente terapêutico da fórmula (IV). Em modalidades preferidas, as composições compreendem de cerca de 0,01% em peso a cerca de 5% em peso do agente terapêutico da fórmula (IV). Em outras modalidades, as composições compreendem de cerca de 0,01% em peso a cerca de 3% em peso do agente terapêutico da fórmula (IV). Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 10,5; 11; 11,5; 12, 12,5; 13; 13,5; 14; 14,5 ou cerca de 15% em peso do agente terapêutico da fórmula (IV).

[064] Em algumas modalidades, as composições da presente revelação também incluem um segundo agente terapêutico que é um agente anticâncer. Agentes anticâncer exemplificativos que podem estar presente nas composições da presente revelação como um segundo agente terapêutico compreendem 5-fluorouracila, acetato de abiraterona, acetilcolina, ado-trastuzumabe emtansina, afatinibe, aldesleucina, alectinibe, alentuzumabe, alitretinoin, ácido aminolevulínico, anastrozol, anastrozol, aprepitante, trióxido de arsênio, asparaginase erwinia chrysanthemi, atezolizumabe, axitinibe, azacitidina, belinostat, bendamustina, bevacizumabe, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, blinatumomabe, bortezomibe, bosutinibe, brentuximabe vedotin, bussulfano, cabazitaxel, cabozantinibe, capecitabina, carboplatina, carfilzomibe, carmustina, ceritinibe, cetuximabe, clorambucila, cisplatina, clofarabina, cobimetinibe, crizotinibe, ciclofosfamida, citarabina, dabrafenibe, dacarbazina, dacarbazina, dactinomicina, daratumumabe, dasatinibe, daunorubicina, decitabina, defibrotide de sódio, degarelix, denileucina diftitox, denosumabe, dexametasona, dexrazoxano, di-hidrotestosterona (DHT), dinutuximabe, docetaxel, doxorubicina, elotuzumabe, eltrombopag, enzalutamida, epirubicina, mesilato de eribulina, erlotinibe, etoposídeo, everolimus, exemestano, exemestano, filgrastim, fosfato de fludarabina, flutamida, fulvestrante, fulvestrante, gefitinibe, gemcitabina, gentuzumabe, gentuzumabe ozogamicina, glucarpidase, acetato de goserelina, hidroxiureia, ibritumomabe tiuxetan, ibrutinibe, idarubicina, idelalisibe, ifosfamida, imatinibe, imiquimode, interferon alfa-2b, ipilimumabe, irinotecano, ixabepilona, ixazomibe, lanreotida, lapatinibe, lenalidomida, lenvatinibe, letrozol,

leucovorin, leuprolida, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalan, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, necitumumab, nelarabina, netupitante, nilotinibe, nilutamida, nivolumabe, obinutuzumabe, ofatumumabe, olaparibe, mepessucinato de omacetaxina, osimertinibe, oxaliplatina, ozogamicina, paclitaxel, palbociclibe, palifermina, pamidronato, panitumumabe, panobinostate, pazopanibe, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, pembrolizumabe, pemetrexede, pertuzumabe, plerixafor, pomalidomida, ponatinibe, pralatrexato, prednisona, procarbazina, propranolol, dicloreto de rádio 223, raloxifeno, ramucirumab, rasburicase, regorafenibe, rituximabe, rolapitante, romidepsina, romiplostim, ruxolitinibe, siltuximabe, sipuleucel-t, sonidegibe, sorafenibe, sunitinibe, talimogene laherparepvec, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, talidomida, tioguanina, tiotepa, tipiracila, topotecano, toremifeno, toremifeno, tositumomabe, trabectedina, trametinibe, trastuzumabe, tretinoína, trifluridina, triacetato de uridina, vandetanibe, vemurafenibe, venetoclax, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vismodegibe, vorinostate, ziv-aflibercepte, ácido zoledrônico, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis

[065] Outro agente anticâncer que pode ser incluído nas composições da presente revelação é o SM88, cinco componentes (isômeros de sirolimus, melanina, melanotan, fenitoína e tirosina) que, quando administrados em conjunto, demonstraram atividade anticâncer com pouca ou nenhuma toxicidade em um estudo preliminar de 30 pacientes [J Clin Oncol 31, 2013 (supl; resumo e22095) e Hoffman et al. GynOncol, 130(1), 2013, e43]. Assim, em algumas modalidades, as composições da presente revelação compreendem tanto um composto da fórmula (IV), quanto um dos vários componentes do SM88 como um segundo agente terapêutico.

[066] Em algumas modalidades, as composições da presente revelação compreendem isotiocianato de benzila ou isotiocianato de fenetila como o composto da fórmula (IV), e um ou mais componentes do SM88 como um segundo agente terapêutico.

[067] Quando o segundo agente terapêutico é um líquido em condições normais de temperatura e pressão (0 ºC, 1 bar de pressão absoluta (100 kPa)), as composições da invenção podem compreender de cerca de 0,01% em volume a cerca de 15% em volume do segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 1% em volume a cerca de 15% em volume do segundo agente terapêutico. Em modalidades preferidas, as composições compreendem de cerca de 0,01% em volume a cerca de 5% em volume do segundo agente terapêutico. Em outras modalidades, as composições compreendem de cerca de 0,01% em volume a cerca de 3% em volume do segundo agente terapêutico. Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0.1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 10,5; 11; 11,5; 12, 12,5; 13; 13,5; 14; 14,5 ou cerca de 15% em volume do segundo agente terapêutico.

[068] Quando o segundo agente terapêutico é um sólido em condições normais de temperatura e pressão (0 ºC, 1 bar de pressão absoluta (100 kPa)), as composições da invenção podem compreender de cerca de 0,01% em peso a cerca de 15% em peso do segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 1% em peso a cerca de 15% em peso do segundo agente terapêutico. Em modalidades preferidas, as composições compreendem de cerca de 0,01% em peso a cerca de 5% em peso do segundo agente terapêutico. Em outras modalidades, as composições compreendem de cerca de 0,01% em peso a cerca de 3% em peso do segundo agente terapêutico. Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 10,5; 11; 11,5; 12, 12,5; 13; 13,5; 14; 14,5 ou cerca de 15% em peso do segundo agente terapêutico.

[069] As composições da invenção podem ser anidras. Como usado neste documento, “anidro” se refere a composições compreendendo menos de 1% em volume de água, de preferência menos de 0,05% em volume ou menos de 0,025% em volume de água. Métodos de determinação do teor de água são conhecidos na técnica.

[070] As composições da invenção podem incluir água. Em algumas encarnações, as composições podem compreender até 99% em volume de água. Em ainda outros aspectos, as composições podem compreender 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 ou 99% em volume de água. Em outras modalidades, as composições podem compreender 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou 99% em volume de água.

[071] As composições da invenção que compreendem água podem opcionalmente incluir um ou mais sais fisiologicamente aceitáveis. Embora não relacionado a qualquer teoria em particular, acredita-se que o controle da quantidade de sal que está presente permite controlar a profundidade na qual a presente composição penetra na pele, com a concentração de sal tendo, em geral, uma relação inversa com a profundidade de penetração. Os sais para uso nas composições compreendem, mas não se limitam a, cloreto de sódio, cloreto de potássio e suas misturas. A forma preferida de cloreto de sódio é a solução bacteriostática de cloreto de sódio.

[072] As composições da invenção podem ser concebidas para serem administradas ao tecido da mucosa ou da pele de um paciente em necessidade de tratamento. As composições da invenção podem ser formuladas como géis, emplastros transdérmicos, loções, cremes, aerossóis, névoas, emulsões ou dispersões. Excipientes apropriados para a formulação de um gel, emplastro transdérmico, loção, creme, aerossol ou névoa são prontamente evidentes para uma pessoa com conhecimento na técnica e compreendem, mas não se limitam a, estabilizantes, emulsificantes, espessantes, antimicrobianos, umectantes, propelentes, agentes de espalhamento, polímeros e adesivos, como adesivos sensíveis à pressão. Em particular, os excipientes que podem ser usados para formar um gel transdérmico compreendem, mas não se limitam a, álcoois, glicóis, glicerina, hidroxitolueno butilado (BHT) e água.

[073] Também dentro do âmbito da invenção estão métodos compreendendo a administração de qualquer uma das composições descritas à pele de um mamífero durante um período de tempo e sob condições eficazes para alcançar a passagem de pelo menos uma parte da composição através da pele. A penetração da pele pode ser medida usando métodos conhecidos na técnica.

[074] As composições da invenção podem ser usadas para administrar um agente terapêutico (por exemplo, um composto da fórmula (IV)) a um mamífero. Por exemplo, em modalidades preferidas, esses métodos compreendem a aplicação de qualquer das composições descritas à pele de um mamífero durante um período de tempo suficiente para alcançar a penetração de pelo menos uma parte do agente terapêutico através da pele. A penetração do agente terapêutico através da pele pode ser medida usando técnicas conhecidas na arte.

[075] A invenção abrange ainda os métodos de tratamento de câncer em um mamífero em sua necessidade, compreendendo a aplicação de uma composição da presente revelação à pele ou uma membrana mucosa do referido mamífero por um período de tempo suficiente para alcançar a penetração de uma quantidade eficaz do agente terapêutico da fórmula (IV) através da pele ou membrana mucosa. Em algumas modalidades, o mamífero é um ser humano. Em algumas modalidades, o câncer é o câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, câncer de mama, câncer do colo do útero, câncer pancreático, câncer de estômago, câncer cerebral, câncer de fígado, câncer de testículo, leucemia, linfoma, câncer de apêndice, câncer biliar, colangiocarcinoma, câncer de cólon, câncer colorretal, tumor de células germinativas, glioma, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer renal, sarcoma, câncer da tireoide, câncer da língua,

carcinoma de células escamosas das amígdalas ou câncer urotelial. Em algumas modalidades, o câncer é a leucemia. Em outras modalidades, o câncer é o câncer de pulmão.

[076] Em algumas modalidades, as composições da presente revelação são administradas como um componente de uma quimioterapia combinacional, pela qual uma composição da presente revelação é administrada em conjunto com outro esquema quimioterapêutico. O outro esquema quimioterapêutico pode compreender administrar ao mamífero agentes anticâncer convencionais por qualquer via de administração adequada. Como usado neste documento, o termo “em conjunto com” significa que as composições da presente revelação e o outro esquema quimioterapêutico são administrados de tal forma que, em algum ponto no tempo, um composto da fórmula (IV) e um agente anticâncer convencional estejam, ambos, presentes na corrente sanguínea do mamífero. Em algumas modalidades, o outro esquema quimioterapêutico compreende administrar ao mamífero em necessidade de quimioterapia uma quantidade eficaz de 5-fluorouracila, acetato de abiraterona, acetilcolina, ado-trastuzumabe, emtansina, afatinibe, aldesleucina, alectinibe, alentuzumabe, alitretinoin, ácido aminolevulínico, anastrozol, anastrozol, aprepitante, trióxido de arsênio, asparaginase erwinia chrysanthemi, atezolizumabe, axitinibe, azacitidina, belinostate, bendamustina, bevacizumabe, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, blinatumomabe, bortezomibe, bosutinibe, brentuximabe vedotin, bussulfano, cabazitaxel, cabozantinibe, capecitabina, carboplatina, carfilzomibe, carmustina, ceritinibe, cetuximabe, clorambucila,

cisplatina, clofarabina, cobimetinibe, crizotinibe, ciclofosfamida, citarabina, dabrafenibe, dacarbazina, dacarbazina, dactinomicina, daratumumabe, dasatinibe, daunorubicina, decitabina, defibrotide de sódio, degarelix, denileucina diftitox, denosumabe, dexametasona, dexrazoxano, di-hidrotestosterona (DHT), dinutuximabe, docetaxel, doxorubicina, elotuzumabe, eltrombopag, enzalutamida, epirubicina, mesilato de eribulina, erlotinibe, etoposídeo, everolimus, exemestano, exemestano, filgrastim, fosfato de fludarabina, flutamida, fulvestrante, fulvestrante, gefitinibe, gemcitabina, gentuzumabe, gentuzumabe ozogamicina, glucarpidase, acetato de goserelina, hidroxiureia, ibritumomabe tiuxetan, ibrutinibe, idarubicina, idelalisibe, ifosfamida, imatinibe, imiquimode, interferon alfa-2b, ipilimumabe, irinotecano, ixabepilona, ixazomibe, lanreotida, lapatinibe, lenalidomida, lenvatinibe, letrozol, leucovorin, leuprolida, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalano, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, necitumumabe, nelarabina, netupitante, nilotinibe, nilutamida, nivolumabe, obinutuzumabe, ofatumumabe, olaparibe, mepessucinato de omacetaxina, osimertinibe, oxaliplatina, ozogamicina, paclitaxel, palbociclibe, palifermina, pamidronato, panitumumabe, panobinostate, pazopanibe, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, pembrolizumabe, pemetrexede, pertuzumabe, plerixafor, pomalidomida, ponatinibe, pralatrexato, prednisona, procarbazina, propranolol, dicloreto de rádio 223, raloxifeno, ramucirumabe, rasburicase, regorafenibe, rituximabe,

rolapitante, romidepsina, romiplostim, ruxolitinibe, siltuximabe, sipuleucel-t, sonidegibe, sorafenibe, sunitinibe, talimogene laherparepvec, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, talidomida, tioguanina, tiotepa, tipiracila, topotecano, toremifeno, toremifeno, tositumomabe, trabectedina, trametinibe, trastuzumabe, tretinoína, trifluridina, triacetato de uridina, vandetanibe, vemurafenibe, venetoclax, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vismodegibe, vorinostate, ziv- aflibercepte, ácido zoledrônico, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[077] Em algumas modalidades, o outro esquema quimioterapêutico compreende administrar ao mamífero em necessidade de quimioterapia uma quantidade eficaz de SM88, cisplatina, adriamicina, etoposídeo, paclitaxel, metformina, vorinostate ou docetaxel.

[078] A invenção abrange ainda os métodos de prevenção do câncer em um mamífero em sua necessidade, compreendendo a aplicação de uma composição da presente revelação à pele ou uma membrana mucosa do referido mamífero por um período de tempo suficiente para alcançar a penetração de pelo menos uma parte do agente terapêutico da fórmula (IV) através da pele ou da membrana mucosa. Em algumas modalidades, o mamífero é um ser humano.

[079] As composições aqui descritas podem ser aplicadas a qualquer superfície conveniente da pele. As superfícies da pele de interesse compreendem, mas não se limitam a: braços, pernas, tronco, cabeça, pescoço, etc. A área que é coberta pela formulação transdérmica após a aplicação geralmente é suficiente para fornecer a quantidade desejada de administração do agente, e, em determinadas modalidades, varia de cerca de 1 cm2 a cerca de 200 cm2.

[080] As composições aqui descritas podem ser aplicadas uma única vez ou várias vezes ao longo de um determinado período de tempo, por exemplo, o curso da condição da doença sendo tratada, onde o programa de dosagem quando vários emplastros são administrados durante um determinado período de tempo pode ser diário, semanal, quinzenal, mensal, etc.

[081] As composições da invenção, em algumas modalidades, irão compreender, para além dos componentes acima discutidos, um ou mais componentes adicionais. Componentes adicionais compreendem, mas não se limitam a, um melhorador da absorção transdérmica, um conservante (por exemplo, parabeno), um antioxidante, um agente estabilizante, um agente de enchimento que contém um polímero hidrofílico; agentes de reticulação; e um agente plastificante.

[082] O exemplo a seguir é fornecido para ilustrar as composições, processos e propriedades da presente revelação. O exemplo é meramente ilustrativa e não tem o objetivo de limitar a descrição dos materiais, condições ou parâmetros de processo nele estabelecidos.

EXEMPLOS Exemplo 1. Composição Aquosa para Administração Transdérmica de um Agente Terapêutico da Fórmula (IV)

[083] Monododecil éter de nonaetileno glicol (3 mL), 1- metil-2-pirrolidona (0,3 mL), etanol (4 mL), ácido oleico (1 mL) e água (50 mL) são combinados para formar uma mistura. Uma quantidade eficaz de um agente terapêutico da fórmula (IV) é combinada com a mistura para formar uma composição transdérmica. A composição transdérmica é aplicada à pele de um paciente em uma quantidade e por um tempo suficiente para que o agente terapêutico penetre através da pele e à corrente sanguínea do paciente para alcançar um efeito terapêutico. Exemplo 2. Composição Anidra para Administração Transdérmica de um Agente Terapêutico da Fórmula (IV)

[084] Monododecil éter de nonaetileno glicol (3 mL), 1- metil-2-pirrolidona (0,3 mL), etanol (4 mL) e ácido linoleico (1 mL) são combinados para formar uma mistura. Uma quantidade eficaz de um agente terapêutico da fórmula (IV) é combinada com a mistura para formar uma composição transdérmica. Exemplo 3. Administração Transdérmica de um Agente Terapêutico da Fórmula (IV) Usando uma Composição Anidra

[085] A composição transdérmica do Exemplo 2 é aplicada à pele de um paciente em uma quantidade e por um tempo suficiente para que o agente terapêutico da fórmula (IV) penetre através da pele e à corrente sanguínea do paciente para alcançar um efeito terapêutico. Exemplo 4. Composição Aquosa, Transdérmica, para Tecido Sensível

[086] A composição do Exemplo 2 (1 mL) é misturada com 99 mL de água. A composição aquosa resultante pode ser aplicada a um tecido sensível, por exemplo, uma membrana mucosa, durante um período de tempo suficiente para que o agente terapêutico penetre através do tecido sensível e para dentro da corrente sanguínea do paciente para alcançar um efeito terapêutico.

Exemplo 5. Composição Aquosa, Transdérmica, para Pele Normal

[087] A composição do Exemplo 2 (1 mL) é misturada com 49 mL de água. A composição aquosa resultante pode ser aplicada a uma pele normal, durante um período de tempo suficiente para que o agente terapêutico penetre através do tecido sensível e para dentro da corrente sanguínea do paciente para alcançar um efeito terapêutico. Exemplo 6. Composição Aquosa, Transdérmica de Isotiocianato de Fenetila

[088] Monododecil éter de nonaetileno glicol (3 mL), 1- metil-2-pirrolidona (0,3 mL), etanol (4 mL) e ácido linoleico (1 mL) são combinados. Isotiocianato de Fenetila (1 mL) (por exemplo, catálogo da Sigma Aldrich número 253731) é, então, adicionado para formar uma mistura. A mistura (1 mL) é, então, combinada com 24 mL de água. A composição aquosa resultante pode ser aplicada a uma pele ou tecido por um período de tempo suficiente para que o isotiocianato de fenetila penetre através da pele ou tecido e para dentro da corrente sanguínea do paciente para alcançar um efeito terapêutico. Exemplo 7. Composição Aquosa, Transdérmica de Isotiocianato de Benzila

[089] Monododecil éter de nonaetileno glicol (3 mL), 1- metil-2-pirrolidona (0,3 mL), etanol (4 mL) e ácido linoleico (1 mL) são combinados. Isotiocianato de benzila (1 mL) (por exemplo, catálogo da Sigma Aldrich número 252492) é, então, adicionado para formar uma mistura. A mistura (1 mL) é, então, combinada com 24 mL de água. A composição aquosa resultante pode ser aplicada a uma pele ou tecido por um período de tempo suficiente para que o isotiocianato de benzila penetre através da pele ou tecido e para dentro da corrente sanguínea do paciente para alcançar um efeito terapêutico. Exemplo 8. Composição Aquosa, Transdérmica de Isotiocianato de Fenetila

[090] Monododecil éter de nonaetileno glicol (3 mL), 1- metil-2-pirrolidona (0,3 mL), etanol (4 mL) e ácido linoleico (1 mL) são combinados. Isotiocianato de Fenetila (1 mL) (por exemplo, catálogo da Sigma Aldrich número 253731) é, então, adicionado para formar uma mistura. A mistura (1 mL) é, então, combinada com 32,3 mL de água. A composição aquosa resultante pode ser aplicada a uma pele ou tecido por um período de tempo suficiente para que o isotiocianato de fenetila penetre através da pele ou tecido e para dentro da corrente sanguínea do paciente para alcançar um efeito terapêutico. Exemplo 9. Composição Aquosa, Transdérmica de Isotiocianato de Benzila

[091] Monododecil éter de nonaetileno glicol (3 mL), 1- metil-2-pirrolidona (0,3 mL), etanol (4 mL) e ácido linoleico (1 mL) são combinados. Isotiocianato de benzila (1 mL) (por exemplo, catálogo da Sigma Aldrich número 252492) é, então, adicionado para formar uma mistura. A mistura (1 mL) é, então, combinada com 32,3 mL de água. A composição aquosa resultante pode ser aplicada a uma pele ou tecido por um período de tempo suficiente para que o isotiocianato de benzila penetre através da pele ou tecido e para dentro da corrente sanguínea do paciente para alcançar um efeito terapêutico.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um agente terapêutico da fórmula (IV): R4-N=C=Z (IV) em que Z é S ou O, e R4 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alqu-arila ou arila, e: - um composto da fórmula (I) R-(OCH2CH2)y-OH (I) em que R é C1-20 alquila ou C2-20alquenila; e y é 1 a 25; - uma amida da fórmula (III) R2–N(R1)–C(O)-R3 (III) em que cada R1 é independentemente H ou C1-3 alquila; e R2 e R3 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam uma lactama tendo de 3 a 10 átomos de carbono; - um álcool C2-10 alquílico; - um ácido orgânico que é um ácido graxo, tendo de 1 a 25 átomos de carbono.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R é C1-20 alquila.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é cetomacrogol 1000; octadecan-1-ol, etoxilado; tridecil éter de polioxietileno(12); tridecil éter de polioxietileno(10); éter de polioxietileno de álcool graxo, nonilciclohexil éter ramificado de polioxietileno, monododecil éter de nonaetileno glicol, 23-{[4-(2,4,4-trimetil-2- pentanil)ciclohexil]oxi}-3,6,9,12,15,18,21- heptaoxatricosan-1-ol ou uma combinação deles.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é monododecil éter de nonaetileno glicol.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R é C2-20 alquenila.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que composto da fórmula (I) é polioxi(10) oleil éter, tert-octilfenil éter de polietileno glicol ou uma combinação desses.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que y é de 5 a 15.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que y é de 8 a 10.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que y é 9.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1 é metila, etila ou propila.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a lactama é uma pirrolidona.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a pirrolidona é 2- pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona ou 1-etil-2-pirrolidona.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a pirrolidona é 1-metil-2- pirrolidona.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o álcool C2-10 alquílico é glicerol, propileno glicol, etanol, isopropanol, 1- propanol, butanol, t-butanol, pentanol, 1-octanol ou uma combinação desses.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o álcool C2-10 alquílico é o etanol.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo é um ácido graxo saturado, um ácido graxo insaturado ou um ácido graxo poli-insaturado.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo é ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido enântico, ácido caprílico, ácido pelargônico, ácido cáprico, ácido undecílico, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido nonadecílico, ácido araquídico, ácido heneicosílico, ácido behênico, ácido tricosílico, ácido lignocérico, ácido pentacosílico, ácido cerótico, ácido heptacosílico, ácido montânico, ácido nonacocílico, ácido melíssico, ácido henatriacontílico, ácido laceroico, ácido psílico, ácido gédico, ácido ceroplástico ou ácido hexatriacontílico.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo é ácido hexadecatrienoico, ácido alfa linolênico, ácido eicosapentanoico, ácido linoleico, ácido docosadienoico, ácido araquidônico, ácido tetracosatetraenoico, ácido oleico, ácido eicosenoico, ácido nevrônico, ácido rumênico, ácido eleostático ou ácido rumelênico.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo é 14-metil- pentadecanoico, ácido 6-metil caprílico, ácido 4-metil-3-

pentenoico, (ácido piroterébico), ácido 2-metil-2E- butenoico (ácido tíglico), ácido 2-metil-2Z-butenoico (ácido angélico), vitatalactona (ácido all-trans- retinoico), ácido 2-hidroxioctanoico ou ácido 4- oxopentanoico.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Z no composto da fórmula (IV) é S.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que R4 no composto da fórmula (IV) é C1-6 alquila.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (IV) é isotiocianato de metila, isotiocianato de metila substituído, isotiocianato de etila, isotiocianato de etila substituído, isotiocianato de propila, isotiocianato de propila substituído, isotiocianato de butila, isotiocianato de t-butila, isotiocianato de butila substituído, isotiocianato de pentila, isotiocianato de pentila substituído, isotiocianato de hexila ou isotiocianato de hexila substituído.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o isotiocianato de propila é o isotiocianato de isopropila.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o isotiocianato de butila é o isotiocianato de t-butila.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o isotiocianato de butila substituído é o 1-isotiocianato-4-metilsulfinilbutano.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que R4 no composto da fórmula (IV) é C2-6 alquenila.

27. Composição, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (IV) é isotiocianato de etenila, isotiocianato de etenila substituído, isotiocianato de propenila, isotiocianato de propenila substituído, isotiocianato de butenila, isotiocianato de butenila substituído, isotiocianato de pentenila, isotiocianato de pentenila substituído, isotiocianato de hexenila, isotiocianato de hexenila substituído.

28. Composição, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o isotiocianato de propenila é o isotiocianato de alila.

29. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que R4 no composto da fórmula (IV) é C1-6 alqu-arila.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (IV) é isotiocianato de benzila, isotiocianato de benzila substituído, isotiocianato de fenetila, isotiocianato de fenetila substituído, isotiocianato de 3-fenilpropila ou isotiocianato de 3-fenilpropila substituído.

31. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que R4 no composto da fórmula (IV) é arila.

32. Composição, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (IV) é isotiocianato de fenila ou isotiocianato de fenila substituído.

33. Composição, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o isotiocianato de fenila substituído é substituída com halogênio, C1-6 alcóxi ou C1-6 alquila.

34. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Z no composto da fórmula (IV) é O.

35. Composição, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que R4 no composto da fórmula (IV) é C1-6 alquila.

36. Composição, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (IV) é isocianato de metila, isocianato de metila substituído, isocianato de etila, isocianato de etila substituído, isocianato de propila, isocianato de propila substituído, isocianato de butila, isocianato de butila substituído, isocianato de pentila, isocianato de pentila substituído, isocianato de hexila ou isocianato de hexila substituído.

37. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o isocianato de propila é o isocianato de isopropila.

38. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o isocianato de butila é o isocianato de t-butila.

39. Composição, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que R4 no composto da fórmula (IV) é C2-6 alquenila.

40. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (IV) é isocianato de etenila, isocianato de etenila substituído, isocianato de propenila, isocianato de propenila substituído, isocianato de butenila, isocianato de butenila substituído, isocianato de pentenila, isocianato de pentenila substituído, isocianato de hexenila ou isocianato de hexenila substituído.

41. Composição, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o isocianato de propenila é o isocianato de alila.

42. Composição, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que R4 no composto da fórmula (IV) é C1-6 alqu-arila.

43. Composição, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (IV) é isocianato de benzila, isocianato de benzila substituído, isocianato de fenetila, isocianato de fenetila substituído, isocianato de 3-fenilpropila ou isocianato de 3- fenilpropila substituído.

44. Composição, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que R4 no composto da fórmula (IV) é arila.

45. Composição, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (IV) é isocianato de fenila ou isocianato de fenila substituído.

46. Composição, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que o isocianato de fenila substituído é substituído com halogênio, C1-6 alcóxi ou C1-6 alquila.

47. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é anidra.

48. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda água.

49. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um segundo agente terapêutico que é um fármaco anticâncer.

50. Composição, de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de que o fármaco anticâncer é o SM88.

51. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais componentes do SM88.

52. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão do composto da fórmula (I) para a amida da fórmula (III) é de cerca de 10:1.

53. Método, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação de uma composição conforme definida na reivindicação 1 à pele ou uma membrana mucosa de um mamífero por um período de tempo suficiente para alcançar a penetração de pelo menos uma parte do agente terapêutico da fórmula (IV) através da pele ou da membrana mucosa.

54. Composição caracterizada pelo fato de que compreende: monododecil éter de nonaetileno glicol; 1-metil-2-pirrolidona; etanol; ácido linoleico; e um agente terapêutico que é o isotiocianato de alila, 1-isotiocianato-4-metilsulfinilbutano, isotiocianato de benzila, isotiocianato de benzila substituído,

isotiocianato de fenetila, isotiocianato de fenetila substituído, isocianato de benzila, isocianato de benzila substituído, isocianato de fenetila ou isocianato de fenetila substituído; em que a composição permite a entrega transdérmica do agente terapêutico.

55. Composição, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que a composição é anidra.

56. Composição, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que compreende ainda água.

57. Composição, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que a razão (v/v) do monododecil éter de nonaetileno glicol para a 1-metil-2-pirrolidona é de 9:1 a 11:1.

58. Composição, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que a razão (v/v) do monododecil éter de nonaetileno glicol para a 1-metil-2-pirrolidona é de cerca de 10:1.

59. Composição, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um segundo agente terapêutico que é um agente anticâncer.

60. Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que o fármaco anticâncer é o SM88.

61. Composição, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais componentes do SM88.

62. Método de tratamento de câncer em um mamífero em sua necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 61 à pele ou uma membrana mucosa do referido mamífero por um período de tempo suficiente para alcançar a penetração de uma quantidade eficaz do agente terapêutico da fórmula (IV) através da pele ou membrana mucosa.

63. Método de prevenção de câncer em um mamífero em sua necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 61 à pele ou uma membrana mucosa do referido mamífero por um período de tempo suficiente para alcançar a penetração de pelo menos uma parte do agente terapêutico da fórmula (IV) através da pele ou membrana mucosa.