CN111328278A - 经皮制剂 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及包含异硫氰酸酯或异氰酸酯的经皮组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年9月15日提交的美国临时专利申请No.62/559,156的权益，其在此通过引用整体并入。
背景技术
治疗剂的经皮施用(transdermal administration)具有许多优点，包括方便和避免胃肠道代谢。但是在不存在渗透增强剂(penetration enhancing agent)的情况下，许多治疗剂不能够以治疗有效的浓度渗透皮肤。因此，需要促进治疗剂渗透通过皮肤的组合物。
有利地经皮递送的治疗剂包括异硫氰酸酯和异氰酸酯。这样的化合物由于其抗癌作用而在治疗上可用。参见例如Wattenberg LW.Inhibition of carcinogen-inducedneoplasia by sodium cyanate，tert-butyl isocyanate，and benzyl isothiocyanateadministered subsequent to carcinogen exposure.Cancer Research.1981Aug 1；41(8)：2991-4.；Hecht SS.Chemoprevention of cancer by isothiocyanates，modifiersof carcinogen metabolism.The Journal of nutrition.1999Mar 1；129(3)：768S-74S；Shapiro TA，Fahey JW，Wade KL，Stephenson KK，Talalay P.Human metabolism andexcretion of cancer chemoprotective glucosinolates and isothiocyanates ofcruciferous vegetables.Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers.1998Dec1；7(12)：1091-100；Gupta P.et al.，Phenethyl Isothiocyanate：A comprehensivereview of anti-cancer mechanisms，Biochim Biophys Acta.2014December；1846(2)：405-424；Gupta，P.et al.“Molecular Targets of Isothiocyanates in Cancer：RecentAdvances.”Molecular nutrition&food research 58.8(2014)：1685-1707。
考虑到异硫氰酸酯和异氰酸酯的化学治疗和化学保护活性，需要促进异硫氰酸酯和异氰酸酯渗透通过皮肤的组合物。
发明内容
本公开内容涉及包含第一组分、第二组分、C2-10烷基醇和具有1至25个碳原子的有机酸以及治疗剂的组合物，其中第一和第二组分以及治疗剂在本文中进一步限定。还描述了制备和使用这些组合物的方法。
具体实施方式
通过参考所期望实施方案及其中包括的实例的以下详细描述，可更容易地理解本公开内容。在以下说明书和所附权利要求书中，将提及多个术语，其具有以下含义。
在说明书和权利要求书中所使用的术语“包含/包括”可包括“由…组成”和“基本上由…组成”的实施方案。本文中所使用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“带有”“可/可以”、“含有”及其变化形式旨在为开放式连接性短语、术语或词语，其要求存在所指定的成分/步骤并且允许存在其他成分/步骤。然而，这样的描述应解释为还将组合物或方法描述为“由所列举的成分/步骤组成”和“基本上由所列举的成分/步骤组成”，其允许仅存在所指定的成分/步骤以及可能由此产生的任何杂质，并且不包括其他成分/步骤。
除非相反地指出，否则数值应理解为包括当简化为相同数量的有效数字时相同的数值和与所述值相差小于本申请中为确定该值所描述之类型的常规测量技术的实验误差的数值。
本文中公开的所有范围均包括所列举的端点并且是可独立组合的(例如，“2至10”的范围包括端点2和10，以及所有的中间值)。本文中公开的范围的端点和任何值不限于精确的范围或值；其不足够精确而包括近似于这些范围和/或值的值。
本文中所使用的近似性语言可应用于修饰可变化而不导致与其相关的基本功能改变的任何定量表述。因此，在一些情况下，由例如“约/大约”和“基本上”的一个或更多个术语修饰的值可不限于所指定的精确值。在至少一些情况下，近似性语言可对应于用于测量该值的仪器的精密度。修饰词“约/大约”还应被认为公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“约2至约4”还公开了范围“2至4”。术语“约/大约”可指指定数的加减10％。例如，“约10％”可表示9％至11％的范围，并且“约1”可意指0.9至1.1。“约/大约”的其他含义可根据情况(例如舍入)而显而易见，因此，例如“约1”还可意指0.5至1.4。
本文中所使用的“烷基”是指具有指定数目碳原子、通常1至20个碳原子、例如1至8个碳原子、例如1至6个或1至7个碳原子的直链和支链。例如，C1-6烷基涵盖具有1至6个碳原子的直链和支链烷基二者。当提及具有特定数目的碳的烷基残基时，旨在涵盖具有该数目的碳的所有支链和直链形式；因此，例如“丁基”意指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。烷基的一些实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。烷基可任选地被一个或更多个卤素原子(F、Cl、Br或I)、羟基、烷氧基或甲亚磺酰基(methylsulfinyl)(即，CH3-S(O)-)取代。
本文中所使用的“芳基”当单独或作为取代基的一部分使用时是指在环中具有5或10个碳原子的单环或双环芳香烃环结构，其中环中的一个或更多个碳原子任选地被取代。取代基可包括一个或更多个卤素原子、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基。卤素原子包括氯、氟、溴和碘。C1-6烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。芳基(经取代和未经取代)的一些实例包括苯基、萘基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、溴苯基、碘苯基、氯氟苯基、氟萘基、二氟萘基、氯萘基、溴萘基、碘萘基、甲基苯基、乙基苯基、(三氟甲基)苯基等。
术语“C1-C6烷”当单独使用或作为取代基的一部分使用时是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的脂肪族接头，并且包括例如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-和-C(CH3)2-。在一些方面，C1-C6烷可被一个或更多个取代基取代。
本文中所使用的“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基。该基团关于双键可以是顺式或反式构型。该基团还可以是芳族基团，例如苯基或亚苯基部分。典型的烯基包括但不限于：乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基；亚苯基，等。在某些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子。
本文中所使用的“炔基”是指通过从母体烷基的相邻碳原子除去两分子氢获得的具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基。典型的炔基包括但不限于：乙炔基；丙炔基，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等。在某些实施方案中，炔基具有2至20个碳原子。
本文中所使用的术语“治疗”或“疗法”(及其不同形式)包括防止性(例如，预防性)、治愈性或姑息性治疗。本文中所使用的术语“治疗”包括缓解或减轻病症、疾病或障碍的至少一种不良或不利作用或症状。这种病症、疾病或障碍可以是癌症。
在上文和本公开内容通篇所采用的术语“有效量”是指在所需剂量和时间段内在治疗相关障碍、病症或副作用方面有效达到所期望的结果的量。应当理解，本发明的组分的有效量将根据患者而变化，不仅随所选择的特定化合物、组分或组合物、施用途径以及组分在个体中引起期望结果的能力而变化，而且还随以下因素而变化，例如待缓解的病症的病情状态或严重程度、激素水平、年龄、性别、个体体重、患者所处的状态以及所治疗病理病症的严重程度、特定患者的同步用药或届时所遵循的特殊饮食、以及本领域技术人员将认识到的其他因素，其中合适的剂量由主治医生判定。可调整剂量方案以提供改善的治疗响应。有效量还是其中治疗有益作用超过组分的任何毒性或有害作用的量。
“可药用的”是指在合理医学判断的范围内适合与人和动物组织接触而没有过度毒性、刺激性、变应性响应或其他问题并发症且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂量形式。
本公开内容涉及促进和/或增强治疗剂经皮渗透通过皮肤的组合物。本文中所使用的术语“经皮渗透”包括经皮递送和经黏膜递送二者，即通过皮肤或黏膜组织并进入血流中。本文中在提及经皮渗透时所使用的术语“增强”是指提高治疗剂渗透皮肤或黏膜组织并进入血流的速率。这些组合物包含第一组分、第二组分、醇、有机酸、治疗剂和任选的水。
根据本公开内容，第一组分包含：
-式(I)化合物：
R-(OCH2CH2)y-OH (I)
其中R是C1-20烷基、C2-20烯基或C2-20炔基，并且y是1至25；
-以伯羟基封端的四官能嵌段共聚物表面活性剂；
-失水山梨糖醇衍生物；
-C8-10烷基铵盐；
-式(II)化合物：
HO-(CH2CH2O)m-C(CH3)(C4H9)-C≡C-C(CH3)(C4H9)-(OCH2CH2)n-OH
(II)
其中m和n各自独立地是1至25；
或其组合。
在本公开内容的一些优选实施方案中，第一组分是式(I)化合物。在一些实施方案中，R是C1-20烷基，其可以是直链或支链的烷基。优选的其中R是C1-20烷基的式(I)化合物包括：例如是聚西托醇1000(cetomacrogol 1000)、乙氧基化的十八烷-1-醇、聚氧乙烯(12)十三烷基醚、聚氧乙烯(10)十三烷基醚、脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯支链壬基环己基醚(TRITONN-101)、九乙二醇单十二烷基醚、23-{[4-(2，4，4-三甲基-2-戊烷基)环己基]氧基}-3，6，9，12，15，18,21-七氧杂二十三烷-1-醇，及其组合。九乙二醇单十二烷基醚是特别优选的。
在另一些实施方案中，R是C2-20烯基，其可以是直链或支链的烯基。优选的其中R是C2-20烯基的式(I)化合物包括例如聚氧乙烯(10)油烯基醚(polyoxyl(10)oleyl ether)、聚乙二醇叔辛基苯基醚(TRITON X-100)，及其组合。
在另一个实施方案中，R是C2-20炔基，其可以是直链或支链的炔基。
在其中第一组分是式(I)化合物的这些实施方案中，y是1至25。在一些优选实施方案中，y是5至15，优选8至10，其中特别优选9。在另一些实施方案中，y是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在本公开内容的另一些方面，第一组分是以伯羟基封端的四官能嵌段共聚物表面活性剂。这样的化合物可以以商品名TETRONIC TM商购获得，并且包括乙二胺四(乙氧基化物-嵌段-丙氧基化物)。
在本公开内容的另一些实施方案中，第一组分是失水山梨糖醇衍生物，例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇四油酸酯、1，4-脱水-6-O-棕榈酰基-D-葡萄糖醇(失水山梨糖醇单十六烷酸酯)、聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯(例如，TWEENTM 20、TWEENTM 40、TWEENTM 60、TWEENTM 85)，及其组合。
在本公开内容的另一些实施方案中，第一组分是C8-10烷基铵盐，例如甲基三烷基(C8-C10)氯化铵(ADOGENTM 464)。
在另一些实施方案中，第一组分是式(II)化合物。
本公开内容的组合物可包含约0.1体积％至约40体积％的第一组分。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约1体积％至约40体积％的第一组分。在另一些实施方案中，所述组合物包含约0.1体积％至约5体积％的第一组分。例如，所述组合物可包含约0.1体积％、0.2体积％、0.3体积％、0.4体积％、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1体积％、1.5体积％、2体积％、2.5体积％、3体积％、3.5体积％、4体积％、4.5体积％、5体积％、5.5体积％、6体积％、6.5体积％、7体积％、7.5体积％、8体积％、8.5体积％、9体积％、9.5体积％、10体积％、11体积％、12体积％、13体积％、14体积％、15体积％、16体积％、17体积％、18体积％、19体积％、20体积％、21体积％、22体积％、23体积％、24体积％、25体积％、26体积％、27体积％、28体积％、29体积％、30体积％、31体积％、32体积％、33体积％、34体积％、35体积％、36体积％、37体积％、38体积％、39体积％或约40体积％的第一组分。
根据本公开内容，所述组合物还包含第二组分，所述第二组分包含：
-式(III)化合物：
R2-N(R1)-C(O)-R3 (III)
其中每个R1独立地是H或C1-3烷基；并且
R2和R3独立地是C1-7烷基或与其所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的内酰胺，
-亚砜；
-脲类(urea)；
-乙酸乙酯；
或其组合。
在一些优选实施方案中，第二组分是式(III)化合物。在一些实施方案中，R1是H。在另一些实施方案中，R1是甲基、乙基、丙基或异丙基，其中甲基是特别优选的。
在其中R2和R3独立地是C1-7烷基的那些实施方案中，R2和R3各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。
优选地，R2和R3与其所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的内酰胺。例如，内酰胺可包含3、4、5、6、7、8、9或10个碳，其可以是内酰胺环的一部分或其可形成环外分支。优选的内酰胺的一些实例包括吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮和1-乙基-2-吡咯烷酮。优选地，内酰胺是1-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。
在一些实施方案中，第二组分是亚砜，例如二甲基亚砜。
在另一些实施方案中，第二组分是脲类，例如咪唑烷酮。
本公开内容的组合物可包含约0.01体积％至约10体积％的第二组分。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约0.01体积％至约5体积％的第二组分。在另一些实施方案中，所述组合物包含约0.01体积％至约4体积％的第二组分。例如，所述组合物可包含约0.01体积％、0.02体积％、0.03体积％、0.04体积％、0.05体积％、0.06体积％、0.07体积％、0.08体积％、0.09体积％、0.1体积％、0.2体积％、0.3体积％、0.4体积％、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1体积％、1.5体积％、2体积％、2.5体积％、3体积％、3.5体积％、4体积％、4.5体积％、5体积％、5.5体积％、6体积％、6.5体积％、7体积％、7.5体积％、8体积％、8.5体积％、9体积％、9.5体积％或约10体积％的第二组分。
在本公开内容的一些实施方案中，第一组分与第二组分按体积计的比例为约10∶1至约4∶1。
根据本公开内容，所述组合物还包含C2-10烷基醇。用于本公开内容的组合物中的醇包括具有至少一个-OH部分或至少两个-OH部分的C2-10烷基醇。例如，一些优选的醇包括：甘油、丙二醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇、1-辛醇，及其组合，其中乙醇是特别优选的。
本公开内容的组合物可包含约0.1体积％至约50体积％的C2-10烷基醇。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约1体积％至约50体积％的C2-10烷基醇。在另一些实施方案中，所述组合物包含约0.1体积％至约5体积％的C2-10烷基醇。例如，所述组合物可包含约0.1体积％、0.2体积％、0.3体积％、0.4体积％、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1体积％、1.5体积％、2体积％、2.5体积％、3体积％、3.5体积％、4体积％、4.5体积％、5体积％、5.5体积％、6体积％、6.5体积％、7体积％、7.5体积％、8体积％、8.5体积％、9体积％、9.5体积％、10体积％、11体积％、12体积％、13体积％、14体积％、15体积％、16体积％、17体积％、18体积％、19体积％、20体积％、21体积％、22体积％、23体积％、24体积％、25体积％、26体积％、27体积％、28体积％、29体积％、30体积％、31体积％、32体积％、33体积％、34体积％、35体积％、36体积％、37体积％、38体积％、39体积％、40体积％、41体积％、42体积％、43体积％、44体积％、45体积％、46体积％、47体积％、48体积％、49体积％或约50体积％的C2-10烷基醇。
根据本公开内容，所述组合物还包含具有1至25个碳原子的有机酸。例如，用于本公开内容的组合物中的有机酸包括乙酸、抗坏血酸、乳酸、乙醇酸、丙酸，及其组合。
用于本公开内容的另一些有机酸包括脂肪酸。本文中所使用的术语“脂肪酸”具有其为本领域普通技术人员理解的普通含义，并且包括具有羧基和烃链的分子。本文中对脂肪酸中碳原子的数目的描述是指脂肪酸的烃链中碳原子的数目，而与烃链是直链还是支链的无关。
本文中所使用的术语“脂肪酸”包括在烃链中不包含任何双键或三键的饱和脂肪酸。饱和脂肪酸包括但不限于丙酸(C3)(举例来说，C3表示丙酸在其烃链中具有3个碳原子；其他示例性脂肪酸的烃链中碳原子的数目在本文中以类似的方式表示)、丁酸(C4)、戊酸(valeric acid)(C5)、己酸(caproic acid)(C6)、庚酸(enanthic acid)(C7)、辛酸(caprylic acid)(C8)、壬酸(pelargonic acid)(C9)、癸酸(capric acid)(C10)、十一酸(C11)、月桂酸(C12)、十三酸(C13)、豆蔻酸(C14)、十五酸(C15)、棕榈酸(C16)、珍珠酸(margaric acid)(C17)、硬脂酸(C18)、异硬脂酸(C18))、十九酸(C19)、花生酸(C20)、二十一酸(C21)、山萮酸(behenic acid)(C22)、二十三酸(C23)、木蜡酸(lignoceric acid)(C24)、二十五酸(C25)、蜡酸(cerotic acid)(C26)、二十七酸(C27)、褐煤酸(montanicacid)(C28)、二十九酸(C29)、蜂花酸(melissic acid)(C30)、三十一酸(C31)、虫胶蜡酸(lacceroic acid)(C32)、叶虱酸(psyllic acid)(C33)、格地酸(geddic acid)(C34)、蜡塑酸(ceroplastic acid)(C35)和三十六酸(C36)。
本文中所使用的术语“脂肪酸”还包括在烃链中包含一个双键或三键的单不饱和脂肪酸和在烃链中包含多于一个双键和/或三键的多不饱和脂肪酸。这样的酸包括但不限于ω3、ω6、ω9脂肪酸；其他脂肪酸，例如肉豆蔻油酸和棕榈油酸以及共轭脂肪酸。单不饱和和多不饱和脂肪酸的实例包括但不限于：(a)ω3脂肪酸，例如十六碳三烯酸(C16∶3)；(举例来说，C16∶3表示十六碳三烯酸在其烃链中具有16个碳原子和3个双键；其他示例性不饱和脂肪酸的烃链中碳原子和双键的数目在本文中以类似方式表示)、α亚麻酸(C18∶3)和二十碳五烯酸(20∶5)；(b)ω6脂肪酸，例如亚油酸(18∶2)、二十二碳二烯酸(C22∶2)、花生四烯酸(C20∶4)和二十四碳四烯酸(C24∶5)；(c)ω9脂肪酸，例如油酸(C18∶1)、二十碳烯酸(C20∶1)和神经酸(nevronic acid)(C24∶1)；以及(d)共轭脂肪酸，例如瘤胃酸(rumenic acid)(C18∶2)、桐酸(eleostatic acid)(C18∶3)和茹米烯酸(rumelenic acid)(C18∶3)。
本文中所使用的术语“脂肪酸”还包括支链脂肪酸。支链脂肪酸的实例包括但不限于：单甲基支链脂肪酸，例如14-甲基十五烷酸、6-甲基辛酸、4-甲基-3-戊烯酸(焦芸香酸(pyroterebic acid))、2-甲基-2E-丁烯酸(惕各酸(tiglic acid))、2-甲基-2Z-丁烯酸(当归酸(angelic acid))、多甲基支链酸、类异戊二烯脂肪酸(isoprenoid fatty acid)(维太内酯(vittatalactone)、全反式视黄酸)、支链甲氧基脂肪酸和羟基脂肪酸及其他脂肪酸例如2-羟基辛酸和4-氧代戊酸。
本公开内容的组合物可包含约0.01体积％至约15体积％的有机酸。在一些实施方案中，所述组合物包含约1体积％至约15体积％的有机酸。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约0.01体积％至约5体积％的有机酸。在另一些实施方案中，所述组合物包含约0.01体积％至约3体积％的有机酸。例如，所述组合物可包含约0.01体积％、0.02体积％、0.03体积％、0.04体积％、0.05体积％、0.06体积％、0.07体积％、0.08体积％、0.09体积％、0.1体积％、0.2体积％、0.3体积％、0.4体积％、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1体积％、1.5体积％、2体积％、2.5体积％、3体积％、3.5体积％、4体积％、4.5体积％、5体积％、5.5体积％、6体积％、6.5体积％、7体积％、7.5体积％、8体积％、8.5体积％、9体积％、9.5体积％、10体积％、10.5体积％、11体积％、11.5体积％、12体积％、12.5体积％、13体积％、13.5体积％、14体积％、14.5体积％或约15体积％的有机酸。
根据本公开内容，所述组合物还包含式(IV)治疗剂：
R4-N＝C＝Z (IV)
其中Z是S或O，并且R4是C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷-芳基、或芳基。
在一些实施方案中，式(IV)化合物中的化合物R4被一个或更多个取代基取代。在一些实施方案中，R4上的取代基是卤素原子(F、Cl、Br或I)、C1-6烷氧基、C1-6烷基或甲亚磺酰基。
在一些实施方案中，式(IV)化合物中的Z是S(即硫)，并且式(IV)化合物是式：R4-N＝C＝S的异硫氰酸酯，其中R4是C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷-芳基、或芳基。
在其中Z是S且R4是C1-6烷基的一些实施方案中，式(IV)化合物是式：C1-6烷基-N＝C＝S的异硫氰酸酯，并且包括例如C1烷基-N＝C＝S、C2烷基-N＝C＝S、C3烷基-N＝C＝S、C4烷基-N＝C＝S、C5烷基-N＝C＝S、C6烷基-N＝C＝S、异硫氰酸甲酯、经取代的异硫氰酸甲酯、异硫氰酸乙酯、经取代的异硫氰酸乙酯、异硫氰酸丙酯、经取代的异硫氰酸丙酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸叔丁酯、经取代的异硫氰酸丁酯、异硫氰酸戊酯、经取代的异硫氰酸戊酯、异硫氰酸己酯、经取代的异硫氰酸己酯等。在一些实施方案中，C1-6烷基被一个或更多个甲亚磺酰基取代。因此，在一些实施方案中，式(IV)化合物是经甲亚磺酰基取代的异硫氰酸丁酯。在一些实施方案中，式(IV)化合物是萝卜硫素(sulforaphane)(即，1-异硫氰酸基-4-甲亚磺酰基丁烷)。
在其中Z是S且R4是C2-6烯基的一些实施方案中，式(IV)化合物是式：C2-6烯基-N＝C＝S的异硫氰酸酯，并且包括例如C2烯基-N＝C＝S、C3烯基-N＝C＝S、C4烯基-N＝C＝S、C5烯基-N＝C＝S、C6烯基-N＝C＝S、异硫氰酸乙烯酯、经取代的异硫氰酸乙烯酯、异硫氰酸丙烯酯、经取代的异硫氰酸丙烯酯、异硫氰酸丁烯酯、经取代的异硫氰酸丁烯酯、异硫氰酸戊烯酯、经取代的异硫氰酸戊烯酯、异硫氰酸己烯酯、经取代的异硫氰酸己烯酯等。在一些实施方案中，C2-6烯基是烯丙基。因此，在一些实施方案中，式(IV)化合物是异硫氰酸烯丙酯(即，CH2＝CH-CH2-N＝C＝S)。
在其中Z是S且R4是C1-6烷-芳基的一些实施方案中，式(IV)化合物是式：芳基-C1-6烷-N＝C＝S的异硫氰酸酯，并且包括例如芳基-C1烷-N＝C＝S、芳基-C2烷-N＝C＝S、芳基-C3烷-N＝C＝S、芳基-C4烷-N＝C＝S、芳基-C5烷-N＝C＝S、芳基-C6烷-N＝C＝S、异硫氰酸苄酯(即苯基-CH2-N＝C＝S)、经取代的异硫氰酸苄酯、异硫氰酸苯乙酯(即苯基-CH2CH2-N＝C＝S，“PEITC”)、经取代的异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸3-苯基丙酯、经取代的异硫氰酸3-苯基丙酯等。
在一些实施方案中，式(IV)化合物是异硫氰酸苯乙酯。在另一些实施方案中，式(IV)化合物是经取代的异硫氰酸苯乙酯，其中苯乙基被卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，式(IV)化合物是异硫氰酸苄酯。在另一些实施方案中，式(IV)化合物是经取代的异硫氰酸苄酯，其中苄基被卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代。
在其中Z是S且R4是芳基的一些实施方案中，式(IV)化合物是式：芳基-N＝C＝S的异硫氰酸酯，并且包括例如异硫氰酸苯酯(即苯基-N＝C＝S)、经取代的异硫氰酸苯酯(即经取代的苯基-N＝C＝S)等。在一些实施方案中，经取代的苯基-N＝C＝S中的苯基被卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，式(IV)化合物中的Z是O(即氧)，并且式(IV)化合物是式：R4-N＝C＝O的异氰酸酯，其中R4是C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷-芳基、或芳基。
在其中Z是O且R4是C1-6烷基的一些实施方案中，式(IV)化合物是式：C1-6烷基-N＝C＝O的异氰酸酯，并且包括例如C1烷基-N＝C＝O、C2烷基-N＝C＝O、C3烷基-N＝C＝O、C4烷基-N＝C＝O、C5烷基-N＝C＝O、C6烷基-N＝C＝O、异氰酸甲酯、经取代的异氰酸甲酯、异氰酸乙酯、经取代的异氰酸乙酯、异氰酸丙酯、经取代的异氰酸丙酯、异氰酸丁酯、经取代的异氰酸丁酯、异氰酸戊酯、经取代的异氰酸戊酯、异氰酸己酯、经取代的异氰酸己酯等。在一些实施方案中，式(IV)化合物是异氰酸叔丁酯。
在其中Z是O且R4是C2-6烯基的一些实施方案中，式(IV)化合物是式：C2-6烯基-N＝C＝O的异氰酸酯，并且包括例如C2烯基-N＝C＝O、C3烯基-N＝C＝O、C4烯基-N＝C＝O、C5烯基-N＝C＝O、C6烯基-N＝C＝O、异氰酸乙烯酯、经取代的异氰酸乙烯酯、异氰酸丙烯酯、经取代的异氰酸丙烯酯、异氰酸丁烯酯、经取代的异氰酸丁烯酯、异氰酸戊烯酯、经取代的异氰酸戊烯酯、异氰酸己烯酯、经取代的异氰酸己烯酯等。在一些实施方案中，C2-6烯基是烯丙基。因此，在一些实施方案中，式(IV)化合物是异氰酸烯丙酯(即，CH2＝CH-CH2-N＝C＝O)。
在其中Z是O且R4是C1-6烷-芳基的一些实施方案中，式(IV)化合物是式：芳基-C1-6烷-N＝C＝O的异硫氰酸酯，并且包括例如芳基-C1烷-N＝C＝O、芳基-C2烷-N＝C＝O、芳基-C3烷-N＝C＝O、芳基-C4烷-N＝C＝O、芳基-C5烷-N＝C＝O、芳基-C6烷-N＝C＝O、异氰酸苄酯(即苯基-CH2-N＝C＝O)、经取代的异氰酸苄酯、异氰酸苯乙酯(即苯基-CH2CH2-N＝C＝O)、经取代的异氰酸苯乙酯、异氰酸3-苯基丙酯、经取代的异氰酸3-苯基丙酯等。
在一些实施方案中，式(IV)化合物是异氰酸苯乙酯。在另一些实施方案中，式(IV)化合物是经取代的异氰酸苯乙酯，其中苯乙基被卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代。
在另一些实施方案中，式(IV)化合物是异氰酸苄酯。在另一些实施方案中，式(IV)化合物是经取代的异氰酸苄酯，其中苄基被卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代。
在其中Z是O且R4是芳基的一些实施方案中，式(IV)化合物是式：芳基-N＝C＝O的异氰酸酯，并且包括例如异氰酸苯酯(即苯基-N＝C＝O)、经取代的异硫氰酸苯酯(即经取代的苯基-N＝C＝O)等。在一些实施方案中，经取代的苯基-N＝C＝O中的苯基被卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代。
在式(IV)治疗剂在标准温度和压力(0℃，1巴(bar)绝对压力)下为液体的情况下，本公开内容的组合物可包含约0.01体积％至约15体积％的式(IV)治疗剂。在一些实施方案中，所述组合物包含约1体积％至约15体积％的式(IV)治疗剂。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约0.01体积％至约5体积％的式(IV)治疗剂。在另一些实施方案中，所述组合物包含约0.01体积％至约3体积％的式(IV)治疗剂。例如，所述组合物可包含约0.01体积％、0.02体积％、0.03体积％、0.04体积％、0.05体积％、0.06体积％、0.07体积％、0.08体积％、0.09体积％、0.1体积％、0.2体积％、0.3体积％、0.4体积％、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1体积％、1.5体积％、2体积％、2.5体积％、3体积％、3.5体积％、4体积％、4.5体积％、5体积％、5.5体积％、6体积％、6.5体积％、7体积％、7.5体积％、8体积％、8.5体积％、9体积％、9.5体积％、10体积％、10.5体积％、11体积％、11.5体积％、12体积％、12.5体积％、13体积％、13.5体积％、14体积％、14.5体积％或约15体积％的式(IV)治疗剂。
在式(IV)治疗剂在标准温度和压力(0℃，1巴绝对压力)下为固体的情况下，本公开内容的组合物可包含约0.01重量％至约15重量％的式(IV)治疗剂。在一些实施方案中，所述组合物包含约1重量％至约15重量％的式(IV)治疗剂。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约0.01重量％至约5重量％的式(IV)治疗剂。在另一些实施方案中，所述组合物包含约0.01重量％至约3重量％的式(IV)治疗剂。例如，所述组合物可包含约0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％、0.06重量％、0.07重量％、0.08重量％、0.09重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、10.5重量％、11重量％、11.5重量％、12重量％、12.5重量％、13重量％、13.5重量％、14重量％、14.5重量％或约15重量％的式(IV)治疗剂。
在一些实施方案中，本公开内容的组合物还包含第二治疗剂，所述第二治疗剂是抗癌剂。可作为第二治疗剂存在于本公开内容的组合物中的示例性抗癌剂包括：5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、乙酸阿比特龙酯(abiraterone acetate)、乙酰胆碱(acetylcholine)、阿多曲妥珠单抗依酯(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿地白介素(aldesleukin)、艾乐替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、阿那曲唑(anastrozole)、阿那曲唑、阿瑞匹坦(aprepitant)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、菊欧文菌天冬酰胺酶(asparaginase erwinia chrysanthemi)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、贝利司他(belinostat)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、博苏替尼(bosutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达拉菲尼(dabrafenib)、达卡巴嗪(dacarbazine)、达卡巴嗪、放线菌素D(dactinomycin)、达雷木单抗(daratumumab)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、去纤核苷酸钠(defibrotide sodium)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺单抗(denosumab)、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxane)、二氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)、达妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、厄洛替尼(erlotinib)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、依西美坦、非格司亭(filgrastim)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fulvestrant)、氟维司群、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥单抗(gemtuzumab)、吉妥单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、谷卡匹酶(glucarpidase)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、艾代拉利司(idelalisib)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、干扰素α-2b(interferon alfa-2b)、伊匹单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、艾沙佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼(lenvatinib)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲皋二乙胺(mechlorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈拉滨(nelarabine)、奈妥吡坦(netupitant)、尼罗替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、纳武单抗(nivolumab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼(olaparib)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥希替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥佐米星(ozogamicin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、派姆单抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、普乐沙福(plerixafor)、泊马度胺(pomalidomide)、帕纳替尼(ponatinib)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、普萘洛尔(propranolol)、镭223二氯化物(radium 223dichloride)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、拉布立酶(rasburicase)、瑞格非尼(regorafenib)、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉吡坦(rolapitant)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、司妥昔单抗(siltuximab)、西普鲁塞-t(sipuleucel-t)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、talimogene laherparepvec、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、西司他莫司(temsirolimus)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、替吡嘧啶(tipiracil)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维A酸(tretinoin)、曲氟尿苷(trifluridine)、尿苷三乙酸酯(uridine triacetate)、凡德他尼(vandetanib)、维罗非尼(vemurafenib)、维奈托克(venetoclax)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)、唑来膦酸(zoledronic acid)，及其可药用盐。
可包含在本公开内容的组合物中的另一种抗癌剂是SM88，其是五种组分(西罗莫司(sirolimus)、黑色素(melanin)、美拉诺坦(melanotan)、苯妥英(phenytoin)和酪氨酸异构体)，所述组分当一起施用时已在30名患者的初步研究中显示出抗癌活性且几乎没有毒性到没有毒性[J Clin Oncol 31，2013(suppl；abstr e22095)和Hoffman etal.GynOncol，130(1)，2013，e43]。因此，在一些实施方案中，本公开内容的组合物包含式(IV)化合物和作为第二治疗剂的SM88的一种或更多种组分二者。
在一些实施方案中，本公开内容的组合物包含作为式(IV)化合物的异硫氰酸苄酯或异硫氰酸苯乙酯，以及作为第二治疗剂的SM88的一种或更多种组分。
在第二治疗剂在标准温度和压力(0℃，1巴绝对压力)下是液体的情况下，本公开内容的组合物可包含约0.01体积％至约15体积％的第二治疗剂。在一些实施方案中，所述组合物包含约1体积％至约15体积％的第二治疗剂。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约0.01体积％至约5体积％的第二治疗剂。在另一些实施方案中，所述组合物包含约0.01体积％至约3体积％的第二治疗剂。例如，所述组合物可包含约0.01体积％、0.02体积％、0.03体积％、0.04体积％、0.05体积％、0.06体积％、0.07体积％、0.08体积％、0.09体积％、0.1体积％、0.2体积％、0.3体积％、0.4体积％、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1体积％、1.5体积％、2体积％、2.5体积％、3体积％、3.5体积％、4体积％、4.5体积％、5体积％、5.5体积％、6体积％、6.5体积％、7体积％、7.5体积％、8体积％、8.5体积％、9体积％、9.5体积％、10体积％、10.5体积％、11体积％、11.5体积％、12体积％、12.5体积％、13体积％、13.5体积％、14体积％、14.5体积％或约15体积％的第二治疗剂。
在第二治疗剂在标准温度和压力(0℃，1巴绝对压力)下是固体的情况下，本公开内容的组合物可包含约0.01重量％至约15重量％的第二治疗剂。在一些实施方案中，所述组合物包含约1重量％至约15重量％的第二治疗剂。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约0.01重量％至约5重量％的第二治疗剂。在另一些实施方案中，所述组合物包含约0.01重量％至约3重量％的第二治疗剂。例如，所述组合物可包含约0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％、0.06重量％、0.07重量％、0.08重量％、0.09重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、10.5重量％、11重量％、11.5重量％、12重量％、12.5重量％、13重量％、13.5重量％、14重量％、14.5重量％或约15重量％的第二治疗剂。
本公开内容的组合物可以是无水的。本文中所使用的“无水的”是指组合物包含小于1体积％的水，优选小于0.05体积％或小于0.025体积％的水。确定含水量的方法是本领域中已知的。
本公开内容的组合物可包含水。在一些实施方案中，所述组合物可包含至多99体积％的水。在另一些方面，所述组合物可包含5体积％、10体积％、20体积％、30体积％、40体积％、50体积％、60体积％、70体积％、80体积％、90体积％、95体积％或99体积％的水。在另一些实施方案中，所述组合物可包含90体积％、91体积％、92体积％、93体积％、94体积％、95体积％、96体积％、97体积％、98体积％或99体积％的水。
包含水的本公开内容的组合物可任选地包含一种或更多种生理上可接受的盐。尽管不受任何特定理论束缚，但认为控制存在的盐的量允许控制本发明组合物渗透皮肤的深度，其中盐的浓度与渗透深度通常反相关。用于组合物中的盐包括但不限于氯化钠、氯化钾，及其混合物。氯化钠的一种优选形式是抑菌性氯化钠溶液。
本发明的组合物可设计成施用于有治疗需要的患者的皮肤或黏膜组织。本发明的组合物可以配制成凝胶剂、经皮贴剂、洗剂、乳膏剂、喷雾剂、雾剂(mist)、乳剂或分散体。用于配制凝胶剂、经皮贴剂、洗剂、乳膏剂、喷雾剂或雾剂的合适赋形剂对本领域技术人员是显而易见的，并且包括但不限于稳定剂、乳化剂、增稠剂、抗微生物剂、润湿剂、抛射剂、扩散剂、聚合物和黏合剂，例如压敏黏合剂。特别地，可用于形成经皮凝胶剂的赋形剂包括但不限于醇、二醇、甘油、丁羟甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)和水。
还在本公开内容的范围内的是包括以下的方法：在有效地使至少一部分组合物透过皮肤的时间和条件下向哺乳动物的皮肤施用任何所述组合物。皮肤渗透可以使用本领域中已知的技术来测量。
本公开内容的组合物可用于将治疗剂(例如，式(IV)化合物)施用于哺乳动物。例如，在一些优选实施方案中，这些方法包括将任何所述组合物施加至哺乳动物的皮肤，持续足以实现使至少一部分治疗剂渗透通过皮肤的时间。可使用本领域中已知的技术来测量治疗剂的皮肤渗透。
本公开内容还包括在有此需要的哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括将本公开内容的组合物施加至所述哺乳动物的皮肤或黏膜，持续足以实现使有效量的式(IV)治疗剂渗透通过皮肤或黏膜的时间。在一些实施方案中，哺乳动物是人。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、肝癌、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、阑尾癌、胆道癌(biliary cancer)、胆管癌(choleangiocarcinoma)、结肠癌、结直肠癌、生殖细胞瘤、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、肺癌、神经母细胞瘤、前列腺癌、肾癌、肉瘤、甲状腺癌、舌癌、扁桃体鳞状细胞癌或尿路上皮癌。在一些实施方案中，癌症是白血病。在另一些实施方案中，癌症是肺癌。
在一些实施方案中，本公开内容的组合物作为组合化学治疗的组成部分施用，由此本公开内容的组合物与另外的化学治疗方案联合施用。另外的化学治疗方案可包括通过任何合适的施用途径向哺乳动物施用常规的抗癌剂。本文中所使用的术语“与...联合”意指施用本公开内容的组合物和另外的化学治疗方案，使得在某个时间点，式(IV)化合物和常规抗癌剂二者均存在于哺乳动物的血流中。在一些实施方案中，另外的化学治疗方案包括向需要化学治疗的哺乳动物施用有效量的：5-氟尿嘧啶、乙酸阿比特龙酯、乙酰胆碱、阿多曲妥珠单抗依酯、阿法替尼、阿地白介素、艾乐替尼、阿仑单抗、阿利维A酸、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿那曲唑、阿瑞匹坦、三氧化二砷、菊欧文菌天冬酰胺酶、阿特珠单抗、阿西替尼、阿扎胞苷、贝利司他、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、博来霉素、博纳吐单抗、硼替佐米、博苏替尼、本妥昔单抗、白消安、卡巴他赛、卡博替尼、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、氯法拉滨、考比替尼、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达拉菲尼、达卡巴嗪、达卡巴嗪、放线菌素D、达雷木单抗、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、去纤核苷酸钠、地加瑞克、地尼白介素、地诺单抗、地塞米松、右雷佐生、二氢睾酮(DHT)、达妥昔单抗、多西他赛、多柔比星、埃罗妥珠单抗、艾曲波帕、恩杂鲁胺、表柔比星、甲磺酸艾日布林、厄洛替尼、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、依西美坦、非格司亭、磷酸氟达拉滨、氟他胺、氟维司群、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗、吉妥单抗奥佐米星、谷卡匹酶、乙酸戈舍瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、艾代拉利司、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、干扰素α-2b、伊匹单抗、伊立替康、伊沙匹隆、艾沙佐米、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、乐伐替尼、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、乙酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、耐昔妥珠单抗、奈拉滨、奈妥吡坦、尼罗替尼、尼鲁米特、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱、奥希替尼、奥沙利铂、奥佐米星、紫杉醇、帕博西尼、帕利夫明、帕米膦酸盐、帕尼单抗、帕比司他、帕唑帕尼、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2b、派姆单抗、培美曲塞、帕妥珠单抗、普乐沙福、泊马度胺、帕纳替尼、普拉曲沙、泼尼松、丙卡巴肼、普萘洛尔、镭223二氯化物、雷洛昔芬、雷莫芦单抗、拉布立酶、瑞格非尼、利妥昔单抗、罗拉吡坦、罗米地辛、罗米司亭、鲁索利替尼、司妥昔单抗、西普鲁塞-t、SM88、索尼德吉、索拉非尼、舒尼替尼、talimogene laherparepvec、他莫昔芬、替莫唑胺、西司他莫司、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、替吡嘧啶、拓扑替康、托瑞米芬、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、维A酸、曲氟尿苷、尿苷三乙酸酯、凡德他尼、维罗非尼、维奈托克、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、维莫德吉、伏立诺他、ziv-阿柏西普、唑来膦酸，或其可药用盐。
在一些实施方案中，另外的化学治疗方案包括向需要化学治疗的哺乳动物施用有效量的SM88、顺铂、阿霉素(adriamycin)、依托泊苷、紫杉醇、二甲双胍、伏立诺他或多西他赛。
本公开内容还包括在有此需要的哺乳动物中预防癌症的方法，其包括将本公开内容的组合物施加至所述哺乳动物的皮肤或黏膜，持续足以实现使至少一部分式(IV)治疗剂渗透通过皮肤或黏膜的时间。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
本文中所描述的组合物可施加至任何方便的皮肤表面。目的皮肤表面包括但不限于：臂、腿、躯干、头、颈等。在施加之后经皮制剂覆盖的表面积通常足以提供所期望的药剂施用量，并且在某些实施方案中，表面积为约1cm2至约200cm2。
本文中所描述的组合物可在给定的时间段例如治疗疾病病症的过程内单次或多次施加，其中当在给定的时间段内施用多个贴剂时的给药时间表可以是每天、每周、每两周、每月等。
在一些实施方案中，本公开内容的组合物除上述组分之外还包含一种或更多种另外的组分。另外的组分包括但不限于经皮吸收增强剂、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂、稳定剂、含有亲水性聚合物的填充剂、交联剂和增塑剂。
提供以下实施例以举例说明本公开内容的组合物、方法和特性。这些实施例仅是举例说明性的，并且不旨在将本公开内容限制于其中所阐述的材料、条件或工艺参数。
实施例
实施例1.用于经皮施用式(IV)治疗剂的水性组合物
将九乙二醇单十二烷基醚(3mL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)、乙醇(4mL)、油酸(1mL)和水(50mL)合并以形成混合物。将有效量的式(IV)治疗剂与混合物合并以形成经皮组合物。将经皮组合物以足以使治疗剂渗透通过皮肤并进入患者血流中以实现治疗作用的量和时间施加至患者的皮肤。
实施例2.用于经皮施用式(IV)治疗剂的无水组合物
将九乙二醇单十二烷基醚(3mL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)、乙醇(4mL)和亚油酸(1mL)合并以形成混合物。将有效量的式(IV)治疗剂与混合物合并以形成经皮组合物。
实施例3.使用无水组合物的式(IV)治疗剂的经皮施用
将实施例2的经皮组合物以足以使式(IV)治疗剂渗透通过皮肤并进入患者血流中以实现治疗作用的量和时间施加至患者的皮肤。
实施例4.水性敏感组织用经皮组合物
将实施例2的组合物(1mL)与99mL水混合。可将所得水性组合物施加至敏感组织，例如黏膜，持续足以使治疗剂渗透通过敏感组织并进入患者血流中以实现治疗作用的时间。
实施例5.水性正常皮肤用经皮组合物
将实施例2的组合物(1mL)与49mL水混合。可将所得水性组合物施加至正常皮肤，持续足以使治疗剂渗透通过皮肤并进入患者血流中以实现治疗作用的时间。
实施例6.水性异硫氰酸苯乙酯经皮组合物
将九乙二醇单十二烷基醚(3mL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)、乙醇(4mL)和亚油酸(1mL)合并。然后添加异硫氰酸苯乙酯(1mL)(例如，Sigma Aldrich目录号253731)以形成混合物。然后将混合物(1mL)与24mL水合并。可将所得水性组合物施加至皮肤或组织，持续足以使异硫氰酸苯乙酯渗透通过皮肤或组织并进入患者血流中以实现治疗作用的时间。
实施例7.水性异硫氰酸苄酯经皮组合物
将九乙二醇单十二烷基醚(3mL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)、乙醇(4mL)和亚油酸(1mL)合并。然后添加异硫氰酸苄酯(1mL)(例如，Sigma Aldrich目录号252492)以形成混合物。然后将混合物(1mL)与24mL水合并。可将所得水性组合物施加至皮肤或组织，持续足以使异硫氰酸苄酯渗透通过皮肤或组织并进入患者血流中以实现治疗作用的时间。
实施例8.水性异硫氰酸苯乙酯经皮组合物
将九乙二醇单十二烷基醚(3mL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)、乙醇(4mL)和亚油酸(1mL)合并。然后添加异硫氰酸苯乙酯(1mL)(例如，Sigma Aldrich目录号253731)以形成混合物。然后将混合物(1mL)与32.3mL水合并。可将所得水性组合物施加至皮肤或组织，持续足以使异硫氰酸苯乙酯渗透通过皮肤或组织并进入患者血流中以实现治疗作用的时间。
实施例9.水性异硫氰酸苄酯经皮组合物
将九乙二醇单十二烷基醚(3mL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)、乙醇(4mL)和亚油酸(1mL)合并。然后添加异硫氰酸苄酯(1mL)(例如，Sigma Aldrich目录号252492)以形成混合物。然后将混合物(1mL)与32.3mL水合并。可将所得水性组合物施加至皮肤或组织，持续足以使异硫氰酸苄酯渗透通过皮肤或组织并进入患者血流中以实现治疗作用的时间。
Claims (63)
1.组合物，其包含：
式(IV)治疗剂：
R4-N＝C＝Z(IV)
其中Z是S或O，并且R4是C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷-芳基、或芳基；以及：
-式(I)化合物：
R-(OCH2CH2)y-OH(I)
其中R是C1-20烷基或C2-20烯基，并且y是1至25；
-式(III)酰胺：
R2-N(R1)-C(O)-R3 (III)
其中每个R1独立地是H或C1-3烷基，并且R2和R3与其所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的内酰胺；
-C2-10烷基醇；
-具有1至25个碳原子的有机酸，所述有机酸是脂肪酸。
2.权利要求1所述的组合物，其中R是C1-20烷基。
3.权利要求2所述的组合物，其中所述式(I)化合物是聚西托醇1000、乙氧基化的十八烷-1-醇、聚氧乙烯(12)十三烷基醚、聚氧乙烯(10)十三烷基醚、脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯支链壬基环己基醚、九乙二醇单十二烷基醚、23-{[4-(2，4，4-三甲基-2-戊烷基)环己基]氧基}-3，6，9，12，15，18，21-七氧杂二十三烷-1-醇，或其组合。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物是九乙二醇单十二烷基醚。
5.权利要求1所述的组合物，其中R是C2-20烯基。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述式(I)化合物是聚氧乙烯(10)油烯基醚、聚乙二醇叔辛基苯基醚，或其组合。
7.权利要求1所述的组合物，其中y是5至15。
8.权利要求1所述的组合物，其中y是8至10。
9.权利要求1所述的组合物，其中y是9。
10.权利要求1所述的组合物，其中R1是甲基、乙基或丙基。
11.权利要求1所述的组合物，其中所述内酰胺是吡咯烷酮。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述吡咯烷酮是2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮或1-乙基-2-吡咯烷酮。
13.权利要求11所述的组合物，其中所述吡咯烷酮是1-甲基-2-吡咯烷酮。
14.权利要求1所述的组合物，其中所述C2-10烷基醇是甘油、丙二醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇、1-辛醇，或其组合。
15.权利要求1所述的组合物，其中所述C2-10烷基醇是乙醇。
16.权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸是饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪酸。
17.权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸是丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、珍珠酸、硬脂酸、异硬脂酸、十九酸、花生酸、二十一酸、山萮酸、二十三酸、木蜡酸、二十五酸、蜡酸、二十七酸、褐煤酸、二十九酸、蜂花酸、三十一酸、虫胶蜡酸、叶虱酸、格地酸、蜡塑酸或三十六酸。
18.权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸是十六碳三烯酸、α亚麻酸、二十碳五烯酸、亚油酸、二十二碳二烯酸、花生四烯酸、二十四碳四烯酸、油酸、二十碳烯酸、神经酸、瘤胃酸、桐酸或茹米烯酸。
19.权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸是14-甲基十五烷酸、6-甲基辛酸、4-甲基-3-戊烯酸(焦芸香酸)、2-甲基-2E-丁烯酸(惕各酸)、2-甲基-2Z-丁烯酸(当归酸)、维太内酯(全反式视黄酸)、2-羟基辛酸或4-氧代戊酸。
20.权利要求1所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的Z是S。
21.权利要求20所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的R4是C1-6烷基。
22.权利要求21所述的组合物，其中所述式(IV)化合物是异硫氰酸甲酯、经取代的异硫氰酸甲酯、异硫氰酸乙酯、经取代的异硫氰酸乙酯、异硫氰酸丙酯、经取代的异硫氰酸丙酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸叔丁酯、经取代的异硫氰酸丁酯、异硫氰酸戊酯、经取代的异硫氰酸戊酯、异硫氰酸己酯或经取代的异硫氰酸己酯。
23.权利要求22所述的组合物，其中所述异硫氰酸丙酯是异硫氰酸异丙酯。
24.权利要求22所述的组合物，其中所述异硫氰酸丁酯是异硫氰酸叔丁酯。
25.权利要求22所述的组合物，其中所述经取代的异硫氰酸丁酯是1-异硫氰酸基-4-甲亚磺酰基丁烷。
26.权利要求20所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的R4是C2-6烯基。
27.权利要求26所述的组合物，其中所述式(IV)化合物是异硫氰酸乙烯酯、经取代的异硫氰酸乙烯酯、异硫氰酸丙烯酯、经取代的异硫氰酸丙烯酯、异硫氰酸丁烯酯、经取代的异硫氰酸丁烯酯、异硫氰酸戊烯酯、经取代的异硫氰酸戊烯酯、异硫氰酸己烯酯、经取代的异硫氰酸己烯酯。
28.权利要求27所述的组合物，其中所述异硫氰酸丙烯酯是异硫氰酸烯丙酯。
29.权利要求20所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的R4是-C1-6烷-芳基。
30.权利要求29所述的组合物，其中所述式(IV)化合物是异硫氰酸苄酯、经取代的异硫氰酸苄酯、异硫氰酸苯乙酯、经取代的异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸3-苯基丙酯或经取代的异硫氰酸3-苯基丙酯。
31.权利要求20所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的R4是芳基。
32.权利要求31所述的组合物，其中所述式(IV)化合物是异硫氰酸苯酯或经取代的异硫氰酸苯酯。
33.权利要求32所述的组合物，其中所述经取代的异硫氰酸苯酯被卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代。
34.权利要求1所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的Z是O。
35.权利要求34所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的R4是C1-6烷基。
36.权利要求35所述的组合物，其中所述式IV化合物是异氰酸甲酯、经取代的异氰酸甲酯、异氰酸乙酯、经取代的异氰酸乙酯、异氰酸丙酯、经取代的异氰酸丙酯、异氰酸丁酯、经取代的异氰酸丁酯、异氰酸戊酯、经取代的异氰酸戊酯、异氰酸己酯或经取代的异氰酸己酯。
37.权利要求36所述的组合物，其中所述异氰酸丙酯是异氰酸异丙酯。
38.权利要求36所述的组合物，其中所述异氰酸丁酯是异氰酸叔丁酯。
39.权利要求34所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的R4是C2-6烯基。
40.权利要求39所述的组合物，其中所述式(IV)化合物是异氰酸乙烯酯、经取代的异氰酸乙烯酯、异氰酸丙烯酯、经取代的异氰酸丙烯酯、异氰酸丁烯酯、经取代的异氰酸丁烯酯、异氰酸戊烯酯、经取代的异氰酸戊烯酯、异氰酸己烯酯或经取代的异氰酸己烯酯。
41.权利要求40所述的组合物，其中所述异氰酸丙烯酯是异氰酸烯丙酯。
42.权利要求34所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的R4是C1-6烷-芳基。
43.权利要求42所述的组合物，其中所述式(IV)化合物是异氰酸苄酯、经取代的异氰酸苄酯、异氰酸苯乙酯、经取代的异氰酸苯乙酯、异氰酸3-苯基丙酯或经取代的异氰酸3-苯基丙酯。
44.权利要求34所述的组合物，其中所述式(IV)化合物中的R4是芳基。
45.权利要求44所述的组合物，其中所述式(IV)化合物是异氰酸苯酯或经取代的异氰酸苯酯。
46.权利要求45所述的组合物，其中所述经取代的异氰酸苯酯被卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代。
47.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是无水的。
48.权利要求1所述的组合物，其还包含水。
49.权利要求1所述的组合物，其还包含第二治疗剂，所述第二治疗剂是抗癌药物。
50.权利要求49所述的组合物，其中所述抗癌药物是SM88。
51.权利要求1所述的组合物，其还包含SM88的一种或更多种组分。
52.权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物与所述式(III)酰胺的比例为约10∶1。
53.包括以下的方法：将权利要求1所述的组合物施加至哺乳动物的皮肤或黏膜，持续足以实现使至少一部分所述式(IV)治疗剂渗透通过所述皮肤或所述黏膜的时间。
54.组合物，其包含：
九乙二醇单十二烷基醚；
1-甲基-2-吡咯烷酮；
乙醇；
亚油酸；以及
治疗剂，所述治疗剂是异硫氰酸烯丙酯、1-异硫氰酸基-4-甲亚磺酰基丁烷、异硫氰酸苄酯、经取代的异硫氰酸苄酯、异硫氰酸苯乙酯、经取代的异硫氰酸苯乙酯、异氰酸苄酯、经取代的异氰酸苄酯、异氰酸苯乙酯或经取代的异氰酸苯乙酯；
其中所述组合物允许所述治疗剂的经皮递送。
55.权利要求54所述的组合物，其中所述组合物是无水的。
56.权利要求54所述的组合物，其还包含水。
57.权利要求54所述的组合物，其中九乙二醇单十二烷基醚与1-甲基-2-吡咯烷酮的比例(v/v)为9∶1至11∶1。
58.权利要求54所述的组合物，其中九乙二醇单十二烷基醚与1-甲基-2-吡咯烷酮的比例(v/v)为约10∶1。
59.权利要求54所述的组合物，其还包含第二治疗剂，所述第二治疗剂是抗癌剂。
60.权利要求59所述的组合物，其中抗癌药物是SM88。
61.权利要求54所述的组合物，其还包含SM88的一种或更多种组分。
62.在有此需要的哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括将权利要求1至61中任一项所述的组合物施加至所述哺乳动物的皮肤或黏膜，持续足以实现使有效量的所述式(IV)治疗剂渗透通过所述皮肤或所述黏膜的时间。
63.在有此需要的哺乳动物中预防癌症的方法，其包括将权利要求1至61中任一项所述的组合物施加至所述哺乳动物的皮肤或黏膜，持续足以实现使至少一部分所述式(IV)治疗剂渗透通过所述皮肤或所述黏膜的时间。
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