JP2020534272A - 経皮製剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、イソチオシアネートまたはイソシアネートを含む経皮組成物を対象とする。【選択図】なし

Description

[0001]関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／５５９，１５６号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0002]治療剤の経皮投与には、利便性および消化管代謝回避性を含む多くの利点がある。しかし、透過増強剤が不在の場合、多くの治療剤は、治療有効濃度で皮膚を透過することができない。そのため、治療剤の皮膚の透過を促進する組成物が必要とされる。
[0003]経皮的に有利に送達される治療剤としては、イソチオシアネートおよびイソシアネートが挙げられる。このような化合物は、それらの抗がん作用により治療的に有用である。例えば、Ｗａｔｔｅｎｂｅｒｇ ＬＷ、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｂｙ ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎａｔｅ，ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ，ａｎｄ ｂｅｎｚｙｌ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｔｏ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ ｅｘｐｏｓｕｒｅ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８１年８月１日；４１（８）：２９９１〜４ページ；Ｈｅｃｈｔ ＳＳ、Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅｓ，ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、１９９９年３月１日；１２９（３）：７６８Ｓ〜７４Ｓページ；Ｓｈａｐｉｒｏ ＴＡ、Ｆａｈｅｙ ＪＷ、Ｗａｄｅ ＫＬ、Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ＫＫ、Ｔａｌａｌａｙ Ｐ、Ｈｕｍａｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｌｕｃｏｓｉｎｏｌａｔｅｓ ａｎｄ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅｓ ｏｆ ｃｒｕｃｉｆｅｒｏｕｓ ｖｅｇｅｔａｂｌｅｓ、Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ、１９９８年１２月１日；７（１２）：１０９１〜１００ページ；Ｇｕｐｔａ Ｐ．ら、Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ：Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ、２０１４年１２月；１８４６（２）：４０５〜４２４ページ；Ｇｕｐｔａ，Ｐ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ．」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＆ ｆｏｏｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８．８（２０１４年）：１６８５〜１７０７ページを参照されたい。
[0004]イソチオシアネートおよびイソシアネートの化学療法活性および化学保護活性の観点から、イソチオシアネートおよびイソシアネートの皮膚の透過を促進する組成物が必要とされる。
[0005]本開示は、第１の成分、第２の成分、Ｃ２〜１０アルキルアルコール、および１〜２５個の炭素原子を有する有機酸、ならびに治療剤を含む組成物を対象とし、第１の成分および第２の成分ならびに治療剤は、本明細書にてさらに定義される。これらの組成物の製造方法および使用方法もまた記載される。
[0006]本開示は、本明細書に含まれる、以下の所望の実施形態および実施例の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。以下の明細書および続く特許請求の範囲では、以下の意味を有するいくつかの用語が参照される。
[0007]本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の実施形態および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の実施形態を含み得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「できる（ｃａｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、およびそれらの変形は、本明細書で使用される場合、指定の成分／ステップの存在を必要とし、かつ他の成分／ステップの存在を許容する、非限定型の移行句、用語または単語であることを意図する。しかしながら、このような記載は、列挙される成分／ステップ「からなる」および「から本質的になる」のような組成物または方法もまた説明するものと解釈されるべきであり、これは指定の成分／ステップのみの存在を可能とし、そこから生じ得る任意の不純物を伴うが、他の成分／ステップを除外する。
[0008]反対のことと示されない限り、数値は、同じ数の有効数字とする場合に同じである数値、および値を決定するための本出願に記載の形式の従来の測定技術の実験誤差未満だけ記載される値と異なる数値を含むと理解されるべきである。
[0009]本明細書に開示される全ての範囲は、記載される終点を含み、かつ独立して組み合わせることができる（例えば、「２〜１０」の範囲は、終点である２および１０を含み、かつ全ての中間値を含む）。本明細書に開示される範囲の終点および任意の値は、その正確な範囲または値に限定されず、これらは、十分に曖昧であり、これらの範囲および／または数値を近似する値を含む。
[0010]本明細書で使用される場合、近似を示す語を適用して、関連する基本的機能に変更をもたらすことなく変化し得る任意の定量的記載を修飾することができる。したがって、「約」および「実質的に」などの用語によって修飾される値は、場合によって、特定された正確な値に限定されなくてもよい。少なくともいくつかの例では、近似を示す語は、値を測定する機器の精度に対応していることがある。修飾語句「約」は、２つの終点の絶対値によって定義される範囲を開示するものと見なす必要もある。例えば、語句「約２〜約４」は、「２〜４」の範囲もまた開示する。用語「約」は、示された数のプラス１０％またはマイナス１０％を指し得る。例えば、「約１０％」は、９％〜１１％の範囲を示すことができ、「約１」は、０．９〜１．１を意味することができる。「約」の他の意味が、四捨五入など、文脈から明らかであることがあり、その場合には、例えば、「約１」は、０．５〜１．４を意味することもある。
[0011]本明細書で使用される場合、「アルキル」は、示される数の炭素原子、通常、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜８個の炭素原子、例えば１〜６個または１〜７個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖を指す。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分岐鎖のアルキルの両方を包含する。特定の数の炭素を有するアルキル残基が指名される場合、その数の炭素を有する全ての分岐鎖および直鎖の型が包含されることが意図される。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味し、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどを含む。アルキル基は、１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ヒドロキシ基、アルコキシ基またはメチルスルフィニル（すなわち、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）−）基で任意に置換されていてもよい。
[0012]本明細書で使用される場合、「アリール」は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、環に５または１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素環構造を指し、環の１つ以上の炭素原子は任意に置換されている。置換基は、１つ以上のハロゲン原子、−Ｃ１〜６アルキル基または−Ｃ１〜６アルコキシル基を含んでいてもよい。ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含む。Ｃ１〜６アルコキシル基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを含む。アリール基（置換および非置換）の例としては、フェニル、ナフチル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフルオロフェニル、フルオロナフチル、ジフルオロナフチル、クロロナフチル、ブロモナフチル、ヨードナフチル、メチルフェニル、エチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニルなどを含む。
[0013]用語「Ｃ１−Ｃ６アルク（ａｌｋ）」は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）２−を含む。いくつかの態様では、Ｃ１−Ｃ６アルクは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
[0014]本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。アルケニル基は、二重結合についてシスまたはトランスの配置のいずれかであり得る。アルケニル基は、芳香族基、例えば、フェニル部分またはフェニレン部分であってもよい。一般的なアルケニル基は、これらに限定されないが、エテニル；プロペニル、例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル；ブテニル、例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル；フェニレンなどを含む。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有する。
[0015]本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、親アルキルの隣接炭素原子から水素２分子を除去することにより誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。一般的なアルキニル基は、これらに限定されないが、エチニル；プロピニル、例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル；ブチニル、例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどを含む。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有する。
[0016]本明細書で使用される場合、用語「処置」または「治療」（およびその様々な形態）は、防止的（例えば、予防的）、治癒的または緩和的な処置を含む。本明細書で使用される場合、用語「処置する」は、少なくとも１つの有害なもしくは負の作用、または状態、疾患もしくは障害の症状を、緩和することまたは軽減することを含む。この状態、疾患または障害は、がんであり得る。
[0017]上記および本開示全体で用いられる場合、用語「有効量」は、関連する障害、状態または副作用の処置に対して、所望の結果を達成するために必要な投薬量および期間での有効な量を指す。本発明の成分の有効量は、選択される特定の化合物、成分または組成物、投与経路および個人の所望の結果を引き出すための成分の機能だけでなく、緩和される疾患の段階または状態の重症度、個人のホルモンレベル、年齢、性別、体重、患者の現在の段階、および処置中の病理学的状態の重症度、併用投薬または特定の患者によって続いて実施される特別食などの要因、ならびに当業者が認識する他の要因によって、主治医の裁量でなされる適切な投薬によって、患者ごとに変化することを理解されたい。投薬形態は、治療応答の改善を提供するために調整されてもよい。有効量はまた、成分の任意の毒性または有害な作用よりも、治療的に有益な作用が上回るものである。
[0018]「薬学的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題の合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合うヒトおよび動物の組織との接触に適する、それらの化合物、物質、組成物および／または剤形を指す。
[0019]本開示は、皮膚を介した治療剤の経皮浸透を促進および／または増強する組成物を対象とする。本明細書で使用される場合、用語「経皮浸透」は、経皮的送達および経粘膜的送達の両方、つまり皮膚または粘膜の組織を通り、かつ血流内まで移行することを含む。経皮透過に関して本明細書で使用される場合、用語「増強する」は、治療剤が皮膚または粘膜の組織を透過し、かつ血流に入る割合が増加することを指す。これらの組成物は第１の成分、第２の成分、アルコール、有機酸、治療剤および任意に水を含む。
[0020]本開示によれば、第１の成分は、
− 式（Ｉ）の化合物：
Ｒ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−ＯＨ （Ｉ）
（式中、Ｒは、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、またはＣ２〜２０アルキニルであり、ｙは、１〜２５である）、
− 一級ヒドロキシル基末端四官能性ブロック共重合体界面活性剤、
− ソルビタン誘導体、
− Ｃ８〜１０アルキルアンモニウム塩、
− 式（ＩＩ）の化合物：
ＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ （ＩＩ）
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して１〜２５である）、
または、それらの組み合わせ
を含む。
[0021]本開示の好ましい実施形態では、第１の成分は、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜２０アルキルであり、直鎖または分岐鎖のアルキルのいずれかであってよい。ＲがＣ１〜２０アルキルである式（Ｉ）の好ましい化合物は、例えば、セトマクロゴール１０００、エトキシ化オクタデカン−１−オール、ポリオキシエチレン（１２）トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）トリデシルエーテル、脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン分岐ノニルシクロヘキシルエーテル（トリトン Ｎ−１０１）、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、２３−｛［４−（２，４，４−トリメチル−２−ペンタニル）シクロヘキシル］オキシ｝−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコサン−１−オールおよびそれらの組み合わせを含む。ノナエチレングリコールモノドデシルエーテルが特に好ましい。
[0022]他の実施形態では、Ｒは、Ｃ２〜２０アルケニルであり、直鎖または分岐鎖のアルケニルのいずれかであってよい。ＲがＣ２〜２０アルケニルである式（Ｉ）の好ましい化合物としては、例えば、ポリオキシル（１０）オレイルエーテル、ポリエチレングリコールｔｅｒｔ−オクチルフェニルエーテル（トリトン Ｘ−１００）およびそれらの組み合わせが挙げられる。
[0023]さらなる他の実施形態では、Ｒは、Ｃ２〜２０アルキニルであり、直鎖または分岐鎖のアルキニルのいずれかであってよい。
[0024]第１の成分が式（Ｉ）の化合物であるそれらの実施形態では、ｙは、１〜２５である。好ましい実施形態では、ｙは、５〜１５であり、好ましくは８〜１０であり、特に好ましくは９である。他の実施形態では、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５である。
[0025]本開示の他の態様では、第１成分は、一級ヒドロキシル基末端四官能性ブロック共重合体界面活性剤である。このような化合物は、商品名「ＴＥＴＲＯＮＩＣ（商標）」で市販されており、エチレンジアミンテトラキス（エトキシレート−ブロック−プロポキシレート）を含む。
[0026]本開示の他の実施形態では、第１の成分は、ソルビタン誘導体であり、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート、１，４−アンヒドロ−６−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グルシトール（ソルビタンモノヘキサデカノエート）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）４０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）およびそれらの組み合わせである。
[0027]本開示のなお他の実施形態では、第１の成分は、Ｃ８〜１０アルキルアンモニウム塩であり、例えば、メチルトリアルキル（Ｃ８−Ｃ１０）塩化アンモニウム（ＡＤＯＧＥＮ（商標）４６４）である。
[0028]他の実施形態では、第１の成分は、式（ＩＩ）の化合物である。
[0029]本開示の組成物は、約０．１体積％〜約４０体積％の第１の成分を含んでもよい。好ましい実施形態では、組成物は、約１体積％〜約４０体積％の第１の成分を含む。他の実施形態では、組成物は、約０．１体積％〜約５体積％の第１の成分を含む。例えば、組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または約４０体積％の第１の成分を含んでもよい。
[0030]本開示によれば、組成物は、第２の成分もまた含み、第２の成分は、
− 式（ＩＩＩ）の化合物：
Ｒ２−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ （ＩＩＩ）
（式中、各Ｒ１は、独立してＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１〜７アルキルであるか、またはそれらが結合している原子と一緒に、３〜１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する）、
− スルホキシド、
− 尿素、
− 酢酸エチル、
またはそれらの組み合わせ
を含む。
[0031]好ましい実施形態では、第２の成分は、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、特に好ましくはメチルである。
[0032]Ｒ２およびＲ３が独立してＣ１〜７アルキルであるそれらの実施形態では、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。
[0033]好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されている原子と一緒に、３〜１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する。例えば、ラクタムは、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を含んでよく、これらはラクタム環の一部であり得るか、または外環分岐を形成し得る。好ましいラクタムの例としては、ピロリドン、例えば、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドンおよび１−エチル−２−ピロリドンを含む。好ましくは、ラクタムは、１−メチル−２−ピロリドンまたは２−ピロリドンである。
[0034]いくつかの実施形態では、第２の成分は、スルホキシドであり、例えば、ジメチルスルホキシドである。
[0035]他の実施形態では、第２の成分は、尿素であり、例えば、イミダゾリジノンである。
[0036]本開示の組成物は、約０．０１体積％〜約１０体積％の第２の成分を含んでもよい。好ましい実施形態では、組成物は、約０．０１体積％〜約５体積％の第２の成分を含む。他の実施形態では、組成物は、約０．０１体積％〜約４体積％の第２の成分を含む。例えば、組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または約１０体積％の第２の成分を含んでもよい。
[0037]本開示のいくつかの実施形態では、第１の成分の第２成分に対する体積比は、約１０：１〜約４：１である。
[0038]本開示によれば、組成物は、Ｃ２〜１０アルキルアルコールもまた含む。本開示の組成物に使用するアルコールは、少なくとも１つのＯＨ部分または少なくとも２つのＯＨ部分を有するＣ２〜１０アルキルアルコールを含む。例えば、好ましいアルコールとしては、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、１−オクタノールおよびそれらの組み合わせが挙げられ、特に好ましくはエタノールである。
[0039]本開示の組成物は、約０．１体積％〜約５０体積％のＣ２〜１０アルキルアルコールを含んでもよい。好ましい実施形態では、組成物は、約１体積％〜約５０体積％のＣ２〜１０アルキルアルコールを含む。他の実施形態では、組成物は、約０．１体積％〜約５体積％のＣ２〜１０アルキルアルコールを含む。例えば、組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または約５０体積％のＣ２〜１０アルキルアルコールを含んでもよい。
[0040]本開示によれば、組成物は、１〜２５個の炭素原子を有する有機酸もまた含む。例えば、本開示の組成物に使用する有機酸は、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、グリコール酸、プロピオン酸およびそれらの組み合わせを含む。
[0041]本開示に使用する他の有機酸は、脂肪酸を含む。本明細書で使用される場合、用語「脂肪酸」は、当業者が理解するような通常の意味を有し、かつカルボン酸基および炭化水素鎖を有する分子を含む。本明細書で記載される脂肪酸中の炭素原子の数の記載は、炭化水素鎖が直鎖であるか分岐鎖であるかにかかわらず、脂肪酸の炭化水素鎖中の炭素原子の数を指す。
[0042]本明細書で使用される場合、用語「脂肪酸」は、炭化水素鎖に二重結合も三重結合も含有しない飽和脂肪酸を含む。飽和脂肪酸としては、これらに限定されないが、プロピオン酸（Ｃ３）（例として、Ｃ３は、プロピオン酸がその炭化水素鎖中に３つの炭素原子を有することを示す。他の例の脂肪酸の炭化水素鎖中の炭素原子の数は、本明細書において同じ様式で表示される）、酪酸（Ｃ４）、吉草酸（Ｃ５）、カプロン酸（Ｃ６）、エナント酸（Ｃ７）、カプリル酸（Ｃ８）、ペラルゴン酸（Ｃ９）、カプリン酸（Ｃ１０）、ウンデシル酸（Ｃ１１）、ラウリン酸（Ｃ１２）、トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、ペンタデシル酸（Ｃ１５）、パルミチン酸（Ｃ１６）、マルガリン酸（Ｃ１７）、ステアリン酸（Ｃ１８）、イソステアリン酸（Ｃ１８）、ノナデシル酸（Ｃ１９）、アラキジン酸（Ｃ２０）、ヘンイコシル酸（Ｃ２１）、ベヘン酸（Ｃ２２）、トリコシル酸（Ｃ２３）、リグノセリン酸（Ｃ２４）、ペンタコシル酸（Ｃ２５）、セロチン酸（Ｃ２６）、ヘプタコシル酸（Ｃ２７）、モンタン酸（Ｃ２８）、ノナコシル酸（Ｃ２９）、メリシン酸（Ｃ３０）、ヘナトリアコンチル酸（Ｃ３１）、ラクセロン酸（Ｃ３２）、プシル酸（Ｃ３３）、ゲダ酸（Ｃ３４）、セロプラスチン酸（Ｃ３５）およびヘキサトリアコンチル酸（Ｃ３６）が挙げられる。
[0043]本明細書で使用される場合、用語「脂肪酸」は、炭化水素鎖中に１つの二重結合または三重結合を含有する一価不飽和脂肪酸ならびに炭化水素鎖中に複数の二重結合および／または三重結合を含有する多価不飽和脂肪酸もまた含む。このような酸としては、これらに限定されないが、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、オメガ９脂肪酸、他にミリストレイン酸およびパルミトレイン酸などの脂肪酸ならびに共役脂肪酸が挙げられる。一価不飽和脂肪酸および多価不飽和脂肪酸の例としては、これらに限定されないが、（ａ）オメガ３脂肪酸、例えば、ヘキサデカトリエン酸（Ｃ１６：３）（例として、Ｃ１６：３は、ヘキサデカトリエン酸がその炭化水素鎖中に１６個の炭素原子および３つの二重結合を有することを示す。他の例の不飽和脂肪酸の炭化水素鎖中の炭素原子および二重結合の数は、本明細書において同じ様式で表示される）、アルファリノレン酸（Ｃ１８：３）およびエイコサペンタエン酸（eicosapentanoic acid）（２０：５）など、（ｂ）オメガ６脂肪酸、例えば、リノール酸（１８：２）、ドコサジエン酸（Ｃ２２：２）、アラキドン酸（Ｃ２０：４）およびテトラコサテトラエン酸（Ｃ２４：５）、（ｃ）オメガ９脂肪酸、例えば、オレイン酸（Ｃ１８：１）、エイコセン酸（Ｃ２０：１）およびネルボン酸（nevronic acid）（Ｃ２４：１）、ならびに（ｄ）共役脂肪酸、例えば、ルーメン酸（Ｃ１８：２）、エレオステアリン酸（eleostatic acid）（Ｃ１８：３）およびルメレン酸（Ｃ１８：３）が挙げられる。
[0044]本明細書で使用される場合、用語「脂肪酸」は、分岐脂肪酸もまた含む。分岐脂肪酸の例としては、これらに限定されないが、モノメチル分岐脂肪酸、例えば、１４−メチルペンタデカン酸、６−メチルカプリル酸、４−メチル−３−ペンテン酸（ピロテレブ酸）、２−メチル−２Ｅ−ブテン酸（チグリン酸）、２−メチル−２Ｚ−ブテン酸（アンゲリカ酸）、マルチメチル分岐脂肪酸（multimethyl branched acid）、イソプレノイド脂肪酸（ビタタラクトン、オールトランスレチノイン酸）、分岐メトキシ脂肪酸、ならびにヒドロキシ脂肪酸およびその他の脂肪酸、例えば、２−ヒドロキシオクタン酸および４−オキソペンタン酸が挙げられる。
[0045]本開示の組成物は、約０．０１体積％〜約１５体積％の有機酸を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約１体積％〜約１５体積％の有機酸を含む。好ましい実施形態では、組成物は、約０．０１体積％〜約５体積％の有機酸を含む。他の実施形態では、組成物は、約０．０１体積％〜約３体積％の有機酸を含む。例えば、組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５または約１５体積％の有機酸を含んでもよい。
[0046]本開示によれば、組成物は、式（ＩＶ）の治療剤：
Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ （ＩＶ）
（式中、Ｚは、ＳまたはＯであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルク−アリールまたはアリールである）
もまた含む。
[0047]いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のＲ４は、１つ以上の置換基で置換されることになる。いくつかの実施形態では、Ｒ４上の置換基は、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキル基またはメチルスルフィニル基である。
[0048]いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のＺは、Ｓ（すなわち硫黄）であり、式（ＩＶ）の化合物は、式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネートであり、式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルク−アリールまたはアリールである。
[0049]ＺがＳであり、かつＲ４がＣ１〜６アルキルである実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式Ｃ１〜６アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネートであり、例えば、Ｃ１アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｃ２アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｃ３アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｃ４アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｃ５アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｃ６アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、メチルイソチオシアネート、置換メチルイソチオシアネート、エチルイソチオシアネート、置換エチルイソチオシアネート、プロピルイソチオシアネート、置換プロピルイソチオシアネート、ブチルイソチオシアネート、ｔ−ブチルイソチオシアネート、置換ブチルイソチオシアネート、ペンチルイソチオシアネート、置換ペンチルイソチオシアネート、ヘキシルイソチオシアネート、置換ヘキシルイソチオシアネートなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜６アルキルは、１つ以上のメチルスルフィニル基で置換されている。したがって、いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、メチルスルフィニル置換ブチルイソチオシアネートである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、スルフォラファン（すなわち、１−イソチオシアナト−４−メチルスルフィニルブタン）である。
[0050]ＺがＳであり、かつＲ４がＣ２〜６アルケニルである実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネートであり、例えば、Ｃ２アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｃ３アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｃ４アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｃ５アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｃ６アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、エテニルイソチオシアネート、置換エテニルイソチオシアネート、プロペニルイソチオシアネート、置換プロペニルイソチオシアネート、ブテニルイソチオシアネート、置換ブテニルイソチオシアネート、ペンテニルイソチオシアネート、置換ペンテニルイソチオシアネート、ヘキセニルイソチオシアネート、置換ヘキセニルイソチオシアネートなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃ２〜６アルケニル基は、アリル基である。したがって、いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、アリルイソチオシアネート（すなわち、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）である。
[0051]ＺがＳであり、かつＲ４がＣ１〜６アルク−アリールである実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式アリール−Ｃ１〜６アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネートであり、例えば、アリール−Ｃ１アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、アリール−Ｃ２アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、アリール−Ｃ３アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、アリール−Ｃ４アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、アリール−Ｃ５アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、アリール−Ｃ６アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、ベンジルイソチオシアネート（すなわち、フェニル−ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）、置換ベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート（すなわち、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、「ＰＥＩＴＣ」）、置換フェネチルイソチオシアネート、３−フェニルプロピルイソチオシアネート、置換３−フェニルプロピルイソチオシアネートなどが挙げられる。
[0052]いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、フェネチルイソチオシアネートである。他の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、フェネチル基がハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで置換されている、置換フェネチルイソチオシアネートである。
[0053]いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、ベンジルイソチオシアネートである。他の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、ベンジル基がハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで置換されている、置換ベンジルイソチオシアネートである。
[0054]ＺがＳであり、かつＲ４がアリールである実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式アリール−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネートであり、例えば、フェニルイソチオシアネート（すなわち、フェニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）、置換フェニルイソチオシアネート（すなわち、置換フェニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、置換フェニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで置換されている。
[0055]いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のＺは、Ｏ（すなわち酸素）であり、式（ＩＶ）の化合物は、式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートであり、式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルク−アリールまたはアリールである。
[0056]ＺがＯであり、かつＲ４がＣ１〜６アルキルである実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式Ｃ１〜６アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートであり、例えば、Ｃ１アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ２アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ３アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ４アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ５アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ６アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、メチルイソシアネート、置換メチルイソシアネート、エチルイソシアネート、置換エチルイソシアネート、プロピルイソシアネート、置換プロピルイソシアネート、ブチルイソシアネート、置換ブチルイソシアネート、ペンチルイソシアネート、置換ペンチルイソシアネート、ヘキシルイソシアネート、置換ヘキシルイソシアネートなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、ｔ−ブチルイソシアネートである。
[0057]ＺがＯであり、かつＲ４がＣ２〜６アルケニルである実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートであり、例えば、Ｃ２アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ３アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ４アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ５アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ６アルケニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、エテニルイソシアネート、置換エテニルイソシアネート、プロペニルイソシアネート、置換プロペニルイソシアネート、ブテニルイソシアネート、置換ブテニルイソシアネート、ペンテニルイソシアネート、置換ペンテニルイソシアネート、ヘキセニルイソシアネート、置換ヘキセニルイソシアネートなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃ２〜６アルケニル基は、アリル基である。したがって、いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、アリルイソシアネート（すなわち、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）である。
[0058]ＺがＯであり、かつＲ４がＣ１〜６アルク−アリールである実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式アリール−Ｃ１〜６アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートであり、例えば、アリール−Ｃ１アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、アリール−Ｃ２アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、アリール−Ｃ３アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、アリール−Ｃ４アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、アリール−Ｃ５アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、アリール−Ｃ６アルク−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ベンジルイソシアネート（すなわち、フェニル−ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、置換ベンジルイソシアネート、フェネチルイソシアネート（すなわち、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、置換フェネチルイソシアネート、３−フェニルプロピルイソシアネート、置換３−フェニルプロピルイソシアネートなどが挙げられる。
[0059]いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、フェネチルイソシアネートである。他の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、フェネチル基がハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで置換されている、置換フェネチルイソシアネートである。
[0060]他の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、ベンジルイソシアネートである。他の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、ベンジル基がハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで置換されている、置換ベンジルイソシアネートである。
[0061]ＺがＯであり、かつＲ４がアリールである実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式アリール−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートであり、例えば、フェニルイソシアネート（すなわち、フェニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、置換フェニルイソシアネート（すなわち、置換フェニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、置換フェニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで置換されている。
[0062]式（ＩＶ）の治療剤が、標準温度および標準圧力（０℃、絶対圧力１バール）で、液体である場合、本開示の組成物は、約０．０１体積％〜約１５体積％の式（ＩＶ）の治療剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約１体積％〜約１５体積％の式（ＩＶ）の治療剤を含む。好ましい実施形態では、組成物は、約０．０１体積％〜約５体積％の式（ＩＶ）の治療剤を含む。他の実施形態では、組成物は、約０．０１体積％〜約３体積％の式（ＩＶ）の治療剤を含む。例えば、組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５または約１５体積％の式（ＩＶ）の治療剤を含んでもよい。
[0063]式（ＩＶ）の治療剤が、標準温度および標準圧力（０℃、絶対圧力１バール）で、固体である場合、本開示の組成物は、約０．０１重量％〜約１５重量％の式（ＩＶ）の治療剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約１重量％〜約１５重量％の式（ＩＶ）の治療剤を含む。好ましい実施形態では、組成物は、約０．０１重量％〜約５重量％の式（ＩＶ）の治療剤を含む。他の実施形態では、組成物は、約０．０１重量％〜約３重量％の式（ＩＶ）の治療剤を含む。例えば、組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５または約１５重量％の式（ＩＶ）の治療剤を含んでもよい。
[0064]いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、抗がん剤である第２の治療剤もまた含む。第２の治療剤として本開示の組成物中に存在し得る例示的な抗がん剤としては、５−フルオロウラシル、酢酸アビラテロン、アセチルコリン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アナストロゾール、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ・エルウィニア・クリサンテミ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、ベリノスタット、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クロファラビン、コビメチニブ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デガレリックス、デニロイキンジフチトックス、デノスマブ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンザルタミド、エピルビシン、エリブリンメシラート、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビンリン酸エステル、フルタミド、フルベストラント、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ネシツムマブ、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネート、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オゾガマイシン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペルツズマブ、プレリキサホル、ポマリドミド、ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン、プロプラノロール、二塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルキソリチニブ、シルツキシマブ、シプリューセル−ｔ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タリモジェン・ラヘルパレプベク、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チピラシル、トポテカン、トレミフェン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリフルリジン、三酢酸ウリジン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ｚｉｖ−アフリベルセプト、ゾレドロン酸、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
[0065]本開示の組成物に含まれ得る別の抗がん剤は、ＳＭ８８である５つの成分（シロリムス、メラニン、メラノタン、フェニトインおよびチロシン異性体）であり、３０人の患者の予備研究において、それが一緒に投与される場合、毒性がほとんどないか、まったくなく、抗がん活性を示した［Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１、２０１３年（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ｅ２２０９５）およびＨｏｆｆｍａｎら、ＧｙｎＯｎｃｏｌ、１３０（１）、２０１３年、ｅ４３］。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、式（ＩＶ）の化合物および第２の治療剤としてＳＭ８８の１つ以上の成分の両方を含む。
[0066]いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、ベンジルイソチオシアネートまたはフェネチルイソチオシアネートを式（ＩＶ）の化合物として、およびＳＭ８８の１つ以上の成分を第２の治療剤として含む。
[0067]第２の治療剤が、標準温度および標準圧力（０℃、絶対圧力１バール）で、液体である場合、本開示の組成物は、約０．０１体積％〜約１５体積％の第２の治療剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約１体積％〜約１５体積％の第２の治療剤を含む。好ましい実施形態では、組成物は、約０．０１体積％〜約５体積％の第２の治療剤を含む。他の実施形態では、組成物は、約０．０１体積％〜約３体積％の第２の治療剤を含む。例えば、組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５または約１５体積％の第２の治療剤を含んでもよい。
[0068]第２の治療剤が、標準温度および標準圧力（０℃、絶対圧力１バール）で、固体である場合、本開示の組成物は、約０．０１重量％〜約１５重量％の第２の治療剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約１重量％〜約１５重量％の第２の治療剤を含む。好ましい実施形態では、組成物は、約０．０１重量％〜約５重量％の第２の治療剤を含む。他の実施形態では、組成物は、約０．０１重量％〜約３重量％の第２の治療剤を含む。例えば、組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５または約１５重量％の第２の治療剤を含んでもよい。
[0069]本開示の組成物は、無水であってもよい。本明細書で使用される場合、「無水」とは、１体積％未満の水、好ましくは０．０５体積％未満または０．０２５体積％未満の水を含む組成物を指す。水分含有量を決定する方法は、当技術分野で知られている。
[0070]本開示の組成物は、水を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、最大９９体積％の水を含んでもよい。なお他の態様では、組成物は、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５または９９体積％の水を含んでもよい。他の実施形態では、組成物は、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９体積％の水を含んでもよい。
[0071]水を含む本開示の組成物は、１つ以上の生理学的に許容される塩を任意に含有することができる。いずれの特定の理論にも拘束されるわけではないが、透過の深さと通常、逆の相関を有する塩の濃度を用いて、存在する塩の量を制御することにより、本組成物が皮膚を透過する深さを制御することができると考えられる。組成物に使用する塩は、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびそれらの混合物が含まれる。好ましい塩化ナトリウムの形態は、静菌塩化ナトリウム溶液である。
[0072]本発明の組成物は、処置を必要とする患者の皮膚または粘膜の組織に投与するために設計され得る。本発明の組成物は、ゲル、経皮パッチ、ローション、クリーム、スプレー、ミスト、乳液または分散剤として製剤され得る。ゲル、経皮パッチ、ローション、クリーム、スプレーまたはミストを製剤するための適切な添加剤は、当業者には容易に明白であり、かつ、これらに限定されないが、安定剤、乳化剤、増粘剤、抗菌剤、保湿剤、噴射剤、展着剤、ポリマーおよび感圧接着剤などの接着剤を含む。特に、経皮ゲルの形成に使用され得る添加剤は、これらに限定されないが、アルコール、グリコール、グリセリン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および水を含む。
[0073]また、組成物の少なくとも一部の皮膚の通過を達成するために有効な時間および条件下で、いずれかの記載の組成物を哺乳動物の皮膚に投与することを含む方法もまた本開示の範囲内である。皮膚浸透は、当技術分野で知られる技術を使用して測定することができる。
[0074]本開示の組成物は、哺乳動物に治療剤（例えば、式（ＩＶ）の化合物）を投与するために使用することができる。例えば、好ましい実施形態では、これらの方法は、治療剤の少なくとも一部の皮膚を通過する浸透を達成するために十分な時間、哺乳動物の皮膚に、いずれかの記載の組成物を適用することを含む。治療剤の皮膚浸透は、当技術分野で知られる技術を使用して測定することができる。
[0075]本開示は、がんの処置を必要とする哺乳動物のがんを処置する方法をさらに包含し、方法は、有効量の式（ＩＶ）の治療剤の皮膚または粘膜を通過する浸透を達成するために十分な時間、前記哺乳動物の皮膚または粘膜に、本開示の組成物を適用することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、膵臓がん、胃がん、脳がん、肝臓がん、精巣がん、白血病、リンパ腫、虫垂がん、胆道がん、胆管癌、結腸がん、結腸直腸がん、胚細胞腫瘍、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、肺がん、神経芽細胞腫、前立腺がん、腎がん、肉腫、甲状腺がん、舌がん、扁桃扁平上皮癌または尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。他の実施形態では、がんは、肺がんである。
[0076]いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、併用化学療法の一成分として投与され、これにより本開示の組成物が、別の化学療法レジメンと併用して投与される。他の化学療法レジメンは、任意の適切な投与経路により、哺乳動物に従来の抗がん剤を投与することを含み得る。本明細書で使用される場合、用語「併用」とは、本開示の組成物および他の化学療法レジメンが、ある時点で、式（ＩＶ）の化合物および従来の抗がん剤の両方が、哺乳動物の血流内に存在するように投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、他の化学療法レジメンは、化学療法を必要とする哺乳動物に、有効量の５−フルオロウラシル、酢酸アビラテロン、アセチルコリン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アナストロゾール、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ・エルウィニア・クリサンテミ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、ベリノスタット、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クロファラビン、コビメチニブ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デガレリックス、デニロイキンジフチトックス、デノスマブ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンザルタミド、エピルビシン、エリブリンメシラート、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビンリン酸エステル、フルタミド、フルベストラント、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ネシツムマブ、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネート、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オゾガマイシン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペルツズマブ、プレリキサホル、ポマリドミド、ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン、プロプラノロール、二塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルキソリチニブ、シルツキシマブ、シプリューセル−ｔ、ＳＭ８８、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タリモジェン・ラヘルパレプベク、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チピラシル、トポテカン、トレミフェン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリフルリジン、三酢酸ウリジン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ｚｉｖ−アフリベルセプト、ゾレドロン酸、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
[0077]いくつかの実施形態では、他の化学療法レジメンは、化学療法を必要とする哺乳動物に、有効量のＳＭ８８、シスプラチン、アドリアマイシン、エトポシド、パクリタキセル、メトホルミン、ボリノスタットまたはドセタキセルを投与することを含む。
[0078]本開示は、がんの予防を必要とする哺乳動物のがんを予防する方法をさらに包含し、方法は、皮膚または粘膜を介した式（ＩＶ）の治療剤の少なくとも一部の浸透を達成するために十分な時間、哺乳動物の皮膚または粘膜に、本開示の組成物を適用することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
[0079]本明細書に記載の組成物は、任意の扱いやすい皮膚表面に適用することができる。目的の皮膚表面は、これらに限定されないが、腕、脚、胴体、頭、首などを含む。適用に従い経皮製剤で覆われる表面領域は、所望の量の薬剤投与を提供するために、通常十分である領域であり、ある特定の実施形態では、約１ｃｍ２〜約２００ｃｍ２の範囲である。
[0080]本明細書に記載の組成物は、所与の期間、例えば、処置中の疾患状態の経過にわたって単回または複数回、適用することができ、複数のパッチを所与の期間にわたって投与する場合の投与スケジュールは、毎日、毎週、隔週、毎月などであり得る。
[0081]いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、上記の成分に加えて、１つ以上の追加の成分を含む。追加の成分は、これらに限定されないが、経皮吸収増強剤、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤、安定化剤、親水性ポリマーを含有する充填剤、架橋剤および可塑剤を含む。
[0082]以下の実施例は、本開示の組成物、工程および特性を説明するために提供される。実施例は単に例示であり、かつ本明細書に記載される材料、条件または工程のパラメータに、本開示を限定することを意図していない。
実施例１
[0083]式（ＩＶ）の治療剤の経皮投与用水性組成物
ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）、オレイン酸（１ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を合わせて、混合物を形成する。有効量の式（ＩＶ）の治療剤を混合物と合わせて、経皮組成物を形成する。経皮組成物を、治療剤が皮膚へ、かつ患者の血流内に浸透して、治療効果を達成するために十分な量および時間で、患者の皮膚に適用する。
実施例２
[0084]式（ＩＶ）の治療剤の経皮投与用無水組成物
ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）およびリノール酸（１ｍＬ）を合わせて、混合物を形成する。有効量の式（ＩＶ）の治療剤を混合物と合わせて、経皮組成物を形成する。
実施例３
[0085]無水組成物を使用する式（ＩＶ）の治療剤の経皮投与
式（ＩＶ）の治療剤が皮膚へ、かつ患者の血流内に浸透して、治療効果を達成するために十分な量および時間、患者の皮膚に実施例２の経皮組成物を適用する。
実施例４
[0086]敏感な組織への水性経皮組成物
実施例２の組成物（１ｍＬ）を、９９ｍＬの水と混合する。治療剤が敏感な組織を介して患者の血流内に浸透して、治療効果を達成するために十分な時間、敏感な組織、例えば粘膜に、得られた水性組成物を適用することができる。
実施例５
[0087]通常の皮膚への水性経皮組成物
実施例２の組成物（１ｍＬ）を、４９ｍＬの水と混合する。治療剤が通常の皮膚を介して患者の血流内に浸透して、治療効果を達成するために十分な時間、通常の皮膚に、得られた水性組成物を適用することができる。
実施例６
[0088]水性フェネチルイソチオシアネート経皮組成物
ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）およびリノール酸（１ｍＬ）を合わせる。次いで、フェネチルイソチオシアネート（１ｍＬ）（例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２５３７３１）を加えて混合物を形成する。次いで、混合物（１ｍＬ）を２４ｍＬの水と合わせる。得られた水性組成物を、フェネチルイソチオシアネートが皮膚または組織へ、かつ患者の血流内に浸透して、治療効果を達成するために十分な時間、皮膚または組織に適用することができる。
実施例７
[0089]水性のベンジルイソチオシアネート経皮組成物
ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）およびリノール酸（１ｍＬ）を合わせる。次いで、ベンジルイソチオシアネート（１ｍＬ）（例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２５２４９２）を加えて混合物を形成する。次いで、混合物（１ｍＬ）を２４ｍＬの水と合わせる。得られた水性組成物を、ベンジルイソチオシアネートが皮膚または組織へ、かつ患者の血流内に浸透して、治療効果を達成するために十分な時間、皮膚または組織に適用することができる。
実施例８
[0090]水性のフェネチルイソチオシアネート経皮組成物
ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）およびリノール酸（１ｍＬ）を合わせる。次いで、フェネチルイソチオシアネート（１ｍＬ）（例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２５３７３１）を加えて混合物を形成する。次いで、混合物（１ｍＬ）を３２．３ｍＬの水と合わせる。得られた水性組成物を、フェネチルイソチオシアネートが皮膚または組織へ、かつ患者の血流内に浸透して、治療効果を達成するために十分な時間、皮膚または組織に適用することができる。
実施例９
[0091]水性のベンジルイソチオシアネート経皮組成物
ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）およびリノール酸（１ｍＬ）を合わせる。次いで、ベンジルイソチオシアネート（１ｍＬ）（例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２５２４９２）を加えて混合物を形成する。次いで、混合物（１ｍＬ）を３２．３ｍＬの水と合わせる。得られた水性組成物を、ベンジルイソチオシアネートが皮膚または組織へ、かつ患者の血流内に浸透して、治療効果を達成するために十分な時間、皮膚または組織に適用することができる。

Claims (63)

  1. − 式（ＩＶ）の治療剤
    Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ （ＩＶ）
    （式中、Ｚは、ＳまたはＯであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルク−アリールまたはアリールである）、
    − 式（Ｉ）の化合物
    Ｒ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−ＯＨ （Ｉ）
    （式中、Ｒは、Ｃ１〜２０アルキルまたはＣ２〜２０アルケニルであり、ｙは、１〜２５である）、
    − 式（ＩＩＩ）のアミド
    Ｒ２−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ （ＩＩＩ）
    （式中、各Ｒ１は、独立してＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒に、３〜１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する）、
    − Ｃ２〜１０アルキルアルコール、ならびに、
    − １〜２５個の炭素原子を有する、脂肪酸である有機酸、
    を含む、組成物。
  2. Ｒが、Ｃ１〜２０アルキルである、請求項１に記載の組成物。
  3. 式（Ｉ）の化合物が、セトマクロゴール１０００、エトキシ化オクタデカン−１−オール、ポリオキシエチレン（１２）トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）トリデシルエーテル、脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン分岐ノニルシクロヘキシルエーテル、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、２３−｛［４−（２，４，４−トリメチル−２−ペンタニル）シクロヘキシル］オキシ｝−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコサン−１−オールまたはそれらの組み合わせである、請求項２に記載の組成物。
  4. 式（Ｉ）の化合物が、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテルである、請求項１に記載の組成物。
  5. Ｒが、Ｃ２〜２０アルケニルである、請求項１に記載の組成物。
  6. 式（Ｉ）の化合物が、ポリオキシル（１０）オレイルエーテル、ポリエチレングリコールｔｅｒｔ−オクチルフェニルエーテルまたはそれらの組み合わせである、請求項５に記載の組成物。
  7. ｙが、５〜１５である、請求項１に記載の組成物。
  8. ｙが、８〜１０である、請求項１に記載の組成物。
  9. ｙが９である、請求項１に記載の組成物。
  10. Ｒ１が、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１に記載の組成物。
  11. ラクタムが、ピロリドンである、請求項１に記載の組成物。
  12. ピロリドンが、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドンまたは１−エチル−２−ピロリドンである、請求項１１に記載の組成物。
  13. ピロリドンが、１−メチル−２−ピロリドンである、請求項１１に記載の組成物。
  14. Ｃ２〜１０アルキルアルコールが、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、１−オクタノールまたはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
  15. Ｃ２〜１０アルキルアルコールが、エタノールである、請求項１に記載の組成物。
  16. 脂肪酸が、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸または多価不飽和脂肪酸である、請求項１に記載の組成物。
  17. 脂肪酸が、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ノナコシル酸、メリシン酸、ヘナトリアコンチル酸、ラクセロン酸、プシル酸、ゲダ酸、セロプラスチン酸またはヘキサトリアコンチル酸である、請求項１に記載の組成物。
  18. 脂肪酸が、ヘキサデカトリエン酸、アルファリノレン酸、エイコサペンタエン酸、リノール酸、ドコサジエン酸、アラキドン酸、テトラコサテトラエン酸、オレイン酸、エイコセン酸、ネルボン酸、ルーメン酸、エレオステアリン酸またはルメレン酸である、請求項１に記載の組成物。
  19. 脂肪酸が、１４−メチルペンタデカン酸、６−メチルカプリル酸、４−メチル−３−ペンテン酸（ピロテレブ酸）、２−メチル−２Ｅ−ブテン酸（チグリン酸）、２−メチル−２Ｚ−ブテン酸（アンゲリカ酸）、ビタタラクトン（オールトランスレチノイン酸）、２−ヒドロキシオクタン酸または４−オキソペンタン酸である、請求項１に記載の組成物。
  20. 式（ＩＶ）の化合物のＺが、Ｓである、請求項１に記載の組成物。
  21. 式（ＩＶ）の化合物のＲ４が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項２０に記載の組成物。
  22. 式（ＩＶ）の化合物が、メチルイソチオシアネート、置換メチルイソチオシアネート、エチルイソチオシアネート、置換エチルイソチオシアネート、プロピルイソチオシアネート、置換プロピルイソチオシアネート、ブチルイソチオシアネート、ｔ−ブチルイソチオシアネート、置換ブチルイソチオシアネート、ペンチルイソチオシアネート、置換ペンチルイソチオシアネート、ヘキシルイソチオシアネートまたは置換ヘキシルイソチオシアネートである、請求項２１に記載の組成物。
  23. プロピルイソチオシアネートが、イソプロピルイソチオシアネートである、請求項２２に記載の組成物。
  24. ブチルイソチオシアネートが、ｔ−ブチルイソチオシアネートである、請求項２２に記載の組成物。
  25. 置換ブチルイソチオシアネートが、１−イソチオシアナト−４−メチルスルフィニルブタンである、請求項２２に記載の組成物。
  26. 式（ＩＶ）の化合物のＲ４が、Ｃ２〜６アルケニルである、請求項２０に記載の組成物。
  27. 式（ＩＶ）の化合物が、エテニルイソチオシアネート、置換エテニルイソチオシアネート、プロペニルイソチオシアネート、置換プロペニルイソチオシアネート、ブテニルイソチオシアネート、置換ブテニルイソチオシアネート、ペンテニルイソチオシアネート、置換ペンテニルイソチオシアネート、ヘキセニルイソチオシアネートまたは置換ヘキセニルイソチオシアネートである、請求項２６に記載の組成物。
  28. プロペニルイソチオシアネートが、アリルイソチオシアネートである、請求項２７に記載の組成物。
  29. 式（ＩＶ）の化合物のＲ４が、Ｃ１〜６アルク−アリールである、請求項２０に記載の組成物。
  30. 式（ＩＶ）の化合物が、ベンジルイソチオシアネート、置換ベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート、置換フェネチルイソチオシアネート、３−フェニルプロピルイソチオシアネートまたは置換３−フェニルプロピルイソチオシアネートである、請求項２９に記載の組成物。
  31. 式（ＩＶ）の化合物のＲ４が、アリールである、請求項２０に記載の組成物。
  32. 式（ＩＶ）の化合物が、フェニルイソチオシアネートまたは置換フェニルイソチオシアネートである、請求項３１に記載の組成物。
  33. 置換フェニルイソチオシアネートが、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで置換されている、請求項３２に記載の組成物。
  34. 式（ＩＶ）の化合物のＺが、Ｏである、請求項１に記載の組成物。
  35. 式（ＩＶ）の化合物のＲ４が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項３４に記載の組成物。
  36. 式（ＩＶ）の化合物が、メチルイソシアネート、置換メチルイソシアネート、エチルイソシアネート、置換エチルイソシアネート、プロピルイソシアネート、置換プロピルイソシアネート、ブチルイソシアネート、置換ブチルイソシアネート、ペンチルイソシアネート、置換ペンチルイソシアネート、ヘキシルイソシアネートまたは置換ヘキシルイソシアネートである、請求項３５に記載の組成物。
  37. プロピルイソシアネートが、イソプロピルイソシアネートである、請求項３６に記載の組成物。
  38. ブチルイソシアネートが、ｔ−ブチルイソシアネートである、請求項３６に記載の組成物。
  39. 式（ＩＶ）の化合物のＲ４が、Ｃ２〜６アルケニルである、請求項３４に記載の組成物。
  40. 式（ＩＶ）の化合物が、エテニルイソシアネート、置換エテニルイソシアネート、プロペニルイソシアネート、置換プロペニルイソシアネート、ブテニルイソシアネート、置換ブテニルイソシアネート、ペンテニルイソシアネート、置換ペンテニルイソシアネート、ヘキセニルイソシアネートまたは置換ヘキセニルイソシアネートである、請求項３９に記載の組成物。
  41. プロペニルイソシアネートが、アリルイソシアネートである、請求項４０に記載の組成物。
  42. 式（ＩＶ）の化合物のＲ４が、Ｃ１〜６アルク−アリールである、請求項３４に記載の組成物。
  43. 式（ＩＶ）の化合物が、ベンジルイソシアネート、置換ベンジルイソシアネート、フェネチルイソシアネート、置換フェネチルイソシアネート、３−フェニルプロピルイソシアネートまたは置換３−フェニルプロピルイソシアネートである、請求項４２に記載の組成物。
  44. 式（ＩＶ）の化合物のＲ４が、アリールである、請求項３４に記載の組成物。
  45. 式（ＩＶ）の化合物が、フェニルイソシアネートまたは置換フェニルイソシアネートである、請求項４４に記載の組成物。
  46. 置換フェニルイソシアネートが、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで置換されている、請求項４５に記載の組成物。
  47. 無水である、請求項１に記載の組成物。
  48. 水をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  49. 抗がん薬である第２の治療剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  50. 抗がん薬が、ＳＭ８８である、請求項４９に記載の組成物。
  51. ＳＭ８８の１つ以上の成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  52. 式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩＩ）のアミドに対する比が、約１０：１である、請求項１に記載の組成物。
  53. 式（ＩＶ）の治療剤の少なくとも一部の皮膚または粘膜を通過する浸透を達成するために十分な時間、請求項１に記載の組成物を哺乳動物の皮膚または粘膜に適用することを含む方法。
  54. ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、
    １−メチル−２−ピロリドン、
    エタノール、
    リノール酸、および
    アリルイソチオシアネート、１−イソチオシアナト−４−メチルスルフィニルブタン、ベンジルイソチオシアネート、置換ベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート、置換フェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソシアネート、置換ベンジルイソシアネート、フェネチルイソシアネートまたは置換フェネチルイソシアネートである治療剤、
    を含む組成物であって、
    前記治療剤の経皮的送達を可能にする、前記組成物。
  55. 無水である、請求項５４に記載の組成物。
  56. 水をさらに含む、請求項５４に記載の組成物。
  57. ノナエチレングリコールモノドデシルエーテルの１−メチル−２−ピロリドンに対する比（ｖ／ｖ）が、９：１〜１１：１である、請求項５４に記載の組成物。
  58. ノナエチレングリコールモノドデシルエーテルの１−メチル−２−ピロリドンに対する比（ｖ／ｖ）が、約１０：１である、請求項５４に記載の組成物。
  59. 抗がん剤である第２の治療剤をさらに含む、請求項５４に記載の組成物。
  60. 抗がん薬が、ＳＭ８８である、請求項５９に記載の組成物。
  61. ＳＭ８８の１つ以上の成分をさらに含む、請求項５４に記載の組成物。
  62. がんの処置を必要とする哺乳動物のがんを処置する方法であって、有効量の式（ＩＶ）の治療剤の皮膚または粘膜を通過する浸透を達成するために十分な時間、哺乳動物の皮膚または粘膜に、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の組成物を適用することを含む、前記方法。
  63. がんの予防を必要とする哺乳動物のがんを予防する方法であって、式（ＩＶ）の治療剤の少なくとも一部の皮膚または粘膜を通過する浸透を達成するために十分な時間、哺乳動物の皮膚または粘膜に、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の組成物を適用することを含む、前記方法。
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