EA039942B1 - Ингибирование роста кристалла рофлумиласта - Google Patents

Ингибирование роста кристалла рофлумиласта Download PDF

Info

Publication number
EA039942B1
EA039942B1 EA201992806A EA201992806A EA039942B1 EA 039942 B1 EA039942 B1 EA 039942B1 EA 201992806 A EA201992806 A EA 201992806A EA 201992806 A EA201992806 A EA 201992806A EA 039942 B1 EA039942 B1 EA 039942B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
roflumilast
composition
hexylene glycol
specified
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA201992806A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201992806A1 (ru
Inventor
Дэвид У. Осборн
Original Assignee
Аркьютис Байотерапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61027004&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA039942(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аркьютис Байотерапьютикс, Инк. filed Critical Аркьютис Байотерапьютикс, Инк.
Publication of EA201992806A1 publication Critical patent/EA201992806A1/ru
Publication of EA039942B1 publication Critical patent/EA039942B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
    • C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
    • C09K15/06—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing oxygen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Было показано, что кристаллы рофлумиласта увеличиваются в размере во время хранения. Размер кристаллов рофлумиласта может влиять на биодоступность и эффективность фармацевтической композиции. Рост кристаллов рофлумиласта может быть ингибирован во время хранения включением гексиленгликоля в композицию. Полученная композиция имеет улучшенную биодоступность и эффективность и может применяться для ингибирования фосфодиэстеразы 4 у пациента, нуждающегося в таком лечении.

Description

Изобретение относится к ингибированию роста кристалла или увеличению размера частиц при хранении рофлумиласта, который суспендирован или осажден из фармацевтического продукта. Более конкретно, изобретение относится к фармацевтически приемлемой эмульсии, суспензии, гелю или раствору, составленному для ингибирования изменения распределения частиц по размерам у суспендированных или осажденных частиц рофлумиласта с течением времени.
Уровень техники
Рофлумиласт, как известно, подходит в качестве бронхиального терапевтического агента, а также для лечения воспалительных расстройств. Композиции, содержащие рофлумиласт, применяют в медицине и ветеринарии и предлагаются для лечения и профилактики заболеваний, включающих, но не ограниченных ими: воспалительные и вызванные аллергеном расстройства дыхательных путей (например, бронхит, астма, ХОБЛ); дерматозы (например, пролиферативные, воспалительные и вызванные аллергеном расстройства кожи) и генерализованные воспаления в желудочно-кишечной области (болезнь Крона и язвенный колит).
Рофлумиласт и его синтез описаны в 5,712,298 (патент '298), включенном сюда в качестве ссылки. Давно признано, что фармацевтические соединения, обладающие свойствами ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ), такие как рофлумиласт, применяют для лечения псориаза и атопического дерматита (патент '298, столбец 11 строки 52-61) и других хронических воспалительных и вызванных аллергеном дерматозов. Для лечения таких дерматозов описаны эмульсии, суспензии, гели или растворы рофлумиласта для местного применения (патент '298, столбец 12, строки 37-64). Хотя пероральные таблетки рофлумиласта выведены на рынок, низкая растворимость в воде соединения описана как только 0,53 мг/л при 21°С в WO95/01338 (соответствующем патенту '298 и включенном сюда в качестве ссылки полностью). Такая низкая растворимость в воде представляет проблему для разработки парентеральных препаратов и местных эмульсий, суспензий, гелей или растворов, содержащих воду. В US 9,205,044 (включенном сюда в качестве ссылки) плохая растворимость рофлумиласта в воде преодолена применением алкоксилированного жира, специфически полиоксиэтилированной 12-гилроксистеариновой кислоты, в качестве сорастворителя для парентерального введения. В ЕР 1511516В1 (соответствующем опубликованной заявке на патент США с серийным № 14/075,035, включенной сюда в качестве ссылки) низкая растворимость рофлумиласта в воде преодолена в составах местной эмульсии (крема) составлением с полиэтиленгликолем 400 (ПЭГ 400) в концентрациях более 62% (мас/мас.) при сохранении массового процента воды ниже 10%.
Было обнаружено, что нанесение эффективных фармакологических агентов, таких как рофлумиласт, для лечения заболеваний кожи обеспечивает превосходную доставку, низкое системное воздействие и большую простоту применения для пациентов. Молекулярная структура соединения в конечном итоге диктует способность лекарственного средства проходить через эпителий ткани, на которую нанесен продукт. Для местного нанесения на кожу выбор компонентов состава диктует максимальное проникновение в кожу, которого может достигнуть составляющий. Кремы, лосьоны, мази и пены являются лишь некоторыми из наиболее известных форм местных продуктов, которые содержат активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) для нанесения на кожу. Для обеспечения последовательной доставки АФИ в или через кожу он должен оставаться либо: 1) растворенным в течение срока годности местного продукта, либо 2) суспендированным в виде частиц, имеющих неизменную кристаллическую структуру и неизменное распределение частиц по размерам в течение срока годности местного продукта.
Способность растворенного активного ингредиента проникать через барьер кожи определена его молекулярной структурой. Хорошо известная связь между молекулярной структурой и проникновением в кожу заключается в том, что повышение молекулярной массы снижает скорость, с которой активное вещество проникает через кожу (JD Bos, MM Meinardi, Exp Dermatol. 2000 Jun;9(3): 165-9). Другая хорошо известная связь заключается в том, что повышение коэффициента разделения октанол/вода гидрофильного активного вещества изначально повышает скорость, с которой активное вещество проникает через кожу, но затем снижает проникновение через кожу, как только активное вещество становится слишком липофильным, чтобы отделиться от рогового слоя в нижние слои эпидермиса (D.W. Osborne and W.J. Lambert, Prodrugs for Dermal Delivery, K.B. Sloane ed., Marcel Dekker, New York 163-178 (1992)). Оптимальный коэффициент разделения октанол/вода обычно имеет значения log P 2-3. Скорость, с которой активный ингредиент проникает в живой эпидермис, может быть далее модифицирована на основе композиции местного продукта. Конечный рН состава может быть критичным, так как растворенные ионизированные ингредиенты обычно не проникают в кожу так же эффективно, как и активные ингредиенты, которые не несут заряд (N. Li, X. Wu, W. Jia, M.C. Zhang, F. Tan, and J Zhang. Drug Dev Indust Pharm 38(8)985-994). Функциональные ингредиенты, такие как улучшители проникновения в кожу (D.W. Osborne and J.J. Henke, Pharmaceutical Technology 21(11)58-66(1997)), могут быть добавлен в местный продукт для повышения проникновения в кожу. Для растворенного активного вещества в местном продукте, чем ближе концентрация лекарственного средства к количеству активного вещества, необходимого для насыщения лекарственного продукта, тем больше термодинамическая движущая сила активного вещества для проникновения через кожу, т.е. больше поток активного вещества через кожу. Научная ли- 1 039942 тература направляет составителей в том, как повысить проникновение через полярный путь, неполярный путь и межклеточный жировой путь или трансфолликулярное проникновение.
Хотя эти теории и механизмы иногда противоречат друг другу, общепринято, что наиболее постоянное проникновение в кожу лекарственного средства из местного продукта возникает, когда активный ингредиент растворен в составе. По этой причине составители обычно избегают разработок местного продукта, который будет иметь частицы или кристаллы активного ингредиента, выпадающие в осадок во время хранения в соответствии с инструкцией по хранению. Осаждение активного ингредиента может происходить по разным причинам. Порошковые активные ингредиенты при составлении с порошковыми фармацевтическими эксципиентами имеют тенденцию образовывать перенасыщенные растворы. Во время производства весь активный ингредиент будет в растворе. Через дни, недели или месяцы этот метастабильный местный продукт уравновесится и образуются частицы активного ингредиента. Если местный продукт содержит летучий растворитель, такой как этанол, то выпаривание растворителя при хранении вызовет осаждение активного ингредиента. Менее растворимый полиморф (Pudipeddi and Serajuddin, J. Pharm. Sci., 94(5) 929-939 (2005)) может зарождаться в местном продукте и образовывать частицы активного ингредиента, которые не будут повторно растворяться. Другие продукты могут быть составлены слишком близко к пределу насыщения активного ингредиента с тем результатом, что незначительные сдвиги температур хранения могут вызвать выпадение в осадок. Необходимо отметить, что значительные сдвиги температуры, которые могут возникнуть во время хранения, ожидаемо вызовут обратимое осаждение активного ингредиента. Независимо от причины необратимое осаждение активного ингредиента во время хранения местного продукта может оказать значительное влияние на биодоступность и эффективность местного продукта, так как только растворенные активные ингредиенты могут проникать в целый роговой слой, внешний слой эпителия кожи.
Для суспендированного активного ингредиента, свойства, в дополнение к молекулярной структуре, влияют на проникновение в кожу. Отношение растворенного к суспендированному активному ингредиенту может оказывать значительное влияние на количество активного ингредиента, доставленного после местного нанесения. Было показано, что оптимальная доставка лекарственного средства может быть достигнута для конкретных лекарственных средств и конкретных заболеваний применением местной композиции, которая включает растворенный активный ингредиент, который обладает способностью проникать в роговой слой эпидермиса и становиться доступным системно, вместе с активным ингредиентом в состоянии микрочастиц, которые не легко проникают через роговой слой эпидермиса (US 5,863,560, включен сюда в качестве ссылки). Другим свойством суспендированного активного ингредиента, которое влияет на его доставку, является распределение суспендированных частиц по размеру. Было показано, что частица 6 микрон достигает волосяного фолликула и проникает на глубину 500 микрометров в длинных волосах. Для суспендированной частицы размером от 0,75 до 1,5 мкм частица проникает в стержень длинного волоса на глубину 800 мкм (A Patzelt, F Knorr, U Blume-Peytavi, W Sterry, J Lademann, Drug Discovery Today: Disease Mechanisms, 5(2)2008 pages e173-e181). Таким образом, для суспендированных активных ингредиентов проникновение в кожу зависит от следующих свойств: 1) молекулярная структура растворенного активного ингредиента, 2) порошковая/кристаллическая структура суспендированного активного ингредиента, 3) размер частицы суспендированного активного ингредиента и 4) распределение частиц по размерам суспендированного активного ингредиента. Способность композиции местного продукта модифицировать проникновение в кожу одинакова для суспендированных активных ингредиентов и растворенных активных ингредиентов. Поскольку проникновение в кожу зависит от дополнительных свойств суспендированных активных ингредиентов, постоянную доставку из местных продуктов, содержащих суспендированные активные вещества, сложнее поддерживать, чем для местных продуктов, содержащих только растворенные активные ингредиенты.
Последовательная доставка суспендированного активного ингредиента из местного продукта обеспечивается путем составления в продукт, в котором суспендированные частицы существенно не меняются в размере или количестве в течение срока годности продукта. Временное изменение соотношения растворенного активного ингредиента и порошкового активного ингредиента может резко изменить проникновение в кожу активного ингредиента. Те же самые механизмы, как и описанные выше (перенасыщение, изменения температуры, испарение, полиморфное превращение), которые могут вызывать осаждение растворенных активных ингредиентов, могут изменять отношение растворенного к порошковому для суспендированных активных ингредиентов. Временное изменение размера частиц или распределения частиц по размеру диспергированного активного ингредиента может также резко изменить проникновение в кожу активного ингредиента. Иногда это изменение в размере частиц или распределении частиц по размерам можно объяснить Оствальдовским созреванием частиц. Оствальдовское созревание происходит, когда мелкие частицы в местном продукте растворяются и повторно осаждаются на более крупные частицы, суспендированные в том же контейнере для местного продукта. Со временем это явление сдвигает распределение частиц по размерам в сторону более крупных частиц за счет более мелких частиц. Оствальдовское созревание и осаждение менее растворимого полиморфа являются двумя основными проблемами при разработке местных продуктов, содержащих суспендированные активные вещества.
Существует необходимость в нераздражающей и несенсибилизирующей добавке, которую можно
- 2 039942 безопасно добавлять в местный продукт рофлумиласта для предотвращения изменения размера суспендированных частиц активного ингредиента. Такая добавка была бы полезна в любой композиции рофлумиласта, которая может быть подвержена росту кристаллов или увеличению размера частиц во время хранения. Рост кристаллов и изменение размера частиц также могут влиять на введение и/или биодоступность фармацевтических составов рофлумиласта, отличных от местных составов, таких как парентеральные и легочные составы.
Сущность изобретения
В соответствии с данным изобретением было обнаружено, что гексиленгликоль ингибирует кристаллической рост суспендированных или осажденных частиц рофлумиласта в составах, содержащих фармацевтически приемлемые растворители, включая воду. Ингибирование кристаллического роста суспендированных или осажденных частиц рофлумиласта особенно важно в местно наносимых составах изза проницаемости кожи.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан образец 19-2 кристаллов сухого рофлумиласта из Ferrer-Interquim S.A. Batch A14367P, лекарственного вещества, применяемого во всех примерах в этом описании. Кристаллы рофлумиласта имеют длину 0,01-0,02 мм.
На фиг. 2 показан образец 20-3 кристаллов рофлумиласта, суспендированных в эквимолярном растворе гексиленгликоля:воды после хранения в течение шести недель при комнатной температуре, с увеличением 10х. Кристаллы рофлумиласта имеют длину 0,01-0,02 мм.
На фиг. 3 показан образец 20-3 кристаллов рофлумиласта, суспендированных в эквимолярном растворе моноэтилового эфира диэтиленгликоля:воды после хранения в течение шести недель при комнатной температуре. Кристаллы рофлумиласта имеют длину 0,04-0,20 мм и ширину 0,01-0,02 мм.
На фиг. 4 показан образец 20-3 кристаллов рофлумиласта, суспендированных в эквимолярном растворе гексиленгликоля:воды после хранения в течение шести недель при комнатной температуре, с увеличением 4х. Кристаллы рофлумиласта имеют длину 0,01-0,02 мм.
На фиг. 5 показан образец 21-2 кристаллов рофлумиласта, суспендированных в эквимолярном растворе этанола:воды после хранения в течение шести недель при комнатной температуре. Кристаллы рофлумиласта имеют длину 0,05 мм - 0,25 мм и ширину 0,02 мм.
На фиг. 6 показан образец 21-3 кристаллов рофлумиласта, суспендированных в эквимолярном растворе ПЭГ 400:воды после хранения в течение шести недель при комнатной температуре. Кристаллы рофлумиласта имеют длину 0,05-0,07 мм и ширину 0,02 мм.
На фиг. 7 показан образец 21-4 кристаллов рофлумиласта, суспендированных в эквимолярном растворе ДМСО:воды после хранения в течение шести недель при комнатной температуре. Кристаллы рофлумиласта имеют длину 0,10-0,67 мм и ширину 0,02-0,10 мм.
На фиг. 8 показан образец 21-5 кристаллов рофлумиласта, суспендированных в эквимолярном растворе пропиленгликоля:воды после хранения в течение шести недель при комнатной температуре. Кристаллы рофлумиласта имеют длину 0,20-1,60 мм и ширину 0,02 мм.
На фиг. 9 показан образец 20-1 кристаллов рофлумиласта, суспендированных в эквимолярном растворе NMP:воды после хранения в течение шести недель при комнатной температуре. Кристаллы рофлумиласта имеют длину 0,10-1,55 мм и ширину 0,02-0,13 мм.
На фиг. 10 показан образец 21-1 кристаллов рофлумиласта, суспендированных в эквимолярном растворе HG:NMP:воды (молярная доля воды=1,2) после хранения в течение шести недель при комнатной температуре. Кристаллы рофлумиласта имеют длину 0,02-0,04 мм и ширину 0,02 мм.
На фиг. 11А и 11В показаны частицы рофлумиласт, осажденные в кремовой композиции после одного цикла замораживания-оттаивания. На фиг. 11а показан образец 36-1 частиц рофлумиласта, осажденных в кремовой композиции с моноэтиловым эфиром диэтиленгликоля (ЭЭДЭГ) и без гексиленгликоля. Были измерены три наибольших частиц рофлумиласта (0,07 мм х 0,09 мм; 0,06 мм х 0,06 мм; и 0,10 мм х 0,05 мм) и найдена средняя площадь поверхности 5000 квадратных микронов. На фиг. 11b показан образец 36-2 частиц рофлумиласта, осажденных в кремовой композиции с моноэтиловым эфиром диэтиленгликоля (ЭЭДЭГ) и с гексиленгликолем. Были измерены три наибольшие частицы рофлумиласта (0,05 мм х 0,03 мм; 0,05 мм х 0,03 мм и 0,05 мм ъъ 0,03 мм) и найдена средняя площадь поверхности 1500 квадратных микронов.
Подробное описание изобретения
Рофлумиласт является соединением формулы (I)
RU /х
П '
R2^ ηρ R3 0 (I) где R1 является дифторметокси, R2 является циклопропилметокси и R3 является 3,5-дихлорпирид4-ил.
- 3 039942
Это соединение имеет химическое наименование N-(3,5-дихлорnирид-4-ил)-3-циклоnропилметокси-4-дифторметоксибензамид-е (МНН: рофлумиласт).
Гексиленгликолем (PharmaGrade. USP/NF) является 2-метил-2,4-пентандиол формулы (II)
СН3 ОН
НО —СН3
СНз (П)
Данное изобретение относится к добавлению гексиленгликоля к содержащей рофлумиласт фармацевтической композиции, которая содержит фармацевтически приемлемый растворитель, включая воду, для ингибирования роста кристаллов рофлумиласта в композиции. Для местных продуктов, содержащих суспендированные частицы или кристаллы рофлумиласта, добавление гексиленгликоля к композиции, содержащей рофлумиласт, позволит ингибировать (т.е. предотвращать или по существу снижать по сравнению с композицией, которая не содержит гексиленгликоль) изменения распределения частиц по размерам changes in particle size distribution в течение срока годности продукта и обеспечит устойчивую биодоступность. Для местных продуктов, содержащих полностью растворенный рофлумиласт, гексиленгликоль ингибирует рост осажденных частиц рофлумиласта.
Лекарственные продукты, которые содержат полностью растворенное лекарственное вещество для предписанных условий хранения в течение срока годности продукта, будут иметь активный осадок, если продукт составлен для поддержания значительной термодинамической движущей силы. Типовые условия хранения для местного фармацевтического крема включают:
Хранение при комнатной температуре: 60^/15^-80^/26°^
Не замораживать.
Ученые-разработчики и рецензенты регулирующих органов понимают, что местный продукт не всегда будет храниться в этом температурном диапазоне. Таким образом, FDA требует, чтобы все местные продукты проходили исследования циклов замораживания-оттаивания и температурного отклонения. Не требуется и не ожидается, что активное вещество останется в растворе, если продукт подвергается воздействию температур -20°С, что значительно ниже 15°С (60°F) от предписанных условий хранения. Поскольку местные продукты, содержащие полностью растворенное лекарственное средство, обычно составляют почти до насыщения, т.е. близко к максимальной термодинамической движущей силе, в большинстве местных продуктов происходит осаждение активного ингредиента во время циклического замораживания-оттаивания или исследований температурного отклонения. Добавление гексиленгликоля предотвращает рост кристаллов рофлумиласт при возникновении осаждения из-за отклонений температуры ниже предписанных условий хранения. Ингибирование роста кристаллов обеспечивает то, что любое осажденное активное вещество быстро вернется в состояние полностью растворенного как только продукт вернут в условия контролируемой комнатной температуры. Быстрый возврат осажденного рофлумиласта в полностью растворенное состояние обеспечивает устойчивую воспроизводимую биодоступность, эффективность и безопасность местно нанесенного продукта. Гексиленгликоль может быть добавлен в количестве 0,1-20% на основе масса/массе, предпочтительно, 0,25-8% на основе масса/массе, и наиболее предпочтительно, 0,5-2% на основе масса/массе.
Местные составы продукта рофлумиласта, для которых полезно добавление гексиленгликоля, включают, но не ограничены ими, аэрозоли, пены, спреи, эмульсии (которые также могут быть названы кремы, лосьоны или мази), гели (двухфазные или однофазные), жидкости, мази, пасты, шампуни, суспензии и системы. Это термины второго уровня в систематическом справочнике для лекарственных форм, содержащих фармацевтические активные ингредиенты (фармакопея США <1151>).
Составы рофлумиласта могут быть получены способами, известными в данной области техники (например, см. патент '298 и заявку США № 14/075,035).
Предпочтительно гексиленгликоль добавляют к композициям, содержащим 0,005-2,0% рофлумиласта, которые могут быть в одной из следующих форм.
Эмульсия масло в воде: продуктом могут быть составы, в которых гексиленгликоль добавляют к эмульсии, содержащей дискретную фазу гидрофобного компонента и постоянную водную фазу, которая включает воду и необязательно один или более полярных гидрофильных эксципиентов, а также растворители, сорастворители, соли, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и другие компоненты. Эти эмульсии могут включать водорастворимые или водонабухающие полимеры, которые помогают стабилизировать эмульсию.
Сгущенные водные гели: эти системы включают водную фазу, которая загущена подходящими натуральными, модифицированными натуральными или синтетическими загустителями, такими как описаны ниже. Альтернативно, сгущенные водные гели могут быть загущены с применением подходящих поверхностно-активных веществ на основе полиэтоксилированной алкильной цепи или других неионных, катионных или анионных систем.
Сгущенные водно-спиртовые гели: эти системы включают смесь воды и спирта в качестве полярной фазы, которая загущена подходящими натуральными, модифицированными натуральными или син- 4 039942 тетическими полимерами, такими как описаны ниже. Альтернативно, сгущенные водно-спиртовые гели могут быть загущены с применением подходящих поверхностно-активных веществ на основе полиэтоксилированной алкильной цепи или других неионных, катионных или анионных систем. Спиртом может быть этанол, изопропиловый спирт или другой фармацевтически приемлемый спирт.
Гидрофильные гели: это системы, в которых постоянная фаза включает по крайней мере один водорастворимый или вододиспергируемый гидрофильный компонент, отличный от воды. Составы необязательно могут содержать воду в количестве вплоть до 60 мас.%. Более высокие уровни могут подходить в некоторых композициях. Подходящие гидрофильные компоненты включают один или более гликолей, таких как полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоли, полиэтиленгликоли (ПЭГ), статистические или блоксополимеры этиленоксида, пропиленоксида и/или бутиленоксида, полиалкоксилированные поверхностно-активные вещества, имеющие одну или более гидрофобных групп на молекулу, сополиолы кремния, смесь цетеарета-6 и стеарилового спирта, а также их сочетания, и подобные.
Эмульсия вода в масле: композициями могут быть составы, в которых рофлумиласт включен в эмульсию, которая содержит постоянную фазу гидрофобного компонента и водную фазу, которая включает воду и необязательно один или более полярных гидрофильных носителей, а также соли или другие компоненты. Эти эмульсии могут включать маслорастворимые или маслонабухающие полимеры, а также один или более эмульгаторов, которые помогают стабилизировать эмульсию.
Гидрофильная или гидрофобная мазь: композиции составлены с гидрофобным основанием (например, вазелин, сгущенные или желатинизированные нерастворимые масла и подобные) и необязательно содержат незначительное количество водорастворимой фазы. Гидрофильные мази обычно содержат один или более поверхностно-активных веществ или смачивающих агентов.
Растворители
Композиции в соответствии с данным изобретением могут включать один или более растворителей или сорастворителей для получения желаемого уровня растворимости активного ингредиента в местном продукте. Растворитель также может модифицировать проникновение в кожу или активность других эксципиентов, содержащихся в составе. Растворители включают, но не ограничиваются ими, ацетон, этанол, бензиловый спирт, бутиловый спирт, диэтилсебакат, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диизопропиладипат, диметилсульфоксид, этилацетат, изопропиловый спирт, изопропилизостеарат, изопропилмиристат, N-метилпирролидинон, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль и денатурированный этиловый спирт.
Увлажнители
Композиции в соответствии с данным изобретением могут включать увлажнитель для увеличения уровня гидратации. Увлажнителем может быть гидрофильный материал, включающий смачиватели, или может быть гидрофобный материал, включающий мягчительные средства. Подходящие увлажнители включают, но не ограничены ими: 1,2,6-гексантриол, 2-этил-1,6-гександиол, бутиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль 200-8000, бутилстеарат, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воск цетиловых эфиров, цетилпальмитат, масло какао, кокосовое масло, циклометикон, диметикон, докозанол, этилгексилгидроксистеарат, жирные кислоты, глицерил изостеарат, глицериллаурат, глицерилмоностеарат, глицерилолеат, глицерилпальмитат, гликольдистеарат, гликольстеарат, изостеариновую кислоту, изостеариловый спирт, ланолин, минеральное масло, лимонен, триглицериды со средней длиной цепи, ментол, миристиловый спирт, октилдодеканол, олеиновую кислоту, олеиловый спирт, олеилолеат, оливковое масло, парафин, арахисовое масло, вазелин, Пластибейз-50W и стеариловый спирт.
Поверхностно-активные вещества и эмульгаторы
Композиции в соответствии с данным изобретением необязательно могут включать одно или более поверхностно-активных веществ для эмульгировании композиции и для того, чтобы помочь увлажнить поверхность активных веществ или эксципиентов. В данном описании термин поверхностно-активное вещество означает амфифильное вещество (молекулу, имеющие полярные и не полярные области, которые ковалентно связаны), способное снижать поверхностное натяжение воды и/или межфазное натяжение между водой и несмешиваемой жидкостью. Поверхностно-активные вещества включают, но не ограничены ими, сульфонат алкиларилнатрия, Амерхол-САВ, лацрилсульфат аммония, ПЭГ-6 сложные эфиры масла абрикосовой косточки, Арлацел, хлорид бензалкония, Цетеарет-6, Цетеарет-12, Цетеарет-15, Цетеарет-30, цетеариловый спирт/цетеарет-20, этилгексаноат цетеарила, цетет-10, цетет-2, цетет-20, цетет-23, холет-24, сульфат кокамидового эфира, оксид кокамина, кокосовый бетаин, кокосовый диэтаноламид, кокосовый моноэтаноламид, кокосовый каприлат/капрат, кокоамфодиацетат динатрия, лауретсульфосукцинат динатрия, лаурилсульфоацетат динатрия, лаурилсульфосукцинат динатрия, олеамидомоноэтаноламин сульфосукцинат динатрия, докузат натрия, лаурет-2, лаурет-23, лаурет-4, лауриновый диэтаноламид, лецитин, метокси ПЭГ-16, метилглюцет-10, метилглюцет-20, сесквистеарат метилглюкозы, олет-2, олет-20, стеарат ПЭГ6-32, стеарат ПЭГ-100, глицериллаурат ПЭГ-12, диолеат метилглюкозы ПЭГ-120, кокамин ПЭГ-15, дистеарат ПЭГ-150, стеарат ПЭГ-2, сесквистеарат метилглюкозы ПЭГ-20, метиловый эфир ПЭГ-22, стеарат пропиленгликоля ПЭГ-25, дилаурат ПЭГ-4, лаурат ПЭГ-4, сополимер ПЭГ-45/додецилгликоля, олеат ПЭГ-5, стеарат ПЭГ-50, ПЭГ-54 гидрированное касторовое масло, изостеарат ПЭГ-6, ПЭГ-60 гидрированное касторовое масло, метиловый эфир ПЭГ-7, ПЭГ-75 ланолин, лау- 5 039942 рат ПЭГ-8, стеарат ПЭГ-8, стеарат Пегоксола 7, кокоат пентаэритритола, полоксамер 124, полоксамер 181, полоксамер 182, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 407, олеат полиглицерила-3, полиоксиэтиленовые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирной кислоты, цетостеариловый эфир полиоксила 20, полиоксил 40 гидрированное касторовое масло, стеарат полиоксила 40, полиоксил 6 и полиоксил 32, глицерилстеарат полиоксила, стеарат полиоксила, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80, олеат ППГ-26, PROMULGEN™ 12, диацетат пропиленгликоля, дикаприлат пропиленгликоля, моностеарат пропиленгликоля, сульфонат ксилола натрия, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, стеарет-2, стеарет-20, стеарет-21, стеарет-40, глицерида говяжьего жира и эмульгирующий воск.
Полимеры и загустители
Для определенных областей применения желательно составлять продукт, который загущен растворимыми, набухаемыми или нерастворимыми органическими полимерными загустителями, такими как природные и синтетические полимеры, или неорганическими загустителями, такими как сополимер акрилатов, карбомер 1382, карбомер сополимер типа В, карбомер гомополимер типа А, карбомер гомополимер типа В, карбомер гомополимер типа С, карлоксивиниловый сополимер, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиполиметилен, каррагинан, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллический воск и метилцеллюлоза.
Дополнительные компоненты
Композиции в соответствии с данным изобретением могут быть составлены с дополнительными компонентами, такими как наполнители, носители и эксципиенты, обычно находящиеся в косметических и фармацевтических местных продуктах. Дополнительные компоненты включают, но не ограничены ими, антивспенивающие агенты, консерванты (например, п-гидроксибензойные эфиры, бензиловый спирт, соли фенилртути, хлоркрезол), антиоксиданты, секвестранты, стабилизаторы, буферы, рН корректирующие растворы, улучшители проникновения в кожу, пленкообразующие агенты, красители, пигменты, разбавители, агенты, придающие объем, отдушки и другие эксципиенты для улучшения стабильности или эстетики, которые могут быть добавлены к композиции.
Композиции в соответствии с данным изобретением могут быть составлены с дополнительными активными агентами в зависимости от лечимого состояния. Дополнительные активные агенты включают, но не ограничены ими, Антралин (дитранол), Азатиоприн, Такролимус, деготь, Метотрексат, Метоксален, салициловую кислоту, лактат аммония, мочевину, гидроксимочевину, 5-фторурацил, Пропилтурацил, 6-тиогуанин, Сульфасалазин, Микофенолат мофетил, сложные эфиры фумаровой кислоты, кортикостероиды (например, Аклометазон, Амцинонид, Бетаметазон, Клобетазол, Клокотолон, Мометазон, Триамцинолон, Флуоцинолон, Флуоцинонид, Флурандренолид, Дифлоразон, Дезонид, Дезоксиметазон, Дексаметазон, Халцинонид, Галобетазол, Гидрокортизон, Метилпреднизолон, Предникарбат, Преднизон), Кортикотропин, аналоги витамина D (например, кальципотриен, кальцитриол), Ацитретин, Тазаротен, Циклоспорин, Резорцин, Колхицин, Адалимумаб, Устекинумаб, Инфликсимаб, бронходилататоры (например, бета-агонисты, антихолинергические агенты, теофиллин) и антибиотики (например, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол).
Введение и дозировка
Композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться любым подходящим путем введения, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, ректальный, парентеральный (например, чреcкожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, костномозговой, внутриартериальный, интратекальный, эпидуральный), глазной, ингаляцией, распылением, кожный (местный), чреcкожный и слизистый (например, подъязычный, буккальный, назальный). В предпочтительном варианте, композицию вводят местно.
Подходящие фармацевтические дозированные формы включают, но не ограничены ими, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели, пены, чрескожные пластыри и растворы (например, инъецируемые, пероральные).
Композиция предпочтительно содержит рофлумиласт, соли рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или его соли в количестве 0,005-2% мас./мас, более предпочтительно, 0,05-1% мас/мас и наиболее предпочтительно, 0,1-0,5% мас/мас на дозированную единицу.
Композиция предпочтительно содержит гексиленгликоль в количестве 0,1-20% мас/мас, более предпочтительно, 0,25-8% мас/мас и наиболее предпочтительно, 0,5-2% мас/мас.
Композиция может вводиться один или более раз в сутки, предпочтительно композицию вводят 1-2 раза в сутки.
Композиция может применяться в ветеринарии и в медицине для лечения и профилактики всех заболеваний, считающихся лечимыми или предотвращаемыми при применении рофлумиласта, включая, но не ограничиваясь ими, острые и хронические расстройства дыхательных путей; пролиферативные, воспалительные и аллергические дерматозы; расстройства, которые основаны на избыточном выделении ФНО и лейкотриенов; сердечные расстройства, которые могут быть лечены ингибиторами ФДЭ; воспаления желудочно-кишечной системы или центральной нервной системы; расстройства глаз; артритные расстройства; и расстройства, которые могут быть лечены расслабляющим ткань действием ингибитором
- 6 039942
ФДЭ. Предпочтительно композицию применяют для лечения пролиферативных, воспалительных и аллергических дерматозов, таких как псориаз (обычный), экзема, акне, лишай, солнечный ожог, зуд, гнездное облысение, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка и пиодермии.
Композиция может включать дополнительные активные агенты, подходящие для лечения состояния пациента. Например, при лечении пролиферативных воспалительных и аллергических дерматозов композиция может дополнительно включать Антралин (дитранол), Азатиоприн, Такролимус, деготь, Метотрексат, Метоксален, салициловую кислоту, лактат аммония, мочевину, гидроксимочевину, 5-фторурацил, Пропилтурацил, 6-тиогуанин, Сульфасалазин, Микофенолат мофетил, сложные эфиры фумаровой кислоты, кортикостероиды (например, Аклометазон, Амцинонид, Бетаметазон, Клобетазол, Клокотолон, Мометазон, Триамцинолон, Флуоцинолон, Флуоцинонид, Флурандренолид, Дифлоразон, Дезонид, Дезоксиметазон, Дексаметазон, Халцинонид, Галобетазол, Гидрокортизон, Метилпреднизолон, Предникарбат, Преднизон) Кортикотропин, аналоги витамина D (например, кальципотриен, кальцитриол), Ацитретин, Тазаротен, Циклоспорин, Резорцин, Колхицин, Адалимумаб, Устекинумаб, Инфликсимаб и/или антибиотики.
Следующие примеры предоставлены для того, чтобы дать возможность специалистам в данной области техники создавать и использовать способы и композиции изобретения. Эти примеры не предназначены для ограничения объема того, что изобретатель рассматривает как изобретение. Дополнительные преимущества и модификации будут очевидны для специалистов в данной области техники.
Пример 1.
Несколько мг АФИ рофлумиласт (Batch A14367P от Interquim S.A.) в виде сухого порошка наносят на предметное стекло, покровное стекло двигают на место и исследуют кристаллическую структуру и размер частиц АФИ с применением микроскопии в поляризованном свете с применением 10™ объектива (фиг. 1, микроскопический образец 19-2).
0,0092 г рофлумиласта (Batch A14367P от Interquim S.A.) взвешивают в пробирке для жидкостной сцинтилляции. Эквимолярную смесь гексиленгликоля (лот 1АС0818, Spectrum) и дистиллированной воды добавляют по каплям при перемешивании в пробирку, содержащую рофлумиласт с получением суспензии рофлумиласт в избытке предела растворимости. Эквимолярная смесь содержит 86,7% гексиленгликоля и 13,3% воды на основе процента масса/массе. После смешивания каждого добавления смеси гексиленгликоль:вода, плотно закрытую пробирку возвращают на водяную баню, установленную на 25°С. Требуется 0,7962 г эквимолярной смеси гексиленгликоль:вода для полного растворения 0,0092 г рофлумиласта, что дает 1,14% рофлумиласта в эквимолярном растворе гексиленгликоля:воды (% мас/мас). 0,0064 г рофлумиласта добавляют к этому образцу (помеченному 12-3) с получением тонко диспергированной суспензии при 25°С, и пробирку затем хранят в покое при около 15-18°С в защищенном от света месте в течение шести недель. Образец кристаллов рофлумиласта берут из пробирки, помещают на предметное стекло (с покровным стеклом) и затем исследуют с применением микроскопии в поляризованном свете с применением 10х объектива (фиг. 2, микроскопический образец 20-3).
0,0111 г рофлумиласта (Batch A14367P от Interquim S.A.) взвешивают в пробирке для жидкостной сцинтилляции. Эквимолярную смесь диэтиленгликоля (ЭЭДЭГ) (Транскутол Р, лот 146063, Gattefosse) и дистиллированной воды добавляют по каплям при перемешивании в пробирку, содержащую рофлумиласт, с получением суспензии рофлумиласта в избытке предела растворимости. Эквимолярная смесь содержит 88,3% ЭЭДЭГ и 11,7% воды на основе процента масса/массе. После смешивания каждого добавления смеси ЭЭДЭГ:вода, плотно закрытую пробирку возвращают на водяную баню, установленную на 25°С. Требуется 0,2477 г эквимолярной смеси ЭЭДЭГ:вода для полного растворения 0,0111 г рофлумиласта, что дает 4,29% рофлумиласта в эквимолярном растворе ЭЭДЭГ:воды (% мас/мас). Этот образец (помеченный 13-1) представляет собой раствор рофлумиласта при 25°С, и пробирку затем хранят в покое при около 15-18°С в защищенном от света месте в течение шести недель. Кристаллы рофлумиласта выпадают в осадок из-за более холодной температуры хранения. Образец кристаллов рофлумиласта берут из пробирки, помещают на предметное стекло (с покровным стеклом) и затем исследуют с применением микроскопии в поляризованном свете с применением 10х объектива (фиг. 3, микроскопический образец 20-2).
Пример 2.
0,0092 г рофлумиласта (Batch A14367P от Interquim S.A.) взвешивают в пробирке для жидкостной сцинтилляции. Эквимолярную смесь гексиленгликоля (лот 1АС0818, Spectrum) и дистиллированной воды добавляют по каплям при перемешивании в пробирку, содержащую рофлумиласт с получением суспензии рофлумиласта в избытке предела растворимости. Эквимолярная смесь содержит 86,7% гексиленгликоля и 13,3% воды на основе процента масса/массе. После смешивания каждого добавления смеси гексиленгликоль:вода, плотно закрытую пробирку возвращают на водяную баню, установленную на 25°С. Требуется 0,7962 г эквимолярной смеси гексиленгликоль:вода для полного растворения 0,0092 г рофлумиласта, что дает 1,14% рофлумиласта в эквимолярном растворе гексиленгликоля:воды (% мас/мас).
0,0064 г рофлумиласта добавляют к этому образцу (помеченному 12-3) с получением тонко диспер- 7 039942 гированной суспензии при 25°С и пробирку затем хранят в покое при около 15-18°С в защищенном от света месте в течение шести недель. Образец кристаллов рофлумиласта берут из пробирки, помещают на предметное стекло (с покровным стеклом) и затем исследуют с применением микроскопии в поляризованном свете с применением 4х объектива (фиг. 4, микроскопический образец 20-3).
0,0260 г рофлумиласта (Batch A14367P от Interquim S.A.) взвешивают в пробирке для жидкостной сцинтилляции. 1,0705 г смеси этанол:вода (Everclear, содержащая 74,98% этанола и 25,02% воды на основе процента масса/массе или 95% спирта по объему) добавляют для получения дисперсии рофлумиласта в смеси этанол:вода в избытке предела растворимости. Этот образец (помеченный Alc на станице 2) затем хранят в покое при около 15-18°С в защищенном от света месте в течение шести недель. Образец кристаллов рофлумиласта берут из пробирки, помещают на предметное стекло (с покровным стеклом) и затем исследуют с применением микроскопии в поляризованном свете с применением 4х объектива (фиг. 5, микроскопический образец 20-3). 0,0180 г рофлумиласта (Batch A14367P от Interquim S.A.) взвешивают в пробирке для жидкостной сцинтилляции. Полиэтиленгликоль 400 (лот 1DE0880, Spectrum) добавляют по каплям при перемешивании в пробирку, содержащую рофлумиласт с получением суспензии рофлумиласта в избытке предела растворимости. После смешивания каждого добавления полиэтиленгликоля 400 плотно закрытую пробирку возвращают на водяную баню, установленную на 25°С. Требуется 0,5486 г полиэтиленгликоля 400 для полного растворения 0,0180 г рофлумиласта, что дает 3,18% рофлумиласта в растворе полиэтиленгликоля 400. Этот образец (помеченный ПЭГ 400 страница 1) представляет собой раствор при 25°С, который затем хранят в покое при около 15-18°С в защищенном от света месте в течение шести недель. Кристаллы рофлумиласта выпадают в осадок из-за более холодной температуры хранения. Образец кристаллов рофлумиласта берут из пробирки, помещают на предметное стекло (с покровным стеклом) и затем исследуют с применением микроскопии в поляризованном свете с применением 4х объектива (фиг. 6, микроскопический образец 21-3). 0,0103 г рофлумиласта (Партия А14367Р от Interquim S.A.) взвешивают в пробирке для жидкостной сцинтилляции и смешивают с 0,2501 г диметилсульфоксида (лот US150, Gaylord Chemical) с получением 28,5% раствора рофлумиласта при 25°С. Этот образец (помеченный ДМСО страница 2) затем хранят в покое при около 15-18°С в защищенном от света месте в течение шести недель. Образец выпавших в осадок кристаллов рофлумиласта берут из пробирки, помещают на предметное стекло (с покровным стеклом) и затем исследуют с применением микроскопии в поляризованном свете с применением 4х объектива (фиг. 7, микроскопический образец 21-4). 0,0061 г рофлумиласта (Партия А14367Р от Interquim S.A.), 1,9332 г пропиленгликоля (лот 1ЕС0004, Spectrum) и 0,2335 г дистиллированной воды смешивают с получением сначала прозрачного раствора при 25°С. Композицию образца составляют 0,28% рофлумиласта, 88,97% пропиленгликоля и 10,75% воды на основе % масса/массе. После 105 мин хранения при 25°С наблюдается напыление мелких кристаллов рофлумиласта на дне пробирки. Через шесть дней дополнительные кристаллы оседают на дно пробирки. Этот образец (помеченный 7-2) затем хранят в покое при около 15-18°С в защищенном от света месте в течение шести недель. Образец выпавших в осадок кристаллов рофлумиласта берут из пробирки, помещают на предметное стекло (с покровным стеклом) и затем исследуют с применением микроскопии в поляризованном свете с применением 4х объектива (фиг. 8, микроскопический образец 21-5).
Пример 3.
Значительно больший рост кристаллов рофлумиласта наблюдается в эквимолярном растворе Nметилпирролидона:воды, содержащем рофлумиласт в избытке насыщения лекарственным средством, по сравнению с 12:4:3 (мас./мас/мас.) раствором гексиленгликоля:N-метилпирролидона:воды (1,2 мольных доли воды), содержащем рофлумиласт, добавленный в избытке предела растворимости.
0,0202 г рофлумиласта (Batch A14367P от Interquim S.A.) смешивают с 0,0682 г эквимолярной смеси N-метил-2-пирролидона:воды в пробирке для жидкостной сцинтилляции. Эквимолярная смесь содержит 84,5% N-метил-2-пирролидона (лот SYYN-HJ, TCI) и 15,5% воды на основе процента масса/массе. 22,85% рофлумиласта в эквимолярной смеси N-метил-2 пирролидона:воды полностью растворяют при 25°С. Этот образец (помеченный 13-2) затем хранят в покое при около 15-18°С в защищенном от света месте в течение шести недель. Кристаллы рофлумиласта выпадают в осадок из-за более холодной температуры хранения. Образец выпавших в осадок кристаллов рофлумиласта берут из пробирки, помещают на предметное стекло (с покровным стеклом) и затем исследуют с применением микроскопии в поляризованном свете с применением 4х объектива (фиг. 10, микроскопический образец 20-1).
0,8152 г образца 3,6% рофлумиласта (Партия А14367Р от Interquim S.A.), 60,8% гексиленгликоля (лот 1АС0818, Spectrum), 20,0% N-метил-2-пирролидона (лот SYYN-HJ, TCI) и 15,6% дистиллированной воды смешивают на основе % масса/массе. Этот образец (помеченный 13-4) представляет собой тонкодиспергированную суспензию рофлумиласта при 25°С. Образец затем хранят в покое при около 15-18°С в защищенном от света месте в течение шести недель. Образец кристаллов рофлумиласта берут из пробирки, помещают на предметное стекло (с покровным стеклом) и затем исследуют с применением микроскопии в поляризованном свете с применением 4х объектива (фиг. 11, микроскопический образец 21-1).
- 8 039942
Пример 4.
Кремы рофлумиласта готовят согласно следующим составам.
Состав 1 (сравнительный)
Рофлумиласт
Белый вазелин
Изопропилпальмитат
Кродафос CES
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Транскутол Р)
Метилпарабен
Пропилпарабен
Очищенная вода
0,5% масс./масс.
10,0% масс./масс.
5,0% масс./масс.
10,0% масс./масс.
25% масс./масс.
0,2% масс./масс.
0,05% масс./масс. до 100 (49,25%)
Состав 2 Рофлумиласт 0,5% масс./масс.
Белый вазелин 10,0% масс./масс.
Изопропилпальмитат Кродафос CES Гексиленгликоль 5,0% масс./масс. 10,0% масс./масс. 2,0% масс./масс.
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Транскутол Р) Метилпарабен 25% масс./масс. 0,2% масс./масс.
Пропилпарабен Очищенная вода 0,05% масс./масс. до 100 (47,25%)
После приготовления 0,4222 г состава 1 герметично закрывают в 1,0 мл пробирке CryoTube™ и помечают как 36-1. Также, 0,3961 г состава 2 герметично закрывают в 1,0 мл пробирке CryoTube™ и помечают как 36-2. Две пробирки CryoTube™ закрепляют в конверте конец к концу и помещают в морозильник на 17,5 ч. Сразу после вынимания из морозильника микроскопические предметные стекла готовят для каждого образца и после оттаивания образца до комнатной температуры (18°С) делают микрофотографические снимки для характеризации различий в осажденных кристаллах рофлумиласта.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (44)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ ингибирования роста кристалла рофлумиласта или изменений размера частиц в композиции, включающий добавление гексиленгликоля в композицию, содержащую рофлумиласт.
  2. 2. Способ по п.1, где указанная композиция содержит суспендированные частицы рофлумиласта.
  3. 3. Способ по п.2, где изменение размера суспендированных частиц рофлумиласта ингибируется во время хранения в течение шести недель при 20-26°С.
  4. 4. Способ по п.1, где указанный гексиленгликоль добавляют в количестве 0,1-20% мас/мас.
  5. 5. Способ по п.4, где указанный гексиленгликоль добавляют в количестве 0,5-2% мас/мас.
  6. 6. Способ по п.1, где указанная композиция рофлумиласта содержит 0,005-2% рофлумиласта.
  7. 7. Способ по п.1, где указанную композицию рофлумиласта выбирают из группы, состоящей из эмульсии масло в воде, сгущенного водного геля, сгущенного водно-спиртового геля, гидрофильного геля и гидрофильной или гидрофобной мази.
  8. 8. Способ по п.1, где указанная композиция рофлумиласта дополнительно содержит по крайней мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из растворителя, увлажнителя, поверхностно-активного вещества или эмульгатора, полимера или загустителя, антивспенивателя, консерванта, антиоксиданта, секвестранта, стабилизатора, буфера, рН корректирующего раствора, улучшителя проникновения в кожу, пленкообразующего агента, красителя, пигмента и отдушки.
  9. 9. Способ по п.1, где указанная композиция рофлумиласта дополнительно содержит дополнительный активный агент, выбранный из группы, состоящей из Антралина, Азатиоприна, Такролимуса, дегтя, Метотрексата, Метоксалена, салициловой кислоты, лактата аммония, мочевины, гидроксимочевины, 5фторурацила, Пропилтурацила, 6-тиогуанина, Сульфасалазина, Микофенолата мофетила, сложных эфиров фумаровой кислоты, кортикостероидов, Кортикотропина, аналогов витамина D, Ацитретина, Тазаротена, Циклоспорина, Резорцина, Колхицина, Адалимумаба, Устекинумаба, Инфликсимаба, бронходилататоров и антибиотиков.
  10. 10. Способ по п.1, где указанный гексиленгликоль добавляют к указанной композиции до хранения.
  11. 11. Способ по п.1, где указанная композиция содержит один или более носителей, подходящих для местного, парентерального или легочного введения.
  12. 12. Способ по п.1, где указанная композиция содержит один или более носителей, подходящих для местного введения.
    - 9 039942
  13. 13. Способ по п.1, дополнительно включающий добавлением моноэтилового эфира диэтиленгликоля к указанной композиции.
  14. 14. Способ по п.1, где указанная композиция содержит рофлумиласт, белый вазелин, изопропилпальмитат, цетеариловый спирт, дицетилфосфат, фосфат цетета-10, гексиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, метилпарабен, пропилпарабен и очищенную воду.
  15. 15. Способ по п.14, где композиция содержит, % мас/мас:
    рофлумиласт 0,5, белый вазелин 10,0 изопропилпальмитат 5,0 цетеариловый спирт, дицетилфосфат и фосфат цетета-10 10,0 гексиленгликоль 2,0 моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 25 метилпарабен 0,2 пропилпарабен 0,05 очищенная вода до 100 (47,25%)
  16. 16. Способ по п.4, где указанный гексиленгликоль добавляют в количестве 0,25-8% мас/мас.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая рофлумиласт и гексиленгликоль.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанный гексиленгликоль содержится в количестве, достаточном для ингибирования роста кристалла или изменения размера частиц.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанный гексиленгликоль содержится в количестве 0,1-20% мас/мас.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанный рофлумиласт содержится в количестве 0,005-2% мас/мас.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.17, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемые наполнители, носители и/или эксципиенты.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по п.17, дополнительно содержащая моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.21, где указанные фармацевтически приемлемые наполнители, носители и/или эксципиенты подходят для местного введения.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанная композиция имеет форму эмульсии, суспензии, геля, спрея, масла, мази, жирной мази, крема, пасты, пены, чрескожного пластыря или раствора.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая рофлумиласт, белый вазелин, изопропилпальмитат, цетеариловый спирт, дицетилфосфат, фосфат цетета-10, гексиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, метилпарабен, пропилпарабен и очищенную воду.
  26. 26. Фармацевтическая композиция по п.25, содержащая следующие компоненты, % мас/мас: рофлумиласт 0,5, белый вазелин 10,0 изопропилпальмитат 5,0 цетеариловый спирт, дицетилфосфат и фосфат цетета-10 10,0 гексиленгликоль 2,0 моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 25 метилпарабен 0,2% масс/масс, пропилпарабен 0,05% масс/масс, очищенную воду до 100 (47,25%)
  27. 27. Фармацевтическая композиция по п.19, где указанный гексиленгликоль добавляют в количестве 0,25-8% мас/мас.
  28. 28. Фармацевтическая композиция по п.27, где указанный гексиленгликоль содержится в количестве 0,5-2% мас/мас.
  29. 29. Способ ингибирования фосфодиэстеразы 4 у пациента, включающий введение композиции, содержащей рофлумиласт и гексиленгликоль, пациенту, нуждающемуся в таковом.
  30. 30. Способ по п.29, где указанный пациент страдает воспалительным состоянием.
  31. 31. Способ по п.30, где указанный пациент страдает атопическим дерматитом.
  32. 32. Способ по п.29, где указанная композиция содержит суспендированные частицы рофлумиласта.
  33. 33. Способ по п.29, где указанный гексиленгликоль добавляют в количестве 0,1-20% мас/мас.
  34. 34. Способ по п.33, где указанный гексиленгликоль добавляют в количестве 0,25-8% мас/мас.
  35. 35. Способ по п.34, где указанный гексиленгликоль добавляют в количестве 0,5-2% мас/мас.
  36. 36. Способ по п.29, где указанная композиция рофлумиласта содержит 0,005-2% рофлумиласта.
  37. 37. Способ по п.29, где указанную композицию рофлумиласта выбирают из группы, состоящей из эмульсии масло в воде, сгущенного водного геля, сгущенного водно-спиртового геля, гидрофильного геля и гидрофильной или гидрофобной мази.
  38. 38. Способ по п.29, где указанная композиция рофлумиласта дополнительно содержит по крайней мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из растворителя, увлажнителя,
    - 10 039942 поверхностно-активного вещества или эмульгатора, полимера или загустителя, антивспенивателя, консерванта, антиоксиданта, секвестранта, стабилизатора, буфера, рН корректирующего раствора, улучшителя проникновения в кожу, пленкообразующего агента, красителя, пигмента и отдушки.
  39. 39. Способ по п.29, где указанная композиция рофлумиласта дополнительно содержит дополнительный активный агент, выбранный из группы, состоящей из Антралина, Азатиоприна, Такролимуса, дегтя, Метотрексата, Метоксалена, салициловой кислоты, лактата аммония, мочевины, гидроксимочевины, 5-фторурацила, Пропилтурацила, 6-тиогуанина, Сульфасалазина, Микофенолата мофетила, сложных эфиров фумаровой кислоты, кортикостероидов, Кортикотропина, аналогов витамина D, Ацитретина, Тазаротена, Циклоспорина, Резорцина, Колхицина, Адалимумаба, Устекинумаба, Инфликсимаба, бронходилататоров и антибиотиков.
  40. 40. Способ по п.29, где указанную композицию вводят местным, парентеральным или легочным введением.
  41. 41. Способ по п.29, где указанную композицию вводят местным введением.
  42. 42. Способ по п.29, дополнительно включающий добавлением моноэтилового эфира диэтиленгликоля к указанной композиции.
  43. 43. Способ по п.29, где указанная композиция содержит рофлумиласт, белый вазелин, изопропилпальмитат, цетеариловый спирт, дицетилфосфат, фосфат цетета-10, гексиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, метилпарабен, пропилпарабен и очищенную воду.
  44. 44. Способ по п.43, где композиция содержит, % мас/мас:
    рофлумиласт 0,5 белый вазелин 10,0 изопропилпальмитат 5,0 цетеариловый спирт, дицетилфосфат и фосфат цетета-10 10,0 гексиленгликоль 2,0 моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 25 метилпарабен 0,2 пропилпарабен 0,05 очищенная вода до 100 (47,25%)
EA201992806A 2017-06-07 2018-06-04 Ингибирование роста кристалла рофлумиласта EA039942B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/616,409 US9895359B1 (en) 2017-06-07 2017-06-07 Inhibition of crystal growth of roflumilast
US15/676,373 US9907788B1 (en) 2017-06-07 2017-08-14 Inhibition of crystal growth of roflumilast
PCT/US2018/035854 WO2018226584A1 (en) 2017-06-07 2018-06-04 Inhibition of crystal growth of roflumilast

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201992806A1 EA201992806A1 (ru) 2020-05-15
EA039942B1 true EA039942B1 (ru) 2022-03-30

Family

ID=61027004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201992806A EA039942B1 (ru) 2017-06-07 2018-06-04 Ингибирование роста кристалла рофлумиласта

Country Status (13)

Country Link
US (8) US9895359B1 (ru)
EP (1) EP3634380B1 (ru)
JP (2) JP6401884B1 (ru)
KR (1) KR102607917B1 (ru)
CN (1) CN108992673B (ru)
AU (1) AU2018282098B2 (ru)
BR (1) BR112019025748A8 (ru)
CA (1) CA3006836C (ru)
EA (1) EA039942B1 (ru)
IL (1) IL271028B2 (ru)
MX (2) MX2019014741A (ru)
NZ (2) NZ759871A (ru)
WO (1) WO2018226584A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9895359B1 (en) * 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US20210161870A1 (en) * 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US20200155524A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US10821075B1 (en) * 2017-07-12 2020-11-03 James Blanchard Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface
US11534493B2 (en) * 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
AU2019281888B2 (en) * 2018-06-04 2024-05-02 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time
DE102019201034B4 (de) 2019-01-28 2023-10-12 Ford Global Technologies, Llc Abgassystem für einen Verbrennungsmotor mit SCR-Kühlung sowie Kraftfahrzeug
BR112022015104A2 (pt) 2020-01-31 2022-09-27 Arcutis Biotherapeutics Inc Método para melhorar a distribuição e estender a meia-vida plasmática de uma composição de roflumilaste e uso de uma composição
EP4021456A1 (en) * 2020-05-07 2022-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Treatment of skin conditions using high krafft temperature anionic surfactants
MX2023006602A (es) 2020-12-04 2023-08-07 Arcutis Biotherapeutics Inc Formulación tópica de roflumilast que tiene propiedades antimicoticas.
WO2022169615A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
CN116867480A (zh) * 2021-02-10 2023-10-10 洛利克斯治疗有限公司 眼部递送罗氟司特的方法
US20230190651A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical Aerosol Foams
US20230310345A1 (en) * 2022-03-14 2023-10-05 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Self-preserving topical pharmaceutical compositions comprising diethylene glycol monoethyl ether
WO2024058848A1 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013081565A1 (en) * 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
WO2014055801A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06509099A (ja) 1991-07-03 1994-10-13 サノ・コーポレーシヨン ジクロフエナツクの経皮デリバリーに対する組成物及び方法
SI0706513T1 (en) 1993-07-02 2002-10-31 Altana Pharma Ag Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
GB9618974D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5863560A (en) 1996-09-11 1999-01-26 Virotex Corporation Compositions and methods for topical application of therapeutic agents
US6379687B2 (en) * 1998-05-28 2002-04-30 Bayer Corporation Inhibiting phase separation in low viscosity water-based pesticide suspensions
UA80393C2 (ru) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор фдэ 4, диспергированный в матрице
WO2003099278A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Altana Pharma Ag Ophthalmological use of roflumilast for the treatment of diseases of the eye
AU2004220357B2 (en) 2003-03-10 2010-09-30 Astrazeneca Ab Novel process for the preparation of roflumilast
PL1670433T3 (pl) 2003-10-10 2013-03-29 Ferring Bv Przezskórna formulacja farmaceutyczna do zmniejszania pozostałości na skórze
CN1657282A (zh) 2004-02-04 2005-08-24 松下电器产业株式会社 真空绝热材料及其制造方法、保温保冷设备、以及绝热板
DE102004025282A1 (de) 2004-05-19 2005-12-08 Henkel Kgaa Verwendung von speziellen Polyolen zur Kristallisationsinhibierung von Oniumaldehyden bzw. -ketonen
DE102004046235A1 (de) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
DE102004046236A1 (de) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
US20070287689A1 (en) 2004-10-13 2007-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic And/Or Preventive Agents For Chronic Skin Diseases
US20060110415A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Bioderm Research Topical Delivery System for Cosmetic and Pharmaceutical Agents
US20060204452A1 (en) 2005-03-10 2006-09-14 Velamakanni Bhaskar V Antimicrobial film-forming dental compositions and methods
US20070098660A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Jim Taneri Methods and compositions for epilation
JP2007119432A (ja) 2005-10-31 2007-05-17 Ichimaru Pharcos Co Ltd ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性化剤
FR2898499B1 (fr) 2006-03-15 2008-11-28 Galderma Sa Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion h/e comprenant un glycol pro-penetrant
EP2010145A2 (en) 2006-04-25 2009-01-07 Croda, Inc. Modification of percutaneous absorption of topically active materials
US20070258935A1 (en) 2006-05-08 2007-11-08 Mcentire Edward Enns Water dispersible films for delivery of active agents to the epidermis
US8715700B2 (en) 2006-07-21 2014-05-06 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Alpha hydroxy acid sustained release formulation
FR2920967B1 (fr) 2007-09-14 2009-10-23 Sederma Soc Par Actions Simpli Utilisation de l'hydroxymethionine en tant qu'actif anti age
US7893097B2 (en) 2008-02-02 2011-02-22 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Methods and compositions for increasing solubility of azole drug compounds that are poorly soluble in water
KR101722289B1 (ko) 2009-07-08 2017-03-31 데르미라 (캐나다), 인코포레이티드 피부과 질환 또는 증상의 치료에 유용한 ｔｏｆａ 유사체
US20110117182A1 (en) 2009-07-30 2011-05-19 Allergan, Inc. Combination of dapsone with other anti-acne agents
JP5576693B2 (ja) * 2010-04-02 2014-08-20 久光製薬株式会社 経皮吸収促進剤、および該経皮吸収促進剤を含有する経皮製剤
CN103619338B (zh) 2011-03-31 2016-06-22 阿索尔达治疗有限公司 鼻内苯并二氮杂卓药物组合物
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
WO2012151427A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Aponia Laboratories, Inc. Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof
WO2013030789A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor
US9606589B2 (en) 2011-11-29 2017-03-28 Intel Corporation Expansion card having synergistic cooling, structural and volume reduction solutions
EP2948148B1 (en) 2013-01-28 2020-07-29 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Methods of treating autoimmune, respiratory and inflammatory disorders by inhalation of roflumilast n-oxide
US20150366890A1 (en) 2013-02-25 2015-12-24 Trustees Of Boston University Compositions and methods for treating fungal infections
US20140275265A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Core Products International, Inc. Therapeutic cream for application to skin
US9511144B2 (en) 2013-03-14 2016-12-06 The Proctor & Gamble Company Cosmetic compositions and methods providing enhanced penetration of skin care actives
UA119324C2 (uk) 2013-04-02 2019-06-10 Теміс Медікер Лімітед Композиції фармацевтично активних речовин, що містять моноетиловий ефір діетиленгліколю або інші алкільні похідні
WO2014201541A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Contract Pharmaceuticals Limited Non-aerosol foams for topical administration
WO2015132708A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of roflumilast
US20170266289A1 (en) 2014-08-27 2017-09-21 Abbvie Inc. Topical formulation
SG10202112628UA (en) * 2015-11-30 2021-12-30 Anacor Pharmaceuticals Inc Topical pharmaceutical formulations for treating inflammatory-related conditions
BR112018076114A2 (pt) 2016-06-15 2019-03-26 Torrent Pharmaceuticals Limited composições tópicas de apremilast
WO2018144093A2 (en) 2016-11-03 2018-08-09 Pinsky Mark A Formulations for improved skin care
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US9895359B1 (en) * 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US20200155524A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
AU2019281888B2 (en) 2018-06-04 2024-05-02 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013081565A1 (en) * 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
WO2014055801A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US10172841B2 (en) 2019-01-08
JP2018203736A (ja) 2018-12-27
US10940142B2 (en) 2021-03-09
KR20200016940A (ko) 2020-02-17
WO2018226584A1 (en) 2018-12-13
JP2018203769A (ja) 2018-12-27
JP6401884B1 (ja) 2018-10-10
MX2022013151A (es) 2022-12-13
US20190015398A1 (en) 2019-01-17
EP3634380C0 (en) 2024-01-10
EP3634380A1 (en) 2020-04-15
US20230414589A1 (en) 2023-12-28
BR112019025748A8 (pt) 2022-12-13
US20210244718A1 (en) 2021-08-12
EA201992806A1 (ru) 2020-05-15
MX2019014741A (es) 2020-08-03
AU2018282098A1 (en) 2019-12-19
NZ759871A (en) 2023-07-28
CN108992673A (zh) 2018-12-14
US10105354B1 (en) 2018-10-23
CN112263577A (zh) 2021-01-26
AU2018282098B2 (en) 2024-05-23
US9907788B1 (en) 2018-03-06
IL271028B2 (en) 2024-04-01
IL271028A (en) 2020-01-30
US9884050B1 (en) 2018-02-06
CA3006836A1 (en) 2018-08-01
CN108992673B (zh) 2020-11-10
US20180353490A1 (en) 2018-12-13
US11793796B2 (en) 2023-10-24
US9895359B1 (en) 2018-02-20
KR102607917B1 (ko) 2023-11-29
AU2018282098A8 (en) 2020-01-02
CA3006836C (en) 2019-06-11
IL271028B1 (en) 2023-12-01
NZ790834A (en) 2023-09-29
EP3634380B1 (en) 2024-01-10
BR112019025748A2 (pt) 2020-06-23
JP7242222B2 (ja) 2023-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11793796B2 (en) Inhibition of crystal growth of roflumilast
JP7402301B2 (ja) 水混和性の薬学的に許容可能な溶媒の水性ブレンド中のロフルミラストの医薬組成物
US11819496B2 (en) Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half-life
IL295172A (en) Composition of topical roflumilest with improved administration and half-life in plasma
CN112263577B (en) Inhibition of roflumilast crystal growth
EA043055B1 (ru) Фармацевтические композиции рофлумиласта в водных смесях смешивающихся с водой фармацевтически приемлемых растворителей