BR112019025748A2 - Método para inibir o crescimento de cristal de roflumilast ou mudanças no tamanho de partícula em uma composição, composição farmacêutica e método de inibição de fosfodiesterase 4 em um paciente - Google Patents

Método para inibir o crescimento de cristal de roflumilast ou mudanças no tamanho de partícula em uma composição, composição farmacêutica e método de inibição de fosfodiesterase 4 em um paciente Download PDF

Info

Publication number
BR112019025748A2
BR112019025748A2 BR112019025748-9A BR112019025748A BR112019025748A2 BR 112019025748 A2 BR112019025748 A2 BR 112019025748A2 BR 112019025748 A BR112019025748 A BR 112019025748A BR 112019025748 A2 BR112019025748 A2 BR 112019025748A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
roflumilast
composition
hexylene glycol
pharmaceutical composition
amount
Prior art date
Application number
BR112019025748-9A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112019025748A8 (pt
Inventor
W. Osborne David
David W. Osborne
Original Assignee
Arcutis, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61027004&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112019025748(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arcutis, Inc. filed Critical Arcutis, Inc.
Publication of BR112019025748A2 publication Critical patent/BR112019025748A2/pt
Publication of BR112019025748A8 publication Critical patent/BR112019025748A8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
    • C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
    • C09K15/06—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing oxygen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Os cristais de roflumilast foram mostrados para aumentar em tamanho durante o armazenamento. O tamanho dos cristais de roflumilast pode afetar a biodisponibilidade e a eficácia de uma composição farmacêutica. O crescimento de cristais de roflumilast pode ser inibido durante o armazenamento incluindo hexilenoglicol na composição. A composição resultante tem uma melhor biodisponibilidade e eficácia e pode ser usada para inibir a fosfodiesterase 4 em um paciente com necessidade de tal tratamento.

Description

MÉTODO PARA INIBIR O CRESCIMENTO DE CRISTAL DE
ROFLUMILAST OU MUDANÇAS NO TAMANHO DE PARTÍCULA EM UMA COMPOSIÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO DE INIBIÇÃO DE FOSFODIESTERASE 4 EM UM PACIENTE
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A invenção refere-se à inibição de crescimento de cristal ou ao aumento do tamanho da partícula após o armazenamento de roflumilast que é suspenso ou tem precipitado a partir de um produto farmacêutico. Mais particularmente, a invenção pertence a uma emulsão, suspensão, gel ou solução farmaceuticamente aceitável formulada para inibir partículas de roflumilast suspensas ou precipitadas de mudança na distribuição do tamanho de partícula ao longo do tempo.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
[002] O roflumilast é conhecido por ser adequado como um agente terapêutico brônquico, bem como para o tratamento de distúrbios inflamatórios. As composições que contêm roflumilast são usadas em medicina humana e veterinária e têm sido propostas para o tratamento e a profilaxia de doenças, incluindo mas não limitadas a: doenças das vias aéreas inflamatórias e induzidas por alérgenos (por exemplo, bronquite, asma, COPD); dermatoses (por exemplo, doenças da pele proliferativas, inflamatórias e induzidas por alérgenos) e inflamações generalizadas na região gastrointestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa).
[003] O roflumilast e a sua síntese foram descritos em US 5.712.298 (a “patente 298”), incorporados aqui por referência. *Há muito foi reconhecido que os compostos farmacêuticos que têm propriedades de inibição de fosfodiesterase (PDE), tais como roflumilast, são úteis para o tratamento de psoríase e dermatite atópica ('patente 298, col 11 linhas 52 a 61) e outras dermatoses inflamatórias crônicas e induzidas por alérgenos [*Salvo indicação em contrário, as referências aqui incorporadas por referência são incorporadas em sua totalidade para todos os fins]. Para o tratamento de tais dermatoses, emulsões de roflumilast, suspensões, géis ou soluções para a aplicação tópica têm sido descritos ('patente 298, col 12, linhas 37 a 64). Embora os comprimidos orais de roflumilast tenham sido comercializados, a baixa solubilidade aquosa do composto tem sido relatada ser apenas de 0,53 mg/L a 21 °C em WO95/01338 (correspondente à patente ‘298 e aqui incorporada por referência em sua totalidade). Esta solubilidade aquosa baixa tem sido problemática para o desenvolvimento de preparações parentéricas e emulsões tópicas, suspensões, géis ou soluções que contêm água. Em US 9.205.044 (aqui incorporada por referência), a fraca solubilidade em água de roflumilast foi ultrapassada pelo uso de uma gordura alcoxilada, especificamente ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilado, como um cossolvente para a administração parentérica. Em EP 1511516B1 (correspondente ao pedido US publicado no de série 14/075.035 aqui incorporado por referência), a baixa solubilidade em água de roflumilast foi superar em formulações de emulsão tópica (creme) por formulação com polietilenoglicol 400 (PEG 400) em concentrações acima de 62% (p/p), enquanto mantendo as porcentagens em peso de água inferior a 10%.
[004] A aplicação tópica de agentes farmacológicos potentes como roflumilast para o tratamento de doenças de pele foi encontrada para prover administração superior, uma exposição sistêmica menor e maior facilidade de uso para os pacientes. A estrutura molecular do composto, em último caso determina a capacidade do fármaco para atravessar o epitélio do tecido ao qual o produto é aplicado. Para a aplicação tópica na pele, a seleção dos componentes da formulação determina a permeação máxima da pele que o formulador pode atingir. Cremes, loções, géis, pomadas e espumas são apenas algumas das formas mais conhecidas de produtos tópicos que contêm ingredientes farmacêuticos ativos (API) para a aplicação na pele. Para assegurar a administração consistente do API em ou através da pele, ele deve permanecer ou: 1) dissolvido ao longo do prazo de validade do produto tópico, ou 2) suspenso como partículas que têm hábito cristalino inalterado e distribuição de tamanho de partícula inalterado ao longo do prazo de validade do produto tópico.
[005] A capacidade de um ingrediente ativo dissolvido permear a barreira da pele é determinada por sua estrutura molecular. Uma relação bem conhecida entre a estrutura molecular e a penetração na pele é que o aumento do peso molecular diminui a taxa que um ativo atravessa a pele (JD Bos, MM Meinardi, Exp Dermatol. 2000 Jun;9(3):165-9). Outra relação bem entendida é que o aumento do coeficiente de partição de octanol-água de um ativo hidrofílico inicialmente aumenta a taxa que um ativo permeia a pele, mas, em seguida, diminui a permeação da pele uma vez que o ativo se torna demasiado lipofílico para particionar fora do estrato córneo e nas camadas inferiores da epiderme (D.W. Osborne e W.J. Lambert, Prodrugs for Dermal Delivery, K.B. Sloane ed., Marcel Dekker, New York 163-178 (1992)). O coeficiente de partição de octanol-água ótimo é geralmente a valores de log P de 2-3. A velocidade que um ingrediente ativo cruza na epiderme viável pode ser ainda modificada com base na composição do produto tópico.
O pH final da formulação pode ser crítico, uma vez que os ingredientes ativos ionizados dissolvidos, normalmente, não permeiam a pele tão eficazmente como ingredientes ativos que não possuem uma carga (N.
Li, X.
Wu, W.
Jia, M.C.
Zhang, F.
Tan e J Zhang.
Drug Dev Indust Pharm 38(8)985-994). Os ingredientes funcionais tais como intensificadores de penetração na pele (D.W.
Osborne e J.J.
Henke, Pharmaceutical Technology 21(11)58-66(1997)) podem ser adicionados ao produto tópico para aumentar a permeação da pele.
Para um ativo dissolvido no produto tópico, quanto mais próxima a concentração de fármaco está da quantidade de ativo necessária para saturar o produto de fármaco, maior é a força motriz termodinâmica do ativo para atravessar a pele, isto é, quanto maior for o fluxo do ativo na pele.
A literatura científica orienta os formuladores sobre como aumentar a penetração através da via polar, da via não polar e da via de lipídios intercelulares ou penetração transfolicular.
Embora estas teorias e mecanismos sejam às vezes contraditórios, é geralmente aceito que a permeação na pele mais consistente de um fármaco a partir de um produto tópico ocorre quando o ingrediente ativo é dissolvido na formulação.
Por esta razão, os formuladores geralmente evitam o desenvolvimento de um produto tópico que terá partículas ou cristais do precipitado de ingrediente ativo durante o armazenamento de acordo com as instruções de armazenamento rotuladas.
A precipitação do ingrediente ativo pode ocorrer por várias razões.
Os ingredientes ativos particulares, quando formulados com excipientes farmacêuticos particulares tendem a formar soluções supersaturadas. No momento da fabricação, todo o ingrediente ativo estará em solução. Depois de vários dias, semanas ou meses, este produto tópico metaestável se equilibrará e partículas de ingrediente ativo se formarão. Se um produto tópico contém um solvente volátil, tal como etanol, então a evaporação do solvente durante o armazenamento pode resultar em precipitação do ingrediente ativo. Um polimorfo menos solúvel (Pudipeddi e Serajuddin, J. Pharm. Sci., 94(5) 929-939 (2005)) pode nuclear no produto tópico e formar partículas de ingrediente ativo que não redissolvem. Outros produtos podem ser formulados muito perto do limite de saturação do ingrediente ativo com o resultado que os deslocamentos menores em temperaturas de armazenamento vão causar a precipitação. Deve ser notado que os deslocamentos de temperatura drásticos que podem ocorrer durante o transporte são esperados causar a precipitação reversível do ingrediente ativo. Independentemente da razão, a precipitação irreversível do ingrediente ativo durante o armazenamento de um produto tópico pode ter efeitos profundos sobre a biodisponibilidade e eficácia de um produto tópico, uma vez que somente os ingredientes ativos dissolvidos podem penetrar no estrato córneo intacto, a camada mais externa do epitélio da pele.
[006] Para um ingrediente ativo suspenso, as propriedades em adição à estrutura molecular influenciam a permeação na pele. A proporção de ingrediente ativo dissolvido a suspenso pode ter uma influência significativa sobre a quantidade de ativo liberado após a aplicação tópica. Demonstrou-se que a ótima administração de fármacos pode ser conseguida para fármacos particulares e doenças particulares pelo uso de uma composição tópica que inclui um ingrediente ativo dissolvido que tem a capacidade de permear a camada do estrato córneo da epiderme e tornar-se disponível sistemicamente, com um ingrediente ativo em um estado de microparticulado que não atravessa facilmente o estrato córneo da epiderme (US 5.863.560 aqui incorporado por referência). Outra propriedade de um ingrediente ativo suspenso que afeta a sua administração é a distribuição de tamanho de partícula suspensa.
Tem sido mostrado que uma partícula de 6 mícrons terá como alvo o folículo de cabelo e penetra a uma profundidade de 500 micrômetros em um cabelo terminal.
Para uma partícula suspensa de 0,75 mícron a 1,5 mícron de tamanho, a partícula penetra o veio de cabelo terminal a uma profundidade de 800 micrômetros (A Patzelt, F Knorr, U Blume- Peytavi, W Sterry, J Lademann, Drug Discovery Today: Disease Mechanisms, 5(2)2008 páginas e173-e181). Dessa forma, para os ingredientes ativos suspensos, a permeabilidade da pele depende das seguintes propriedades: 1) estrutura molecular do ingrediente ativo dissolvido, 2) particulado/estrutura cristalina do ingrediente ativo suspenso, 3) tamanho de partícula do ingrediente ativo suspenso, e 4) distribuição de tamanho de partícula do ingrediente ativo suspenso.
A capacidade de uma composição tópica do produto modificar a permeação da pele é similar para ingredientes ativos suspensos e ingredientes ativos dissolvidos.
Uma vez que a permeabilidade da pele é dependente de propriedades adicionais dos ingredientes ativos suspensos, a administração consistente a partir de produtos tópicos que contêm ativos suspensos é mais difícil de manter do que para produtos tópicos que contêm somente ingredientes ativos dissolvidos.
[007] A administração consistente de um ingrediente ativo suspenso a partir de um produto tópico é assegurada pela formulação em um produto em que as partículas suspensas não mudam significativamente de tamanho ou quantidade através do prazo de validade do produto. A mudança ao longo do tempo na proporção de ingrediente ativo dissolvido para ingrediente ativo particulado pode mudar drasticamente a permeação da pele do ingrediente ativo. Os mesmos mecanismos descritos acima (supersaturação, mudanças de temperatura, evaporação, transformação polimórfica) que podem causar a precipitação de ingredientes ativos dissolvidos, podem alterar a proporção de dissolvido a particulado para ingredientes ativos suspensos. A mudança ao longo do tempo no tamanho de partícula ou a distribuição de tamanho de partícula do ingrediente ativo disperso também pode mudar drasticamente a permeação na pele do ingrediente ativo. Às vezes, esta mudança no tamanho de partícula ou distribuição de tamanho de partícula pode ser explicada por maturação de Ostwald das partículas. A maturação de Ostwald ocorre quando pequenas partículas no produto tópico se dissolvem e se depositam sobre as partículas maiores suspensas no mesmo recipiente de produto tópico. Com o tempo este fenômeno desloca a distribuição de tamanho de partícula em direção às partículas maiores à custa das partículas menores. A maturação de Ostwald e a precipitação de um polimorfo menos solúvel são dois problemas principais no desenvolvimento de produtos tópicos que contêm ativos suspensos.
[008] Existe uma necessidade de um aditivo não irritante e não sensibilizante que pode ser adicionado com segurança a um produto de roflumilast tópico para evitar uma mudança no tamanho de partículas suspensas de ingrediente ativo. Um tal aditivo pode ser útil em qualquer composição de roflumilast, que é susceptível a experimentar o crescimento de cristais ou um aumento no tamanho de partícula durante o armazenamento. O crescimento de cristais e as mudanças no tamanho de partícula também podem afetar a administração e/ou a biodisponibilidade de formulações farmacêuticas de roflumilast diferentes das formulações tópicas, tais como formulações parentéricas e pulmonares.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] De acordo com a presente invenção, descobriu-se que hexilenoglicol inibe o crescimento cristalino de partículas de roflumilast suspensas ou precipitadas em formulações que contêm solventes farmaceuticamente aceitáveis incluindo água. A inibição do crescimento cristalino de partículas de roflumilast suspensas ou precipitadas é particularmente importante em formulações topicamente aplicadas devido à permeabilidade da pele.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[010] A patente ou o arquivo de pedido contém pelo menos uma figura executada em cores. As cópias desta patente ou publicação de pedido de patente com figuras em cores serão providas pelo Escritório mediante pedido e pagamento da taxa necessária.
[011] A Figura 1 mostra a Amostra 19-2 de cristais de roflumilast “secos” de ferrer-Interquim S.A. lote A14367P, a substância de fármaco usada em todos os exemplos neste relatório descritivo. Os cristais de roflumilast são de 0,01 mm a 0,02 mm de comprimento.
[012] A Figura 2 mostra a Amostra 20-3 de cristais de roflumilast suspensos em solução equimolar de hexilenoglicol: água depois de armazenamento durante seis semanas à temperatura ambiente e sob uma potência de 10X. Os cristais de roflumilast são de 0,01 mm a 0,02 mm de comprimento.
[013] A Figura 3 mostra a Amostra 20-2 de cristais de roflumilast suspensos em solução equimolar de éter monoetílico de dietilenoglicol: água depois de armazenamento durante seis semanas à temperatura ambiente. Os cristais de roflumilast são de 0,04 mm a 0,20 mm de comprimento e de 0,01 mm a 0,02 mm de largura.
[014] A Figura 4 mostra a Amostra 20-3 de cristais de roflumilast suspensos em solução equimolar de hexilenoglicol: água depois de armazenamento durante seis semanas à temperatura ambiente sob potência de 4X. Os cristais de roflumilast são de 0,01 mm a 0,02 mm de comprimento.
[015] A Figura 5 mostra a Amostra 21-2 de cristais de roflumilast suspensos em solução equimolar de etanol: água depois de armazenamento durante seis semanas à temperatura ambiente. Os cristais de roflumilast são de 0,05 mm a 0,25 mm de comprimento e 0,02 mm de largura.
[016] A Figura 6 mostra a Amostra 21-3 de cristais de roflumilast suspensos em solução equimolar de PEG 400: água depois de armazenamento durante seis semanas à temperatura ambiente. Os cristais de roflumilast são de 0,05 mm a 0,07 mm de comprimento e 0,02 mm de largura.
[017] A Figura 7 mostra a Amostra 21-4 de cristais de roflumilast suspensos em solução equimolar de DMSO: água depois de armazenamento durante seis semanas à temperatura ambiente. Os cristais de roflumilast são de 0,10 mm a 0,67 mm de comprimento e de 0,02 mm a 0,10 mm de largura.
[018] A Figura 8 mostra a Amostra 21-5 de cristais de roflumilast suspensos em solução equimolar de propilenoglicol: água depois de armazenamento durante seis semanas à temperatura ambiente. Os cristais de roflumilast são de 0,20 mm a 1,60 mm de comprimento e 0,02 mm de largura.
[019] A Figura 9 mostra a Amostra 20-1 de cristais de roflumilast suspensos em solução equimolar de NMP: água depois de armazenamento durante seis semanas à temperatura ambiente. Os cristais de roflumilast são de 0,10 mm a 1,55 mm de comprimento e de 0,02 mm a 0,13 mm de largura.
[020] A Figura 10 mostra a Amostra 21-1 de cristais de roflumilast suspensos em solução de HG: NMP: água (fração molar de água = 1,2) depois de armazenamento durante seis semanas à temperatura ambiente. Os cristais de roflumilast são de 0,02 mm a 0,04 mm de comprimento e 0,02 mm de largura.
[021] As Figuras 11A e 11B mostram as partículas precipitadas de roflumilast em uma composição de creme depois de um ciclo de descongelamento congelamento. A Figura 11a mostra a Amostra 36-1 de partículas precipitadas de roflumilast em uma composição de creme com éter monoetílico de dietilenoglicol (DEGEE) e sem hexilenoglicol. As três maiores partículas de roflumilast foram medidas (0,07 mm x 0,09 mm; 0,06 mm x 0,06 mm; e 0,10 mm x 0,05 mm) e verificou-se ter uma área de superfície média de 5.000 mícrons quadrados. A Figura 11b mostra a Amostra 36-2 de partículas precipitadas de roflumilast em uma composição de creme com ambos éter monoetílico de dietilenoglicol (DEGEE) e hexilenoglicol. As três maiores partículas de roflumilast foram medidas (0,05 mm x 0,03 mm; 0,05 mm x 0,03 mm e 0,05 mm x 0,03 mm) e verificou- se ter uma área média de superfície de 1.500 mícrons quadrados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[022] O roflumilast é um composto da fórmula (I)
[023] em que R1 é difluorometóxi, R2 é ciclopropilmetóxi e R3 é 3,5-dicloropirid-4-ila.
[024] Este composto tem o nome químico N-(3,5- dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetóxi-4- difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast).
[025] Hexileno-glicol (PharmaGrade. USP/NF) é 2- metil-2,4-pentanodiol da fórmula (II).
(II).
[026] A presente invenção é direcionada à adição de hexilenoglicol a uma composição farmacêutica contendo o roflumilast que contém um solvente farmaceuticamente aceitável, incluindo água, para inibir o crescimento de cristais de roflumilast na composição. Para os produtos tópicos concebidos conterem partículas ou cristais de roflumilast suspensos, a adição de hexilenoglicol a uma composição contendo roflumilast, inibirá (isto é, evitará ou reduzirá substancialmente em comparação a composições que não contêm um hexilenoglicol) mudanças na distribuição de tamanho de partícula sobre o prazo de validade do produto e assegurar biodisponibilidade consistente. Para produtos tópicos concebidos para ter roflumilast completamente dissolvido, hexilenoglicol inibe o crescimento de partículas de roflumilast precipitadas.
[027] Os produtos de fármaco que têm substância de fármaco totalmente dissolvida para as condições de armazenamento rotuladas sobre o prazo de validade do produto terão o precipitado ativo, se o produto for formulado para manter a força motriz termodinâmica significativa. As condições típicas de armazenamento para um creme farmacêutico tópico são: armazenar à temperatura ambiente: 60 °F/15 °C-80 °F/26 °C. Não congelar. É entendido pelos cientistas de desenvolvimento de produtos e revisores da agência reguladora que um produto tópico não vai ser sempre armazenado ao longo desta faixa de temperatura. Portanto, a FDA requer que todos os produtos tópicos sejam submetidos a estudos de ciclagem e de excursão de temperatura de congelamento-descongelamento. O ativo não é necessário nem deverá manter-se em solução quando o produto é exposto a temperaturas de -20 °C, drasticamente abaixo de 15 °C (60 °F) da condição de armazenamento rotulada. Uma vez que os produtos tópicos que contêm fármaco completamente dissolvido são usualmente formulados perto de saturação, isto é, perto de força motriz termodinâmica máxima, mais produtos tópicos experimentam a precipitação do ingrediente ativo durante os estudos de ciclagem de congelamento-descongelamento ou de excursão de temperatura. A adição de hexilenoglicol impede o crescimento de cristal de roflumilast quando a precipitação ocorre devido a excursões de temperatura abaixo das condições de armazenamento rotuladas. A inibição de crescimento de cristal assegura que qualquer ativo precipitado retorna rapidamente para ser completamente dissolvido uma vez que o produto é retornado à temperatura ambiente controlada. A linha de retorno do roflumilast precipitado para um estado completamente dissolvido assegura biodisponibilidade consistente, reprodutível, eficácia e segurança do produto aplicado topicamente. O hexilenoglicol pode ser adicionado entre 0,1% e 20% em uma base de peso/peso, de preferência entre 0,25% e 8% em uma base de peso/peso e mais preferivelmente entre 0,5% e 2% em uma base de peso/peso.
[028] As formulações tópicas de produto de roflumilast que se beneficiam da adição de hexilenoglicol incluem mas não são limitadas a aerossóis, espumas, sprays, emulsões (que também podem ser chamadas de cremes, loções ou pomadas), géis (duas fases ou fase única), líquidos, pomadas, pastas, shampoos, suspensões e sistemas. Estes são a camada de dois termos dentro da taxonomia de compêndio para as formas de dosagem contendo os ingredientes ativos farmacêuticos (US Pharmacopeia <1151>).
[029] As formulações de roflumilast podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica (por exemplo, ver a 'patente 298 e Pedido US No 14/075.035).
[030] De preferência, o hexilenoglicol é adicionado a composições contendo 0,005 a 2,0% de roflumilast que pode estar em uma das seguintes formas:
[031] Uma emulsão de óleo em água: o produto pode ser formulações em que o hexilenoglicol é adicionado a uma emulsão que compreende uma fase discreta de um componente hidrofóbico e uma fase aquosa contínua que inclui água e opcionalmente um ou mais excipientes hidrofílicos polares bem como solventes, cossolventes, sais, tensoativos, emulsionantes e outros componentes. Estas emulsões podem incluir polímeros solúveis em água ou que incham com a água o que ajuda a estabilizar a emulsão.
[032] Géis aquosos espessados: estes sistemas incluem uma fase aquosa que foi espessada pelos agentes espessantes adequados naturais, modificados naturais, ou sintéticos tais como descritos abaixo. Alternativamente, os géis aquosos espessados podem ser espessados usando tensoativos adequados de cadeia de polietoxilato de alquila ou outros sistemas não iônicos, catiônicos ou aniônicos.
[033] Géis hidroalcoólicos espessados: estes sistemas incluem uma mistura de água e álcool como a fase polar que foi espessada pelos polímeros adequados naturais, modificados naturais, ou sintéticos, tais como descrito abaixo. Alternativamente, os géis hidroalcoólicos espessados podem ser espessados usando tensoativos adequados de cadeia de polietoxilato de alquila ou outros sistemas não iônicos, catiônicos ou aniônicos. O álcool pode ser etanol, álcool isopropílico ou outro álcool farmaceuticamente aceitável
[034] Géis hidrofílicos: estes são sistemas nos quais a fase contínua inclui, pelo menos, um componente hidrofílico solúvel em água ou dispersível em água diferente de água. As formulações podem opcionalmente conter também água de até 60% em peso. Os níveis mais altos podem ser adequados em algumas composições. Os componentes hidrofílicos adequados incluem um ou mais glicóis, tais como polióis, tais como glicerina, propilenoglicol, butileno glicóis, polietileno glicóis (PEG), copolímeros aleatórios ou em bloco de óxido de etileno, óxido de propileno e/ou óxido de butileno, tensoativos polialcoxilados que têm uma ou mais porções hidrofóbicas por molécula, copolióis de silicone, mistura de ceteareth-6 e álcool estearílico, bem como combinações destes, e similares.
[035] Uma emulsão de água em óleo: as composições podem ser formulações em que roflumilast é incorporado em uma emulsão que inclui uma fase contínua de um componente hidrofóbico e uma fase aquosa que inclui água e opcionalmente um ou mais veículos hidrofílicos mais polares, bem como sais ou outros componentes. Estas emulsões podem incluir polímeros solúveis em óleo ou dilatáveis em óleo bem como um ou mais emulsionantes que ajudam a estabilizar a emulsão.
[036] Uma pomada hidrofílica ou hidrofóbica: as composições são formuladas com uma base hidrofóbica (por exemplo, petrolato, óleos insolúveis em água espesssados ou gelificados, e similares) e opcionalmente têm uma quantidade menor de uma fase solúvel em água. As pomadas hidrofílicas contêm geralmente um ou mais tensoativos ou agentes umectantes.
SOLVENTES
[037] As composições de acordo com a presente invenção podem incluir um ou mais solventes ou cossolventes para obter o nível desejado de solubilidade de ingrediente ativo no produto tópico. O solvente também pode modificar a permeação na pele ou a atividade de outros excipientes contidos na formulação. Os solventes incluem, mas não são limitados a acetona, etanol, álcool benzílico, álcool butílico, sebacato de dietila, éter monoetílico de dietilenoglicol, adipato de di-isopropila, sulfóxido de dimetila, acetato de etila, álcool isopropílico, isoestearato de isopropila, miristato de isopropila, N-metil pirrolidinona, polietilenoglicol, glicerol, propilenoglicol e álcool de SD.
HIDRATANTES
[038] As composições de acordo com a presente invenção podem incluir um hidratante para aumentar o nível de hidratação. O hidratante pode ser um material hidrofílico incluindo umectantes ou ele pode ser um material hidrofóbico incluindo emolientes. Os hidratantes adequados incluem, mas não são limitados a: 1,2,6-hexanotriol, 2-etil-1,6-hexanodiol, butilenoglicol, glicerina, polietilenoglicol 200-8000, estearato de butila, álcool cetoestearílico, álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, palmitato de cetila, manteiga de cacau, óleo de coco, ciclometicona, dimeticona, docosanol, hidroxiestearato de etil-hexila, ácidos graxos, isoestearato de glicerila, laurato de glicerila, monoestearato de glicerila, oleato de glicerila, palmitato de glicerila, glicol diestearato, glicol estearato, ácido isoesteárico, álcool isoestearílico, lanolina, óleo mineral, limoneno, triglicerídeos de cadeia média, mentol, álcool miristílico, octildodecanol, ácido oleico, álcool oleílico, oleato de oleíla, azeite, parafina, óleo de amendoim, petrolato, Plastibase-50W e álcool estearílico
TENSOATIVOS E EMULSIONANTES
[039] As composições de acordo com a presente invenção, opcionalmente, podem incluir um ou mais tensoativos para emulsionar a composição e ajudar a umedecer a superfície dos ativos ou excipientes. Como aqui usado, o termo “tensoativo” significa um anfifílilo (uma molécula que possui ambas as regiões polares e não polares que são ligadas covalentemente), capaz de reduzir a tensão de superfície da água e/ou a tensão interfacial entre a água e um líquido imiscível.
Os tensoativos incluem, mas não são limitados a alquil aril sulfonato de sódio, Amerchol-CAB, lauril sulfato de amônio, ésteres de PEG-6 de óleo de semente de damasco, arlacel, cloreto de benzalcônio, ceteareth-6, ceteareth-12, ceteareth-15, ceteareth-30, álcool cetearílico/ceteareth-20, etil-hexanoato de cetearila, ceteth-10, ceteth-2, ceteth-20, ceteth-23, choleth-24, éter sulfato de cocamida, óxido de cocamina, coco betaína, coco dietanolamida, coco monoetanolamida, caprilato/caprato de coco, cocoanfodiacetato de dissódio, laureth sulfossuccinato de dissódio, lauril sulfoacetato de dissódio, lauril sulfossuccinato de dissódio, oleamido monoetanolamina sulfossuccinato de dissódio, docusato de sódio, laureth-2, laureth-23, laureth-4, dietanolamida láurica, lecitina, metóxi PEG-16, metil gluceth-10, metil gluceth-20, glicose sesquiestearato de metila, oleth-2, oleth- 20, estearato de PEG 6-32, estearato de PEG-100, gliceril laurato de PEG-12, metil glicose dioleato de PEG-120, PEG-15 cocamina, diestearato de PEG-150, estearato de PEG-2, metil glicose sesquiestearato de PEG-20, éter metílico de PEG-22, propilenoglicol estearato de PEG-25, dilaurato de PEG-4, laurato de PEG-4, copolímero de PEG-45/dodecil glicol, oleato de PEG-5, estearato de PEG-50, óleo de rícino hidrogenado de PEG-54, isoestearato de PEG-6, óleo de rícino hidrogenado de PEG-60, éter metílico de PEG-7, lanolina de PEG-75, laurato de PEG-8, estearato de PEG-8, estearato de Pegoxol 7, cocoato de pentaeritritol, poloxâmero 124, poloxâmero 181, poloxâmero 182, poloxâmero 188, poloxâmero 237 poloxâmero 407, oleato de poligliceril-3, álcoois de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno, éter cetoestearílico de polioxila
20, óleo de rícino hidrogenado de polioxila 40, estearato de polioxila 40, polioxila 6 e polioxila 32, gliceril estearato de polioxila, estearato de polioxila, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 65, polissorbato 80, oleato de PPG-26, PROMULGENTM 12, diacetato de propilenoglicol, dicaprilato de propilenoglicol, monoestearato de propilenoglicol, xileno sulfonato de sódio, mono-oleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, esteareth-2, esteareth-20, esteareth-21, esteareth-40, glicerídeos de sebo, e cera emulsionante
POLÍMEROS E AGENTES ESPESSANTES
[040] Para certas aplicações, pode ser desejável formular um produto que é espessado com os agentes espessantes poliméricos orgânicos solúveis, dilatáveis, ou insolúveis, tais como polímeros naturais e sintéticos ou agentes espessantes inorgânicos tais como copolímero de acrilatos, carbômero 1382, copolímero de carbômero tipo B, homopolímero de carbômero tipo A, homopolímero de carbômero tipo B, homopolímero de carbômero tipo C, copolímero de carbóxi vinila, carboximetilcelulose, carboxipolimetileno, carragenina, goma guar, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, cera microcristalina e metilcelulose.
COMPONENTES ADICIONAIS
[041] As composições de acordo com a presente invenção podem ser formuladas com componentes adicionais, tais como agentes de enchimento, veículos e excipientes convencionalmente encontrados em produtos tópicos cosméticos e farmacêuticos. Os componentes adicionais incluindo, mas não limitados a, agentes antiespumantes, conservantes (por exemplo, ésteres de p-hidroxibenzoico, álcool benzílico, sais de fenilmercúrio, clorocresol), antioxidantes, agentes sequestrantes, estabilizantes, tampões, soluções de ajuste de pH, intensificadores de penetração na pele, formadores de película, corantes, pigmentos, diluentes, agentes de volume, fragrâncias e outros excipientes para melhorar a estabilidade ou a estética, podem ser adicionados à composição.
[042] As composições de acordo com a presente invenção podem ser formuladas com agentes ativos adicionais, dependendo da condição a ser tratada. Os agentes ativos adicionais incluem, mas não são limitados a antralina (ditranol), azatioprina, tacrolimus, alcatrão de carvão, metotrexato, metoxsalen, ácido salicílico, lactato de amônio, ureia, hidroxiureia, 5-fluorouracila, propiltouracila, 6- tioguanina, sulfassalazina, micofenolato de mofetila, ésteres de ácido fumárico, corticosteroides (por exemplo aclometasona, amcinonida, betametasona, clobetasol, clocotolona, mometasona, triamcinolona, fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, diflorasona, desonida, desoximetasona, dexametasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, prednicarbato, prednisona), corticotropina, análogos de vitamina D (por exemplo, calcipotrieno, calcitriol), acitretina, tazaroteno, ciclosporina, resorcinol, colchicina, adalimumabe, ustekinumabe, infliximabe, broncodilatadores (por exemplo, beta-agonistas, anticolinérgicos, teofilina) e antibióticos (por exemplo, eritromicina, ciprofloxacina, metronidazol).
ADMINISTRAÇÃO E DOSAGEM
[043] As composições de acordo com a presente invenção podem ser administradas por qualquer via de administração adequada, incluindo mas não limitada à administração oral, retal, parentérica (por exemplo, intradérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intramedular, intra-arterial, intratecal, epidural), ocular, inalação, nebulização, via cutânea (tópica), via transdérmica e via mucosa (por exemplo, sublingual, bucal, nasal). Em uma realização preferida, a composição é administrada topicamente.
[044] As formas de dosagem farmacêuticas adequadas incluem, mas não são limitadas a emulsões, suspensões, sprays, óleos, pomadas, pomadas graxas, cremes, pastas, géis, emplastros transdérmicos de espuma e soluções (por exemplo, injetável, oral).
[045] A composição contém de preferência roflumilast, sais de roflumilast, o N-óxido de roflumilast ou sais deste em uma quantidade de 0,005 a 2% em p/p, mais preferivelmente de 0,05 a 1% em p/p, e mais preferivelmente de 0,1 a 0,5% em p/p por unidade de dosagem.
[046] A composição contém de preferência, hexilenoglicol, em uma quantidade de entre 0,1% e 20% em p/p, mais preferivelmente entre 0,25% e 8% em p/p e mais preferivelmente entre 0,5% e 2% em p/p.
[047] A composição pode ser administrada uma ou mais vezes por dia, de preferência, a composição é administrada 1 a 2 vezes por dia.
[048] A composição pode ser usada em medicina veterinária e em medicina humana para o tratamento e a prevenção de todas as doenças consideradas como tratáveis ou evitáveis através do uso de roflumilast, incluindo mas não limitado a distúrbios das vias aéreas agudas e crônicas; dermatoses proliferativa, inflamatórias e alérgicas;
distúrbios que se baseiam em uma liberação excessiva de TNF e leucotrienos; distúrbios do coração que podem ser tratados por inibidores de PDE; inflamações no sistema gastrointestinal ou no sistema nervoso central; distúrbios do olho; distúrbios artríticos; e distúrbios que podem ser tratados pela ação relaxante de tecidos de inibidores de PDE. De preferência, a composição é usada para tratar dermatoses proliferativas, inflamatórias e alérgicas, tais como psoríase (vulgaris), eczema, acne, líquen simples, queimadura solar, prurido, alopecia areata, cicatrizes hipertróficas, lúpus eritematoso discoide e piodermias.
[049] A composição pode incluir agentes ativos adicionais adequados para o tratamento da condição do paciente. Por exemplo, quando dermatoses proliferativas, inflamatórias e alérgicas são tratadas, a composição pode incluir, adicionalmente, antralina (ditranol), azatioprina, tacrolimus, alcatrão de carvão, metotrexato, metoxsalen, ácido salicílico, lactato de amônio, ureia, hidroxiureia, 5-fluorouracila, propiltouracila, 6-tioguanina, sulfassalazina, micofenolato de mofetila, ésteres de ácido fumárico, corticosteroides (por exemplo aclometasona, amcinonida, betametasona, clobetasol, clocotolona, mometasona, triamcinolona, fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, diflorasona, desonida, desoximetasona, dexametasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, prednicarbato, prednisona), corticotropina, análogos de vitamina D (por exemplo, calcipotrieno, calcitriol), acitretina, tazaroteno, ciclosporina, resorcinol, colchicina, adalimumabe, ustekinumabe, infliximab e/ou antibióticos.
[050] Os exemplos a seguir são providos para permitir que os técnicos no assunto façam e usem os métodos e as composições da invenção. Estes exemplos não se destinam a limitar o escopo daquilo que os inventores consideram como a invenção. As vantagens e as modificações adicionais serão prontamente evidentes para os técnicos no assunto. EXEMPLO 1
[051] Alguns mg de pó seco de API de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S.A.) foram aproveitados para uma lâmina de microscópio, uma lamela foi colocada no lugar e hábito cristalino e tamanho de partícula do API foram examinados usando microscopia de luz polarizada usando uma objetiva de 10X (figura 1, amostra de microscópio 19-2).
[052] 0,0092 grama de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S.A.) foi pesado em um frasco de cintilação de líquido. Uma mistura equimolar de hexilenoglicol (lote 1AC0818, Espectro) e água destilada foi adicionada gota a gota com mistura no frasco contendo roflumilast para produzir uma suspensão de roflumilast em excesso do limite de solubilidade. Uma mistura equimolar é hexilenoglicol a 86,7% e água a 13,3% em uma base de porcentagem em peso/peso. Depois de misturar cada adição de mistura de hexilenoglicol: água, o frasco firmemente vedado foi retornado a um banho de água estabelecido a 25 °C. É necessário 0,7962 grama de mistura equimolar de hexilenoglicol: água para dissolver completamente o 0,0092 grama de roflumilast e fornecer roflumilast a 1,14% em solução equimolar de hexilenoglicol: água (% em p/p). 0,0064 grama de roflumilast foi adicionado a esta amostra (rotulada 12-3) para formar uma suspensão finamente dispersa a 25 °C e o frasco foi então armazenado intocado a cerca de 15 a 18 °C, protegido da luz durante seis semanas. Uma amostra dos cristais de roflumilast foi removida do frasco, colocada em uma lâmina de microscópio (com lamela) e, em seguida, examinada usando microscopia de luz polarizada usando uma objetiva de 10X (figura 2, amostra de microscópio 20-3).
[053] 0,0111 grama de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S.A.) foi pesado em um frasco de cintilação de líquido. Uma mistura equimolar de dietilenoglicol (DEGEE) (Transcutol P, lote 146063, Gattefosse) e água destilada foi adicionada gota a gota com mistura no frasco que contém roflumilast para produzir uma suspensão de roflumilast em excesso do limite de solubilidade. Uma mistura equimolar é DEGEE a 88,3% e água a 11,7% em uma base de porcentagem em peso/peso. Depois de misturar cada adição de mistura de DEGEE: água, o frasco firmemente vedado foi devolvido a um banho de água estabelecido a 25 °C. É necessário 0,2477 grama de mistura equimolar de DEGEE: água para dissolver completamente o 0,0111 grama de roflumilast e fornecer um roflumilast a 4,29% em solução equimolar de DEGEE: água (% em p/p). Esta amostra (rotulada 13-1) era uma solução de roflumilast a 25 °C e o frasco foi então armazenado intocado a cerca de 15 a 18 °C, protegido da luz durante seis semanas. Os cristais de roflumilast foram precipitados devido à temperatura de armazenamento mais fria. Uma amostra dos cristais de roflumilast foi removida do frasco, colocada em uma lâmina de microscópio (com lamela) e, em seguida, examinada usando microscopia de luz polarizada usando uma objetiva de 10X (figura 3, amostra de microscópio 20-2) EXEMPLO 2
[054] 0,0092 grama de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S.A.) foi pesado em um frasco de cintilação de líquido. Uma mistura equimolar de hexilenoglicol (lote 1AC0818, Espectro) e água destilada foi adicionada gota a gota com mistura no frasco que contém roflumilast para produzir uma suspensão de roflumilast em excesso do limite de solubilidade. Uma mistura equimolar é hexilenoglicol a 86,7% e água a 13,3% em uma base de porcentagem em peso/peso. Depois de misturar cada adição de mistura de hexilenoglicol: água, o frasco firmemente vedado foi retornado a um banho de água estabelecido a 25 °C. É necessário 0,7962 grama de mistura equimolar de hexilenoglicol: água para dissolver completamente o 0,0092 grama de roflumilast e fornecer um roflumilast a 1,14% em solução equimolar de hexilenoglicol: água (% em p/p). 0,0064 grama de roflumilast foi adicionado a esta amostra (rotulada 12-3) para formar uma suspensão finamente dispersa a 25 °C e o frasco foi então armazenado intocado a cerca de 15 a 18 °C, protegido da luz durante seis semanas. Uma amostra dos cristais de roflumilast foi removida do frasco, colocada em uma lâmina de microscópio (com lamela) e, em seguida, examinada usando microscopia de luz polarizada com uma objetiva de 4X (figura 4, a amostra de microscópio 20-3).
[055] 0,0260 grama de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S.A.) foi pesado em um frasco de cintilação de líquido. 1,0705 grama de uma mistura de etanol: água (Everclear que é etanol a 74,98% e água a 25,02%, com base na porcentagem em peso/peso ou álcool a 95% em volume) foi adicionado para produzir uma dispersão de roflumilast em uma mistura de etanol: água em excesso do limite de solubilidade. Esta amostra (rotulada como “Alc”, página 2) foi então armazenada intocada a cerca de 15 a 18 °C, protegida da luz durante seis semanas. Uma amostra dos cristais de roflumilast foi removida do frasco, colocada em uma lâmina de microscópio (com lamela) e, em seguida, examinada usando microscopia de luz polarizada usando uma objetiva de 4X (figura 5, amostra de microscópio 20-3).
[056] 0,0180 grama de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S.A.) foi pesado em um frasco de cintilação de líquido. O polietilenoglicol 400 (lote 1DE0880, Espectro) foi adicionado gota a gota com mistura ao frasco contendo roflumilast para produzir uma suspensão de roflumilast em excesso do limite de solubilidade. Depois de misturar cada adição de polietilenoglicol 400, o frasco firmemente vedado foi retornado a um banho de água estabelecido a 25 °C. É necessário 0,5486 grama de propilenoglicol 400 para dissolver completamente o 0,0180 grama de roflumilast e fornecer um roflumilast a 3,18% em solução de polietileno-glicol 400. Esta amostra (rotulada como “PEG 400”, página 1) era uma solução a 25 °C e foi então armazenada intocada a cerca de 15 a 18 °C, protegida da luz durante seis semanas. Os cristais de roflumilast foram precipitados devido à temperatura de armazenamento mais fria. Uma amostra dos cristais de roflumilast foi removida do frasco, colocada em uma lâmina de microscópio (com lamela) e, em seguida, examinada usando microscopia de luz polarizada com uma objetiva de 4X (figura 6, amostra de microscópio 21-3).
[057] 0,0103 grama de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S.A.) foi pesado em um frasco de cintilação de líquido e misturado com 0,2501 grama de sulfóxido de dimetila (lote US150, Gaylord Chemical) para fornecer uma solução a 28,5% de roflumilast a 25 °C. Esta amostra (rotulada como
“DMSO” página 2) foi então armazenada intocada a cerca de 15 a 18 °C, protegida da luz durante seis semanas. Uma amostra de precipitados dos cristais de roflumilast foi removida do frasco, colocada em uma lâmina de microscópio (com lamela) e, em seguida, examinada usando microscopia de luz polarizada com uma objetiva de 4X (figura 7, amostra de microscópio 21-4).
[058] 0,0061 grama de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S.A.), 1,9332 grama de propilenoglicol (lote 1 EC0004, Espectro) e 0,2335 grama de água destilada foram misturados para formar inicialmente uma solução transparente a 25 °C. A composição da amostra era de roflumilast a 0,28%, propilenoglicol a 88,97% e água a 10,75% em uma base de % em peso/peso. Após 105 minutos de armazenamento a 25 °C um “pó” de cristais de roflumilast finos foi observado no fundo do frasco. Seis dias depois, os cristais adicionais tinham se estabelecido no fundo do frasco. Esta amostra (rotulada 7-2) foi, em seguida, armazenada intocada a cerca de 15 a 18 °C, protegida da luz durante seis semanas. Uma amostra dos cristais de roflumilast precipitados foi removida do frasco, colocada em uma lâmina de microscópio (com lamela) e, em seguida, examinada usando microscopia de luz polarizada com uma objetiva de 4X (figura 8, amostra de microscópio 21-5). EXEMPLO 3
[059] O crescimento cristalino de roflumilast drasticamente maior foi observado em uma solução equimolar de N-metil pirrolidona: água que contém roflumilast em excesso de saturação de fármaco em comparação com uma 12: 4: 3 (peso/peso/peso) de mistura de solução de hexilenoglicol: N- metil pirrolidona: água (1,2 fração molar de água) tendo roflumilast adicionado em excesso do limite de solubilidade.
[060] 0,0202 grama de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S.A.) foi misturado com 0,0682 grama de mistura equimolar de N-metil-2-pirrolidona: água em um frasco de cintilação de líquido. Uma mistura equimolar é N-metil-2- pirrolidona a 84,5% (lote SYYN-HJ, TCI) e água a 15,5% em uma base de porcentagem em peso/peso. O roflumilast a 22,85% em solução equimolar de N-metil-2-pirrolidona: água foi completamente dissolvido a 25 °C. Esta amostra (rotulada 13- 2) foi então armazenada intocada a cerca de 15 a 18 °C, protegida da luz durante seis semanas. Os cristais de roflumilast foram precipitados devido à temperatura de armazenamento mais fria. Uma amostra dos cristais de roflumilast foi removida do frasco, colocada em uma lâmina de microscópio (com lamela) e, em seguida, examinada usando microscopia de luz polarizada com uma objetiva de 4X (figura 10, amostra de microscópio 20-1).
[061] Uma amostra de 0,8152 grama de roflumilast a 3,6% (lote A14367P de Interquim S.A.), hexilenoglicol a 60,8% (lote 1AC0818, Espectro), N-metil-2-pirrolidona a 20,0% (lote SYYN-HJ, TCI) e água destilada a 15,6% foram misturados em uma base de porcentagem em peso/peso. Esta amostra (rotulada 13- 4) era uma suspensão finamente dispersa de roflumilast a 25 °C. A amostra foi então armazenada intocada a cerca de 15 a 18 °C, protegida da luz durante seis semanas. Uma amostra dos cristais de roflumilast foi removida do frasco, colocada em uma lâmina de microscópio (com lamela) e, em seguida, examinada usando microscopia de luz polarizada com uma objetiva 4X (figura 11, amostra de microscópio 21-1). EXEMPLO 4
[062] Cremes de roflumilast foram preparados de acordo com as formulações a seguir. Formulação 1 (Comparativa) Roflumilast 0,5% em p/p Petrolato branco 10,0% em p/p Palmitato de isopropila 5,0% em p/p Crodafos CES 10,0% em p/p Éter monoetílico de dietilenoglicol (Transcutol P) 25% em p/p Metilparabeno 0,2% em p/p Propilparabeno 0,05% em p/p Água purificada q.s.p. ad 100 (49,25%) Formulação 2 Roflumilast 0,5% em p/p Petrolato branco 10,0% em p/p Palmitato de isopropila 5,0% em p/p Crodafos CES 10,0% em p/p Hexilenoglicol 2,0% em p/p Éter monoetílico de dietilenoglicol (Transcutol P) 25,0% em p/p Metilparabeno 0,2% em p/p Propilparabeno 0,05% em p/p Água purificada q.s.p. ad 100 (47,25%)
[063] Após a preparação, 0,4222 grama de formulação 1 foi vedado em um frasco de CryoTubeTM de 1,0 mL e rotulado como 36-1. Da mesma forma, 0,3961 grama de formulação 2 foi vedado em um frasco de CryoTubeTM de 1,0 mL e rotulado como 36-2. Os dois frascos de CryoTubeTM foram presos em um envelope de ponta a ponta e colocados no congelador durante 17,5 horas.
Rapidamente após a remoção do congelador, uma lâmina de microscópio foi preparada de cada amostra e após o “descongelamento” da amostra à temperatura ambiente (18 °C) as imagens de uma fotomicrografia foram capturadas para caracterizar diferenças no cristal de roflumilast precipitado.

Claims (45)

REIVINDICAÇÕES
1. MÉTODO PARA INIBIR O CRESCIMENTO DE CRISTAL DE
ROFLUMILAST OU MUDANÇAS NO TAMANHO DE PARTÍCULA EM UMA COMPOSIÇÃO, caracterizado por compreender incluir hexilenoglicol em uma composição que compreende roflumilast.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição é caracterizada por compreender partículas suspensas de roflumilast.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelas mudanças no tamanho das partículas suspensas de roflumilast serem inibidas durante o armazenamento durante seis semanas a 20 a 26 graus C.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dito hexilenoglicol ser adicionado em uma quantidade de 0,1 a 20% em p/p.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo dito hexilenoglicol ser adicionado em uma quantidade de 0,5 a 2% em p/p.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição de roflumilast é caracterizada por compreender roflumilast a 0,005 a 2%.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela dita composição de roflumilast ser selecionada a partir do grupo que consiste em uma emulsão de óleo em água, um gel aquoso espessado, um gel hidroalcoólico espessado, um gel hidrofílico e uma pomada hidrofílica ou hidrofóbica.
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição de roflumilast é caracterizada por compreender ainda pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo consistindo em um solvente, hidratante, tensoativo ou emulsionante, polímero ou agente espessante, agente antiespumante, conservante, antioxidante, agente sequestrante, estabilizador, tampão, solução de ajuste de pH, intensificador de penetração na pele, formador de película, corante, pigmento e fragrância.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição de roflumilast é caracterizada por compreender ainda um agente ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em antralina, azatioprina, tacrolimus, alcatrão de carvão, metotrexato, metoxsalen, ácido salicílico, lactato de amônio, ureia, hidroxiureia, 5- fluorouracila, propiltouracila, 6-tioguanina, sulfassalazina, micofenolato de mofetila, ésteres de ácido fumárico, corticosteroides, corticotropina, análogos de vitamina D, acitretina, tazaroteno, ciclosporina, resorcinol, colchicina, adalimumabe, ustekinumabe, infliximabe, broncodilatadores e antibióticos.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dito hexilenoglicol ser adicionado à dita composição antes do armazenamento.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição é caracterizada por compreender um ou mais veículos adequados para a administração tópica, parentérica ou pulmonar.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição é caracterizada por compreender um ou mais veículos adequados para a administração tópica.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda adicionar éter monoetílico de dietilenoglicol à dita composição.
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição é caracterizada por compreender roflumilast, petrolato branco, palmitato de isopropila, álcool cetearílico, fosfato de dietila, fosfato de ceteth-10, hexilenoglicol, éter monoetílico de dietilenoglicol, metilparabeno, propilparabeno e água purificada.
15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 14, em que a composição é caracterizada por compreender: roflumilast 0,5% em p/p petrolato branco 10,0% em p/p palmitato de isopropila 5,0% em p/p álcool cetearílico, fosfato de dietila 10,0% em p/p e fosfato de ceteth-10 hexilenoglicol 2,0% em p/p éter monoetílico dedietilenoglicol 25,0% em p/p metilparabeno 0,2% em p/p propilparabeno 0,05% em p/p e água purificada q.s.p. ad 100 (47,25%).
16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo dito hexilenoglicol ser adicionado em uma quantidade de 0,25 a 8% em p/p.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender roflumilast e hexilenoglicol.
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo dito hexilenoglicol estar presente em uma quantidade suficiente para inibir o crescimento de cristal de roflumilast ou mudanças no tamanho de partícula.
19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo dito hexilenoglicol estar presente em uma quantidade de 0,1 a 20% em p/p.
20. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo dito roflumilast estar presente em uma quantidade de 0,005 a 2% em p/p.
21. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por compreender ainda agentes de enchimento, veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por compreender ainda éter monoetílico de dietilenoglicol.
23. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelos ditos agentes de enchimento, veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis serem adequados para administração tópica.
24. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pela dita composição estar na forma de uma emulsão, suspensão, gel, spray, óleo, pomada, pomada graxa, creme, pasta, espuma, emplastro transdérmico ou solução.
25. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por compreender roflumilast, petrolato branco, palmitato de isopropila, álcool cetearílico, fosfato de dietila, fosfato de ceteth-10, hexilenoglicol, éter monoetílico de dietilenoglicol, metilparabeno, propilparabeno e água purificada.
26. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por compreender os componentes a seguir: roflumilast 0,5% em p/p petrolato branco 10,0% em p/p palmitato de isopropila 5,0% em p/p álcool cetearílico, fosfato de dietila 10,0% em p/p e fosfato de ceteth-10) hexilenoglicol 2,0% em p/p éter monoetílico de dietilenoglicol 25,0% em p/p metilparabeno 0,2% em p/p propilparabeno 0,05% em p/p e água purificada q.s.p. ad 100 (47,25%).
27. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo dito hexilenoglicol estar em uma quantidade de 0,25 a 8% em p/p.
28. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo dito hexilenoglicol estar em uma quantidade de 0,5 a 2% em p/p.
29. MÉTODO DE INIBIÇÃO DE FOSFODIESTERASE 4 EM UM PACIENTE, caracterizado por compreender administrar uma composição que compreende roflumilast e hexilenoglicol a um paciente com necessidade desta.
30. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo dito paciente estar sofrendo de uma condição inflamatória.
31. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo dito paciente estar sofrendo de dermatite atópica.
32. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, em que a dita composição é caracterizada por compreender partículas suspensas de roflumilast.
33. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo dito hexilenoglicol ser adicionado em uma quantidade de 0,1 a 20% em p/p.
34. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo dito hexilenoglicol ser adicionado em uma quantidade de 0,25 a 8% em p/p.
35. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo dito hexilenoglicol ser adicionado em uma quantidade de 0,5 a 2% em p/p.
36. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, em que a dita composição de roflumilast é caracterizada por compreender roflumilast a 0,005 a 2%.
37. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pela dita composição de roflumilast ser selecionada a partir do grupo que consiste em uma emulsão de óleo em água, um gel aquoso espessado, um gel hidroalcoólico espessado, um gel hidrofílico e uma pomada hidrofílica ou hidrofóbica.
38. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, em que a dita composição de roflumilast é caracterizada por compreender ainda pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em um solvente, hidratante, tensoativo ou emulsionante, polímero ou agente espessante, agente antiespumante, conservante, antioxidante, agente sequestrante, estabilizador, tampão, solução de ajuste de pH, intensificador de penetração na pele, formador de película, corante, pigmento e fragrância.
39. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, em que a dita composição de roflumilast é caracterizada por compreender ainda agente ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em antralina, azatioprina, tacrolimus, alcatrão de carvão, metotrexato, metoxsalen, ácido salicílico, lactato de amônio, ureia, hidroxiureia, 5- fluorouracila, propiltouracila, 6-tioguanina, sulfassalazina, micofenolato de mofetila, ésteres de ácido fumárico, corticosteroides, corticotropina, análogos de vitamina D, acitretina, tazaroteno, ciclosporina, resorcinol, colchicina, adalimumabe, ustekinumabe, infliximabe, broncodilatadores e antibióticos.
40. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pela dita composição ser administrada por administração tópica, parentérica ou pulmonar.
41. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pela dita composição ser administrada por administração tópica.
42. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por compreender ainda adicionar éter monoetílico de dietilenoglicol à dita composição.
43. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, em que a dita composição é caracterizada por compreender roflumilast, petrolato branco, palmitato de isopropila,
álcool cetearílico, fosfato de dietila, fosfato de ceteth-10, hexilenoglicol, éter monoetílico de dietilenoglicol, metilparabeno, propilparabeno e água purificada.
44. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 43, em que a composição é caracterizada por compreender: roflumilast 0,5% em p/p petrolato branco 10,0% em p/p palmitato de isopropila 5,0% em p/p álcool cetearílico, fosfato de dietila 10,0% em p/p e fosfato de ceteth-10 hexilenoglicol 2,0% em p/p éter monoetílico de dietilenoglicol 25,0% em p/p metilparabeno 0,2% em p/p propilparabeno 0,05% em p/p e água purificada q.s.p. ad 100 (47,25%).
45. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pela dita composição ser administrada 1 a 2 vezes por dia.
BR112019025748A 2017-06-07 2018-06-04 Método para inibir o crescimento de cristal de roflumilast ou mudanças no tamanho de partícula em uma composição, composição farmacêutica e método de inibição de fosfodiesterase 4 em um paciente BR112019025748A8 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/616,409 2017-06-07
US15/616,409 US9895359B1 (en) 2017-06-07 2017-06-07 Inhibition of crystal growth of roflumilast
US15/676,356 2017-08-14
US15/676,373 US9907788B1 (en) 2017-06-07 2017-08-14 Inhibition of crystal growth of roflumilast
US15/676,373 2017-08-14
US15/676,356 US9884050B1 (en) 2017-06-07 2017-08-14 Inhibition of crystal growth of roflumilast
PCT/US2018/035854 WO2018226584A1 (en) 2017-06-07 2018-06-04 Inhibition of crystal growth of roflumilast

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112019025748A2 true BR112019025748A2 (pt) 2020-06-23
BR112019025748A8 BR112019025748A8 (pt) 2022-12-13

Family

ID=61027004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019025748A BR112019025748A8 (pt) 2017-06-07 2018-06-04 Método para inibir o crescimento de cristal de roflumilast ou mudanças no tamanho de partícula em uma composição, composição farmacêutica e método de inibição de fosfodiesterase 4 em um paciente

Country Status (14)

Country Link
US (8) US9895359B1 (pt)
EP (1) EP3634380B1 (pt)
JP (2) JP6401884B1 (pt)
KR (1) KR102607917B1 (pt)
CN (2) CN112263577B (pt)
AU (1) AU2018282098B2 (pt)
BR (1) BR112019025748A8 (pt)
CA (1) CA3006836C (pt)
EA (1) EA039942B1 (pt)
ES (1) ES2975278T3 (pt)
IL (1) IL271028B2 (pt)
MX (2) MX2019014741A (pt)
NZ (2) NZ759871A (pt)
WO (1) WO2018226584A1 (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9895359B1 (en) * 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US12042487B2 (en) 2018-11-16 2024-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US20200155524A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US10821075B1 (en) * 2017-07-12 2020-11-03 James Blanchard Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface
US11534493B2 (en) * 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
CA3102689C (en) * 2018-06-04 2023-08-29 Arcutis, Inc. Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time
DE102019201034B4 (de) 2019-01-28 2023-10-12 Ford Global Technologies, Llc Abgassystem für einen Verbrennungsmotor mit SCR-Kühlung sowie Kraftfahrzeug
AU2021214399A1 (en) 2020-01-31 2022-08-25 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half-life
EP4021456A1 (en) * 2020-05-07 2022-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Treatment of skin conditions using high krafft temperature anionic surfactants
AU2021393513A1 (en) 2020-12-04 2023-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having antifungal properties
WO2022169615A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
CN116867480A (zh) * 2021-02-10 2023-10-10 洛利克斯治疗有限公司 眼部递送罗氟司特的方法
US20230190651A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical Aerosol Foams
US20230310345A1 (en) * 2022-03-14 2023-10-05 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Self-preserving topical pharmaceutical compositions comprising diethylene glycol monoethyl ether
WO2024058848A1 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2259692A (en) 1991-07-03 1993-02-11 Sano Corporation Composition and method for transdermal delivery of diclofenac
PT706513E (pt) 1993-07-02 2002-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Benzimidazois substituidos por fluoralcoxi e sua utilizacao como inibidores de fosfodiesterase nucleotidica ciclica
US5863560A (en) 1996-09-11 1999-01-26 Virotex Corporation Compositions and methods for topical application of therapeutic agents
GB9618974D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6379687B2 (en) * 1998-05-28 2002-04-30 Bayer Corporation Inhibiting phase separation in low viscosity water-based pesticide suspensions
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
ES2354971T3 (es) * 2002-05-28 2011-03-21 Nycomed Gmbh Uso oftalmológico de roflumilast para el tratamiento de enfermedades de los ojos.
US7470791B2 (en) 2003-03-10 2008-12-30 Nycomed Gmbh Process for the preparation of roflumilast
PL1670433T3 (pl) 2003-10-10 2013-03-29 Ferring Bv Przezskórna formulacja farmaceutyczna do zmniejszania pozostałości na skórze
CN1657282A (zh) 2004-02-04 2005-08-24 松下电器产业株式会社 真空绝热材料及其制造方法、保温保冷设备、以及绝热板
DE102004025282A1 (de) 2004-05-19 2005-12-08 Henkel Kgaa Verwendung von speziellen Polyolen zur Kristallisationsinhibierung von Oniumaldehyden bzw. -ketonen
DE102004046235A1 (de) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
DE102004046236A1 (de) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
JPWO2006041121A1 (ja) 2004-10-13 2008-05-15 協和醗酵工業株式会社 慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤
US20060110415A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Bioderm Research Topical Delivery System for Cosmetic and Pharmaceutical Agents
US20060204452A1 (en) 2005-03-10 2006-09-14 Velamakanni Bhaskar V Antimicrobial film-forming dental compositions and methods
US20070098660A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Jim Taneri Methods and compositions for epilation
JP2007119432A (ja) 2005-10-31 2007-05-17 Ichimaru Pharcos Co Ltd ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性化剤
FR2898499B1 (fr) 2006-03-15 2008-11-28 Galderma Sa Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion h/e comprenant un glycol pro-penetrant
EP2010145A2 (en) 2006-04-25 2009-01-07 Croda, Inc. Modification of percutaneous absorption of topically active materials
US20070258935A1 (en) 2006-05-08 2007-11-08 Mcentire Edward Enns Water dispersible films for delivery of active agents to the epidermis
US8715700B2 (en) 2006-07-21 2014-05-06 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Alpha hydroxy acid sustained release formulation
FR2920967B1 (fr) 2007-09-14 2009-10-23 Sederma Soc Par Actions Simpli Utilisation de l'hydroxymethionine en tant qu'actif anti age
US7893097B2 (en) 2008-02-02 2011-02-22 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Methods and compositions for increasing solubility of azole drug compounds that are poorly soluble in water
CN102482249B (zh) 2009-07-08 2016-06-08 德米拉(加拿大)公司 用于治疗皮肤病症或疾病状态的tofa类似物
US20110117182A1 (en) 2009-07-30 2011-05-19 Allergan, Inc. Combination of dapsone with other anti-acne agents
JP5576693B2 (ja) * 2010-04-02 2014-08-20 久光製薬株式会社 経皮吸収促進剤、および該経皮吸収促進剤を含有する経皮製剤
KR20140029426A (ko) 2011-03-31 2014-03-10 아코르다 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 비강내 벤조디아제핀 약제학적 조성물
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
SI2704703T1 (sl) 2011-05-03 2019-12-31 Aponia Laboratories, Inc. Transdermalni sestavki ibuprofena in postopki za njihovo uporabo
WO2013030789A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor
WO2013081565A1 (en) 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
WO2013081585A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Intel Corporation Expansion card having synergistic cooling, structural and volume reduction solutions
WO2014055801A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
KR102154104B1 (ko) 2013-01-28 2020-09-09 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 로플루밀라스트 n- 옥사이드의 흡입에 의한 자가면역, 호흡 및 염증성 장애의 치료방법
US20150366890A1 (en) 2013-02-25 2015-12-24 Trustees Of Boston University Compositions and methods for treating fungal infections
US20140275265A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Core Products International, Inc. Therapeutic cream for application to skin
US9511144B2 (en) 2013-03-14 2016-12-06 The Proctor & Gamble Company Cosmetic compositions and methods providing enhanced penetration of skin care actives
UA119324C2 (uk) 2013-04-02 2019-06-10 Теміс Медікер Лімітед Композиції фармацевтично активних речовин, що містять моноетиловий ефір діетиленгліколю або інші алкільні похідні
US20160120803A1 (en) 2013-06-17 2016-05-05 Contract Pharmaceuticals Limited Non-aerosol foams for topical administration
WO2015132708A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of roflumilast
MX2017002438A (es) 2014-08-27 2017-05-23 Abbvie Inc Formulacion topica.
EP3383363B1 (en) * 2015-11-30 2021-01-06 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Topical pharmaceutical formulations for treating inflammatory-related conditions
WO2017216738A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Torrent Pharmaceuticals Limited Topical compositions of apremilast
WO2018144093A2 (en) 2016-11-03 2018-08-09 Pinsky Mark A Formulations for improved skin care
US20200155524A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US9895359B1 (en) * 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
CA3102689C (en) 2018-06-04 2023-08-29 Arcutis, Inc. Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time

Also Published As

Publication number Publication date
EA039942B1 (ru) 2022-03-30
US10940142B2 (en) 2021-03-09
KR102607917B1 (ko) 2023-11-29
US10105354B1 (en) 2018-10-23
US9884050B1 (en) 2018-02-06
CA3006836C (en) 2019-06-11
AU2018282098A1 (en) 2019-12-19
CN112263577A (zh) 2021-01-26
JP2018203736A (ja) 2018-12-27
NZ759871A (en) 2023-07-28
EP3634380B1 (en) 2024-01-10
US9895359B1 (en) 2018-02-20
US9907788B1 (en) 2018-03-06
ES2975278T3 (es) 2024-07-04
CN108992673B (zh) 2020-11-10
US20230414589A1 (en) 2023-12-28
US20190015398A1 (en) 2019-01-17
EP3634380C0 (en) 2024-01-10
EA201992806A1 (ru) 2020-05-15
CA3006836A1 (en) 2018-08-01
EP3634380A1 (en) 2020-04-15
IL271028B1 (en) 2023-12-01
CN108992673A (zh) 2018-12-14
IL271028A (en) 2020-01-30
IL271028B2 (en) 2024-04-01
NZ790834A (en) 2023-09-29
KR20200016940A (ko) 2020-02-17
CN112263577B (zh) 2024-07-09
MX2019014741A (es) 2020-08-03
US20210244718A1 (en) 2021-08-12
JP2018203769A (ja) 2018-12-27
AU2018282098A8 (en) 2020-01-02
MX2022013151A (es) 2022-12-13
JP7242222B2 (ja) 2023-03-20
JP6401884B1 (ja) 2018-10-10
US10172841B2 (en) 2019-01-08
AU2018282098B2 (en) 2024-05-23
US11793796B2 (en) 2023-10-24
WO2018226584A1 (en) 2018-12-13
BR112019025748A8 (pt) 2022-12-13
US20180353490A1 (en) 2018-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11793796B2 (en) Inhibition of crystal growth of roflumilast
US11819496B2 (en) Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half-life
ES2972843T3 (es) Composiciones farmacéuticas de roflumilast en mezclas acuosas de disolventes farmacéuticamente aceptables miscibles en agua
IL295172A (en) Composition of topical roflumilest with improved administration and half-life in plasma
EA043055B1 (ru) Фармацевтические композиции рофлумиласта в водных смесях смешивающихся с водой фармацевтически приемлемых растворителей

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: ARCUTIS BIOTHERAPEUTICS, INC. (US)

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: ARCUTIS BIOTHERAPEUTICS, INC. (US)