BR112019013858A2 - Regime de fármaco para o tratamento de isquemia cerebral - Google Patents

Regime de fármaco para o tratamento de isquemia cerebral Download PDF

Info

Publication number
BR112019013858A2
BR112019013858A2 BR112019013858-7A BR112019013858A BR112019013858A2 BR 112019013858 A2 BR112019013858 A2 BR 112019013858A2 BR 112019013858 A BR112019013858 A BR 112019013858A BR 112019013858 A2 BR112019013858 A2 BR 112019013858A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
vegf
inhibitor
rst
fact
treatment
Prior art date
Application number
BR112019013858-7A
Other languages
English (en)
Inventor
M. Kauvar Lawrence
Janigro Damir
Original Assignee
Shimojani, LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shimojani, LLC filed Critical Shimojani, LLC
Publication of BR112019013858A2 publication Critical patent/BR112019013858A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/491—Blood by separating the blood components
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21031—Urokinase (3.4.21.31)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21068—Tissue plasminogen activator (3.4.21.68), i.e. tPA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21073—Serine endopeptidases (3.4.21) u-Plasminogen activator (3.4.21.73), i.e. urokinase

Abstract

a presente invenção refere-se ao tratamento de pacientes que sofrem isquemia cerebral que é melhorado quando o tratamento emprega um trombolítico e um inibidor contra a transdução do sinal do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (vegf-rst) em uma dose reduzida em comparação com aquela utilizada para tratar pacientes com câncer. o tratamento também é melhorado para permitir o uso no ponto de tratamento formulando drogas proteicas para estabilidade em longo prazo à temperatura ambiente, fornecendo doses apropriadas para o método e combinando os agentes terapêuticos com um diagnóstico de ponto de atendimento para a integridade da barreira de sangue do cérebro.

Description

Referência cruzada a Pedido de Patente Relacionado [0001] Este Pedido de Patente reivindica prioridade com relação ao Pedido de Patente Provisório U.S. Serial Número 62/442.826 depositado em 5 de janeiro de 2017 e o Serial Número 62/470.065 depositado em 10 de março de 2017, cada um dos quais fica incorporado aqui, neste pedido de patente por referência em suas totalidades.
Campo Técnico [0002] A presente invenção refere-se ao campo de marcadores biológicos para condições fisiológicas, para o tratamento de pacientes que estejam experimentando isquemia cerebral e que estejam em risco de transformação hemorrágica depois de trombólise farmacológica ou mecânica e kits para realizar o método. De modo específico, a presente invenção se refere a uma dose eficaz de um inibidor da transdução de sinal mediada por receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (VEGF-RST) que proporciona uma inibição transitória em vez de inibição crônica. A presente invenção também se refere se refere à estabilização de fármacos de proteína para a eliminação da necessidade de armazenamento refrigerado, e ao empacotamento de tais fármacos de uma maneira que reduza os danos do radical de oxigênio e que reduza a agregação de proteína depois da administração através de injeção. A invenção também se refere a melhorias na trombólise mecânica.
Antecedentes da Técnica [0003] O Pedido de Patente PCT, PCT/JP2010/ 062631, publicado como WO 2011/013668 e depositado como uma continuação em parte nos Estados Unidos como o número de série dos U.S. 13/359.281,
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 8/53
2/20 agora Patentes U.S. Nos 8.652,476 e 9.439,961, descreve um método melhorado para o tratamento de infarto cerebral ou isquemia em seres humanos através da administração de uma combinação de uma intervenção trombolítica e um inibidor de VEGF-RST durante a fase aguda do evento de isquemia cerebral que é considerado como estando dentro de 6 horas depois do início do enfarte cerebral. Isso amplia a janela para tratamento a partir de 3 horas para 6 horas.
[0004] O suprimento de um agente que inibe o VEGF-RST melhora o impacto hemorrágico de um agente trombolítico dentro da janela de tempo aprimorada para esse tratamento. Esse tratamento expande a população elegível para terapia trombolítica, incluindo a expansão da janela de tempo em que os benefícios da administração de um trombolítico superam os riscos. Estes documentos, no entanto, indicam que o nível de dosagem do inibidor de VEGF-RST não está restrito e sugere altas dosagens para os inibidores que são anticorpos anti-VEGF - na faixa daqueles usados para o tratamento de câncer.
[0005] Estudos com relação a esses protocolos foram publicados. Zhang, Z. G., et al., J. Clin. Invest. (2000) 106: 829-838 administrado anticorpo que liga VEGF cedo (1 hora) e tardio (48 horas) depois da indução do acidente vascular cerebral em um modelo de rato. Utilizando uma bomba de Harvard (Harvard Apparatus; South Natick, Massachusetts, EUA), o rhVEGFws (Genentech Inc., San Francisco, Califórnia, EUA) foi infundido por via intravenosa em ratos a uma dose de 1 mg/ kg durante um intervalo de 4 horas. A administração precoce foi deletéria, enquanto a administração tardia foi benéfica. O nível de dose de anticorpo contra VEGF necessário para melhorar a toxicidade de tPA foi baseado em um anticorpo policlonal RB-222: Kanazawa, M., et al., J Cereb Blood Flow Metab (2011) 31: 1461-74. Um estudo posterior também foi baseado em antissoro policlonal e mostra atenuação da ruptura da BBB através da regulação da expressão de
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 9/53
3/20
MMP. Zhang, Η. T., et al., Mol Med Rep. (2017) 15: 57-64.
[0006] A ocasião do início do infarto cerebral é tipicamente difícil de ser determinada, na medida em que o paciente não está sob supervisão médica naquela ocasião. Além disso, a presença de uma barreira hematoencefálica rompida (BBB) em um indivíduo com acidente vascular cerebral embólico é um fator de risco para hemorragia depois da trombólise. Como descrito pelos presentes inventores na WO 2015/138974, a determinação ambas a gravidade e do período de distúrbio da integridade da BBB pode ser conseguida através do emprego de um marcador para a integridade da BBB que esteja presente no sangue. Um marcador adequado é descrito em um artigo de Marchi, N., et al., Res. Neurol Neurosci. (2002) 20: 1 13, nas suas patentes correspondentes U.S. 7.144.708 e U.S. 6.884,591 e o seu pedido PCT posterior publicado como a WO 2012/154889. Estes documentos descrevem métodos para o diagnóstico da permeabilidade da barreira hematoencefálica em um paciente que compreende a medição do nível total de S100B ou do seu homodímero no sangue, em que níveis elevados de S100B ou do seu homodímero indicam permeabilidade de BBB. Ver também Zhou, S. et al., Neurolog. Res. (2016) 38: 327-332.
[0007] Uma variedade de intervenções trombolíticas é descrita na literatura como uma variedade de métodos para a inibição do VEGFRST. Por exemplo, a intervenção trombolítica pode incluir um ativador do plasminogênio, como ativador do plasminogênio de tecido (tPA), uroquinase, estreptoquinase ou seus análogos, outros ativadores do plasminogênio, como aquele derivado de morcegos hematófagos, ou de fungos, como SMTP 7 ou destruição mecânica ou remoção do êmbolo. O inibidor de VEGF-RST pode ser um parceiro de ligação específico para VEGF ou VEGF R ou um composto que inibe a liberação de VEGF a partir de plaquetas ou um composto que
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 10/53
4/20 interrompe a transdução de sinal a partir de VEGF R ativado, tal como um inibidor de tirosina quinase.
[0008] Os acidentes vasculares cerebrais mais graves também se beneficiam da terapia trombolítica. No entanto, os acidentes vasculares cerebrais também estão em maior risco de ruptura do BBB, com a exacerbação do tPA agravando essa interrupção. Dessa forma, os trombolíticos, como o tPA, são correntemente usados somente em uma pequena percentagem de pacientes de acidente vascular cerebral, devido ao risco de hemorragia, que é exacerbado quando administrado mais de 3 horas após o AVC. Com uma terapia adjunta disponível para a redução da toxicidade do tPA, a população de pacientes que podem se beneficiar do tratamento é consideravelmente aumentada. Isto se estende à pacientes com AVC de despertar, que, como têm sido mostrado em estudos recentes em que tipicamente, o AVC ocorre imediatamente antes do despertar. Rubin, M. W., et al. The Neuro Hospitalist (2015) 5: 161-172.
[0009] Atualmente, uma avaliação da adequação do uso de tPA é feita depois de uma tomografia computadorizada não hospitalar, resultando em um período substancial sem tratamento em comparação com uma programação precoce ideal de agentes trombolíticos. Em estudos com a utilização de uma ambulância equipada com tomógrafo portátil para a redução do retardo no diagnóstico, uma decisão substancial no tempo necessário para selecionar uma intervenção trombolítica foi conseguida sobra o padrão de cuidados, em o aumento de eventos adversos; Walter, S., Lancet Neurology (2012) 11: 397-404; Ebinger, M., JAMA (2014) 311: 1622 1631. Embora este tipo de trabalho tenha estabelecido a utilidade da intervenção precoce com base na tecnologia de diagnóstico aperfeiçoada, o custo de equipar todas as ambulâncias com um tomógrafo é proibitivo. O desenvolvimento de um ensaio que seja
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 11/53
5/20 adequado para um ponto de atendimento que forneça um diagnóstico precoce comparável do potencial para o tPA ser benéfico cria uma oportunidade para tratar uma fração substancial de pacientes com AVC em uma ambulância, antes da chegada ao hospital. A presente invenção facilita o tratamento baseado em ambulância. Com este método de diagnóstico melhorado, o uso de agentes trombolíticos em pacientes resultando em efeitos terapêuticos desejáveis, pode aumentar de menos de 5% dos pacientes com acidente vascular cerebral putativo para mais de 25%.
[0010] Os documentos acima e todos os outros citados aqui, neste pedido de patente são incorporados por referência.
Descrição da Invenção [0011] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento para a redução o dano neuronal causado por um evento isquêmico cerebral em um paciente humano, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente uma quantidade efetiva de uma dose trombolítica e eficaz de uma inibidor da transdução do sinal mediada pelo receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (VEGF-RST) em que a dose efetiva do referido inibidor proporciona inibição aguda mas não inibe em longo prazo. Tipicamente, a quantidade efetiva de inibidor está na faixa de 0,1 a 5% da dose utilizada para o tratamento do câncer.
[0012] O uso de inibidores de VEGF-RST no contexto de acidente vascular cerebral em um nível de dose apropriado proporciona um trajeto eficiente para a redução da toxicidade de tPA. Uma vez que o objetivo neste contexto é o bloqueio agudo da atividade do VEGF, a dose necessária é qualitativamente menor do que a dose utilizada para tratamento de câncer para o qual é desejada uma atividade farmacológica prolongada. A liberação normal de uma dose baixa de um inibidor de VEGF-RST irá assegurar o declínio do mesmo abaixo
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 12/53
6/20 dos níveis farmacologicamente ativos bem antes da fase de remodelação em longo prazo para a qual o VEGF é um fator benéfico.
[0013] Com relação aos inibidores de VEGF-RST, os anticorpos para VEGF estão atualmente em uso para tratamento de câncer, em que a supressão de longo prazo da atividade de VEGF é desejada e a dose é baseada em atingir um nível eficaz no sangue durante várias semanas. Para a melhoria da toxicidade dos trombolíticos em pacientes com acidente vascular cerebral, apenas a supressão em curto prazo é necessária (idealmente, 48 horas). Da mesma forma, outros inibidores de VEGF-RST, tais como inibidores de quinase que incluem, por exemplo, Sutent®, também são usados para tratamento de câncer, onde o tratamento crônico é necessário.
[0014] Em outro aspecto, a invenção é direcionada a um conjunto de fatores que permitem o tratamento no ponto de atendimento de pacientes que sofrem de isquemia cerebral, incluindo o tratamento durante o transporte por ambulância. As inovações providas pela presente invenção incluem, além de ajustar a dose de inibidores de VEGF-RST, estabilizar os fármacos a serem administrados por técnicas adequadas de empacotamento e estabilização, e determinando a adequabilidade do paciente com relação ao tratamento sugerido através da avaliação de marcadores no sangue para indicação da quebra da barreira de sangue do cérebro (BBB).
[0015] Com relação ao armazenamento, a combinação para o tratamento tipicamente compreende dois produtos biológicos, um agente trombolítico e um inibidor de VEGF-RST, como um anticorpo contra o receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), ou um inibidor de tirosina quinase (que medeiam a sinalização através do VEGF-R) para a redução da incidência ou gravidade da hemorragia. Dessa forma, a estabilização é necessária. A dose de trombolítico é baseada no padrão de cuidados. De acordo com a
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 13/53
7/20 invenção, a dosagem do VEGF-RST é muito inferior à utilizada no tratamento do câncer.
[0016] Esse tratamento de combinação deve de preferência ser administrado nos casos em que a gravidade do acidente vascular cerebral é suficiente para justificar o risco de tratamento com um agente trombolítico que pode causar hemorragia mesmo se for preventivo como descrito acima - isto é, um inibidor do VEGF RST - é administrado também. Assim, em outro aspecto, a invenção é dirigida a um método para a identificação de pacientes adequados para o tratamento com a utilização de uma análise de ponto de cuidados com relação ao dímero S100B ou S100BB no sangue.
[0017] A invenção também dirigida a kits que contenham reagentes para a determinação de um ou mais marcadores biológicos de ruptura da BBB e a recipientes de agentes terapêuticos em composições ou materiais para proporcionar a intervenção trombolítica ou trombectomia em conjunto com inibidores de VEGF RST. Os fármacos e reagentes nesses kits podem ser fornecidos em quantidades medidas de acordo com a dosagem requerida.
[0018] A invenção também é dirigida a remover mecanicamente um coágulo de sangue associado com o referido evento de isquemia e administrar, em associação com a referida remoção, uma dose medida de um inibidor de VEGF-RST efetivo para a inibição de > 50% da transdução de sinal ao longo de 24 horas, especialmente em que o referido inibidor é administrado por meio de um cateter que faz parte de um dispositivo para a referida remoção mecânica.
Modos para a Execução da Invenção.
[0019] Como mencionado acima, em um aspecto da invenção, existem três aspectos básicos que permitem o tratamento eficaz no ponto de tratamento para pacientes com isquemia cerebral, incluindo tratamento durante o transporte em uma ambulância. Estas facetas
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 14/53
8/20 são: Ajuste da dose de um inibidor de VEGF-RST usado em conjunto com um agente trombolítico; estabilização dos fármacos utilizados nesse tratamento pelo tratamento adequado dos próprios fármacos e/ou por embalagem apropriada; e avaliando a adequação do tratamento, incluindo no ponto de atendimento, através da determinação dos marcadores de integridade da BBB ou ruptura no sangue do paciente.
[0020] Uma característica crítica é o nível de dosagem do inibidor VEGF-RST. Muitos desses inibidores são conhecidos na técnica e utilizados para tratamento de câncer. Para inibidores do VEGF RST, é necessária uma dosagem aguda com a ausência de inibição em longo prazo. Os anticorpos, incluindo aqueles que se ligam a VEGF e VEGFR, mostram inerentemente efeitos em longo prazo, pelo que é necessária uma dosagem reduzida quando comparada com aquela utilizada para o tratamento do câncer, como é também o caso dos inibidores da quinase. O mesmo é verdadeiro com relação aos inibidores de quinases associados com a sinalização de VEGF-R. Com relação á qualquer inibidor de VEGF-RST, a dosagem deve ser tal que a inibição seja provida apenas durante 24 a 48 horas e iniba VEGF RST> 50% ou> 60% e não se prolongue apreciável mente além dessa janela - isto é, diferente do tratamento do câncer que se estende durante períodos de 5 dias ou mais. Com relação á anticorpos ou fragmento de ligação ao antígeno ou para inibidores da quinase, isso é obtido com a utilização de uma dose < 5% ou <1 % ou < 0,1% daquela empregada para o tratamento do câncer, já que a eliminação normal a partir do corpo reduzirá a concentração no soro abaixo do nível farmacologicamente ativo dentro do período de tempo indicado. Os efeitos sistêmicos de baixas dosagens são mínimos, como relatado em Avery, R.L., et al. J. Ophthalmol. (2014) 98 (12): 1636-41.
[0021] Anticorpos podem abranger fragmentos Fab, construtos
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 15/53
9/20
Fv de cadeia única e construtos bi-específicas. Os anticorpos podem ser policlonais ou monoclonais e podem ser produzidos de forma recombinante. Os anticorpos são de preferência minimamente antigênicos em seres humanos e por esse motivo podem ser humanos por sequência (a partir de um animal transgênico que expressa um repertório de anticorpos humanos ou uma biblioteca recombinante de genes de anticorpos humanos), podem ser humanizados ou podem ser isolados a partir de um ser humano ou podem ser químicos. Da mesma forma, anticorpos de tamanho reduzido (baixo peso molecular) (nano corpos), tais como anticorpos (variantes de ocorrência natural) encontrados em camelos ou tubarões também são utilizáveis. Os imitadores de anticorpos incluem famílias de proteínas baseadas em estruturas como: fibronectina, transferrina, glutaciona transferase, lentes cristalinas. Outros imitadores incluem pequenos peptideos, mímicos de peptideos (por exemplo, incorporando beta amino ácidos ou D- amino ácidos ou agentes de reticulação químicos) para aumentar a estabilidade conformacional, bem como agentes de ligação que não de peptideos, tais como aptâmeros com base em ácidos nucleicos.
[0022] Exemplos de anticorpos anti-VEGF incluem ranibizumabe (Lucentis®), aflibercept (Eylea®) e bevacizumabe (Avastin®). A dosagem padrão para Avastin® em pacientes humanos está na faixa de 50 mg. Existem muitos inibidores de quinase - há pelo menos 240 em uso comum. Veja Ciência (2017) 658: 1148. Tivozanib, Apatinib, Lenvatinib, Axitinib, Imtinib, Motesanib, Fruquitinib, Brivib, Cediranib, Regorafenib, Sulfatinib e Sunitinib (Sutent®) são típicos. A dosagem típica de Sutent® para tratamento de câncer é de 50 mg por via oral por 4 semanas, seguidas por 2 semanas de folga. Também incluídos como inibidores de VEGF-RST estão aptâmeros que ligam quinases ou VEGF ou VEGF-R, tais como Pegaptanib, um aptâmero anti-VEGF
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 16/53
10/20 peguilado.
[0023] Com relação aos agentes trombolíticos e intervenções, vários ativadores do plasminogênio poderíam ser empregados, tais como ativador do plasminogênio tecidual (tPA) ou um derivado do mesmo, uroquinase, estreptoquinase, ativador do plasminogênio do tipo uroquinase de cadeia única (uPA), desmoteplase (derivado de ativador do plasminogênio do morcego vampiro) e outras proteases que atuam sobre a fibrina. Outros agentes conhecidos por clivar fibrina bem como ruptura mecânica são também utilizados na presente invenção. Estes agentes podem ser usados de forma isolada ou em combinação.
[0024] Resumidamente, no entanto, essa combinação de fármacos de acordo com o método aperfeiçoado da invenção restringe a dose do inibidor de VEGF RST a doses que agem exclusivamente em uma base aguda, isto é, quando a concentração do fármaco diminui substancialmente depois de 24 a 48 horas. As doses são < 5% daquelas usadas para tal inibição quando usadas no tratamento de câncer. As quantidades úteis dessa forma podem ser extrapoladas a partir das doses empregadas por um inibidor de VEGF-RST que seja um anticorpo contra VEGF. Dessa forma, a concentração no sangue pelo anticorpo anti-VEGF pode ser comparada com a concentração no sangue de formas alternativas desses inibidores para determinar a dose adequada para qualquer inibidor de VEGF-RST que irá atuar apenas agudamente como definido aqui, neste pedido de patente. A combinação de fármacos administrados no tratamento está especificamente limitada a combinações nas quais a dose de inibidor de VEGF-RST < 5%, ou < 1% ou < 0,1% do empregado para serem obtidos os efeitos desejados no tratamento de câncer. Com relação á fármacos de molécula pequena (assim como anticorpos ou fragmentos), a dose está em uma quantidade necessária para inibir >
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 17/53
11/20
50% ou > 60% da atividade do VEGF-RST ao longo de 24 horas. Isto significa que as dosagens de anticorpo monoclonal empregadas na presente invenção estão na faixa de 0,1 a 2,5 mg em um paciente de 70 kg, ou 0,5 a 2,0 mg em um paciente de 70 kg ou 1 mg a 1,5 mg em um paciente de 70 kg com ajustes para pacientes de pesos diferentes. [0025] A administração pode ser por via oral ou por injeção. A injeção intravenosa é a de preferencia, porém não é necessária. O modo administração de preferência irá depender, evidentemente, do agente terapêutico específico utilizado. Veículos típicos para administração oral incluem, comprimidos, cápsulas, xaropes e semelhantes com excipientes padrão; os excipientes para injetáveis são também convencionais e bem conhecidos na técnica. Estes podem ser encontrados, por exemplo, na mais recente edição da Remington Pharmaceutical Sciences publicada pela Mack Publishing Company, Easton, PA. A injeção pode ser feita através de métodos tradicionais ou através de um sistema de pressão pneumático, comercializado pela Pharmajet, Golden, Colorado.
[0026] Os inibidores de VEGF RST descritos acima também podem ser usados em conjunto com trombólise mecânica que é tipicamente realizada através da inserção de um cateter e remoção mecânica de um coágulo de sangue que está associado à isquemia. Estes inibidores podem ser providos separadamente ou podem ser introduzidos por meio do cateter utilizado para a remoção mecânica. Uma multiplicidade de dispositivos para remoção mecânica de coágulos sanguíneos associados a isquemia é conhecida na técnica e os mesmos são descritos abaixo. Provendo o inibidor de VEGF RST diretamente ao coágulo tem a vantagem de uma dosagem aguda especificamente associada ao próprio coágulo, porém a administração adicional de tais inibidores sistemicamente pode ser empregada em vez de, ou em adição á administração através do cateter. Neste
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 18/53
12/20 aspecto da invenção, a avaliação do estado da barreira de sangue do cérebro não é necessária, uma vez que a remoção mecânica do coágulo não aumenta de modo apreciável o risco de hemorragia.
[0027] No entanto, se o agente trombolítico for um fármaco, a garantia de que a hemorragia é improvável é desejável. A determinação de ambas a conveniência e tempo de administração de agentes trombolíticos de uma maneira expedita que pode ser administrada em uma ambulância podem ser conseguidos com a utilização de um teste no ponto de cuidados com relação a um ou mais biomarcadores no sangue para o grau de ruptura de BBB. Para este fim, uma modalidade de preferência é a medição de S100B e/ou do seu homodímero no sangue. A S100B é uma proteína de ligação com o cálcio secretada a partir dos astrócitos, cujo nível normal no sangue periférico é extremamente baixo. Outros marcadores de ruptura da barreira de sangue do cérebro são conhecidos técnica e podem ser utilizados em vez de ou em combinação com a análise S100B. Por exemplo, níveis elevados de UCHL-1 no sangue periférico são diagnósticos de ruptura da BBB. Puvenna, V., et al., PLoS ONE (2014) 9 (5): e96296.
[0028] Os diagnósticos que utilizam o sangue têm sido tradicionalmente limitados ao uso em laboratório, devido a que eles dependem de instrumentos sofisticados, exigem tempo e trabalho intensivos e exigem purificação da amostra. O progresso nos campos combinados de biossensores e micro fluídica permite um diagnóstico de ponto de atendimento. Luka, G., et al., Sensors (2015) 15: 30011 30031. Um biossensor incorpora um elemento de reconhecimento biologicamente derivado, tal como um anticorpo, imobilizado em um transdutor físico-químico. Os sistemas micro fluídicos controlam as condições de fluxo, aumentam a taxa de mistura de diferentes reagentes e reduzem o volume da amostra (até a escala nano litro),
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 19/53
13/20 aumentando dessa forma a sensibilidade de detecção e, ao mesmo tempo, fornecendo capacidades de preparação de amostras.
[0029] O teste no local de atendimento com relação á gravidade da ruptura da BBB, como um marcador feito de sangue, é útil para permitir uma terapia trombolítica imediata, alcançando maior eficácia, com risco de hemorragia adversa reduzido através combinação com um agente bloqueador da atividade do VEGF.
[0030] O uso de uma análise no ponto de atendimento com relação à ruptura da BBB, e, por esse motivo, uma avaliação da conveniência e o tempo de tratamento, oferece um aperfeiçoamento com relação ao tratamento descrito na WO 2011/013668 acima descrita que fica incorporada aqui, neste pedido de patente por referência.
[0031] As Patentes U.S. Nos. 6.884.591 e 7.144.708, incorporadas aqui, neste pedido de patente por referência, com relação à realização das análises descritas, descrevem análises para o comportamento da integridade da BBB depois da isquemia cerebral. Como descrito nas patentes '591 e' 708, a medição de S100B no sangue (ou plasma ou soro) tem a vantagem de que os níveis dos mesmos são normalmente muito baixos ou indetectáveis no sangue com níveis normais sendo de 0,05 ng/ml, aumentando de 10 a 100 vezes dobrado depois dos danos à BBB. A faixa de níveis de S100B que é prontamente detectável por várias plataformas de ensaio de ponto de tratamento é de 1 ng/ml até cerca de 1 mg/l. Desse modo, aumentos acima do nível normal podem ser medidos com facilidade.
[0032] Nos métodos precedentes, para maximizar a utilidade dessa estratégia, é importante que o agente trombolítico e o inibidor do VEGF-RST estejam prontamente disponíveis antes da chegada a um hospital. Uma vez que é difícil prover um método refrigerado ou outro método de armazenamento a frio para esses fármacos de proteína
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 20/53
14/20 sensíveis nos confins de uma ambulância, é ainda vantajoso estabilizar esses fármacos biológicos de uma maneira que elimine a necessidade de armazenamento refrigerado. Várias estratégias estão disponíveis para essa finalidade. Não existe, por certo, qualquer razão para que tais fármacos estabilizados e embalados e os ensaios e o regime de tratamento da invenção não possam ser utilizados em um ambiente de um hospital.
[0033] A estabilização de proteínas para eliminar a necessidade de refrigeração tem sido de grande interesse no contexto de vacinas, particularmente para uso em países tropicais. Foram encontradas condições de liofilização que resultam em vida útil prolongada sem refrigeração, juntamente com a fácil dissolução em solução salina estéril. A Patente U.S. No. 8.313.897 descreve a utilidade de determinados açúcares juntamente com polietilenoimina em uma forma liofilizada. A Patente U.S. No. 7.153.472 descreve a obtenção de uma composição de vidro em pó (amorfo, semicristalino) por meio de secagem por espuma de vaporização (mais rápida do que a liofilização convencional e menos propensa à desnaturação de proteínas). Mais detalhes da secagem por espuma estão descritos na Patente U.S. No. 5.766.520. Além da estabilização da proteína, o desenho da seringa tem um impacto na formação de micro agregados, como descrito em Yoshino, K., et al., (2014) J. Pharm. Sei. 103: 15201528. Com tecnologia de revestimento apropriada, a distribuição suave é viável sem o uso de óleo de silicone que pode promover a microagregação de proteínas.
[0034] Em resumo, a invenção proporciona melhorias que permitem o tratamento de emergência de pacientes isquêmicos em um ambiente de ambulância, bem como melhorias nos procedimentos que normalmente são realizados em um hospital. Assim, materiais e métodos foram providos para a avaliação do tratamento de
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 21/53
15/20 emergência apropriado com um agente terapêutico que dissolve os coágulos e ao mesmo tempo minimiza o risco de hemorragia, avaliando o estado da barreira de sangue do cérebro e administrando um inibidor de VEGF RST em uma quantidade apropriada. A invenção também está direcionada para a melhoria do resultado da remoção mecânica de coágulos através da administração de tais inibidores em quantidades semelhantes, especialmente no mesmo cateter, tal como empregado na remoção mecânica.
[0035] Os exemplos que se seguem ilustram porem não limitam a invenção.
Exemplo 1
Análise para a Avaliação da Administração Combinada de tPA e Anticorpo anti-VEGF como Função da Janela de Tratamento.
[0036] Um modelo de rato com infarto cerebral é descrito na WO 2011/013668 acima referida e nas patentes US 8.652.476 e 9.439.961. Resumidamente, um trombo é formado através da coagulação do sangue autólogo a partir de ratos e trombina como um gel em um cateter de tubo de polietileno. Isso é permitido permanecer durante a noite e cortar para ter um comprimento de 1 mm. O trombo é injetado a partir da artéria carótida externa para dentro da artéria cerebral média do modelo de rato sob anestesia com halotano. O fluxo sanguíneo cerebral é medido antes e 30 minutos ou 24 horas depois da injeção do trombo. Os animais que exibem um fluxo sanguíneo cerebral mais baixo do que 50% daquele valor medido antes da injeção do trombo são utilizados como modelos nas experiências.
[0037] Depois da injeção do trombo. O estado da BBB é avaliado através de comparação do nível de S100B no soro como uma função de tempo quando comparado ao nível de s100B medido antes da injeção do trombo. O tratamento com anti-VEGF reduz de forma marcante o nível de S100B normalizado contra o nível no mesmo rato
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 22/53
16/20 individual antes do acidente vascular cerebral induzido. A eficácia é observada em ambos os momentos (3 a 9 horas e 24 horas depois do acidente vascular cerebral induzido) com 4 de 5 dos ratos apresentando diminuição de S100B no grupo anti-VEGF em comparação com apenas um no grupo de controle.
Exemplo 2
Medição de VEGF e S100B em Amostras de Trombo de Acidente Vascular Cerebral em Humanos.
[0038] Uma revisão de múltiplos estudos de S100B concluiu que ele não é adequado como um marcador de acidente vascular cerebral em geral, mas é útil como um marcador substituto para dano cerebral (Dassan, P., et al., Cerebrovasc. Dis. (2009)). 27: 295 302). A utilização de tPA combinado com um agente para melhorar a toxicidade de tPA através do bloqueio da sinalização de VEGF é mais apropriada para pacientes com danos cerebrais mais graves, para os quais S100B é um marcador útil para a seleção de pacientes para receber esta terapia de combinação.
[0039] Atualmente, o tPA é a única intervenção farmacológica amplamente usada para dissolver coágulos intra-arteriais, ajudando a restaurar o fluxo do sangue cerebral. Outras estratégias intervencionistas incluem o uso de ferramentas que mecanicamente interrompem e removem coágulos intra-arteriais, notadamente incluindo: MERCI® ou Trevo® (Stryker; Kalamazoo, Ml); Solitaire ™ (Medtronic; Minneapolis, MN); Apollo ™ (Penumbra; Alameda, CA). Para testar se a mesma elevação local de VEGF observada no modelo de rato estava presente no cérebro humano depois de um evento de acidente vascular cerebral embólico, 39 pacientes foram inscritos para este estudo. Destes, 18 receberam tPA por via intravenosa antes de iniciar a trombectomia intervencionista. Todos os pacientes foram submetidos a procedimento de recanalização endovascular com 20
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 23/53
17/20 casos classificados como hemorrágicos por critérios clínicos e radiológicos. A extensão do AVC por MRI foi medida como imagem ponderada por difusão (DWI) e quantificada através de uma classificação modificada do Alberta Stroke Program Early CT (ASPECTS). Os critérios do European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) foram usados para a definição da natureza da hemorragia. O trombo e o aspirado extraídos são normalmente descartados, mas neste estudo foram salvos para análise. Recanalização total foi alcançada em 50% dos casos, sucesso parcial foi alcançado em 25% das intervenções. Os valores de S100B e VEGF não foram estatisticamente correlacionados com o sucesso ou extensão da recanalização. Amostras de sangue periférico também foram coletadas e analisadas com relação à VEGF ou S100B através da análise ELISA. Os níveis de analito não dependeram do mecanismo de etiologia do AVC (aterosclerótico, 7%; cardio embólico, 56%; oclusão de grandes vasos, 15%; criptogênico, 22%).
[0040] Quando os valores de VEGF circulante foram comparados aos níveis de tPA no coágulo, houve uma correlação estatisticamente significativa entre os níveis de tPA e o VEGF (P < 0,006). Depois da divisão dos pacientes como VEGFciot> VEGFperiférico, foi observado que apenas 42% dos pacientes com VEGF baixo experimentaram uma hemorragia (determinada através de tomografia computadorizada), enquanto que 72% dos pacientes com VEGF cerebral elevado foram afetados por hemorragia (diferença entre os grupos P = 0,05). A relação entre S100B periférica e presença de hemorragia foi significativa (P < 0,05) e não dependeu do método utilizado (TC ou MRI). Quando todos os pacientes foram analisados em conjunto, S100B e VEGF no coágulo se correlacionaram bem com os pontos finais radiológicos; o coágulo VEGF e o S100B periférico se correlacionaram especificamente com desfecho desfavorável
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 24/53
18/20 (descarga NIHSS - NIH escala do acidente vascular cerebral).
[0041] Com base nos dados humanos acima, foi realizada uma outra experiência no modelo trombico intra-arterial induzido experimentalmente em ratos para examinar o S100B depois do tratamento com um anticorpo policlônico de coelho anti-VEGF. Nos animais não tratados, 80% apresentaram aumento de S100B no soro as 8 e 24 horas em seguida ao acidente vascular cerebral isquêmico (normalizado para o nível de linha de base do dia anterior). Em contraste, 80% dos animais tratados com anti-VEGF tiveram reduções marcantes em S100B em ambos os momentos.
Exemplo 3
Ajuste de Dose para o Anticorpo Contra VEGF· [0042] A quantidade efetiva de um inibidor de VEGF-RST é determinada a partir de fontes disponíveis como se segue: Estudos estabelecendo a utilidade de um anticorpo contra VEGF para melhorar a atividade hemorrágica de tPA usado um soro de coelho policlonal designado RB-222 (Thermo Fisher): Kanazawa, M., et al., J. Blood Flow e Metabolism (2011) 31: 1461-1474. A dose administrada aos ratos foi de 30 ou 100 ug/rato; em Zhang, Η. T., et al., Mol Med Rep. (2017) 15: 57-64, uma dose de RB-222 de 10 ug/rato foi mais eficaz do que 5 ug/rato. Com um peso de 500 a 1000 g, estes resultados indicam que uma dose eficaz foi de ~ 75 pg/kg. Aplicado aos seres humanos, com um peso médio de 70 kg, isso corresponde a fornecer uma dose de aproximadamente 5 mg a uma pessoa. Um frasco padrão de dose única comercial do anticorpo anti-VEGF Avastin® (bevacizumab, Genentech) contém 100 mg com múltiplos frascos utilizados para atingir a dose total recomendada de 10 a15 mg/kg. Embora esta dose seja apropriada para o tratamento de câncer, os dados anteriores de Kanazawa e Zhang demonstram que uma dose eficaz para combinação com trombólise no tratamento de acidente
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 25/53
19/20 vascular cerebral é de apenas ~ 5 mg por paciente se for empregado um policlonal como RB 222. Para a indicação de AVC descrita aqui, neste pedido de patete, a dose apropriada para o tratamento combinado é de ~ 1% da dose usada para o câncer.
[0043] A EC50 do Avastin® que se liga ao VEGF em um ensaio ELISA in vitro é de 0,1 pg/ml. A concentração recomendada do fornecedor de RB-222 para a aplicação imuno-histoquímica intimamente relacionada é de 10 pg/ml. Ou seja, o anticorpo monoclonal é 100 vezes mais potente que o soro policlonal in vitro. A dose humana equivalente para a indicação de AVC agudo por esta comparação é, por esse motivo de 1% da dose utilizada para o câncer. Exemplo 4
Ajuste de Dose com Base na Farmacocinética.
[0044] Um modelo de PK foi construído com a utilização dos dados publicados sobre doses baixas de Avastin® decorrentes do derramamento dentro da circulação sistêmica a partir do anticorpo dado por via intraocular para o tratamento da degeneração macular Avery R.L., Br. J. Ophthalmol. (2014) 98: 1636-41. O ensaio de VEGF em um coágulo extraído depois da trombectomia mostrou que a concentração máxima nesse local é de ~ 10 nM. O Kd publicado do Avastin® com relação ao VEGF é de 2,2 nM, e o modelo prevê que o Avastin® a ~ 1 nM (0,15 pg/ml) será suficiente para sequestrar o pico do nível de VEGF no coágulo.
[0045] Essa concentração de anticorpo (~ 1 nM) em 5I de sangue é obtida com uma dose de 0,01 mg/kg ou 0,7 mg para uma pessoa de 70 kg. Isso é 0,1% da dose padrão para câncer. Nessa dose, a liberação normal reduz a concentração de anticorpos para < 10% do seu Kd dentro de 48 horas, depois das quais terá uma atividade farmacológica insignificante.
[0046] Em um modelo murino, isso é confirmado. Uma faixa de
Petição 870190062250, de 04/07/2019, pág. 26/53
20/20 dosagem de 2,67 x 10 a 3 mg/kg a 8,8 x10-3 mg/kg de Avastin® IV originou níveis de picos no sangue de 1,5 x 10'4 49 x10-4 pg/ml ou 6 a 18 nM. Isto foi suficiente para diminuir os níveis de VEGF no soro de 22 pg/ml para 10 pg/ml.

Claims (31)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uso de uma quantidade eficaz de um agente trombolítico e uma quantidade eficaz de um inibidor da transdução de sinal mediado pelo receptor (VEGF-RST) de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), caracterizado pelo fato de ser para produção de um kit de tratamento para reduzir danos neuronais causados por um evento isquêmico cerebral em um paciente humano, em que a quantidade eficaz do referido inibidor proporciona inibição aguda porém não inibe em longo prazo.
  2. 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor de VEGF-RST é um anticorpo ou um seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente ao VEGF ou se liga ao VEGF-R e é antagonista ou é um anticorpo mimetizador ou é um inibidor de uma quinase associada à sinalização de VEGF-R.
  3. 3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade efetiva do inibidor está na faixa de 0,01% até 5% da dose usada para o tratamento do câncer.
  4. 4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade efetiva do inibidor de anticorpo está na faixa de 0,1 a 2,5 mg por 70 quilos do paciente, em que os valores com relação aos fragmentos de anticorpo ou dos mímicos de anticorpo são reduzidos através da proporção do peso molecular do fragmento ou do mímico com relação àquele do anticorpo.
  5. 5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que ainda inclui a realização de uma análise com relação à perda de integridade da barreira de sangue do cérebro (BBB) resultante do referido evento isquêmico.
  6. 6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a análise compreende a medição do total do S100B e/ou do
    Petição 870190066588, de 15/07/2019, pág. 9/14
    2/6 homodímero de S100BB no sangue.
  7. 7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o referido trombolítico compreende um ativador do plasminogênio do tecido (tPA), uroquinase, estreptoquinase, desmoteplase, ativador do plasminogênio tipo uroquinase de cadeia simples (uPA) ou trombólise mecânica.
  8. 8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de VEGF-RST é um anticorpo ou um fragmento de ligação do mesmo ao antígeno que se liga especificamente ao VEGF ou se liga ao VEGF-R e é antagonista para o mesmo ou um inibidor da tirosina quinase.
  9. 9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o inibidor da quinase é selecionado a partir do grupo que consiste de Tivozanib, Apatinib, Lenvatinib, Axitinib, Imtinib, Motesanib, Fruquitinib, Brivanib, Cediranib, Regorafenib, Sulfatinib e Sunitinib.
  10. 10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o trombolítico e o inibidor de VEGFRST são formulados e/ou embalados para estabilidade em longo prazo à temperatura ambiente.
  11. 11. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende componentes que são um trombolítico e um inibidor de VEGF-RST, em que o inibidor de VEGF-RST está em uma dose medida na faixa de 0,1 % até 5% da dose usada para o tratamento do câncer.
  12. 12. Kit de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que os componentes são formulados e/ou embalados para estabilidade em longo prazo em temperatura ambiente.
  13. 13. Kit de acordo com as reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o inibidor de VEGF-RST é um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente ao VEGE ou se liga ao VEGE-R e é antagonista do
    Petição 870190066588, de 15/07/2019, pág. 10/14
    3/6 mesmo ou é um inibidor de uma quinase associada com a sinalização de VEGF-R.
  14. 14. Kit de acordo com as reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que ele ainda inclui uma análise com relação à perda de integridade de barreira se sangue do cérebro (BBB) resultante a partir do referido evento isquêmico, para a determinação da suscetibilidade do referido paciente para receber o referido tratamento e um guia interpretative adequado para a seleção de pacientes apropriados para o tratamento com uma combinação de um trombolítico e um inibidor de VEGF-RST.
  15. 15. Kit de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a referida análise compreende a medição do total de S100B e/ou do homodímero de S100BB no sangue.
  16. 16. Uso segundo qualquer uma das reivindicações para tratamento para a redução de danos neuronais causados por um evento isquêmico cerebral em um doente humano, caracterizado pelo fato de que o referido tratamento compreende a remoção mecanicamente de um coágulo de sangue associado com o referido evento de isquemia e administração em associação com a referida remoção de uma dose medida de um inibidor de VEGF-RST efetiva para inibir > 50% da transdução do sinal durante 24 horas.
  17. 17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o inibidor de VEGF-RST é um anticorpo ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo que se liga especificamente ao VEGF ou se liga ao VEGF-R e é antagonista ou inibidor de tirosina quinase e a dose medida está na faixa de 0,1 % a 5% da dose usada para tratar o câncer.
  18. 18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é executado através de um dispositivo que compreende um cateter para a referida remoção mecânica e em que o referido
    Petição 870190066588, de 15/07/2019, pág. 11/14
    4/6 inibidor é administrado por meio de um cateter que faz parte de um dispositivo para a referida remoção mecânica.
  19. 19. Composição ou produto para tratamento para reduzir danos neuronais causados por um evento isquêmico cerebral em um paciente humano, em que a quantidade eficaz do referido inibidor proporciona inibição aguda porém não inibe em longo prazo, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade eficaz de um agente trombolítico e uma quantidade eficaz de um inibidor de transdução de sinal mediado pelo receptor (VEGF-RST) de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
  20. 20. Quantidade de um inibidor da transdução de sinal mediado pelo receptor (VEGF-RST) do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), caracterizada pelo fato de que produz inibição durante um período inferior a 24 horas, mas não inibe a longo prazo, para utilização em um método para reduzir danos neurais causados por um evento isquêmico cerebral em um paciente humano, em que o referido método compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade eficaz de um trombolítico e a referida quantidade de um inibidor de VEGF-RST, e em que a referida quantidade está na gama de 0,1% para 5% da dose usada para tratar o câncer.
  21. 21. Quantidade de inibidor de VEGF-RST, como definido na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o inibidor é um anticorpo ou um seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente ao VEGF ou liga-se a VEGF-R e é antagonista ou é um mimetizador de anticorpos ou é um inibidor de uma quinase associada a sinalização de VEGF-R.
  22. 22. Quantidade de inibidor de VEGF-RST, como definido na reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a quantidade de anticorpos está na faixa de 0,1 - 2,5 mg por 70 kg/paciente em que os valores para os fragmentos de anticorpos ou mimetizadores de
    Petição 870190066588, de 15/07/2019, pág. 12/14
    5/6 anticorpos são reduzidos pela razão entre o peso molecular do fragmento ou mimetizador para a do anticorpo completo, e/ou em que o inibidor de quinase é selecionado do grupo que consiste de Tivozanib, Apatinib, Lenvatinib, Axitinib, Imtinib, Motesanib, Fruquitinib, Brivanib, Cediranib, Regorafenib, Sulfatinib e Sunitinib.
  23. 23. Quantidade de inibidor VEGF-RST, como definido na reivindicação 20 em que o referido trombolítico compreende um ativador do tecido plasminogênico (tPA), uroquinase, estreptocinase, desmoteplase, um ativador do plasminogênico do tipo uroquinase de cadeia simples (uPA) ou trombólise mecânica.
  24. 24. Quantidade de inibidor de VEGF-RST, como definido em qualquer uma das reivindicações de 20 a 23, caracterizado pelo fato de que o trombolítico e o inibidor de VEGF-RST são formulados e/ou embalados para estabilidade à longo prazo em temperatura ambiente.
  25. 25. Quantidade de inibidor de VEGF-RST da reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o referido trombolítico compreende a remoção mecânica de um coágulo sanguíneo associado ao referido evento de isquemia e a referida quantidade de um inibidor de VEGFRST é eficaz para inibir > 50% da transdução de sinal ao longo de 24 horas.
  26. 26. Quantidade de inibidor de VEGF-RST, como definido na reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o inibidor de VEGF - RST é um anticorpo ou um fragmento do mesmo de ligação ao antígeno que se liga especificamente ao VEGF ou se liga a VEGF-R e é antagonista ao mesmo ou é um inibidor da tirosina quinase e a referida quantidade está na gama de 0,1% para 5% da dose usada para tratar o câncer.
  27. 27. Quantidade de inibidor de VEGF-RST, como definido na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido trombolítico é desempenhado por um dispositivo que compreende um cateter para a referida remoção mecânica e em que o referido inibidor é administrado
    Petição 870190066588, de 15/07/2019, pág. 13/14
    6/6 por meio de um cateter que é parte de um dispositivo para a referida remoção mecânica.
  28. 28. Quantidade de inibidor de VEGF-RST como definido em qualquer uma das reivindicações de 20 a 23, caracterizada pelo fato de que o referido método inclui adicionalmente a realização de um teste para a perda de integridade da barreira sangue-cérebro (BBB), resultante do referido evento isquêmico.
  29. 29. Quantidade de inibidor de VEGF-RST, como definido na reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o teste compreende a medição de homodímero total S100B e/ou S100BB no sangue.
  30. 30. Uso de uma quantidade de um inibidor da transdução de sinal mediado pelo receptor (VEGF-RST) do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), caracterizado pelo fato de ser em um método para reduzir danos neurais causados por um evento isquêmico cerebral em um paciente humano, em que o referido método compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade eficaz de um trombolítico e a referida quantidade de um inibidor de VEGF-RST, e em que a referida quantidade está na gama de 0,1 % para 5% da dose usada para tratar o câncer; produzindo assim inibição durante um período inferior a 24 horas, mas não inibição a longo prazo
  31. 31. Invenção em todas as suas formas de concretização do tipo de Uso, Composição, combinação, Kit, formulação, método e outros tipos aplicáveis de reivindicações, caracterizada pelo fato de ser como definida e ilustrada em qualquer parte do presente pedido de patente como inicialmente depositado.
BR112019013858-7A 2017-01-05 2018-01-04 Regime de fármaco para o tratamento de isquemia cerebral BR112019013858A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762442826P 2017-01-05 2017-01-05
US62/442,826 2017-01-05
US201762470086P 2017-03-10 2017-03-10
US62/470,086 2017-03-10
PCT/US2018/012412 WO2018129206A1 (en) 2017-01-05 2018-01-04 Drug regimen for treatment of cerebral ischemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112019013858A2 true BR112019013858A2 (pt) 2020-03-03

Family

ID=62709219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019013858-7A BR112019013858A2 (pt) 2017-01-05 2018-01-04 Regime de fármaco para o tratamento de isquemia cerebral

Country Status (6)

Country Link
US (3) US10617756B2 (pt)
EP (2) EP3565546B1 (pt)
JP (2) JP7263249B2 (pt)
CN (1) CN110248653A (pt)
BR (1) BR112019013858A2 (pt)
WO (1) WO2018129206A1 (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019217927A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations
TW202027779A (zh) * 2018-10-03 2020-08-01 中央研究院 多劑量vegf於增強血腦障壁之通透性的用途
TW202128171A (zh) * 2020-01-13 2021-08-01 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 抗ｐｄ－１抗體和喹唑啉衍生物的藥物組合以及其用途、使用其的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5766520A (en) 1996-07-15 1998-06-16 Universal Preservation Technologies, Inc. Preservation by foam formation
US7153472B1 (en) 2000-11-22 2006-12-26 Quadrant Drug Delivery Limited Preservation and formulation of bioactive materials for storage and delivery in hydrophobic carriers
US6884591B2 (en) 2001-06-25 2005-04-26 The Cleveland Clinic Foundation Peripheral marker of blood brain barrier permeability
US7144708B2 (en) 2001-06-25 2006-12-05 The Cleveland Clinic Foundation Markers of blood barrier disruption and methods of using same
GB0705245D0 (en) 2007-03-19 2007-04-25 Stabilitech Ltd Stable biological products
EP2170366B1 (en) * 2007-08-03 2013-11-06 Opsona Therapeutics Limited Use of tlr-2 antagonists for treatment of reperfusion injury and tissue damage
EP2527369A3 (en) 2007-09-13 2012-12-19 University Of Zurich Prorektorat Forschung Monoclonal amyloid beta (abeta)-specific antibody and uses thereof
JP5823672B2 (ja) * 2009-07-27 2015-11-25 国立大学法人 新潟大学 受容体シグナル伝達阻害剤を含む脳梗塞治療用医薬品組成物
US8652476B2 (en) 2009-07-27 2014-02-18 Niigata University Pharmaceutical composition for treating ischemic events
JP5823671B2 (ja) * 2009-07-27 2015-11-25 国立大学法人 新潟大学 免疫製剤を含む脳梗塞治療用医薬品組成物
WO2011013668A1 (ja) 2009-07-27 2011-02-03 国立大学法人新潟大学 虚血性イベントの治療用医薬品組成物
EP2707711A1 (en) 2011-05-09 2014-03-19 The Cleveland Clinic Foundation Serum s100b and uses thereof
WO2015138974A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Shimojani Llc Diagnostic marker for treatment of cerebral ischemia
WO2016077878A1 (en) * 2014-11-17 2016-05-26 Csl Limited Method of treating or preventing stroke
SE539450C2 (en) * 2016-02-29 2017-09-26 Imatinib for use in the treatment of stroke

Also Published As

Publication number Publication date
US10617756B2 (en) 2020-04-14
US20180185475A1 (en) 2018-07-05
EP3565546A1 (en) 2019-11-13
US20210361769A1 (en) 2021-11-25
JP2023052240A (ja) 2023-04-11
EP4289430A3 (en) 2024-03-20
EP3565546A4 (en) 2020-07-29
CN110248653A (zh) 2019-09-17
EP4289430A2 (en) 2023-12-13
WO2018129206A1 (en) 2018-07-12
US11077188B2 (en) 2021-08-03
JP2020504181A (ja) 2020-02-06
EP3565546B1 (en) 2023-08-09
US20200230237A1 (en) 2020-07-23
JP7263249B2 (ja) 2023-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2021523162A (ja) 高濃度ｖｅｇｆ受容体融合タンパク質を含む製剤
US8710013B2 (en) Pharmaceutical compositions of paclitaxel, paclitaxel analogs or paclitaxel conjugates and related methods of preparation and use
US11077188B2 (en) Drug regimen for treatment of cerebral ischemia
Zhu et al. The development and characterization of a long acting anti‐thrombotic von Willebrand factor (VWF) aptamer
US20190194354A1 (en) Tissue Plasminogen Activator Antibodies and Methods of Use
AU2013343638B2 (en) Formulation for bispecific T-cell engagers (BITES)
Serebruany et al. Effect of tenecteplase versus alteplase on platelets during the first 3 hours of treatment for acute myocardial infarction: the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Agent (ASSENT-2) platelet substudy
TWI653047B (zh) 用於在出血性病症的治療中促進止血的人類凝血酶原及活化因子x的組成物
KR20210028673A (ko) 항-FXIa 항체에 대한 신규한 안정한 고농도 제형물
KR20170016503A (ko) 신경외상성 장애에서의 인자 xii 억제제를 이용한 치료요법
US20220054463A1 (en) Methods of treating aneurysms
JP2017533961A (ja) 安全かつ効果的な血栓溶解（Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ）のための方法および組成物
BR112020004136A2 (pt) fator de crescimento de fibroblastos modificado 21 (fgf-21) para uso nos métodos de tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (nash)
EP3117356B1 (en) Diagnostic marker for treatment of cerebral ischemia
WO2014065374A1 (ja) 未熟児網膜症の治療又は予防剤、未熟児網膜症の検査方法及び未熟児網膜症の治療又は予防物質のスクリーニング方法
O'Donnell Toward personalized treatment for patients with low von willebrand factor and quantitative von willebrand disease
US11779544B1 (en) Antithrombotic nanoparticles and methods for treating necrotizing enterocolitis
Griem-Krey et al. The GHB analogue HOCPCA improves sensorimotor function after MCAO via CaMKIIα
Cortese et al. Idarucizumab: what should we know?
EP4355353A1 (en) Pharmaceutical composition
KR20230121797A (ko) 항-il5r 항체 제형
Eikelboom et al. New Drugs and Technologies
JP2017537942A (ja) 血栓症の予防法

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07G Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021

B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]