BR112019015546A2

BR112019015546A2 - Método para a produção de hidroxilaminas aromáticas n-substituídas

Info

Publication number: BR112019015546A2
Application number: BR112019015546-5A
Authority: BR
Inventors: Steiner Heinz
Original assignee: Solvias Ag
Priority date: 2017-02-01
Filing date: 2018-01-30
Publication date: 2020-03-17
Also published as: CN110494417A; MX2019008986A; CN110494417B; WO2018141751A1; EP3357905A1; EP3577105B1; BR112019015546B1; PT3577105T; CA3051635A1; US11220484B2; US20190389808A1; ES2866983T3; EP3577105A1

Abstract

um método econômico de etapa única para a produção de hidroxilamina aromática n-substituída de fórmula (i) r-n(oh)-c(=o)-(o)r1 (i), com hidrogênio, por hidratação catalítica com catalisadores de hidratação possivelmente modificados em um solvente aprótico e na presença de éster de ácido fórmico halogenado e em alguns casos na presença de uma base.

Description

MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE HIDROXILAMINAS AROMÁTICAS NSUBSTITUÍDAS [001] A presente invenção se refere a um método para a produção de hidroxilaminas aromáticas substituídas com N-alcóxicarbonila ou N-arilóxicarbonila por hidratação catalítica com gás hidrogênio e, quando aplicável, catalisadores de hidratação modificados, em um solvente inerte e na presença de um éster de ácido fórmico halogenado e possivelmente de uma base.

[002] As hidroxilaminas aromáticas N-substituídas são substâncias químicas importantes, por exemplo, para a produção de pesticidas. A produção ocorre por meio de uma reação de 2 estágios, isto é, primeiramente a hidroxilamina aromática é produzida e, em uma segunda etapa, a mesma é substituída com nitrogênio. A produção da aril-hidroxilamina ocorre frequentemente por meio de hidratação catalítica, hidratação por transferência catalítica (por exemplo, com um catalisador de ródio e hidrazina como doador de hidrogênio) ou por redução de zinco de nitroaromáticos. Frequentemente, formam-se produtos secundários, tais como aminas aromáticas e compostos azóxi, azo e hidrazo. Esforços têm sido feitos para minimizar as reações secundárias e, portanto, melhorar os rendimentos.

[003] A. Porzelle et al. em Synlett 2009, No. 5, páginas 798 a 802, descrevem a produção de hidroxilaminas N-substituídas por meio de uma reação redox. Os nitroaromáticos são reduzidos com zinco e cloreto de amônio, em que a mistura de reação contém cloroformato de metila, de modo a capturar a hidroxilamina aromática por meio da formação de carbamato e suprime uma super-redução à amina. A reação, no entanto, é não específica. Misturas indesejáveis de várias composições de hidroxilaminas N-mono e N,OPetição 870190096547, de 26/09/2019, pág. 10/33

2/18 dissubstituídas são formadas. Este método não é, portanto, adequado para a produção de aril-hidroxilaminas N-substituídas em uma escala industrial.

[004] O documento WO 2016/181386 descreve a produção do produto intermediário da fórmula A

Ci (A) para o fungicida Pyraclostrobin por meio de um processo de dois estágios. O composto de nitrogênio correspondente é inicialmente hidratado com um catalisador de platina na presença de uma base de nitrogênio e um composto de enxofre com hidrogênio, e em um segundo estágio convertido com cloroformato de metila. O método ainda não é suficientemente econômico, uma vez que duas etapas químicas sucessivas são necessárias e o rendimento ainda não é otimizado.

[005] Existe uma grande necessidade de um método de hidratação catalítica econômico e direto para a produção de hidroxilaminas N-substituídas aromáticas em uma única etapa do processo, com o qual altas seletividades e altos rendimentos possam ser alcançados. Também é altamente desejável evitar o acúmulo das aril-hidroxilaminas frequentemente instáveis e tóxicas. O objetivo da presente invenção é fornecer tal método.

[006] Foi surpreendentemente descoberto que a presença de ésteres de ácido fórmico halogenado é tolerada durante a hidratação catalítica de compostos de nitrogênio aromáticos, isto é, os primeiros praticamente não são hidratados, e tal método resulta em seletividades e rendimentos muito elevados

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3/18 e leva à desejada hidroxilamina aromática N-substituída. Os produtos secundários, tais como, por exemplo, compostos azóxi, aminas aromáticas Nsubstituídas ou aril-hidroxilaminas Ν,Ο-dissubstituídas, são apenas formados em pequena extensão.

[007] O objeto da presente invenção é um método para a produção de hidroxilaminas aromáticas N-substituídas de fórmula I:

R-N(OH)-C(=O)-(O) Ri (I), em que R é um resíduo aromático e Ri um resíduo de hidrocarboneto, por hidratação de compostos nitrogenados aromáticos de fórmula II

R-NO2 (II), em que R tem o significado dado acima, com um catalisador de hidratação e hidrogênio em um solvente aprótico, que é caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de pelo menos quantidades estequiométricas de um composto de fórmula III

Y-C(=O)-(O)Ri (III), em que Y é halogênio e Ri tem o significado dado acima.

[008] O grupo R pode conter hidrocarbonetos aromáticos ou heteroaromáticos, cujos sistemas de anel podem ser condensados ou ligados e não-substituídos ou substituídos. Alguns exemplos de hidrocarbonetos aromáticos são benzenos tais como por exemplo 2-nitrotolueno, naftaleno ou antraceno, hidrocarbonetos policíclicos (também parcialmente hidratados tais como tetralina), bifenila, ânion ciclopentadienila e antraquinona. Alguns exemplos de heteroaromáticos são piridinas, pirróis, azóis, diazinas, triazinas, triazóis, furanos, tiofenos, oxazóis, indóis, quinolinas, isoquinolinas, carbazóis, purinas, ftalazinas, benzotriazóis, benzofuranos, quinazóis, acridinas e benzotiofenos.

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4/18 [009] O grupo R pode ser substituído, também com substituintes que, em princípio, também podem ser hidratados. Se tal reação é desejada, podem ser usados catalisadores correspondentes. Se não for desejada, podem ser usados catalisadores seletivamente perse, ou catalisadores modificados.

[0010] O grupo R pode conter os mesmos ou diferentes substituintes, tais como halogênio, hidroxila ou um resíduo de hidrocarboneto ligado por meio de um átomo de C, átomo de O, átomo de S, átomo de N, átomo de P ou átomo de Si, ou grupos CO, C(O)O, SO, SO2, por exemplo, uma a seis vezes, preferencialmente, uma a quatro vezes e, particularmente preferencial, uma a duas vezes, em que os resíduos de hidrocarbonetos nos substituintes podem eles próprios ser substituídos. O resíduo cíclico R também pode ser fornecido com substituintes formadores de anel, por exemplo, C2-C4-alquileno, C2-C4alquenileno, C4-Cs-alcadieno, Ci-Cz-alquileno diamino ou Ci-Cz-alquileno dioxila.

[0011] Os substituintes que podem também ser substituídos podem, por exemplo, ser Ci-Ci2-alquila, preferencialmente, Ci-Cs-alquila e particularmente preferencial, Ci-C4-alquila. Exemplos são metila, etila, n- ou i-propila, n-, i- ou tbutila, pentila, hexila, octila, decila, undecila e dodecila.

[0012] Os substituintes que podem também ser substituídos podem, por exemplo, ser Cs-Cs-cicloalquila, preferencialmente, Cs-Ce-cicloalquila. Exemplos são ciclopentila, ciclohexila e ciclopropila.

[0013] Os substituintes que podem também ser substituídos podem, por exemplo, ser Cs-Cs-cicloalquil-alquila, preferencialmente, Cs-Ce-cicloalquilalquila com, por exemplo, 1 a 4 átomos de carbono na alquila. Exemplos são ciclopentilmetila, ciclohexilmetila ou -etila, e ciclopropilmetila.

[0014] Os substituintes que podem também ser substituídos podem, por exemplo, ser Ce-Cis-arila, por exemplo, fenila ou naftila, ou heteroarila, por exemplo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ila.

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5/18 [0015] Os substituintes que podem também ser substituídos podem, por exemplo, ser C?-Ci2-aralquila, por exemplo, benzila ou l-fenilet-2-ila.

[0016] Os substituintes que podem também ser substituídos podem, por exemplo, ser tri(Ci-C4-alquila)-Si ou trifenil silila. Exemplos de trialquil silila são trimetil-, trietil-, tri-n-propil-, tri-n-butil- e dimetil-t-butil silila.

[0017] Os substituintes podem, por exemplo, ser halogênios. Exemplos são F e Cl.

[0018] Os substituintes que podem também ser substituídos podem ser, por exemplo, um resíduo arilóxi, um resíduo alquilóxi, um resíduo dialquilamino ou um resíduo alquiltio, em que os grupos alquila são Ci-Ci2-alquila, preferencialmente, Ci-Cs-alquila e particularmente preferencial, Ci-C4-alquila. Outros possíveis resíduos são Cs-Cs-cicloalquilóxi ou -tio, preferencialmente, C5Ce-cicloalquilóxi ou -tio; (Cs-Cs-cicloalquilahN-, Ce-Cis-arilóxi ou -tio, e preferencialmente, Ce-Cio-arilóxi ou -tio; ou C?-Ci2-aralquilóxi-tio. Exemplos para os resíduos de hidrocarbonetos nos substituintes foram mencionados acima.

[0019] Os resíduos de hidrocarbonetos dos substituintes podem eles próprios ser substituídos uma ou mais vezes, por exemplo, uma a três vezes, por exemplo com halogênio (F ou Cl, particularmente F), -N(Ci-C4-alquila)2, C1-C4alquila, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-alquiltio, C5-C6- cicloalquila, e anéis substituídos ou não-substituídos, tais como, por exemplo, fenila, benzila, fenóxi ou lH-pirazol3-il)oxi.

[0020] De um modo particularmente preferido, R significa 2-metilfenila ou 2-benzil)oxi)-(l-(4-clorofenil)-3-)-lH-pirazol-3-ila.

[0021] Ri como um resíduo de hidrocarboneto pode, preferencialmente, ser um resíduo selecionado a partir do grupo de Ci-Cs- linear ou ramificado, preferencialmente, Ci-Ce- e particularmente preferencial, C1-C4- alquila, C4-C8-, e

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6/18 preferencialmente, Cs-Ce-cicloalquila, por exemplo, ciclopentila ou ciclohexila, benzila ou fenila.

[0022] Particularmente preferencial, Ri significa Ci-C4-alquila.

[0023] Os compostos de fórmula III são ésteres de ácido fórmico halogenado, em que halogênio significa, preferencialmente, bromo e em particular, cloro.

[0024] Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula III são CiC4-alquila-O-CO-CI, muito particularmente preferencial, cloroformato de metila.

[0025] A hidratação pode ocorrer na presença de um solvente inerte aprótico apoiar ou polar, em que um solvente ou mistura de solventes pode ser usado. Solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos e aromáticos (pentano, hexano, éter de petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos de halogênio alifáticos e aromáticos (diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno), nitrilas (acetonitrila, propionitrila, benzonitrila), éteres (éter dietílico, éter dibutílico, éter diisopropílico, éter terc-butil metílico, éter terc-butil etílico, éter t-amil metílico, éter ciclopentil metílico, éter dimetílico de etilenoglicol, éter dietílico de etilenoglicol, éter dimetílico de dietilenoglicol, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, dioxano, anisol) (dimetilcarbonato), ésteres de ácido carbônico e lactonas (éster metílico, -etílico ou isopropílico de ácido acético, valerolactona), lactamas n-substituídas (n-metilpirrolidona), amidas de ácido carbônico (dimetilacetamida, n-metilpirrolidona), ureias acíclicas (n,n-dimetil-2imidazolidinona), sulfóxidos (dimetilsulfóxido) e sulfonas (dimetilsulfona, tetrametileno sulfona). A água também pode ser adicionada à mistura de reação, por exemplo, em uma quantidade de até 50% em peso, e preferencialmente, até 20% em peso em relação à quantidade de solvente. Os solventes preferidos são éteres, hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados, ésteres de ácido

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7/18 carbônico, carbonatos e amidas. Particularmente preferidos são éteres, em particular, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter ciclopentil metílico, éter terc-butil metílico, éter terc-butílico e éter terc-amil metílico, e carbonatos, em particular, carbonato de dimetila.

[0026] Catalisadores adequados podem ser catalisadores de metais nobres (comerciais) ou também catalisadores de metais básicos. Metais nobres adequados são rutênio, ródio, irídio, paládio e platina. O paládio e, em particular, a platina são os preferidos. Os metais nobres são geralmente aplicados a materiais carreadores e contêm, por exemplo, até 20% em peso de metal nobre em relação ao material carreador. Os materiais carreadores são, em particular, carbono, óxidos metálicos e silicatos. Os catalisadores de metais básicos adequados consistem normalmente em níquel ou cobalto, que podem ser aplicados a um material de suporte, por exemplo, dióxido de silício. Recentemente também, foram divulgados métodos para a produção de catalisadores na forma de nanopartículas, quer catalisadores de metal nobre quer de metais básicos. Tais catalisadores podem também ser usados no método de acordo com a invenção.

[0027] Os catalisadores são normalmente usados em quantidades de 0,1 a 10% em peso, com mais preferência, 0,1 a 5% em peso em relação ao substrato.

[0028] A maioria dos catalisadores comerciais hidrata o grupo nitrogênio aromático ao grupo amino, sem formar aril-hidroxilamina em alta seletividade. Verificou-se agora que a hidratação adicional do intermediário aril-hidroxilamina pode ser eliminada se a hidratação catalítica for realizada na presença de um éster de ácido fórmico halogenado. A presença de um éster de ácido fórmico halogenado e a conversão in-situ do grupo hidroxilamino em um grupo Nalcóxicarbonil- ou N-arilóxicarbonil-hidroxilamino conduz evidentemente a uma capacidade de hidrogenólise grandemente reduzida da ligação de N-0 e,

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8/18 portanto, a uma seletividade grandemente aumentada. Surpreendentemente, mesmo com o uso de catalisadores que normalmente hidratam nitroaromáticos em aril-hidroxilaminas sem alta seletividade, as altas seletividades são obtidas em aril-hidroxilaminas N-substituídas.

[0029] Os ésteres de ácido fórmico halogenado têm uma reatividade semelhante aos halogenetos de ácido carbônico, que podem muito facilmente ser convertidos em aldeídos por hidratação catalítica. É, portanto, surpreendente e não poderia ser previsto que os ésteres de ácido fórmico halogenado não sejam eles próprios significativamente hidratados durante a hidratação catalítica de compostos de nitrogênio aromático de acordo com a invenção. Portanto, é possível o uso de ésteres de ácido fórmico halogenado em quantidades estequiométricas a ligeiramente super-estequiométricas. É também possível adicionar os ésteres de ácido fórmico halogenado em porções ou continuamente, dependendo da conversão.

[0030] Evidentemente, os catalisadores seletivos ou modificados per se podem ser usados os quais são adequados para interromper a hidratação do grupo nitrogênio no estágio das aril-hidroxilaminas. Exemplos de tais modificadores são compostos de enxofre (por exemplo, sulfóxidos, tioéteres, tióis, tioureia, tiofeno), compostos de fósforo (por exemplo, fosfinas, óxidos de fosfina, ácidos ou ésteres fosfóricos e fosfônicos), onde aplicável em combinação com ácidos (ácido acético, ácido metano sulfônico) ou aminas terciárias (Nmetilmorfolina, tetrametileno etilenodiamina). O dimetilsulfóxido e, em particular, o ácido hipofosforoso são os preferidos.

[0031] O ácido hipofosforoso pode, por exemplo, ser usado na razão de 0,01 a 20 para 1 parte em peso de catalisador, preferencialmente, na razão de 0,1 a 5 para 1 parte em peso de catalisador.

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9/18 [0032] O dimetilsulfóxido pode, por exemplo, ser usado na razão de 0,1 a 20 para 1 parte em peso, preferencialmente, 1 a 6 para 1 parte em peso de catalisador.

[0033] A combinação de um catalisador de hidratação que é tão seletivo quanto possível e em alguns casos modificado, com o uso de um éster de ácido fórmico halogenado durante a hidratação, leva à seletividade particularmente alta em relação à supressão da hidrogenólise da ligação N-0 e à formação de compostos azóxi ou hidrazo.

[0034] No método de acordo com a invenção, o ácido hipofosforoso H3PO2 ou dimetilsulfóxido (DMSO) ou uma combinação dos mesmos é usado como um modificador, porque pela adição dos mesmos, a desejada aril-N(OH)COOR é obtida com seletividade e rendimento particularmente altos. A hidratação adicional das aril-hidroxilaminas e aril-N(OH)COOR é deste modo particularmente grandemente suprimida sem que a atividade de hidratação seja excessivamente reduzida. Além disso, H3PO2 e DMSO - em contraste com os modificadores do grupo de aminas primárias e secundárias, de amônio toleram o uso de um éster de ácido fórmico halogenado porque, ao contrário dos referidos compostos de nitrogênio, os anteriores não reagem com eles.

[0035] O uso de H3PO2 como um modificador também é particularmente atraente porque, no uso de catalisadores de metais nobres modificados com ácido hipofosforoso, a hidratação catalítica de outras funcionalidades é particularmente grandemente inibida (ver EP-B1-0 931 053). Assim, as arilhidroxilaminas N-substituídas podem ser produzidas as quais não só são praticamente isentas de arilaminas N-substituídas e compostos azóxi e hidrazo, mas também com a maior retenção possível de outras funcionalidades hidratáveis.

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10/18 [0036] Uma modalidade preferida do método de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de que o ácido hipofosforoso H3PO2 e/ou DMSO são usados como um modificador.

[0037] Uma outra modalidade particularmente preferida do método de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de que, como um catalisador, a platina sobre carbono (Pt/C) é usada em combinação com ácido hipofosforoso H3PO2 e/ou DMSO.

[0038] A temperatura da reação é, por exemplo, preferencialmente, de -20°C a 100°C e, particularmente preferencial, de 0°C a 60°C.

[0039] A pressão de hidrogênio pode ser de até 100 bar (10000 kPa) e, preferencialmente, de 1 a 20 bar (100 a 2000 kPa).

[0040] A reação pode ser realizada na presença de bases inorgânicas, tais como, por exemplo, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato dipotássico, ou bases com nitrogênio terciário, como por exemplo, trietilamina, mas também com combinações de bases para capturar ácidos de haletos de hidrogênio formados. Quantidades estequiométricas podem ser usadas em relação ao éster de ácido fórmico halogenado, ou também um excedente. Preferencialmente, são usadas bases inorgânicas. Particularmente preferencial, são usadas bases inorgânicas fracas, tais como hidrogenofosfato de dissódico ou dipotássico ou bicarbonato de sódio. Além disso, a combinação de bases é particularmente preferida, em que uma base fraca, por exemplo, hidrogenofosfato dissódico, está presente em quantidade subestequiométrica, e outra base, por exemplo, solução aquosa de hidróxido de potássio, é adicionada em porções ou continuamente, dependendo da conversão.

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11/18 [0041] Uma modalidade particularmente preferida do método de acordo com a invenção serve para produzir um produto intermediário de fórmula A do fungicida Pyraclostrobin

por hidratação do composto de nitrogênio correspondente de fórmula B

(B), com hidrogênio na presença de um catalisador de hidratação em um solvente inerte e na presença de uma base inorgânica, que é caracterizada pelo fato de que é realizada na presença de pelo menos quantidades estequiométricas de um éster de ácido fórmico halogenado de fórmula C1-C4alquila-O-C(=O)-hal.

[0042] Além disso, outra modalidade particularmente preferida do método de acordo com a invenção serve para a produção de hidróxi(o-tolil)carbamato de metila por hidratação de 2-nitrotolueno com hidrogênio na presença de um catalisador de hidratação em um solvente inerte e na presença de uma base, a qual é caracterizada pelo fato de que é realizada na presença de pelo menos

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12/18 quantidades estequiométricas de um éster de ácido fórmico halogenado de fórmula Ci-C4-alquila-O-C(=O)-hal.

[0043] O método de acordo com a invenção é geralmente realizado de tal modo que o composto de nitrogênio e o éster de ácido fórmico halogenado são apresentados com o solvente. Em seguida, o catalisador e, quando aplicável, a base são adicionados. No entanto, também é facilmente possível proceder na ordem inversa. Assim, o hidrogênio é aplicado e a reação iniciada. O desenvolvimento da reação pode ser monitorado pelo consumo de hidrogênio. Quando mais nenhum hidrogênio é consumido, o método é finalizado. Também é facilmente possível não fornecer nenhuma base, ou apenas uma quantidade subestequiométrica de uma base, e adicionar outras quantidades da mesma base ou outra base dependendo da conversão, a fim de garantir a obtenção de uma faixa de pH favorável. O éster de ácido fórmico halogenado pode também ser adicionado dependendo da conversão. A mistura de reação é então processada da maneira conhecida, tal como, por exemplo, filtração, extração, destilação ou cristalização. O método pode ser realizado continuamente ou em bateladas em vários tipos de reatores.

[0044] Os compostos N-substituídos que podem ser produzidos de acordo com a invenção são substâncias diretamente ativas ou produtos intermediários para a produção de tais substâncias, particularmente no campo da produção de aromáticos e perfumes, produtos farmacêuticos e agroquímicos, e produtos técnicos tais como corantes, pigmentos e aditivos. A produção direta do produto comercial Pyraclostrobin já foi mencionada acima.

[0045] Os exemplos a seguir explicam a invenção.

Exemplo 1 Produção de hidróxi(fenil)carbamato de metila

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13/18 [0046] 50 mg de catalisador de Pt-Carbono a 5% são adicionados em um recipiente de vidro com 15 mg de ácido hipofosforoso aquoso a 50% e 1 mL de água deionizada, e agitou-se durante 10 minutos.

[0047] Em um frasco de vidro Parr®, 1,04 g de nitrobenzeno foi colocado em 30 mL de éter ciclopentil metilico e 1,68 g (1,4 equivalente) de hidrogenofosfato dissódico e 1,04 g (1,3 equivalente) de cloroformato de metila foram adicionados. A suspensão de catalisador é então lavada com 4 mL de água deionizada no frasco de vidro Parr®, e hidratada durante 3 horas a uma temperatura de 22°C e uma pressão de hidrogênio de 4 bar (400 kPa). Depois de tornar o aparelho inerte com nitrogênio, 1 mL de metanol é adicionado e agitase durante 15 minutos para destruir o excedente de cloroformato de metila. Em seguida, os sólidos são filtrados e lavados com 20 ml de éter ciclopentil metílico. O filtrado é seco sobre sulfato de sódio e evaporado a vácuo a 60°C. Isto produz 1,43 g (101% do teoricamente possível) de hidróxi(fenil) carbamato de metila com uma pureza de 91,7% (rendimento de 92,6%), que ainda contém 8,3% de fenilcarbamato de metila (determinado por HPLC (220 nm)).

Exemplo 2: Produção de (2-(((l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)oxi) metil)fenil)(hidróxi)carbamato de metila [0048] 83 mg de catalisador de Pt-Carbono a 5% são adicionados em um recipiente de vidro com 164 mg de ácido hipofosforoso aquoso a 50% e 1 mL de água deionizada, e agitou-se durante 10 minutos.

[0049] 1,65 g de l-(4-clorofenil)-3-((2-nitrobenzil)oxi)-lH-pirazol são colocados em 30 mL de éter ciclopentil metílico em um frasco de vidro Parr® e 0,994 g (1,4 equivalente) de hidrogenofosfato dissódico e 0,614 g (1,3 equivalente) de cloroformato de metila são adicionados. A suspensão de catalisador é então lavada com 4 mL de água deionizada no frasco de vidro Parr®, e hidratada durante 7 horas a uma temperatura de 22°C e uma pressão de

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14/18 hidrogênio de 4 bar (400 kPa). Depois de tornar o aparelho inerte com nitrogênio, 1 mL de metanol é adicionado e agita-se durante 15 minutos de modo a destruir o excedente de cloroformato de metila. Em seguida, os sólidos são filtrados e lavados com 20 mL de éter ciclopentil metílico. O filtrado é seco sobre sulfato de sódio e evaporado a vácuo a <1 mbar (0,1 kPa) e a 60°C. Isto produz 1,80 g de sólido bege que consiste em (2-(((l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3il)oxi)metil)fenil)(hidróxi)carbamato de metila com uma pureza de 97% de acordo com HPLC (220 nm), que de acordo com HPLC e LC-MS ainda contém (2(((l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)oxi)metil)fenil)carbamato de metila a 3%. Isto representa um rendimento de 93% do teoricamente possível.

Exemplo 3: Produção de (2-(((l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)oxi) metil)fenil)(hidróxi)carbamato de metila [0050] 1086 mg de catalisador de Pt-Carbono a 5% (teor de água: 54%) são colocados em um recipiente de vidro com 3 mL de água deionizada e 550 mg de ácido hipofosforoso a 50%, e agita-se durante 10 minutos.

[0051] Em uma autoclave de agitação de 100 mL, 10,00 g de l-(4clorofenil)-3-((2-nitrobenzil)oxi)-lH-pirazol são colocados em 50 mL de 2-metil tetrahidrofurano e 6,03 g (1,4 equivalente) de hidrogenofosfato dissódico e 3,73 g (1,3 equivalente) de cloroformato de metila são adicionados. A suspensão de catalisador é então lavada com 2 mL de água deionizada na autoclave e hidratada a uma temperatura de 21°C e uma pressão de hidrogênio de 7 bar (700 kPa). Após 1,5 hora, a absorção de hidrogênio é interrompida. Depois de tornar o aparelho inerte com nitrogênio, 1 mL de metanol é adicionado e agita-se durante 20 minutos de modo a destruir o excedente de cloroformato de metila. A mistura de reação é então lavada com 20 mL de 2-MeTHF e 5 mL de água da autoclave e o catalisador é filtrado. A fase aquosa é separada no funil de separação. A fase orgânica é lavada com 3 mL de água e, após separação da fase

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15/18 aquosa, é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada no evaporador rotativo a 60°C. O resíduo é seco durante 1 hora a 8O°C/<1 mbar (0,1 kPa). 11,06 g de sólido bege são isolados com uma pureza de 98,4% de acordo com HPLC (254 nm), correspondendo a um rendimento de 96%. O sólido é dissolvido em 40 mL de 2-metil tetrahidrofurano a 60°C, 30 mL deste são então destilados e a solução resultante é resfriada sob agitação a 15°C. Após 30 minutos de agitação, os cristais resultantes são filtrados sob sucção e lavados com 10 mL de 2-MeTHF frio. Isto origina 9,46 g de (2-(((l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3il)oxi)metil)fenil)(hidróxi)carbamato de metila recristalizado com uma pureza de 100% de acordo com a HPLC (220nm e 254nm). A lixívia de origem é evaporada e o resíduo é seco durante uma hora a 8O°C/<1 mbar (0,1 kPa). Isto produz 1,54 g de um sólido avermelhado que, de acordo com HPLC (220 nm), contém 86,8% de (2-(((1-(4- clorofenil)-lH-pirazol-3-il)oxi)metil)fenil)(hidróxi)carbamato de metila e 9,8% de (2-(((l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)oxi)metil)fenil)carbamato de metila.

Exemplo 4: Produção de hidróxi(o-tolil)carbamato de metila [0052] 38 mg de catalisador de Pt-Carbono a 5% (teor de água: 54%) são colocados em um frasco de vidro de 22 mL com 0,7 mL de água deionizada e 19 mg de ácido hipofosforoso a 50%, e agita-se durante 10 minutos. Em seguida, 3,4 mL de tetrahidrofurano, 343 mg de 2-nitrotolueno, 497 mg de hidrogenofosfato dissódico e 307 mg de cloroformato de metila foram adicionados. Após a lavagem com argônio e hidrogênio, a mistura é agitada durante 7 horas sob 6 bar (600 kPa) de hidrogênio a 25°C. Afase orgânica é então analisada por meio de HPLC e LC-MS. Isto mostra 90% de hidróxi(otolil)carbamato de metila e 7% de (o-tolil) carbamato de metila, e 3% de um produto secundário desconhecido (% de área, UV 220 nm).

Exemplos 5-11: Produção de hidróxi(o-tolil)carbamato de metila

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16/18 [0053] Da mesma forma que no exemplo 4, vários solventes foram testados.

[0054] A tabela abaixo mostra os resultados da análise por HPLC (% de área a 220 nm) da fase orgânica.

Exemplo	Solvente	Conversão	Hidróxi (o-tolil) carbamato de metila	Razão de hidróxi(otolil)carbamato de metila para (o-tolil) carbamato de metila
4	THF	100%	90	93/7:
5	2-MeTHF	100%	85	87/13:
6	éter ciclopentil metílico	100%	76	79/21:
7	Éter terc-butil metílico	100%	73	76/24:
8	iso-propilacetato	100%	66	78/22:
9	clorobenzeno	92%	19	63/37:
10	2-butanona	100%	48	14/86:
11	acetona	80%	38	6/94:

Exemplo 6: Produção de (2-(((l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)oxi) metil)fenil)(hidróxi)carbamato de metila [0055] 545 mg de catalisador de Pt-Carbono a 5% (teor de água: 58%) são colocados em um recipiente de vidro com 3 mL de água deionizada e 550 mg de ácido hipofosforoso a 50%, e agita-se durante 10 minutos.

[0056] Em uma autoclave de agitação de 100 mL, 10,00 g de l-(4clorofenil)-3-((2-nitrobenzil)oxi)-lH-pirazol são colocados em 30 mL de carbonato de dimetila, e 6,03 g (1,4 equivalente) de hidrogenofosfato dissódico e 3,73 g (1,3 equivalente) de cloroformato de metila são adicionados. A suspensão de catalisador é então lavada com 2 mL de água deionizada na autoclave e hidratada a uma temperatura de 15 a 20°C e uma pressão de hidrogênio de 15 bar (1500 kPa). Após 5 hora, a absorção de hidrogênio é interrompida. Depois de tornar o aparelho inerte com nitrogênio, 1 mL de metanol e 30 mL de carbonato de dimetila são adicionados e agita-se durante 20

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17/18 minutos de modo a destruir o excedente de cloroformato de metila. Em seguida, aquece-se a 80°C para garantir que todo o produto esteja dissolvido. A seguir é então resfriado a 55°C e a mistura de reação é enxaguada com 20 mL de carbonato de dimetila e 5 mL de água da autoclave e o catalisador é filtrado. A fase aquosa é separada no funil de separação. A fase orgânica é lavada com 3 mL de água e, após separação da fase aquosa, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada no evaporador rotativo a 60°C. O resíduo é seco durante uma hora a 8O°C/<1 mbar (0,1 kPa). 11,06 g de sólido bege são isolados com uma pureza de 95% de acordo com HPLC (220 nm e 254 nm), correspondendo a um rendimento de 93%.

Exemplo 7: Produção de hidróxi (3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil) carbamato de metila [0057] 83 mg de catalisador de Pt-Carbono a 5% (teor de água: 58%) são colocados em um recipiente de vidro com 164 mg de ácido hipofosforoso aquoso a 50% e 1 mL de água deionizada, e agitou-se durante 10 minutos.

[0058] 1,25 g de 2-metil-5-(3-nitrofenil)-2H-tetrazol é colocado em um frasco de vidro Parr® com 12,5 mL de 2-metil tetrahidrofurano e 1,15 g (1,4 equivalente) de hidrogenofosfato dissódico e 0,71 g (1,3 equivalente) de cloroformato de metila são adicionados. A suspensão de catalisador é então lavada com 4 mL de água deionizada no frasco de vidro Parr®, e hidratada a uma temperatura de 15°C e uma pressão de hidrogênio de 4 bar (400 kPa). Após 15 minutos, a hidratação é interrompida. Depois de tornar o aparelho inerte com nitrogênio, 0,5 mL de metanol é adicionado e agita-se durante 15 minutos para destruir o excedente de cloroformato de metila. Em seguida, os sólidos são filtrados e lavados com 20 mL de 2-metil tetrahidrofurano. Após a separação de fases, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo a <1 mbar (0,1 kPa) e a 60°C. Isto produz 1,46 g de sólido bege consistindo em

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18/18 hidróxi(3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)carbamato de metila (de acordo com LCMS) com uma pureza de 98% de acordo com HPLC (220 nm), correspondente a um rendimento de 98% do teoricamente possível.

Exemplo 8: Produção de hidróxi(o-tolil)carbamato de benzila [0059] 70 mg de catalisador de Pt-Carbono a 5% (teor de água: 58%) são colocados em um frasco de vidro de 22 mL com 1 mL de água deionizada e 35 mg de ácido hipofosforoso aquoso a 50%, e agita-se durante 10 minutos. Em seguida, 10 mL de tetrahidrofurano, 823 mg de 2-nitrotolueno, 1,19 g de hidrogenofosfato dissódico e 1,4 g de cloroformato de benzila são adicionados. Após lavagem com argônio e hidrogênio, a mistura é agitada durante 5 horas a 5 bar (500 kPa) de hidrogênio e 15°C. Depois de tornar o aparelho inerte com nitrogênio, adiciona-se 0,5 mL de metanol e agita-se durante 15 minutos de modo a destruir o excesso de cloroformato de benzila. Em seguida, os sólidos são filtrados e lavados com 10 mL de 2-tetrahidrofurano. Após a separação de fases, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo a <1 mbar (0,1 kPa) e a 60°C. Isto produz 1,57 g de óleo bege claro consistindo em hidróxi (o-tolil) carbamato de benzila (de acordo com LC-MS), com uma pureza de 86% de acordo com HPLC (220 nm), correspondendo a um rendimento de 87% do teoricamente possível.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para a produção de hidroxilaminas aromáticas N-substituídas de fórmula I:

R-N(OH)-C(=O)-(O)Ri (I), em que R é um resíduo aromático e Ri um resíduo de hidrocarboneto, por hidratação de compostos nitrogenados aromáticos de fórmula II:

R-NO2 (II), em que R tem o significado dado acima, com um catalisador de hidratação e hidrogênio em um solvente aprótico, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de pelo menos quantidades estequiométricas de um composto de fórmula III:

Y-C(=O)-(O)Ri (III), em que Y é halogênio e Ri tem o significado dado acima.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo R compreende hidrocarbonetos aromáticos ou heteroaromáticos, ou sistemas de anéis condensados ou ligados, e o grupo R é não-substituído ou substituído.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o grupo R compreende hidrocarbonetos aromáticos ou heteroaromáticos monoou policíclicos, cujos sistemas de anéis são condensados ou ligados, e o grupo R é não-substituído ou substituído.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri significa Ci-Cs-alquila linear ou ramificada, Cs-Cs-cicloalquila, benzila ou fenila.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Ri significa Ci-Czi-alquila.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula III são Ci-C4-alquila-O-CO-CI.

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7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula III é cloroformato de metila.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser realizado na presença de um solvente inerte aprótico apoiar ou polar.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que água é adicionada à mistura de reação.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador é um catalisador de platina.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os catalisadores de metais nobres são utilizados em quantidades de 0,1 a 10% em peso em relação ao substrato.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que modificadores são adicionados ao catalisador ou à mistura de reação.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que aminas terciárias, compostos de fósforo ou compostos de enxofre ou misturas dos mesmos são adicionados como modificadores.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os compostos de fósforo são selecionados a partir do grupo de fosfinas, óxidos de fosfina e ácidos fosfóricos.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto de fósforo é o ácido hipofosforoso H3PO2.
16. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os compostos de enxofre são selecionados a partir do grupo dos sulfetos, tióis, tioéteres, sulfóxidos, tioureias e compostos aromáticos de enxofre.
17. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto de enxofre é dimetilsulfóxido.
18. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de

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3/5 que, como catalisador, a platina sobre carbono (Pt/C) é usada em combinação com dimetilsulfóxido e/ou ácido hipofosforoso H3PO2.
19. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o ácido hipofosforoso ou seu derivado é usado na razão de modificador para catalisador de 0,01 a 20 para 1 parte em peso, preferencialmente 0,1 a 5 para 1 parte de catalisador em peso.
20. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o dimetilsulfóxido é usado na razão de 0,1 a 20 para 1 parte em peso, preferivelmente 1 a 6 para 1 parte de catalisador em peso.
21. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que éter terc-butil metílico, éter terc-butil etílico, éter terc-amil metílico, éter metil ciclopentílico, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano ou dimetilcarbonato é usado como um solvente.
22. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pressão de hidrogênio é de 1 bar a 20 bar (100 a 2.000 kPa)
23. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura de reação é de 0°C a 60°C.
24. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, adicionalmente, uma ou mais bases são adicionadas.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a base é bicarbonato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato dipotássico, ou uma base com nitrogênio terciário.
26. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que uma base é adicionada proporcionalmente à conversão para executar a conversão em uma faixa específica de pH.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a base é uma base do grupo de hidróxidos ou carbonatos alcalinos.

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28. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula A:

(A), é produzido por hidratação catalítica do correspondente composto nitrogenado de fórmula B:

Cl (B), com hidrogênio na presença de um catalisador de metal nobre ou de metal básico em um solvente inerte e na presença de uma base inorgânica, caracterizado pelo fato de ser realizado na presença de pelo menos quantidades estequiométricas de cloroformato de metila de fórmula metil-OC(=O)-CI.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o catalisador é um catalisador de platina modificado com um ácido hidrofosforoso de fórmula H3PO2.
30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o catalisador é um catalisador de platina modificado com dimetilsulfóxido e, quando aplicável, um ácido hidrofosforoso de fórmula H3PO2.
31. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o N-hidróxi-(fenil)carbamato de metila é produzido por hidratação de 2nitrotolueno com hidrogênio na presença de um catalisador de metal nobre ou

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5/5 metal básico em um solvente inerte e na presença de uma base inorgânica, em que é realizada na presença de pelo menos quantidades estequiométricas de cloroformato de metila.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o catalisador é um catalisador de platina modificado com um ácido hipofosforoso de fórmula H3PO2.
33. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o catalisador é um catalisador de platina modificado com dimetilsulfóxido e, quando aplicável, um ácido hipofosforoso de fórmula H3PO2.