BR112019020465A2

BR112019020465A2 - composição para reparo de tecido duro e kit para reparo de tecido duro

Info

Publication number: BR112019020465A2
Application number: BR112019020465A
Authority: BR
Inventors: Bando Ayako; Goto Kengo; Aoki Shinya; Miura Takashi; Hamada Tetsuya
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2018-03-29
Publication date: 2020-04-28
Also published as: JP7021837B2; TWI818909B; US11883555B2; BR112019020465B1; KR102497390B1; CN110461379A; CN110461379B; AU2018246536A1; AU2018246536B2; TW201841663A; KR20190122870A; EP3603685A1; EP3603685A4; US20200030485A1; WO2018181822A1; RU2745305C1; JPWO2018181822A1

Abstract

são descritos: uma composição para reparo de tecido duro com excelente penetrabilidade a uma parte aderente, tal como um osso esponjoso, e com excelente adesão a uma parte aderente, que compreende um monômero (a), um polímero (b), um iniciador de polimerização (c) e um meio de contraste (x) tendo um diâmetro médio de partícula em volume de 3 µm ou mais; e um kit para reparo de tecido duro tendo membros em que os componentes do monômero (a), do polímero (b), do iniciador de polimerização (c) e do meio de contraste (x) contidos nessa composição para reparo de tecido duro são encerrados em três ou mais grupos divididos em uma combinação opcional.

Description

COMPOSIÇÃO PARA REPARO DE TECIDO DURO E KIT PARA REPARO DE TECIDO DURO

Campo Técnico [001] A presente invenção refere-se a uma composição para reparo de tecido duro e a um kit para reparo de tecido duro, com uma excelente penetração em uma parte aderente e uma excelente adesão à parte aderente, tal como um osso esponjoso.

Fundamentos [002] Várias composições para reparo de tecido duro foram investigadas como um cimento ósseo para fixar tecido duro, tal como ossos e cartilagens, a uma articulação artificial; um enchimento de osso usado para tratar osteoporose; e um material de osso artificial. Por exemplo, uma composição contendo metacrilato de polimetila, metacrilato de metila, e peróxido de benzoíla (iniciador de polimerização); assim como uma composição contendo um (met)acrilato, um enchimento inorgânico, como fosfato de cálcio, e um peróxido orgânico; foram investigadas (por exemplo, documento patentário 1). No entanto, tais composições provocam uma grande geração de calor em cura, e apresentam um alto risco de danificar o tecido afetado.

[003] Como uma composição para reparo de tecido duro que melhorou o ponto acima, por exemplo, documento patentário 2 descreve uma composição para reparo de tecido duro contendo um (met)acrilato (A), um polímero de (met)acrilato (B), um iniciador de polimerização específico (C) e um meio de contraste (X). Esta composição gera pouco calor em cura e é também excelente em sua capacidade de trabalho.

Documentos da Técnica Relacionada

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 13/80

2/65 [004] Documentos Patentários

Documento Patentário 1: Publicação de Pedido de Patente não examinado JP (JP-A) No. 8-224294; JP. 08-224294(1996)

Documento Patentário 2: Publicação Internacional WO 2011/062227

Sumário da Invenção

Problema Técnico [005] Os presentes inventores consideraram que ainda havia espaço para aperfeiçoamento de composições convencionais para reparo de tecido duro, a partir do ponto de vista de adesão macroscópica com o tecido ósseo. Por exemplo, se a penetração de um cimento ósseo (uma composição para reparo de tecido duro) em um osso esponjoso for inferior, um espaço é formado na interface com o osso de modo a causar dor devido à osteólise e, caso piore, uma cirurgia de revisão será necessária. Tal problema é muito importante no presente campo.

[006] Assim, um objeto da presente invenção consiste em fornecer uma composição para reparo de tecido duro e um kit para reparo de tecido duro com uma excelente penetração em uma parte aderente e uma excelente adesão à parte aderente, como osso esponjoso.

Solução para o Problema [007] Os presentes inventores realizaram investigações intensivas para alcançar o objeto acima descrito e verificaram, como resultado, que adesão ao tecido ósseo foi melhorada usando um meio de contraste (X) tendo um diâmetro médio de partícula em volume em uma faixa específica. Os presentes inventores completaram a presente invenção com base na nova descoberta acima, isto é, a presente invenção

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 14/80

3/65 é definida pelas seguintes matérias:

[1] Uma composição para reparo de tecido duro compreendendo um monômero (A), um polímero (B), um iniciador de polimerização (C) e um meio de contraste (X) tendo um diâmetro médio de partícula em volume de 3 pm ou mais.

[2] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], em que a penetrabilidade no osso simulada como medida pelo seguinte método é 1,0 mm ou mais:

[Método de medir penetrabilidade no osso simulada]

Uma penetrabilidade no osso simulada é medida impregnando uma espuma de poliuretano tendo célula aberta porosa (porosidade de 95%) com solução salina fisiológica, colocando a composição sobre o poliuretano impregnado com a solução salina fisiológica a 5 minutos após a composição se tornar uma massa mole e não ser mais fibrosa, aplicando uma carga de pressão de 75 kPa durante 30 segundos para a composição sobre o poliuretano, medindo a profundidade de penetração (mm) da composição na espuma de poliuretano.

[3] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], em que o meio de contraste (X) é sulfato de bário ou zircônia.

[4] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], em que o monômero (A) é um monômero à base de (met)acrilato.

[5] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], em que o polímero (B) é um polímero à base de (met)acrilato.

[6] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], compreendendo 10 a 45 partes em massa do monômero (A), 54,9 a 80 partes em massa do polímero (B) e 0,1 a 10

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 15/80

4/65 partes em massa do iniciador de polimerização (C) (a soma dos componentes (A) a (C) é tomada como 100 partes em massa) , e 0,5 a 70 partes em massa do meio de contraste (X).

[7] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], em que o diâmetro médio de partícula em volume do meio de contraste (X) é 3,0 a 25,1 pm.

[8] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], em que o diâmetro médio de partícula em volume de todas as partículas contidas na composição para reparo de tecido duro é 32 pm ou menor.

[9] Um kit para reparo de tecido duro compreendendo três ou mais membros, em que cada um dos componentes do monômero (A) , do polímero (B), do iniciador de polimerização (C) e do meio de contraste (X) da composição para reparo de tecido duro de acordo com [1] são divididos e contidos nos membros em uma combinação opcional.

Efeitos Vantajosos da Invenção [008] De acordo com esta invenção, uma composição para reparo de tecido duro e um kit para reparo de tecido duro com uma excelente penetração em uma parte aderente e uma excelente adesão à parte aderente, como um osso esponjoso, podem ser fornecidos.

[009] De acordo com um conhecimento comum geral, quando um meio constante passa através de um espaço, o meio constante tendo um diâmetro de partícula menor é esperado passar através do espaço de modo mais fácil. No entanto, é surpreendente, de acordo com a presente invenção, que a penetrabilidade no osso simulada da composição para reparo de tecido duro é melhorada, usando um meio de contraste (X) tendo um diâmetro de partícula relativamente grande. Embora

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 16/80

5/65 a razão para este fenômeno não seja completamente evidente, uma razão é presumida que, quando o diâmetro de partícula do meio de contraste (X) é pequeno, os pós tendem a causar agregação e formar partículas de agregados grandes, enquanto a penetrabilidade no osso simulada seria melhorada quando o diâmetro de partícula do meio de contraste (X) é grande, porque o meio de contraste dificilmente forma agregados.

Descrição de Modalidades [Monômero (A)] [0010] O monômero (A) usado na presente invenção não é particularmente limitado desde que o monômero possa ser polimerizado pelo iniciador de polimerização (C) descrito depois. Como o monômero (A), qualquer um dos monômeros monofuncionais e monômeros polifuncionais pode ser usado dependendo da finalidade de uso.

[0011] Como o monômero (A), por exemplo, monômeros à base de (met)acrilato e outros compostos de vinila podem ser usados. Dentre os mesmos, monômeros à base de (met)acrilato são preferíveis em termos de uma estimulação relativamente baixa para o corpo humano. Na presente invenção, (met)acrilato é um termo genérico para acrilato e metacrilato. Em geral, um monômero tendo um grupo ácido é excelente em adesão a um tecido duro. Porque o monômero tendo um grupo ácido atua também como um agente descomplexante, descrito depois, a reação de polimerização pode ser iniciada usando o monômero tendo um grupo ácido, quando um complexo alquilborano-amina é usado como um iniciador de polimerização (C). Assim, por exemplo, a adesão também pode ser melhorada usando uma quantidade apropriada de um monômero tendo um grupo ácido em combinação com um monômero à base de

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 17/80

6/65 (met)acrilato não tendo grupo ácido.

[0012] Exemplos concretos do monômero monofuncional à base de (met)acrilato não tendo grupo ácido incluem alquil ésteres de ácido (met)acrílico tal como (met) acrilato de metila (met)acrilato de etila (met)acrilato de propila (met)acrilato de butila (met)acrilato de hexila (met)acrilato de

2-etilhexila, (met)acrilato de dodecila (met)acrilato de laurila (met)acrilato de ciclohexila (met)acrilato de benzila e (met)acrilato de isobornila;

hidroxialquil ésteres de ácido (met)acrílico, tal como (met)acrilato de

2-hidroxietila (met)acrilato de 2hidroxipropila (met)acrilato de

3-hidroxipropila (met)acrilato de

4-hidroxibutila (met)acrilato de 5hidroxipentila (met)acrilato de

6-hidroxihexila mono (met)acrilato de

1,2-dihidroxipropila mono (met)acrilato de

1,3-dihidroxipropila mono (met)acrilato de eritritol;

mono(met)acrilatos de polialquileno glicol tal como mono (met)acrilato de dietilenoglicol, mono (met)acrilato de trietilenoglicol mono(met)acrilato de polietilenoglicol e mono(met)acrilato de polipropileno glicol; monoalquil éter (met)acrilatos de (poli)alquileno glicol tal como monometil éter (met)acrilato de etilenoglicol monoetil éter (met)acrilato de etilenoglicol monometil éter (met)acrilato de dietilenoglicol monometil éter (met)acrilato de trietilenoglicol monometil éter (met)acrilato de polietilenoglicol e monoalquil éter (met)acrilato de polipropileno glicol; fluoroalquil ésteres de ácido (met)acrílico, tal como (met)acrilato de perfluorooctila e (met)acrilato de hexafluorobutila; compostos de silano tendo

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 18/80

7/65 um grupo (met)acriloxialquila, tal como γ(met)acriloxipropiltrimetoxissilano e γ(met)acriloxipropiltri(trimetilsiloxi) silano; e (met)acrilatos tendo um anel hetero, tal como (met)acrilato de tetrahidrofurfurila. [0013] Exemplos concretos do monômero polifuncional à base de (met)acrilato não tendo grupo ácido incluem poli(met)acrilatos de polialcano polióis, tal como di(met)acrilato de etilenoglicol, di(met)acrilato de propileno glicol, di(met)acrilato de butileno glicol, di(met)acrilato de neopentil glicol, di(met)acrilato de hexileno glicol, tri(met)acrilato de trimetilolpropano e tetra(met)acrilato de pentaeritritol; poli(met)acrilatos de polioxialcano poliol, tal como di(met)acrilato de dietilenoglicol, di(met)acrilato de trietilenoglicol, di(met)acrilato de polietilenoglicol, di(met)acrilato de dipropileno glicol, di(met)acrilato de polipropileno glicol, di(met)acrilato de dibutileno glicol e hexa(met)acrilato de dipentaeritritol; di(met)acrilatos alicíclicos ou aromáticos representados pela seguinte fórmula geral (1) : ch₂ ch₂

C-C-O-tCHjCHaOVR'-COCHjCHzi-O-C-C RO OR ⁽¹⁾ (em formula (1), R é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, men são cada independentemente um número de 0 a 10, e RI é qualquer um de

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 19/80

8/65

aliciclicos ou aromáticos epóxi di(met)acrilatos representados pela seguinte fórmula geral (2) :

ch₂ h h h h h h h h h ch₂

II III _t 111/ , I I I \ II

C-C-O-C-C-C-O-R/-O-C-C-C- o-r’-o-c-c-c -o-c-c I II III I I I \ I I I /n II I

RO H <j) Η Η Ο Η HOH OR

Η Η H --(2) (na fórmula (2), R, n e RI têm o mesmo significado como R, n e RI na fórmula acima descrita (1)); e

(met)acrilatos polifuncionais tendo uma ligação uretano na molécula representada pela seguinte fórmula (3):

2CH

II c-o-ch₂ch₂ ^-o-c-n—r~-n-c-o-ch₂ch₂-o-c—

II II I I IIII

Ο Η H 0O (na fórmula (3), R tem o mesmo significado como R na fórmula acima descrita (1), e R2 é qualquer um de

h₃c

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 20/80

9/65

çh₃ çh₃ — CHj-C —CH₂—C —CHj—CHj—

CH₃ H

[0014] Nos compostos de exemplo concreto acima, monômeros monofuncionais à base de (met)acrilato preferíveis incluem (met)acrilatos de alquila, tal como (met)acrilato de metila e (met)acrilato de etila; hidroxialquil ésteres de ácido (met)acrílico, tal como (met)acrilato de 2-hidroxietila, mono(met)acrilato de 1,3-dihidroxipropila e mono(met)acrilato de eritritol; e mono (met)acrilatos de polietilenoglicol, tal como monometil éter (met)acrilato de trietilenoglicol e mono(met)acrilato de trietilenoglicol.

[0015] Nos compostos de exemplo concreto acima, monômeros polifuncionais à base de (met)acrilato preferíveis incluem di(met)acrilatos tendo uma cadeia de etilenoglicol na molécula, tal como di(met)acrilato de trietilenoglicol e di(met)acrilato de polietilenoglicol; compostos representados pela seguinte fórmula (l)-a:

(1 ) — a (na fórmula (l)-a, R, m e n têm o mesmo significado como R, men na fórmula acima descrita (1));

compostos representados pela seguinte fórmula (2)-a:

CH₂ Η η H CH. Η Η HC1.R

II 111 i ^J /==¾ í I Iíl

C-C-0-C”C“C-O-< J-C—< >~-0-C“C~C“O~C“C

I I I f j 1 W .1 s | ΗI

R Ο Η O H GHH Η O H ÒR (!

ΗH

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 21/80

10/65 (em formula (2)-a, R tem o mesmo significado como R na fórmula acima descrita (1)); e compostos representados pela seguinte fórmula (3)-a:

CH, II	çh₃	çh₃	ch₂II
c-c-o- ch₂ch₂-o-c-n-ch,-c-ch,-	-c -ch₇-ch.-n-c-o-ch,ch,-o-c -c
1 II II 1 RO OH	ch₃	1 H	1 II II 1 HO OR · ( 3 ) — a
(na fórmula (3)-a, descrita (1)).	R é o	mesmo	como R na fórmula acima
[0016] Dois ou (met)acrilato podem	mais destes ser usados em	monômeros à base de combinação.

[0017] Exemplos concretos do monômero tendo um grupo ácido(s), isto é, o monômero contendo grupo ácido, incluem monômeros tendo um grupo(s) de ácido carboxílico ou um grupo(s) de anidrido do mesmo, tal como ácido (met)acrílico e um anidrido do mesmo, ácido 1,4di (met)acriloxietilpiromelítico, ácido 6(met)acriloxietilnaftaleno-1,2,6-tricarboxílico, ácido N(met)acriloil-p-aminobenzoico, ácido N-(met)acriloil-oaminobenzoico, ácido N-(met)acriloil-m-aminobenzoico, ácido N-(met)acriloil-5-aminosalicílico, ácido N-(met)acriloil-4aminosalicílico, ácido 4-(met)acriloxietiltrimelítico e um anidrido do mesmo, ácido 4-(met)acriloxibutiltrimelítico e um anidrido do mesmo, ácido 4-(met)acriloxihexiltrimelítico e um anidrido do mesmo, ácido 4(met)acriloxideciltrimelítico e um anidrido do mesmo, ácido 2-(met)acriloiloxibenzoico, ácido 3-(met)acriloiloxi benzoico, ácido 4-(met)acriloiloxibenzoico, hidrogeno sucinato de β-(met)acriloiloxietila, hidrogenomaleato de β(met)acriloiloxietila, hidrogeno ftalato de βPetição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 22/80

11/65 (met)acriloiloxietila, ácido 11-(met)acriloiloxi-1, 1undecanodicarboxílico e ácido p-vinilbenzoico; monômeros tendo um grupo fosfato, tal como ácido (2(met)acriloxietil)fosfórico, ácido (2-(met) acriloxietilfenil) fosfórico e ácido 10(met)acriloxidecilfosfórico; e monômeros tendo um grupo sulfonato, tal como ácido p-estirenossulfônico e ácido 2acrilamida-2-metilpropanossulfônico.

[0018] Nos monômeros acima, ácido 4-metacriloxietil trimelítico e um anidrido do mesmo são preferíveis.

[0019] Dois ou mais dos monômeros contendo grupos ácidos podem ser usados em combinação. Os monômeros contendo grupos ácidos também podem ser usados como um sal de cálcio.

[0020] A quantidade de mistura do monômero (A) é preferivelmente 10 a 45 partes em massa, mais preferivelmente 20 a 45 partes em massa, particularmente preferivelmente 25 a 36 partes em massa (com base na soma dos componentes (A) a (C) tomada como 100 partes em massa) . O valor de limite menor de cada uma das faixas acima é significante em termos de facilidade de revestimento, manipulação e penetração no tecido ósseo, etc. O limite superior é significante em termos de resistência adesiva e propriedades mecânicas. Se o monômero (A) compreender um monômero(s) contendo grupo ácido, a quantidade do(s) monômero(s) contendo grupo ácido é preferivelmente 0,01 a 20% em massa com relação à quantidade completa do monômero (A), isto é, com relação a 100% em massa da soma do monômero (A).

[Polímero (B)] [0021] Embora o tipo do polímero (B) usado na presente invenção não seja particularmente limitado, é preferível que

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 23/80

12/65 uma parte ou todas as unidades de monômero formando o polímero (B) seja originária do mesmo tipo de monômeros como uma parte ou todo do monômero (A) como descrito acima. Na presente invenção, o polímero é um termo geral para homopolímeros e copolímeros. Como o polímero (B) , por exemplo, polímeros à base de (met)acrilatos e outros polímeros de vinila podem ser usados. Dentre os mesmos, polímeros à base de (met)acrilatos são preferíveis.

[0022] Exemplos concretos do polímero à base de (met)acrilato incluem polímeros não reticulados, tal como poli(met)acrilato de metila, (met)acrilato de polietila, copolímero de met)acrilato de metila-(met)acrilato de etila, copolímero de (met)acrilato de metila-(met)acrilato de butila e copolímero de(met)acrilato de metila-estireno; polímeros reticulados, tal como copolímero de (met)acrilato de metila-di(met)acrilato de etilenoglicol, copolímero de (met)acrilato de metila-di(met)acrilato de trietilenoglicol e copolímero de (met)acrilato de metila-monômero à base de butadieno, e estes polímeros formando parcialmente um sal de cálcio.

[0023] O polímero pode ser um composite orgânico/inorgânico em que um óxido de metal ou um sal de metal é revestido com um polímero não reticulado ou um polímero reticulado.

[0024] A forma do polímero (B) não é particularmente limitada, mas o polímero (B) em uma forma em pó é preferível. Como o pó de polímero, um tipo de pó de polímero pode ser usado sozinho, ou uma mistura de dois ou mais tipos de pós de polímero pode ser usada. Particularmente, é preferível usar uma mistura de dois ou mais tipos de pós de polímero

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 24/80

13/65 tendo diferentes áreas de superfície específicas e/ou diâmetros médios de partícula em volume.

[0025] O formato de cada partícula do pó de polímero a ser usada como o polímero (B) pode ser ou um formato esférico, ou formato amorfo ou indefinido, mas é preferível usar uma mistura de um pó de polímero de partículas esféricas e um pó de polímero de partículas de formato indefinido. Porque partículas esféricas têm uma área de superfície específica relativamente pequena, enquanto partículas de formato indefinido têm uma área de superfície específica relativamente grande, elas podem ser distinguidas pela diferença em suas áreas de superfície específicas. De acordo com a presente invenção, é preferível usar um pó de polímero (bl) com uma área de superfície específica de 0,05 a 0,5 m²/g como o pó de polímero de formato esférico, e um pó de polímero (b3) com uma área de superfície específica de 1,5 a 4,5 m²/g como o pó de formato indefinido. Além disso, é também preferível usar, junto com as mesmas, partículas de polímero (b2) tendo uma área de superfície específica de 0,51 a 1,2 m²/g, que têm um formato de partícula intermediário entre o formato de partícula esférica do pó de polímero (bl) e o formato de partícula indefinido do pó de polímero (b3) . O método de medir uma área de superfície específica é descrito depois na seção Exemplos.

[0026] A área de superfície específica do pó de polímero (bl) é 0,05 a 0,5 m²/g, preferivelmente 0,1 a 0,4 m²/g. A área de superfície específica do pó de polímero (b2) é 0,51 a 1,2 m²/g, preferivelmente 0,7 a 1,1 m²/g. A área de superfície específica do pó de polímero (b3) é 1,5 a 4,5 m²/g, preferivelmente 2,5 a 3,5 m²/g.

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 25/80

14/65 [0027] 0 peso molecular médio em peso do pó de polímero (bl) é preferivelmente 10.000 a 5.000.000, mais preferivelmente 50.000 a 1.540.000, particularmente preferivelmente 100.000 a 500.000. O peso molecular médio em peso do pó de polímero (b2) é preferivelmente 10.000 a 5.000.000, mais preferivelmente 50.000 a 1.660.000, particularmente preferivelmente 100.000 a 500.000. O peso molecular médio em peso do pó de polímero (b3) é preferivelmente 150.000 a 5.000.000, mais preferivelmente 200.000 a 1.150.000, particularmente preferivelmente 240.000 a 670.000.

[0028] O método de medir o peso molecular médio em peso é descrito depois na seção de Exemplos. O peso molecular médio em peso é medido como um valor equivalente ao poliestireno padrão medido por cromatografia de permeação em gel (GPC).

[0029] O diâmetro médio de partícula em volume do pó de polímero (bl) é preferivelmente 12,7 a 77 pm, mais preferivelmente 15 a 45 pm, particularmente preferivelmente 17,5 a 35 pm. O diâmetro médio de partícula em volume do pó de polímero (b2) é preferivelmente 1 a 15 pm, mais preferivelmente 3,5 a 10 pm. O diâmetro médio de partícula em volume do pó de polímero (b3) é preferivelmente 0,3 a 60 pm, mais preferivelmente 7,5 a 50 pm, particularmente preferivelmente 15,7 a 40 pm. O método de medir o diâmetro médio de partícula em volume é descrito depois na seção Exemplos.

[0030] O peso molecular médio em peso do polímero (B) (quando um tipo de polímero é usado sozinho como um componente único, o peso molecular médio em peso do polímero

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 26/80

15/65 usado sozinho é adotado, enquanto que, quando uma mistura de dois ou mais tipos de polímeros é usada, o peso molecular médio em peso da mistura completa é adotado) é preferivelmente 50.000 a 5.000.000, mais preferivelmente de 75.000 a 2.000.000, particularmente preferivelmente 75.000 a 880.000, o mais preferivelmente 100.000 a 400.000. Quando o polímero (B) é um pó de polímero, o diâmetro médio de partícula em volume do pó de polímero (quando um tipo de pó é usada sozinho, o diâmetro médio de partícula em volume do mesmo é adotado, enquanto que, quando uma mistura de dois ou mais tipos de pós é usada, o diâmetro médio de partícula em volume da mistura completa é adotado) é preferivelmente 10 a 80 pm, mais preferivelmente 15 a 45 pm, particularmente preferivelmente 15 a 30 pm.

[0031] A quantidade de mistura do polímero (B) é preferivelmente 54,9 a 80 partes em massa, mais preferivelmente 56,7 a 73,7 partes em massa, particularmente preferivelmente 59,7 a 70,7 partes em massa (a soma dos componentes (A) a (C) é tomada como 100 partes em massa). A quantidade do pó de polímero (bl) em 100% em massa do polímero (B) é preferivelmente 50,5 a 95% em massa, mais preferivelmente 53 a 85% em massa. A quantidade do pó de polímero (b2) é preferivelmente 0 a 33,5% em massa, mais preferivelmente 0 a 25% em massa. A quantidade do pó de polímero (b3) é preferivelmente de 5 a 49,5% em massa, mais preferivelmente 15 a 47% em massa.

[0032] O teor do pó de polímero tendo um diâmetro médio de partícula em volume superior a 2,0 pm no polímero (B) é preferivelmente superior a 70% em massa, mais preferivelmente 80% em massa ou maior, particularmente

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 27/80

16/65 preferivelmente 90% em massa ou maior.

[Iniciador de polimerização (C) ] [0033] O iniciador de polimerização (C) usado na presente invenção não é particularmente limitado, e vários compostos conhecidos podem ser usados. Dentre os mesmos, peróxidos orgânicos e compostos de boro orgânico são preferíveis, e compostos de boro orgânico são particularmente preferidos.

[0034] O peróxido orgânico inclui, por exemplo, peróxidos de diacila, tal como peróxido de diacetila, peróxido de diisobutila, peróxido de didecanoila, peróxido de benzoíla (BPO) e peróxido de ácido succínico; peroxidicarbonatos, tal como diisopropilperoxidicarbonato, di-2etilhexilperoxidicarbonato e diallilperoxidicarbonato; peroxiésteres, tal como isobutirato de terc-butilperoxi, peróxi neodecanato de terc-butila e peróxi neodecanato de cumeno; e sulfonatos de peróxi, tal como peróxido de acetilciclohexilsulfonila.

[0035] O peróxido orgânico pode ser usado como um iniciador redox em combinação com uma amina terciária ou com uma amina terciária e ou ácido sulfínico ou seu sal de metal alcalino. Dentre os mesmos, peróxido de benzoíla (BPO), combinado com N,N-dimetil-p-toluidina, e, peróxido de benzoíla (BPO), combinado com N,N-dihidroxietil-p-toluidina, são preferíveis.

[0036] Amina(s) terciária(s), tal como N,N-dimetil-ptoluidina e N,N-dihidroxietil-p-toluidina, são preferivelmente adicionadas ao monômero (A) antes do uso. A quantidade de adição do mesmo é preferivelmente 5,0 partes em massa ou menor, mais preferivelmente 0,1 a 3,0 partes em massa, particularmente preferivelmente 0,25 a 2,6 partes em

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 28/80

17/65 massa (a soma do monômero (A) e da amina terciária é tomada como 100 partes em massa). Quando a amina terciária é usada, a reação de polimerização pode ser iniciada facilmente sem aquecimento, porque os radicais são gerados por transferência de elétrons, mesmo em temperatura ambiente.

[0037] Como o composto de boro orgânico, por exemplo, trialquilboro, alcoxialquilboro, dialquilborano, trialquilboro parcialmente oxidado e complexo alquilboranoamina, podem ser usados.

[0038] Exemplos concretos do trialquilboro incluem trialquilboros tendo um grupo(s) alquila tendo 2 a 8 átomos de carbono, tal como trietilboro, tripropilboro, triisopropilboro, tributilboro, tri-sec-butilboro, triisobutilboro, tripentilboro, trihexilboro, triheptilboro, trioctilboro, triciclopentilboro e triciclohexilboro.

[0039] O grupo alquila pode ser qualquer um de um grupo alquila linear, um grupo alquila ramificado ou um grupo cicloalquila, e três grupos alquila contidos em trialquilboro podem ser iguais ou diferentes.

[0040] Exemplos concretos do alcoxialquilboro incluem monoalcoxidialquilboros, tal como butoxidibutilboro; e dialcoximonoalquilboros. O grupo alquila do alcoxialquilboro e a porção alquila de seu grupo alcóxi podem ser iguais ou diferentes.

[0041] Exemplos concretos do dialquilborano incluem diciclohexilborano e diisoamilborano. Dois grupos alquila do dialquilborano podem ser iguais ou diferentes. Dois grupos alquila contidos no dialquilborano podem ser conectados para formar uma estrutura monociclica ou uma estrutura biciclo.

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 29/80

18/65

Tais compostos incluem, por exemplo, 9-borabiciclo [3,3,1] nonano.

[0042] O trialquilboro parcialmente oxidado é um composto de óxido parcial de um trialquilboro. Dentre os mesmos, tributilboro parcialmente oxidado é preferível. A quantidade de oxigênio a ser adicionada com relação a 1 mol de um trialquilboro é preferivelmente 0,3 a 0,9 mol, mais preferivelmente 0,4 a 0,6 mol.

[0043] Exemplos concretos dos complexos alquilboranoamina incluem trietilborano-diaminopropano (TEB-DAP), trietilborano-dietilenotriamina (TEB-DETA), tri-nbutilborano-3-metoxipropilamina (TnBB-MOPA), tri-nbutilbotano-diaminopropano (TnBB-DAP), tri-sec-butilboranodiaminopropano (TsBB-DAP), metilaminoetoxidietilborano (MAEDEB), metilaminoetoxidiciclohexilborano (MAEDCB) e derivados sendo derivados dos mesmos. Estes complexos alquilborano-amina podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais complexos podem ser usados em combinação.

[0044] Quando o complexo alquilborano-amina é usado como o iniciador de polimerização (C) , é preferido usar adicionalmente um agente descomplexante junto com o monômero (A). Este agente descomplexante significa um composto que é capaz de liberar um alquilborano a partir do complexo alquilborano-amina, e permite a iniciação da reação de polimerização por liberação do alquilborano.

[0045] Como um agente descomplexante apropriado, por exemplo, qualquer ácido ou monômero tendo um grupo (s) de ácido (o(s) monômero(s) acima mencionado(s) tendo um grupo (s) de ácido usado (s) como o monômero (A)) pode ser usado. Os ácidos preferidos incluem ácido de Lewis (por

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 30/80

19/65 exemplo, SnC14, TiC14) e ácidos de Broensted (por exemplo, ácidos carboxílicos, HCI, H2SO4, H3PO4, ácido fosfônico, ácido fosfrnico, ácido silícico) . Os ácidos carboxílicos apropriados incluem os representados pela fórmula geral RCOOH. Na fórmula, R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono (preferivelmente um grupo alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono) , um grupo alquenila tendo 2 a 8 átomos de carbono (preferivelmente um grupo alquenila tendo 2 a 4 átomos de carbono) , um grupo alquinila tendo 2 a 8 átomos de carbono (preferivelmente um grupo alquinila tendo 2 a 4 átomos de carbono), ou um grupo arila tendo 6 a 10 átomos de carbono (preferivelmente um grupo arila tendo 6 a 8 átomos de carbono). O grupo alquila, o grupo alquenila e o grupo alquinila representados por R podem ser lineares ou ramificados. O grupo alifático em R pode ser saturado ou insaturado. O grupo arila em R pode ser substituído com um substituinte, tal como um grupo alquila, um grupo alcóxi ou um átomo de halogênio, ou pode ser não substituído.

[0046] Exemplos concretos do ácido carboxílico representado pela fórmula geral acima descrita incluem ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido acético, ácido benzoico e ácido p-metoxibenzoico. Como exemplos específicos do monômero tendo um grupo(s) ácido, ácido 4metacriloxietiltrimelítico e um anidrido do mesmo são preferíveis, dentre o monômero (A) acima mencionado.

[0047] Dentre os compostos de boro orgânico, tributilboro e tributilboro parcialmente oxidado são preferidos, e, particularmente, tributilboro parcialmente oxidado é mais preferível. Quando tributilboro e/ou tributilboro

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 31/80

20/65 parcialmente oxidado são usados como o composto de boro orgânico, não somente a capacidade de operação é melhorada, mas também se nota uma tendência para fornecer reatividade apropriada para um organismo vivo contendo água. Além disso, quando tributilboro e/ou tributilboro parcialmente oxidado são usados como o composto de boro orgânico, a reação começa mesmo em um local com uma grande quantidade de água, tal como organismos vivos, e a reação prossegue. Como um resultado, o monômero raramente permanece na interface entre um adesivo e o organismo vivo, e os danos contra o organismo vivo em tal situação são extremamente pequenos.

[0048] Estes compostos de boro orgânico podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais compostos de boro orgânico podem ser usados em combinação.

[0049] O composto de boro orgânico pode conter adicionalmente um solvente aprótico. Quando o composto de boro orgânico é diluído com um solvente aprótico, o acúmulo de calor do composto pirofórico de boro orgânico se torna mais suave, e sua piroforicidade é suprimida, e a manipulação durante transporte, armazenamento e tratamento de mistura se torna mais fácil. Adicionalmente, porque uma geração de calor rápida pode ser suprimida, mesmo quando uma quantidade muito alta de uma composição para reparo de tecido duro é usada, dano ao tecido em contato com a composição para reparo de tecido duro tende a ser reduzido.

[0050] O ponto de ebulição em pressão de uma atmosfera (1 atm (101 kPa)) do solvente aprótico é geralmente 30°C a

150°C, preferivelmente 50°C a 120°C. Quando o ponto de ebulição é menor que a faixa acima, nota-se uma tendência que o solvente aprótico volatiliza ou dispersa do iniciador

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 32/80

21/65 de polimerização durante transporte ou armazenamento, e seu efeito de supressão de ignição contra o composto de boro orgânico é reduzido. Em contraste, quando o ponto de ebulição excede a faixa acima, nota-se uma tendência que o solvente aprótico permanece em grande quantidade sobre o produto curado formado a partir da composição para reparo de tecido duro da presente invenção, e a resistência adesiva do produto curado para a área afetada, e propriedades físicas, tal como módulo flexural, resistência à tração, resistência à compressão e resistência flexural se tornam fracas.

[0051] Como o solvente aprótico, um solvente que não tem um grupo compreendendo um hidrogênio ativo, tal como um grupo hidróxi ou um grupo mercapto que reage com um composto de boro orgânico e que pode formar uma solução homogênea com o composto de boro orgânico, é preferível.

[0052] Exemplos do solvente aprótico incluem hidrocarbonetos, tal como pentano, hexano, ciclohexano, heptano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados, tal como fluorobenzeno, 1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano e flon, isto é, fluorocarbono, éteres, tal como dietil éter, diisopropil éter, dimetil éter de etilenoglicol e tetrahidrofurano; cetonas, tal como acetona, metil etil cetona e dietil cetona; e ésteres, tal como acetato de metila, acetato de etila e acetato de isopropila. Dentre os mesmos, hidrocarbonetos alifáticos saturados, tal como pentano, hexano e heptano, éteres e ésteres são preferíveis. Hexano, diisopropil éter e acetato de etila são mais preferíveis. Estes solventes apróticos podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais solventes apróticos podem ser usados em combinação.

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 33/80

22/65 [0053] O teor do solvente aprótico é preferivelmente 30 a 80 partes em massa com relação a 100 partes em massa do composto de boro orgânico. Quando o teor do solvente aprótico é menor que a faixa acima, um efeito de diluição suficiente não pode ser obtido, e o efeito de suprimir geração de calor ou ignição tende a ser insuficiente. Em contraste, quando o teor do solvente aprótico excede a faixa acima, a capacidade de iniciação de polimerização do iniciador de polimerização (C) tende a ser reduzida.

[0054] O composto de boro orgânico pode conter um álcool além de ou em vez do solvente aprótico. Por adição de um álcool ao composto de boro orgânico, nota-se uma tendência que a reação pelo composto de boro orgânico se torna ainda mais suave sem reduzir a atividade de polimerização e a queima e fogo são suprimidos quando o composto de boro orgânico entra em contato com um material, tal como papel no ar.

[0055] O ponto de ebulição do álcool a 1 atm (101 kPa) é geralmente 60°C a 180°C, preferivelmente 60°C a 120°C. Quando o ponto de ebulição é menor que a faixa acima, nota-se uma tendência que o álcool volatiliza e dispersa da composição do iniciador de polimerização durante transporte ou armazenamento, e seu efeito de supressão de ignição contra o composto de boro orgânico é reduzido. Em contraste, quando o ponto de ebulição excede a faixa acima, o tempo de cura da composição para reparo de tecido duro tende a ser longo, e a resistência adesiva do produto curado para a área afetada e as propriedades fisicas, tal como módulo flexural, resistência à tração, resistência à compressão e resistência flexural tendem a se tornar fracas.

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 34/80

23/65 [0056] Exemplos concretos do álcool incluem metanol, etanol, n-propanol e isômeros dos mesmos, n-butanol e isômeros do mesmo, n-pentanol e isômeros do mesmo, n-hexanol e isômeros dos mesmos, e n-heptanol e isômeros do mesmo. Dentre os mesmos, álcoois tendo 4 ou menos átomos de carbono, isto é, metanol, etanol, n-propanol e isômeros dos mesmos, e n-butanol e isômero do mesmo são preferíveis, e etanol e n-propanol são mais preferíveis. Estes álcoois podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais álcoois podem ser usados em combinação.

[0057] O teor do álcool é geralmente 0,01 a 40 partes em massa, preferivelmente 0,1 a 30 partes em massa, mais preferivelmente 0,5 a 20 partes em massa com relação a 100 partes em massa do composto de boro orgânico. Quando o teor do álcool é menor que a faixa acima, nota-se uma tendência que o efeito de diluição suficiente não é obtido e o efeito de suprimir geração de calor ou queima se torna insuficiente. Em contraste, quando o teor do álcool excede a faixa acima, a capacidade de iniciação de polimerização do iniciador de polimerização tende a ser diminuída além da necessária.

[0058] Quando um álcool e um solvente aprótico são usados em combinação, o teor do solvente aprótico é preferivelmente 5 a 40 partes em massa, mais preferivelmente 10 a 30 partes em massa, particularmente preferivelmente 10 a 25 partes em massa com relação a 100 partes em massa do composto de boro orgânico. Quando o teor do solvente aprótico é menor que a faixa acima, o efeito de suprimir geração de calor ou ignição tende a ser insuficiente. Em contraste, quando o teor do solvente aprótico excede a faixa acima, a capacidade de iniciação de polimerização do iniciador de polimerização (C)

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 35/80

24/65 tende a ser reduzida.

[0059] A quantidade de mistura do iniciador de polimerização (C) é preferivelmente 0,1 a 10 partes em massa, mais preferivelmente 1,0 a 7,0 partes em massa, particularmente preferivelmente 2,1 a 4,3 partes em massa, com relação a 100 partes em massa da soma do monômero (A) , do polímero (B) e do iniciador de polimerização (C). Quando a quantidade de mistura do iniciador de polimerização (C) é menor que a faixa acima, nota-se uma tendência que a polimerização não progride facilmente e o tempo de endurecimento se torna tardio. Em contraste, quando a quantidade de mistura do iniciador de polimerização (C) excede a faixa acima, existe uma possibilidade que viscosidade diminui por diluição e existe uma possibilidade que segurança é adversamente afetada e, adicionalmente, é também presumido que um produto de polimerização curado é formado rapidamente por progresso rápido da polimerização.

[Meio de contraste (X)] [0060] O diâmetro médio de partícula em volume do meio de contraste (X) usado na presente invenção é 3 pm ou mais, preferivelmente 3,0 a 25,1 pm, mais preferivelmente 3,0 a 18,0 pm, particularmente preferivelmente 3,5 a 15,5 pm, o mais preferivelmente 4,0 a 13,0 pm. É considerado que o meio de contraste (X) tendo tal diâmetro médio de partícula em volume relativamente grande dificilmente causa agregação e, como um resultado, a penetração da composição em um osso esponjoso é melhorada, e a adesão à parte aderente é excelente. O método de medir o diâmetro médio de partícula em volume é descrito depois na seção de Exemplos.

[0061] O tipo do meio de contraste (X) não é

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 36/80

25/65 particularmente limitado. Exemplos concretos do mesmo incluem compostos de sulfato de bário, zircônia, carbonato de bismuto, tungstato de cálcio, itérbio e iodo. Dentre os mesmos, sulfato de bário e zircônia são preferíveis em termos de uso para tecido duro, particularmente uso real para um cimento ósseo. Um meio de contraste (X) que é capaz de formar independentemente partículas é preferível. Além disso, é preferível que as superfícies das partículas não sejam revestidas (por exemplo, não revestidas com dióxido de titânio).

[0062] A quantidade de mistura do meio de contraste (X) é preferivelmente 0,5 a 70 partes em massa, mais preferivelmente 0,5 a 45 partes em massa, particularmente preferivelmente 2,5 a 33,8 partes em massa, o mais preferivelmente de 4,5 a 22,5 partes em massa, com relação a 100 partes em massa da soma do monômero (A) , do polímero (B) e do iniciador de polimerização (C).

[0063] É preferível que o meio de contraste (X) não seja encerrado e/ou adsorvido dentro do polímero (B) e que o meio de contraste (X) seja disperso nos componentes líquidos (o monômero (A), o iniciador de polimerização (C), etc.) antes da cura, quando a composição para reparo de tecido duro é preparada. É preferível que 80% em massa ou maior do meio de contraste (X) sejam dispersos nos componentes líquidos. É mais preferível que 90% em massa ou maior sejam dispersos nos componentes líquidos. É particularmente preferível que 95% em massa ou maior sejam dispersos nos componentes líquidos. É o mais preferível que 99% em massa ou maior sejam dispersos nos componentes líquidos.

[0064] É preferível que o meio de contraste (X) não seja

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 37/80

26/65 encerrado e/ou adsorvido dentro do polímero (B) . A quantidade do meio de contraste (X) encerrado e/ou adsorvido dentro do polímero (B) para o meio de contraste completo (X) é preferivelmente 20% em massa ou menor, mais preferivelmente 10% em massa ou menor, particularmente preferivelmente 1% em massa ou menor, o mais preferivelmente 0,1% em massa ou menor.

[0065] É desejável que 50% em massa ou maior dos componentes líquidos contidos na composição para reparo de tecido duro da presente invenção sejam do monômero (A). É adicionalmente preferível que, nos componentes líquidos, 60% em massa ou maior sejam do monômero (A) , mais preferivelmente 70% em massa ou maior sejam do monômero (A) , particularmente preferivelmente 80% em massa ou maior sejam do monômero (A) , o mais preferivelmente 90% em massa ou maior sejam do monômero (A).

[0066] O teor de água nos componentes líquidos (excluindo líquido polímero (B)) contido na composição para reparo de tecido duro da presente invenção é desejavelmente 20% em massa ou menor, preferivelmente 10% em massa ou menor, mais preferivelmente 5,0% em massa ou menor, particularmente preferivelmente 3,0% em massa ou menor, o mais preferivelmente 1,5% em massa ou menor.

[0067] O teor de água em todos os componentes líquidos contidos na composição para reparo de tecido duro da presente invenção é desejavelmente 25% em massa ou menor, preferivelmente 15% em massa ou menor, mais preferivelmente 10% em massa ou menor, particularmente preferivelmente 5,0% em massa ou menor, o mais preferivelmente 3,0% em massa ou menor.

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 38/80

27/65 [Outros ingredientes] [0068] A composição para reparo de tecido duro da presente invenção pode conter um inibidor de polimerização, se necessário. Exemplos concretos do inibidor de polimerização incluem compostos de hidroquinona, tal como hidroquinona e dibutil hidroquinona; fenóis, tal como monometil éter de hidroquinona, 2,6-di-terc-butilfenol e

2,6-di-terc-butil-p-cresol; catecol; pirogalol; benzoquinona; 2-hidroxibenzoquinona; p-metoxifenol; tbutilcatecol; hidróxi anisol butilado; hidroxitolueno butilado; e t-butilhidroquinona. Dentre os mesmos, uma mistura de monometil éter de hidroquinona e 2,6-di-tercbutil-p-cresol é preferível. Além disso, monometil éter de hidroquinona pode ser preferível em termos de sua própria estabilidade. Os inibidores de polimerização podem ser usados sozinhos, dois ou mais inibidores de polimerização podem ser usados em combinação.

[0069] A quantidade do inibidor de polimerização adicionado é preferivelmente 1 a 1500 ppm, mais preferivelmente 5 a 1000 ppm, e de modo particularmente preferível 5 a 500 ppm, com base na quantidade completa da composição para reparo de tecido duro. A quantidade de adição do inibidor de polimerização (D) é 10 a 5000 ppm, mais preferivelmente 25 a 1000 ppm, particularmente preferivelmente 25 a 500 ppm com relação ao monômero (A).

[0070] A composição para reparo de tecido duro da presente invenção pode conter um absorvedor de ultravioleta, se necessário.

[0071] Exemplos concretos do absorvedor de ultravioletas incluem:

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 39/80

28/65 compostos benzotriazol, tal como 2-(2'-hidroxi-5'metilfenil) benzotriazol, 2-(3',5'-di-terc-butil-2'hidroxifenil) benzotriazol, 2-(5'-terc-butil-2'hidroxifenil) benzotriazol, 2-(2'-hidroxi-5'-(1,1, 3, 3tetrametilbutil) fenil) benzotriazol, 2-(3',5'-di-tercbutil-2' -hidroxifenil)-5-cloro-benzotriazol, 2-(3'-tercbutil-2 '-hidroxi-5'-metilfenil)-5-clorobenzotriazol, 2-(3'sec-butil-5'-terc-butil-2'-hidroxifenil) benzotriazol, 2(2'-hidroxi-4'-octoxifenil) benzotriazol, 2-(3',5'-di-tercamil-2'-hidroxifenil) benzotriazol, 2-(3',5'-bis(α,adimetilbenzil)-2'-hidroxifenil) benzotriazol, 2-(3'-tercbutil-2' -hidroxi-5'-(2-octiloxicarboniletil) fenil)-5clorobenzotriazol, 2-(3'-terc-butil-5'-[2-(2-etilhexiloxi) carboniletil]-2'-hidroxifenil)-5-clorobenzotriazol, 2-(3'terc-butil-2'-hidroxi-5'-(2-metoxicarboniletil) fenil)-5clorobenzotriazol, 2-(3'-terc-butil-2'-hidroxi-5'-(2metoxicarboniletil) fenil) benzotriazol, 2-(3'-terc-butil2'-hidroxi-5'-(2-octiloxicarboniletil) fenil) benzotriazol, 2-(3'-terc-butil-5'-[2-(2-etilhexiloxi) carboniletil]-2'hidroxifenil) benzotriazol, 2-(3'-dodecil-2'-hidroxi-5'metilfenil) benzotriazol, uma mistura de 2-(3'-terc-butil2'-hidroxi-5'-(2-isooctiloxicarboniletil) fenil) benzotriazol e 2,2'-metileno-bis[4-(1,1, 3, 3tetrametilbutil)-6-benzotriazol-2-ilfenol] , um produto de reação de transesterificação de 2-[3'-terc-butil-5'-(2metoxi carboniletil)-2'-hidroxifenil] benzotriazol com polietilenoglicol 300, e [[R-CH2CH2-COOCH2]3]2- (em que, R é 3'-terc-butil-4'-hidroxi-5'-2H-benzotriazol-2-il-fenil);

compostos benzofenona, tal como 2,4dihidroxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, 2Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 40/80

29/65 hidroxi-4-octoxibenzofenona

2-hidroxi-4deciloxibenzofenona, 2-hidroxi-4-dodeciloxibenzofenona, 2hidroxi-4-benziloxi benzofenona

2,2' ,4,4' tetrahidroxibenzofenona

2,2'-dihidroxi-4,4'dimetoxibenzofenona; salicilato de 4-terc-butilfenil, salicilato de fenila, salicilato de octilfenila, dibenzoilresorcinol, bis (4-tercbutilbenzoil) resorcinol, benzoilresorcinol, 3,5-di-tercbutil-4-hidroxibenzoato de 2,4-di-terc-butilfenila, 3,5-diterc-butil-4-hidroxibenzoato de hexadecila, 3,5-di-tercbutil-4-hidroxibenzoato de octadecila, benzoato de 2-metil-

4.6- di-terc-butilfenila e 3,5-di -terc- butil-4hidroxibenzoato;

compostos de amina impedida, tai como bis (2,2,6,6tetrametil piperidil) sebaçato, succinato de bis (2,2,6,6tetrametil piperidil), sebaçato de bis (1,2,2,6,6pentametil) piperidil), malonato de bis (1,2,2,6,6pentametil piperidil) n-butil-3,5-di-terc-butil-4hidroxibenzila, um produto de condensação de 1-hidroxietil-

2.2.6.6- tetrametil-4-hidroxi piperidina com ácido succínico, um produto de condensação de N,N'-bis- (2,2,6,6-tetrametil4-piperidil) hexametilenodiamina com 4-terc-octilamino-2,6dicloro-1,3,5-s-triazina, tetraoato de tris-(2,2,6,6tetrametil-4-piperidil) nitrilotriacetato, tetraquis(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,2,3,4-butano, 1,1'-(1,2etanodiil) bis (3,3,5,5-tetrametilpiperazinona), 4-benzoil-

2.2.6.6- tetrametilpiperidina, 4-steariloxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 2-n-butil-2-(2-hidroxi-3,5-di-tercbutilbenzil) malonato de bis(1,2,2,6,6-pentametil-4piperidil), 3-n-octil-7,7,9,9-tetrametil-l,3,8-triazaspiro

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 41/80

30/65 [4,5] decano-2,4-diona, sebaçato de bis (l-octiloxi-2,2,6,6tetrametil piperidil), succinato de bis (l-octiloxi-2,2,6,6tetrametilpiperidil), um produto de condensação de N,Ν'-bis (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) hexametilenodiamina com 4morfolino-2,6-dicloro-l,3,5-triazina, um produto de condensação de 2-cloro-4,6-di-(4-n-butilamino-2,2,6,6tetrametilpiperidil)-1,3,5-triazina e 1,2-bis (3-amino propilamino) etano, um produto de condensação de 2-cloro-

4,6-di-(4-n-butilamino-1,2,2,6,6-pentametilpiperidil)-

1.3.5- triazina com 1,2-bis (3-aminopropilamino) etano, 8acetil-3-dodecil-7,7,9,9-tetrametil-l,3,8-triazaspiro [4,5] decano-2,4-diona, 3-dodecil-l-(2,2,6,6-tetrametil-4piperidil) pirrolidina -2,5-diona e 3-dodecil-l-(1,2, 2, 6, 6pentametil-4-piperidil) pirrolidina-2,5-diona;

compostos de oxalamida, tai como 4,4'dioctiloxioxanilida, 2,2'-dietoxioxanilida, 2,2'dioctiloxi-5,5'-di -terc-butiloxanilida, 2,2'-didodeciloxi5,5'-di-terc-butiloxanilida, 2-etoxi-2'-etiloxanilida, Ν,Ν'-bis (3-dimetilaminopropil) oxalamida, uma mistura de 2etoxi-5-terc-butil-2'-etiloxanilida e 2-etoxi-2'-etil-5,4'di-terc-butiloxanilida, e misturas de o- e p-metóxi, e o- e p-etóxi-dissubstituido oxalinida;

compostos de 2-(2-hidroxifenil)-1,3,5-triazina, tai como

2.4.6- tris (2-hidroxi-4-octiloxifenil)-1,3, 5-triazina, 2(2-hidroxi-4-octiloxifenil)-4,6-bis (2,4-dimetilfenil)-

1,3,5-triazina, 2-(2,4-dihidroxifenil)-4,6-bis (2,4— dimetilfenil)-1,3,5-triazina, 2,4-bis(2-hidroxi-4propiloxifenil) -6- (2,4-dimetilfenil)-1,3, 5-triazina, 2(2-hidroxi-4-octiloxifenil) -4,6-bis (4-metilfenil)-1,3,5triazina, 2-(2-hidroxi-4-dodeciloxifenil)-4,6-bis (2,4—

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 42/80

31/65 dimetilfenil)-1,3,5-triazina, 2- [ 2-hidroxi-4- (2-hidroxi3-butiloxipropiloxi) fenil]-4,6-bis (2,4-dimetilfenil)-

1,3,5-triazina, 2-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-3- octiloxipropiloxi) fenil]-4,6-bis (2,4-dimetilfenil)-1, 3, 5triazina e 2-[4-dodecil / trideciloxi-(2-hidroxipropil) oxi2-hidroxifenil]-4,6-bis (2,4-dimetilfenil)-1,3,5-triazina; e compostos de fosfito ou compostos de fosfonito, tal como trifenil fosfito, difenil alquil fosfito, fenil dialquil fosfito, tris (nonilfenil fosfito), trilauril fosfito, trioctadecil fosfito, distearil pentaeritritil difosfito, tris-(2,4-di-terc-butilfenil) fosfito, diisodecilpentaeritritil difosfito, bis (2,4-di-tercbutilfenil) pentaeritritil difosfito, bis (2,6-di-tercbutil-4-metilfenil) pentaeritritil difosfito, bisisodeciloxipentaeritritil difosfito, bis (2,4-di-tercbutil-6-metilfenil) pentaeritritil difosfito, bis (2,4,6— tri-terc-butilfenil) pentaeritritil difosfito, tristearilsorbitil trifosfato, tetraquis (2,4-di-tercbutilfenil) 4,4'-bifenileno difosfonito, 6-isooctiloxi-2,4, 8,10-tetra-terc-butil-12H-dibenzo [d,g]-1,3,2dioxafosfocina, 6-fluoro-2,4,8,10-tetra-terc-butil-12Hmetildibenzo [d,g]-1,3,2-dioxafosfocina, bis (2,4-di-tercbutil-6-metilfenil) metil fosfito e bis (2,4-di-terc-butil6-metilfenil) etil fosfito. [0072] Dentre os mesmos, compostos de benzotriazol são preferíveis . [0073] A quantidade do absorvedor de ultravioleta adicionado é preferivelmente 10 a 1.000 ppm, mais preferivelmente 100 a 800 ppm, com base no monômero (A). A

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 43/80

32/65 adição do absorvedor de ultravioleta tende a suprimir a coloração do liquido contendo o monômero e melhorar a estabilidade do armazenamento do próprio monômero.

[0074] Exemplos de outros componentes incluem adicionalmente amaciadores e plastificantes.

[0075] Exemplos dos amaciadores incluem borrachas, tal como borracha natural e borracha sintética, e elastômeros, tal como elastômeros termoplásticos. Tais amaciadores podem melhorar a maciez da composição para reparo de tecido duro. Exemplos concretos da borracha sintética incluem EPT (terpolimero de etileno-propileno). Exemplos concretos do

elastômero	termoplástico	incluem	elastômeros	à	base	de
estireno,	elastômeros à	base	de cloreto	de	vini	la,
elastômeros	à base de	olefina,	elastômeros	à	base	de

poliéster, elastômeros à base de poliamida e elastômeros à base de uretano.

[0076] O peso molecular do elastômero é geralmente 1000 a 1.000.000, preferivelmente 2000 a 500.000. O ponto de transição vitrea (Tg) do elastômero é geralmente 20°C ou menos, preferivelmente 0°C ou menos.

[0077] Exemplos específicos dos plastificantes incluem ésteres de ácido hidroxicarboxilico, tal como ésteres de ácido citrico, ésteres de ácido isocitrico, ésteres de ácido tartárico, ésteres de ácido malico, ésteres de ácido láctico, ésteres de ácido glicérico e ésteres de ácido glicólico; trimelitato de trimetila, dibenzoato de dietilenoglicol, malonato de dietila, citrato de trietil acetila, ftalato de benzilbutila, dibenzoato de dipropileno glicol, adipato de dietila, citrato de tributil acetila, sebaçato de dimetila e diésteres de alquileno glicol.

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 44/80

33/65 [0078] A quantidade de adição do amaciador e do plastificante pode ser apropriadamente determinada dependendo do tipo dos mesmos, mas é geralmente 0 a 30% em massa, preferivelmente 0 a 20% em massa, mais preferivelmente 0 a 10% em massa na composição completa para reparo de tecido duro.

[0079] A composição para reparo de tecido duro da presente invenção pode conter um conservante, se necessário. Exemplos concretos do conservante incluem metilparabeno, metilparabeno sódico, etilparabeno, propilparabeno, propilparabeno sódico, butilparabeno, cresol, clorocresol, resorcinol, 4-n-hexilresorcinol, 3a,4,7,7a-tetrahidro-2((triclorometil)tio)-lH-isoindol-1,3 (2H)-diona, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzalcônio sódico, cloreto de benzetônio, ácido benzoico, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, ácido desidroacético, ofenilfenol, fenol, álcool feniletílico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, desidroacetato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, timol, compostos de fenilmercúrio, tais como borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico e acetato fenilmercúrico e formaldeído.

[0080] Outros componentes incluem ainda agentes antiinfecciosos, antibióticos, agentes antimicrobianos, agentes antivírus, analgésicos, uma composição contendo um analgésico, fármacos anoréticos, fármacos anti-helmínticos, agentes antiartríticos, fármacos antiasmáticos, anticonvulsivantes, agentes antidepressão, antidiuréticos, agentes antidiarreia, fármacos anti-histamínicos, fármacos anti-inflamatórios, fármacos contra enxaqueca, agentes

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 45/80

34/65 antieméticos, fármacos antineoplasma, agentes antiparkinsonianos, fármacos antiprutiticos,

antipsicóticos,	fármacos	antipiréticos,	fármacos
antiespasmódicos,	agentes	anticolinérgicos,	agentes
simpatomiméticos,	fármacos	cardiovasculares,	fármacos
antiarrítmicos,	fármacos anti-hipertensivos,	diuréticos,
vasodilatadores,	fármacos	imunossupressores,	fármacos

relaxantes musculares, fármacos parassimpatolíticos, fármacos despertadores, fármacos sedativos, tranquilizantes, agentes colinérgicos, fármacos quimioterapêuticos, radiofármacos, fármacos para indução osteogênica, agentes neutralizadores de heparina com bexiga sem funcionar, procoagulantes, agentes hemostáticos, derivados da xantina, hormônios, proteínas de origem natural ou proteínas sintetizadas por engenharia genética, polissacarídeos, glicoproteínas, lipoproteínas, oligonucleotídeos, anticorpos, antígenos, vasopressina, análogos da vasopressina, epinefrina, selectina, agentes tóxicos procoagulação, inibidores contra fator de ativação do plasminogênio, ativadores de plaquetas, fatores de formação óssea, fatores de crescimento ósseo, peptídeos sintéticos tendo ação hemostática e outros componentes farmacêuticos ou terapêuticos.

[0081] A composição para reparo de tecido duro da presente invenção também pode ser usada em sistemas de liberação de fármacos ou como remédio regenerativo ao conter os outro(s) componente(s) acima.

[0082] Exemplos concretos dos agentes antimicrobianos incluem iodo elementar, iodo polivinilpirrolidona sólido e iodo de polivinilpirrolidona; compostos de fenol, tal como

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 46/80

35/65 tribromofenol, triclorofenol, tetraclorofenol, nitrofenol, 3-metil-4-clorofenol, 3,5-dimetil-4-clorofenol, fenoxietanol, diclorofeno, o-fenilfenol, m-fenilfenol, pfenilfenol, 2-benzil-4-clorofenol, 2,4-dicloro-3,5dimetilfenol, 4-clorotimol, clorfeno, triclosano, fenticlor, fenol, 2-metilfenol, 3-metilfenol, 4-metilfenol, 4etilfenol, 2,4-dimetilfenol, 2,5-dimetilfenol, 3,4dimetilfenol, 2,6-dimetilfenol, 4-n-propilfenol, 4-nbutilfenol, 4-n-amilfenol, 4-terc-amilfenol, 4-nhexilfenol, 4-n-heptilfenol, monoalquilhalofenóis, polialquilhalofenóis, halofenóis aromáticos e sais de amônio, sais de metal alcalino e sais de metal alcalinoterroso dos mesmos; nitrato de prata, hexaclorofeno; e merbromina. [0083] Exemplos dos antibióticos incluem gentamicina, sulfato de gentamicina, tobramicina, sulfato de tobramicina, amicacina, sulfato de amicacina, dibecacina, sulfato de,dibecacina vancomicina, cloridrato de vancomicina, fosfomicina, cefazolina, cefazolina sódica, minociclina, clindamicina, colistina, linezolid, cloridrato de tetraciclina, hidrato de tetraciclina, oxitetraciclina e eritromicina. [0084] A quantidade de adição do antibiótico pode ser apropriadamente determinada dependendo do tipo do mesmo, mas é geralmente 0 a 30% em massa, preferivelmente 0 a 20% em massa, mais preferivelmente 0 a 10% em massa, com relação a 100% em massa da soma do polimero (B) , do iniciador de polimerização (C) e do meio de contraste (X). [0085] A composição para reparo de tecido duro da presente invenção pode conter fatores morfogenéticos de

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 47/80

36/65 osso, fatores de crescimento de osso, e outros componentes farmacêuticos ou terapêuticos para a finalidade de promover reparo do tecido.

[0086] Outros componentes incluem um perfume. Exemplos concretos do perfume incluem óleo de laranja, óleo de toranja, óleo de limão, óleo de lima, óleo de cravo, óleo de gaultéria, óleo de hortelã-pimenta, álcool de hortelã, destilado de banana, destilado de pepino, destilado de mel, água de rosas, mentol, anetol, salicilato de alquila, benzaldeído, glutamato monossódico, etil vanilina, timol e vanilina.

[0087] Exemplos de outros componentes incluem adicionalmente enchimentos inorgânicos (exceto pelo meio de contraste de raio-X acima mencionado) , enchimentos orgânicos, enchimentos compósitos orgânicos e colorantes para a finalidade de clarificação de distinção visual do tecido ósseo circundante, melhoria da adesão, intensificação das propriedades físicas, tal como resistência à compressão, ou redução da capacidade de invasão no tecido ósseo circundante, ao complementar espécies radicais ativas.

[0088] Exemplos concretos do enchimentos inorgânicos incluem pó de óxido de metal, como partículas de óxido de bismuto, óxido de titânio, óxido de zinco e óxido de alumínio; pós de sal de metal, tais como fosfato de zircônio; enchimentos de vidro como vidro de silica, vidro contendo alumínio, vidro contendo bário, vidro contendo estrôncio e vidro de silicato de zircônio; enchimentos com liberação sustentada de prata, enchimentos com liberação sustentada de cálcio; e enchimentos com liberação sustentada de flúor. Do ponto de vista da formação de uma forte ligação entre o

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 48/80

37/65 enchimento inorgânico e o monômero (A) após cura, enchimentos inorgânicos tratados na superfície por um tratamento de superfície, como tratamento com silano ou revestimento de polímero, são preferidos. Esses enchimentos inorgânicos podem ser usados sozinhos ou dois ou mais enchimentos inorgânicos podem ser usados em combinação.

[0089] Exemplos concretos do colorantes (cada número de cor é representado como índice por Nome de Cor Japonês), incluem, Vermelho No. 2 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 3 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 102 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 104-(1) e lacas de alumínio ou lacas de bário do mesmo, Vermelhos No. 105-(1) e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 106 e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 4 e lacas de alumínio ou lacas de bário ou lacas de zircônio do mesmo, Amarelo No. 5 e lacas de alumínio ou lacas de bário ou lacas de zircônio do mesmo, Verde No. 3 e lacas de alumínio do mesmo, Azul No. 1 e lacas de alumínio ou lacas de bário ou lacas de zircônio

do mesmo,	Azul	No. 2 e lacas	de	alumínio	do mesmo,	Vermelho
No. 201,	Vermelho No. 202, Vermelho No.	203, Vermelho	No.
204, Vermelho	No. 205, Vermelho	No. 2 0 6,	Vermelho	No.	207,
Vermelho	No.	208, Vermelho	No	. 213,	Vermelho	No.	214,
Vermelho	No.	215, Vermelho	No	. 218,	Vermelho	No.	219,
Vermelho	No.	220, Vermelho	No	. 221,	Vermelho	No.	223,

Vermelho No. 225, Vermelho No. 226, Vermelho No. 227 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 228, Vermelho No. 230-(1) e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 230-(2) e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 231 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 232 e lacas de alumínio do mesmo, Laranja No. 201, Laranja No. 203, Laranja No. 204, Laranja

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 49/80

38/65

No. 205 e lacas de alumínio ou lacas de bário ou lacas de zircônio do mesmo, Laranja No. 206, Laranja No. 207 e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 201, Amarelo No. 202-(1) e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 202-(2) e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 203 e lacas de alumínio ou lacas de bário ou lacas de zircônio do mesmo, Amarelo No. 204, Amarelo No. 205, Verde No. 201 e lacas de alumínio do mesmo, Verde No. 202, Verde No. 204 e lacas de alumínio do mesmo, Verde No. 205 e lacas de alumínio ou lacas de zircônio do mesmo, Azul No. 201, Azul No. 202 e lacas de bário do mesmo, Azul No. 203, Azul No. 204, Azul No. 205 e lacas de alumínio do mesmo, Marrom No. 201 e lacas de alumínio do mesmo, Púrpura No. 201, Vermelho No. 401 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 404, Vermelho No. 405, Vermelho No. 501, Vermelho No. 502 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 503 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 504 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 505, Vermelho No. 506 e lacas de alumínio do mesmo, Laranja No. 401, Laranja No. 402 e lacas de alumínio ou lacas de bário do mesmo, Laranja No. 403, Amarelo No. 401, Amarelo No. 402 e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 403-(1) e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 404, Amarelo No. 405, Amarelo No. 406 e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 407 e lacas de alumínio do mesmo, Verde No. 401, Verde No. 402 e lacas de alumínio ou lacas de bário do mesmo, Azul No. 403, Azul No. 404, Púrpura No. 401 e lacas de alumínio do mesmo, Preto No. 401 e lacas de alumínio do mesmo; clorofila, clorofilina, verde malaquita, violeta cristal, verde brilhante, ftalocianina de cobalto, caroteno, vitamina B12 e derivados sendo derivados dos mesmos.

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 50/80

39/65 [0090] Estes colorantes podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais colorante podem ser usados em combinação.

[00 91] A quantidade de adição do colorante pode ser apropriadamente determinada dependendo do tipo do mesmo, e é geralmente 0 a 5% em massa, preferivelmente 0 a 2% em massa, mais preferivelmente 0 a 1% em massa com relação a 100% em massa da soma do polímero (B) , o iniciador de polimerização (C) e o meio de contraste (X).

[Composição para reparo de tecido duro] [0092] A composição para reparo de tecido duro de acordo com a presente invenção é preparada misturando o monômero (A) , o polímero (B) , o iniciador de polimerização (C) , o meio de contraste (X) e os outros componentes contidos, conforme necessário. Esta composição pode ser usada, por exemplo, por aplicação à área afetada. Na presente invenção, a composição para reparo de tecido duro é usada para adesão mútua de tecidos duros, enchimento em tecidos duros, adesão e/ou contato próximo entre tecidos duros e artefatos, tal como titânio, cerâmica e aço inoxidável, e adesão e/ou contato próximo entre tecidos duros e outros tecidos, tal como tecidos moles, mas não inclui adesão entre dentes e material de enchimento (isto é, uso dentário).

[0093] Quando misturando destes componentes, a ordem de mistura não é limitada. Do ponto de vista de que a estabilidade da composição para reparo de tecido duro a ser obtida é mais excelente, é preferível que, primeiro, o monômero (A) e o iniciador de polimerização (C) sejam misturados e, subsequentemente, o polímero (B) misturado antes com o meio de contraste (X) é misturado. É mais preferível que o monômero (A), o iniciador de polimerização

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 51/80

40/65 (C) , e o polímero (Β), misturados anteriormente com o meio de contraste, (X) sejam misturados simultaneamente.

[0094] Quando a composição para reparo de tecido duro da presente invenção contém um inibidor de polimerização, é preferível que, primeiro, uma mistura do monômero (A) e um inibidor de polimerização seja misturada com o iniciador de polimerização (C) , e, subsequentemente, o polímero (B) misturado anteriormente com o meio de contraste (X) é misturado, do ponto de vista de que estabilidade da composição a ser obtida é mais excelente. É mais preferível que uma mistura do monômero (A) e um inibidor de polimerização; o iniciador de polimerização (C) ; e o polímero (B) misturado anteriormente com o meio de contraste (X) sejam misturados simultaneamente.

[0095] Na composição para reparo de tecido duro da invenção, penetrabilidade no osso simulada, como medida pelo método abaixo, é preferivelmente de 1,0 mm ou mais, mais preferivelmente 1,0 a 6,0 mm. Assim, a composição para reparo de tecido duro é mais excelente em adesão ao tecido ósseo. (Método de medir penetrabilidade no osso simulada) [0096] Uma penetrabilidade no osso simulada é medida impregnando uma espuma de poliuretano tendo célula aberta porosa (porosidade 95%) com solução salina fisiológica (nome de comércio: 0,01 mol/L solução salina fisiológica tamponada com fosfato, fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), colocando uma composição a 5 minutos após a composição se tornar uma massa mole e não ser mais fibrosa sobre a superfície superior da mesma, aplicando uma carga de pressão na composição a uma pressão de 75 kPa durante 30 segundos, e medindo a penetração ou profundidade de invasão (mm) da

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 52/80

41/65 composição na espuma de poliuretano, como a penetrabilidade no osso simulada.

[0097] O diâmetro médio de partícula em volume de todas as partículas (especificamente, o polímero (B) quando na forma de pó, o meio de contraste (X) e outras partículas) contidas na composição para reparo de tecido duro da presente invenção é preferivelmente 32 pm ou menor, mais preferivelmente 15 a 26 pm. Quando o diâmetro médio de partícula em volume de todos as partículas exceder 26 pm, a penetrabilidade no osso simulada acima mencionada é inferior. O método de medir o diâmetro médio de partícula em volume é descrito depois na seção Exemplo.

[0098] O teor do meio de contraste (X) em todas as partículas contidas na composição para reparo de tecido duro da presente invenção é preferivelmente 1,0% em massa ou maior e menor que 20% em massa, mais preferivelmente 1,5% em massa ou maior e 19% em massa ou menor, de modo preferivelmente preferido 2,0% em massa ou maior e 18% em massa ou menor.

[0099] Antes da cura da composição para reparo de tecido duro da presente invenção, a composição pode ser esterilizada por tratamentos, tal como um tratamento com calor seco, um tratamento usando um gás, tal como vapor, óxido de etileno (EO) ou peróxido de hidrogênio, um tratamento de filtração e um tratamento usando líquido. Antes do preenchimento da composição para reparo de tecido duro da presente invenção, a área afetada pode ser desinfetada previamente com um desinfetante, como álcool. Antes da área afetada ser preenchida com a composição para reparo de tecido duro, um pré-tratamento pode ser realizado com a finalidade de melhorar a adesão para a área afetada. Como o líquido para

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 53/80

42/65 o pré-tratamento, por exemplo, solução salina fisiológica é mencionada.

[Kit para reparo de tecido duro] [00100] Quando se tem um caso em que a composição para reparo de tecido duro da presente invenção possa mudar em seu formato e desempenho durante um longo período de tempo e que os efeitos da presente invenção possam ser prejudicados, o monômero (A), o polímero (B), o iniciador de polimerização (C), o meio de contraste (X) e todos os outros componentes podem ser divididos em três ou mais porções em uma combinação opcional e as porções divididas podem ser armazenadas em três ou mais membros, respectivamente, como um kit para reparo de tecido duro. Os componentes podem ser misturados diretamente antes de seu uso para preparar uma composição para reparo de tecido duro. Como um membro para armazenamento do monômero (A) ou do iniciador de polimerização (C) , um membro para evitar volatilização e dispersão do mesmo é preferível. Exemplos concretos do mesmo incluem um recipiente de resina selável ou ampola de vidro tendo uma propriedade de barreira a gás. Exemplos concretos dos membros para embalar o polímero (B) incluem recipientes de resina e recipientes de vidro tendo uma boa vedação que possa evitar absorção de umidade; e um pano de resina não tecido e um papel estéril com permeabilidade a gás, que pode ser esterilizado por um gás, como óxido de etileno (EO) ou peróxido de hidrogênio.

[00101] Como o kit para reparo de tecido duro, um kit para reparo de tecido duro é preferível, em que os componentes são divididos em três misturas, isto é, uma mistura do monômero (A) e o(s) outro(s) componente(s) ,

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 54/80

43/65 conforme requerido, uma mistura do polimero (B) misturado previamente com o meio de contraste (X) e o(s) outro (s) componente(s), conforme requerido, e uma mistura do iniciador de polimerização (C) e o(s) outro(s) componente (s), conforme requerido; e embalados em três membros separados, respectivamente. No entanto, o kit para reparo de tecido duro não é limitado à combinação acima. 0 kit para reparo de tecido duro pode ser um em que os componentes possam ser divididos, por exemplo, em quatro misturas, isto é, uma mistura do monômero (A) e do(s) outro(s) componente(s) , conforme requerido, uma mistura do polimero (B) e do(s) outro(s) componente(s), conforme requerido, uma mistura do meio de contraste (X) e dos outros componentes, conforme requerido, e uma mistura do iniciador de polimerização (C) e do(s) outro(s) componente (s), e embalados em quatro membros separados, respectivamente. 0 kit para reparo de tecido duro pode ser um em que os componentes podem ser divididos em três misturas, isto é, uma mistura do monômero (A), do meio de contraste (X) e do(s) outro(s) componente(s); uma mistura do polimero (B) e do(s) outro (s) componente(s), conforme requerido; e uma mistura do iniciador de polimerização (C) e do(s) outro (s) componente(s), e embalados em três membros separados, respectivamente.

[00102] O kit para reparo de tecido duro tendo três ou mais membros contendo estes componentes pode ser fornecido como um produto.

[00103] Para o uso de um kit para reparo de tecido duro, é preferível, por exemplo, que uma mistura do monômero (A) e do(s) outro(s) componente(s), conforme requerido, seja

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 55/80

44/65 primeiro misturada com uma mistura do iniciador de polimerização (C) e o(s) outro(s) componente(s) e, então, uma mistura do polímero (B) misturado anteriormente com o meio de contraste (X) e o(s) outro(s) componente(s), conforme requerido, é misturada no mesmo. Estas misturas também podem ser misturadas, simultaneamente. Uma composição para reparo de tecido duro, tendo uma capacidade mais estável, pode ser obtida facilmente pela mistura acima.

[00104] O kit para reparo de tecido duro pode compreender, não apenas membros em que componentes são armazenados (por exemplo, um recipiente de resina, um ampola de vidro) , mas também membros para retirar e misturar os componentes respectivos (por exemplo, um pistola de cimento, um recipiente de mistura, um disco de mistura, um injetor de cimento, um cilindro).

[00105] Um kit para reparo de tecido duro pode compreender uma câmara (como um recipiente para mistura), cuja parte interna pode ser separada em três ou mais partes por uma parede divisória ou um espaçador, e cada um dos componentes pode ser acomodado separadamente nas três ou mais partes. O kit para reparo de tecido duro pode ter uma unidade de agitação para misturar os componentes operando uma lâmina de agitação após colocar o monômero (A) e o iniciador de polimerização (C) em contato com o polimero (B) anteriormente misturado com o meio de contraste (X) quebrando ou movendo a parede divisória ou removendo o espaçador. Tal kit para reparo de tecido duro facilita a operação de mistura em comparação com o caso em que se retira cada um dos componentes de cada recipiente e eles são misturados. Além disso, também é útil, em termos de facilitar a operação,

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 56/80

45/65 usar um gabarito, como uma pistola de cimento, para preencher diretamente a área afetada com a composição da câmara (recipiente de mistura).

[00106] Uma parte ou todo o iniciador de polimerização (C) pode ser previamente mantida em um gabarito que é usado para a aplicação da composição para reparo de tecido duro na parte afetada do tecido duro, tal como ossos e cartilagens, assim como tecido mole e outros artefatos artificiais, tal como titânio, cerâmica ou aço inoxidável, etc. Neste caso, uma composição para reparo de tecido duro é preparada levando o monômero (A), o pó de polímero (B) e o(s) outro (s) componente(s) , conforme requerido, ao contato direto com o gabarito logo antes de seu uso, e a composição assim preparada sozinha é preenchida na parte afetada, como tal.

[00107] Exemplos do gabarito para preenchimento da área afetada com a composição para reparo de tecido duro incluem uma pistola de cimento.

[00108] O kit para reparo de tecido duro pode ter, por exemplo, uma solução antisséptica, tal como um álcool descrito acima ou uma solução para pré-tratamento com a finalidade de melhorar a adesão.

[00109] Quando componentes são embalados para o kit de reparo de tecido duro, componentes podem ser esterilizados com uma onda eletromagnética, como luz visível, preferivelmente sob as condições em que os componentes não deterioram (por exemplo, o monômero não cura).

Exemplos [00110] A seguir, a presente invenção será mais especificamente descrita com base nos exemplos, mas a presente invenção não é limitada a estes exemplos.

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 57/80

46/65 (1) Área de superfície específica [00111] A área de superfície específica do pó de polímero foi medida por um método de adsorção de gás nitrogênio sob temperatura de nitrogênio líquido, usando um aparelho BELSORP-mini (fabricado por Microtrack Bel) realizando desgaseificação a vácuo em temperatura ambiente como prétratamento.

(2) Peso molecular médio em peso (Mw) [00112] O pó de polímero foi dissolvido em um reagente de tipo especial tetrahidrofurano (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e esta solução foi filtrada através de um filtro de politetrafluoroetileno de 0,45 pm hidrofóbico. A solução após filtração foi usada como uma amostra, e o peso molecular médio em peso (Mw) do pó de polímero foi medido (como um valor equivalente a poliestireno padrão) usando um aparelho de cromatografia líquida de alto desempenho (fabricado por Shimadzu Corporation, LC-10AD), um coluna de separação (PLgel (10 pm) MIXED-B χ 2), e um detector (feito por Shodex, RI-101).

(3) Diâmetro médio de partícula em volume D50 [00113] Um reagente de metanol de tipo especial (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., índice refrativo de solvente: 1,33) ou uma solução aquosa de hexametafosfato de sódio a 0,2% em massa (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., índice refrativo de solvente: 1,33) foi usado como um solvente de dispersão, e o pó de polímero ou meio de contraste foi disperso por 5 min (produção 25 W) por um homogeneizador ultrassônico. Esta dispersão foi usada como uma amostra, e o diâmetro médio de partícula em volume D50 do pó de polímero, o meio de

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 58/80

47/65 contraste e todas as partículas incluídas na composição foram medidos usando analisador de distribuição de diâmetro de partícula (fabricado por Microtrac Bel, Microtrac MT3300EXII) sob a condição de concentração dentro da faixa de quantidade apropriada do índice de carga do dispositivo e a uma taxa de circulação de 50% (quando 100%, 65 mL/s).

(4) Penetrabilidade simulada no osso [00114] Com relação à penetrabilidade simulada no osso, um modelo de osso simulando osso esponjoso, composto de uma espuma de poliuretano tendo célula aberta porosa (fabricado por Human Body Corp, nome de comércio: SAW1522-507, porosidade: 95%), foi impregnado com solução salina fisiológica (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., nome: solução salina fisiológica tamponada com fosfato a 0,01 mol/L ), uma composição a 5 minutos após a composição se tornar uma massa mole e não ser mais fibrosa foi colocada sobre a superfície superior da espuma de poliuretano. Uma carga foi então aplicada à composição a uma pressão de 75 kPa durante 30 segundos, e a profundidade de penetração(mm) foi medida.

(5) Adesão a fêmur de suíno [00115] Com relação à adesão a fêmur de suíno, uma quantidade apropriada de uma composição a 5 min após a composição se tornar uma massa mole e não ser mais fibrosa foi preenchida no espaço intratecal de fêmur de suíno comestível, e a composição preenchida foi curada por 24 h a uma temperatura de 37°C e umidade relativa RH de 95% enquanto aplicando carga de 200 g. Então, valor (N) de carga necessária para perfurar um furo para escavar a composição do fêmur do suíno a uma taxa de 5 mm/min foi medida. Método

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 59/80

48/65 de avaliação foi realizado por referência a Canadian Journal of Surgery, 54 (2011) 33-38, Stefen Hunt, Craig Stone, Shane Seal. O fêmur de suino comestível foi cortado antes em comprimento de 10 mm, e cavidade intratecal foi lavada totalmente com solução salina fisiológica (por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., nome de comércio: solução salina fisiológica tamponada com fosfato a 0,01 mol/L), e foi confirmado, antes de seus usos, que o diâmetro interno do espaço intratecal(valor médio do valor minimo e do máximo) estava na faixa de 10 a 25 mm e que não foram feitos riscos ou fendas.

[Exemplos la a 6a, e Comparativos la a 6a] [00116] Em Exemplos la a 6a e Exemplos Comparativos la a 6a, metacrilato de metila como o monômero (A) ; metacrilato de polimetila (área de superfície especifica = 0,32 m²/g, Mw = 121.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 21,9 pm) como o pó de polimero esférico (bl); metacrilato de polimetila (área de superfície especifica =2,9 m²/g, Mw = 442.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 21,3 pm) como o pó de polimero de formato indefinido (b3) ; uma mistura de 85% em massa de tributil boro parcialmente oxidado e 15% em massa de etanol (fabricado por Mitsui Chemicals, Inc., número da peça BC-Sli) como o iniciador de polimerização (C) (o total do iniciador de polimerização (C) é tomado como 100% em massa); e usado sulfato de bário (fabricado por Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) como o meio de contraste (X).

[00117] Primeiro, o polimero (B) e o meio de contraste (X) foram uniformemente dispersos na razão de mistura mostrada em Tabelas 1 e 2 para preparar uma mistura, enquanto

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 60/80

49/65 uma mistura do monômero (A) e o iniciador de polimerização (C) foi preparada em um tubo de amostra de vidro de 5 mL como uma etapa separada. Então, estas duas misturas foram misturadas a 23°C durante 60 segundos usando recipiente de polipropileno (fabricado por Shofu Co., Ltd., nome de comércio: misturador de bandeja de resina) e uma espátula de borracha de silicone. Mistura resultante foi deixada ficar um tempo apropriado para obter uma composição para reparo de tecido duro que se torna uma massa mole sem fibrosidade. Esta composição foi usada para avaliar a penetrabilidade no osso simulada e na adesão ao fêmur do suino. Os resultados são mostrados em Tabelas 1 e 2.

[00118] A razão de mistura mostrada em parênteses de cada componente na tabela é uma razão (partes em massa) com base em 100 partes em massa da soma dos componentes (A) a (C). A razão de mistura dos componentes (bl) e (b3) é uma (% massa) em base de 100% em massa do pó de polimero (B).

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 61/80

50/65 [Tabela 1]

	Composição para reparo de tecido duro (Partes em massa)	MW	Diâmetro médio de particula em volume D50 (pm)	Diâmetro médio de particula em volume D50 de todas as partículas (pm)	Penetrabilidade no osso simulada(mm)	Adesão a fêmur do suino (N)
Exemplo la	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-	23, 3	1,22	769
Polimero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 77,8% 22,2%	184xl0³ 121X10³ 442xl0³	22,3 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	5, 7
Exemplo 2a	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-	22, 9	1,08	818
Polimero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 77,8% 22,2%	184xl0³ 121X10³ 442xl0³	22,3 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	7,2
Exemplo	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 62/80

51/65

3a	Polímero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 77,8% 22,2%	184xl0³ 121xl0³ 442xl0³	22,3 21,9 21,3	21,9	1,33	788
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	12,0

Tabela 1 (continuação)

	Composição para reparo de tecido duro (Partes em massa)	MW	Diâmetro médio de partícula em volume D50 (pm)	Diâmetro médio de partícula em volume D50 de todas as partículas (pm)	Penetrabilidade no osso simulada (mm)	Adesão a fêmur do suíno (N)
Exemplo 4a	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-	20,5	1,81	1085
Polímero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 82,8% 17,2%	183xl0³ 121X10³ 442xl0³	19, 6 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	5, 7
Exemplo	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 63/80

52/65

5a	Polímero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 82,8% 17,2%	176xl0³ 121xl0³ 442xl0³	20, 1 21,9 21,3	20,2	2, 10	1692
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	7,2
Exemplo 6a	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-	19, 5	3, 50	2172
Polímero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 82,8% 17,2%	180xl0³ 121X10³ 442xl0³	20,0 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	12,0

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 64/80

53/65

Tabela 2

	Composição para reparo de tecido duro (Partes em massa)	MW	Diâmetro médio de particula em volume D50 (pm)	Diâmetro médio de particula em volume D50 de todas as partículas (pm)	Penetrabilidade no osso simulada (mm)	Adesão a fêmur do suino (N)
Comparativo Exemplo la	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-	25, 8	0,30	339
Polimero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 77,8% 22,2%	184xl0³ 121X10³ 442xl0³	22,3 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	0,57
Exemplo Comparativo 2a	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-	25, 9	0,32	371
Polimero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 77,8% 22,2%	184xl0³ 121X10³ 442xl0³	22,3 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	0,86
	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 65/80

54/65

Exemplo Comparativo 3a	Polímero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 77,8% 22,2%	184xl0³ 121xl0³ 442xl0³	22,3 21,9 21,3	24,0	0,31	357
Iniciador de polimerização(C)	0,27g (3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	2,2

Tabela 2 (continuação)

	Composição para reparo de tecido duro (Partes em massa)	MW	Diâmetro médio de partícula em volume D50 (pm)	Diâmetro médio de partícula em volume D50 de todas as partículas (pm)	Penetrabilidade no osso simulada (mm)	Adesão a fêmur do suíno (N)
Exemplo Comparativo 4a	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-	22, 9	0,41	322
Polímero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 77,8% 22,2%	181xl0³ 121X10³ 442xl0³	20,0 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	0,86
	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 66/80

55/65

Exemplo Comparativo 5a	Polimero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 77,8% 22,2%	180xl0³ 121xl0³ 442xl0³	20,4 21,9 21,3	21,7	0, 66	402
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	2,2
Exemplo Comparativo 6a	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-
Polimero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 77,8% 22,2%	180xl0³ 121X10³ 442xl0³	20,4 21,9 21,3	32, 1	0, 18	332
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	2,2

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 67/80

56/65 [00119] Como mostrado nas Tabelas 1 e 2, as composições para reparo de tecido duro de Exemplos la a 6a usando sulfato

de bário tendo um	diâmetro médio	de	partícula	em volume
grande como o meio	de contraste	(X)	foram excelentes na
penetrabilidade no	osso simulada	e	adesão ao	fêmur dos

suínos. Esta composição para reparo de tecido duro pode apresentar adesão melhorada quando usada como um cimento ósseo para tratamento de pacientes.

[00120] Em contraste, as composições para reparo de tecido duro de Exemplos Comparativos la a 6a usando sulfato de bário tendo um diâmetro médio de partícula em volume pequeno como o meio de contraste (X) foram inferiores na penetrabilidade no osso simulada e na adesão ao fêmur do suíno. Além disso, a composição para reparo de tecido duro de Exemplo Comparativo 6a tendo o maior diâmetro médio de partícula em volume de todas as partículas contidas na composição para reparo de tecido duro entre os Exemplos Comparativos la a 6a foi a mais baixa na penetrabilidade no osso simulada e na adesão ao fêmur do suíno. Deve ser entendido a partir deste resultado que, se o diâmetro médio de partícula em volume de todas as partículas contidas na composição para reparo de tecido duro for muito elevado, ocorre, ao contrário, uma tendência para a penetrabilidade no osso simulada e na adesão ao fêmur do suíno diminuir.

[Exemplo lb e Exemplo Comparativo lb] [00121] Uma composição para reparo de tecido duro foi preparada e avaliada como em Exemplo 4a exceto que zircônia (nome de comércio: Zirconium (IV) Oxide fabricado por Kojundo

Chemical Lab. Co., Ltd. e nome de comércio: Zirconium (IV) fabricado por Aldrich) tendo um diâmetro médio de partícula

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 68/80

57/65 em volume como na Tabela 3 foi usado em vez do sulfato de bário como o meio de contraste (X) . Os resultados são mostrados na Tabela 3.

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 69/80

58/65 [Tabela 3]

	Composição para reparo de tecido duro (Partes em massa)	MW	Diâmetro médio de particula em volume D50 (pm)	Diâmetro médio de particula em volume D50 de todas as partículas (pm)	Penetrabilidade no osso simulada (mm)	Adesão a fêmur do suino (N)
Exemplo 1b	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-	19, 9	1,80	1117
Polimero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 82,8% 17,2%	180xl0³ 121X10³ 442xl0³	20,0 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	5, 0
Exemplo Comparativo 1b	Monômero (A)	2,82g (33,2)	-	-	20,2	0,32	347
Polimero (B) (bl) (b3)	5,40g (63,6) 82,8% 17,2%	180xl0³ 121X10³ 442xl0³	20,0 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,27g(3,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	1,0

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 70/80

59/65 [00122] Como mostrado em Tabela 3, no caso onde o meio de contraste (X) foi mudado do sulfato de bário para zircônia, a composição para reparo de tecido duro de Exemplo lb usando zircônia tendo um diâmetro médio de partícula em volume grande como o meio de contraste (X) foi também excelente na penetrabilidade no osso simulada e na adesão ao fêmur do suino. Em contraste, a composição para reparo de tecido duro de Exemplo Comparativo lb usando zircônia tendo um diâmetro médio de partícula em volume pequeno como o meio de contraste (X) foi inferior na penetrabilidade no osso simulada e na adesão ao fêmur do suino.

[Exemplos lc a 3c e Exemplos Comparativos lc a 3c] [00123] Uma composição para reparo de tecido duro foi preparada e avaliada do mesmo modo como em Exemplo 4a, exceto que peróxido de benzoila (fabricado por Aldrich, nome de comércio: Luperox (marca registrada) A75) foi usado na quantidade de mistura mostrada em Tabelas 4 e 5 em vez de iniciador de polimerização do tipo alquilborano como o iniciador de polimerização (C) ; 0,5% em massa de N,N-dimetilp-toluidina foi adicionado a metacrilato de metila como o monômero (A); e o diâmetro médio de partícula em volume de sulfato de bário foi mudado como mostrado em Tabelas 4 e 5. Os resultados são mostrados em Tabelas 4 e 5.

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 71/80

60/65

Tabela 4

	Composição para reparo de tecido duro (Partes em massa)	MW	Diâmetro médio de particula em volume D50 (pm)	Diâmetro médio de particula em volume D50 de todas as particulas (pm)	Penetrabilidade no osso simulada (mm)	Adesão a fêmur do suino (N)
Exemplo 1c	Monômero (A)	2,81g (34,2)	-	-	20,5	1, 60	926
Polimero (B) (bl) (b3)	5,40g (65,6) 82,8% 17,2%	183xl0³ 121X10³ 442xl0³	19, 6 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,015g(0,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	5, 7
Exemplo 2c	Monômero (A)	2,81g (34,2)	-	-	20,2	1, 90	1113
Polimero (B) (bl) (b3)	5,40g (65,6) 82,8% 17,2%	176xl0³ 121X10³ 442xl0³	20, 1 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,015g(0,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	7,2
Exemplo 3c	Monômero (A)	2,81g (34,2)	-	-
Polimero (B) (bl) (b3)	5,40g (65,6) 82,8% 17,2%	180xl0³ 121X10³ 442xl0³	20,0 21,9 21,3	19, 5	1,78	958

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 72/80

61/65

	Iniciador de polimerização(C)	0,015g(0,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	12,0

Tabela 5

	Composição para reparo de tecido duro (Partes em massa)	MW
Exemplo Comparativo 1c	Monômero (A)	2,81g (34,2)	-
Polimero (B) (bl) (b3)	5, 40g (65,6) 82,2% 17,2%	182xl0³ 121X10³ 442xl0³
Iniciador de polimerização(C)	0,015g(0,2)	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-

Diâmetro médio de particula em volume D50 (pm)	Diâmetro médio de particula em volume D50 de todas as partículas (pm)	Penetrabilidade no osso simulada (mm)	Adesão a fêmur do suino (N)
-	23, 1	0,59	406
20,3 21,9 21,3
-
0,57

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 73/80

62/65

Exemplo Comparativo 2c	Monômero (A)	2, 81g (34,2)	-	-	22, 9	0,44	411
Polimero (B) (bl) (b3)	5, 40g (65,6) 82,8% 17,2%	181xl0³ 121X10³ 442xl0³	20,0 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,015g(0,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	0,86
Comparativo Exemplo 3c	Monômero (A)	2,81g (34,2)	-	-	21,7	0, 66	356
Polimero (B) (bl) (b3)	5, 40g (65,6) 82,8% 17,2%	180xl0³ 121X10³ 442xl0³	20,4 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,015g(0,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	2,2

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 74/80

63/65 [00124] Como visto em Tabelas 4 e 5, no caso onde ο iniciador de polimerização (C) foi mudado do iniciador de polimerização de tipo alquilborano para peróxido de benzoíla, as composições para reparo de tecido duro de Exemplos lc a 3c usando sulfato de bário com diâmetro médio de partícula em volume grande como o meio de contraste (X) também eram excelentes na penetrabilidade no osso simulada e adesão ao fêmur do suíno. Em contraste, composições para reparo de tecido duro de Exemplos Comparativos lc a 3c usando sulfato de bário com diâmetro médio de partícula em volume pequeno como meio de contraste (X) eram inferiores na penetrabilidade simulada e adesão a fêmur de suíno.

[00125] Ainda, quando Exemplos lc a 3c com peróxido de benzoíla como iniciador de polimerização (C) e Exemplos 4a a 6a com iniciador de polimerização alquilborano como iniciador de polimerização (C) foram comparados respectivos, penetrabilidade simulada e adesão ao fêmur do suíno eram mais excelentes em Exemplos 4a a 6a. Entende-se do resultado que compostos de boro orgânico, como iniciadores de polimerização de alquilborano, eram mais preferidos como iniciador de polimerização (C) em termos da adesão do que peróxidos orgânicos, como peróxido de benzoíla.

[Exemplo ld e Exemplo Comparativo ld] [00126] Composição para reparo de tecido duro foi preparada e avaliada como em Exemplo lc, exceto que zircônia (nome: Zirconium (IV) Oxide, obtido por Kojundo Chemical Lab. Co., Ltd., nome: Zirconium (IV) fabricado por Aldrich, com diâmetro médio de partícula em volume, visto em Tabela 6, foi usada em vez de sulfato de bário como meio de contraste (X). Os resultados são dados na Tabela 6.

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 75/80

64/65

Tabela 6

	Composição para reparo de tecido duro (Partes em massa)	MW	Diâmetro médio de particula em volume D50 (pm)	Diâmetro médio de particula em volume D50 de todas as partículas (pm)	Penetrabilidade no osso simulada (mm)	Adesão a fêmur do suino (N)
Exemplo Id	Monômero (A)	2, 81g (34,2)	-	-	19, 9	1, 65	1006
Polimero (B) (bl) (b3)	5, 40g (65,6) 82,8% 17,2%	180xl0³ 121X10³ 442xl0³	20,0 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,015g(0,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	5, 0
Exemplo Comparativo Id	Monômero (A)	2,81g (34,2)	-	-	20,2	0,74	366
Polimero (B) (bl) (b3)	5, 40g (65,6) 82,8% 17,2%	180xl0³ 121X10³ 442xl0³	20,0 21,9 21,3
Iniciador de polimerização(C)	0,015g(0,2)	-	-
Meio de contraste (X)	0,6g (7,1)	-	1,0

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 76/80

65/65 [00127] Como mostrado em Tabela 6, no caso onde o peróxido de benzoíla foi usado como o iniciador de polimerização (C) e zircônia foi usada como o meio de contraste (X) , a composição para reparo de tecido duro de Exemplo ld usando zircônia tendo um diâmetro médio de partícula em volume grande como o meio de contraste (X) foi também excelente na penetrabilidade no osso simulada e na adesão ao fêmur do suíno. Em contraste, a composição para reparo de tecido duro de Exemplo Comparativo ld usando zircônia tendo um diâmetro médio de partícula em volume pequeno como o meio de contraste (X) foi inferior na penetrabilidade no osso simulada e na adesão ao fêmur do suíno.

Aplicabilidade Industrial [00128] A composição para reparo de tecido duro de acordo com a presente invenção é utilizável para, por exemplo, adesão mútua entre tecidos duros, enchimento em tecidos duros, adesão entre tecidos duros e artefatos, tal como de titânio, cerâmica e aço inoxidável, e adesão entre tecidos duros e outros tecidos, como tecidos moles. Além disso, a composição para reparo de tecido duro de acordo com a presente invenção é utilizável, por exemplo, como um cimento ósseo usado para fixar uma articulação artificial com um tecido duro, como osso e cartilagem, um enchimento para defeito ósseo, um material de enchimento de osso e um osso artificial.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição para reparo de tecido duro, caracterizada por compreender um monômero (A), um polímero (B), um iniciador de polimerização (C) e um meio de contraste (X) tendo um diâmetro médio de partícula em volume de 3 pm ou mais .
2. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a penetrabilidade no osso simulada como medida pelo seguinte método é 1,0 mm ou mais:

[método de medir penetrabilidade no osso simulada] uma penetrabilidade no osso simulada é medida impregnando uma espuma de poliuretano tendo célula aberta porosa (porosidade 95%) com solução salina fisiológica, colocando a composição sobre o poliuretano impregnado com a solução salina fisiológica a 5 minutos após a composição se tornar uma massa mole e não ser mais fibrosa, aplicando uma carga de pressão de 75 kPa durante 30 segundos para a composição sobre o poliuretano, medindo a profundidade de penetração (mm) da composição na espuma de poliuretano.
3. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o meio de contraste (X) é sulfato de bário ou zircônia.
4. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o monômero (A) é um monômero de tipo (met)acrilato.
5. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero (B) é um polímero à base de (met)acrilato.
6. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com

Petição 870190097488, de 30/09/2019, pág. 78/80

2/2 a reivindicação 1, caracterizada por compreender 10 a 45 partes em massa do monômero (A), 54,9 a 80 partes em massa do polimero (B) e 0,1 a 10 partes em massa do iniciador de polimerização (C) (a soma dos componentes (A) a (C) é tomada como 100 partes em massa), e 0,5 a 70 partes em massa do meio de contraste (X).
7. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diâmetro médio de partícula em volume do meio de contraste (X) é 3,0 a 2 5,1 pm.
8. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diâmetro médio de partícula em volume de todas as partículas contidas na composição para reparo de tecido duro é 32 pm ou menor.
9. Kit para reparo de tecido duro, caracterizado por compreender três ou mais membros, em que cada um dos componentes do monômero (A), do polimero (B), do iniciador de polimerização (C) e do meio de contraste (X) da composição para reparo de tecido duro, conforme definida com a reivindicação 1, são divididos e contidos nos membros em uma combinação opcional.