KR20230121797A - 항-il5r 항체 제형 - Google Patents

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KR20230121797A
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카산드라 만쿠스
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아스트라제네카 아베
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Abstract

계면활성제의 임계 미셀 농도(CMC) 미만의 양의 계면활성제를 함유하는 항-IL5R 항체 제형 및 이러한 제형을 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

항-IL5R 항체 제형
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 17일에 출원된 미국 가출원 63/199,277호의 우선권 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
EFS-WEB를 통해 전자 제출된 서열 목록의 참조
본 출원에서 제출된 전자 제출 서열 목록(파일명: IL5R-301-WO-PCT_ST25.txt, 크기: 9,485바이트; 생성일: 2021년 11월 19일)의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 계면활성제의 임계 미셀 농도(CMC) 미만의 양의 계면활성제를 함유하는 항-IL5R 항체 제형 및 이러한 제형을 사용하는 방법에 관한 것이다.
항체는 표적 인식 특이성에 따라 전신 투여 후 매우 선택적인 결과를 생성하기 때문에 다양한 질환 및 병태의 치료에 사용되어 왔다. 항체가 유효하게 유지되기 위해서는 생산, 정제, 운송, 및 보관 중에 생물학적 활성을 유지해야 한다. 고도로 정제된 단일클론 항체를 대량 생산하기 위한 새로운 생산 및 정제 기술이 개발되어 왔다. 그러나, 운송 및 보관을 위해 이러한 항체를 안정화시켜야 한다는 과제가 여전히 존재하고, 투여에 적합한 투약 형태의 항체를 제공하는 데에는 훨씬 더 많은 과제가 존재한다.
변성, 응집, 오염, 및 입자 형성은 항체의 제형화 및 보관에 있어 상당한 장애가 될 수 있다. 항체가 매우 다양하기 때문에, 모든 항체의 보관에 적합한 보편적인 제형 또는 조건은 존재하지 않는다. 한 항체의 보관에 적합한 최적의 제형 및 조건은 대개 해당 항체에 특이적이다. 따라서, 항체 보관 제형 및 방법은 대개 상업적 항체에 대한 연구 개발 프로세스의 중요한 부분이다.
항체 안정성과 관련된 문제를 극복하기 위한 다양한 방법이 제안된 바 있다. 예를 들어, 일부 예에서는, 항체를 동결건조시킨 다음, 투여 직전에 재구성할 수 있다. 그러나, 재구성은 투여 과정에 추가적 단계를 더해 제형에 오염물질이 유입될 수 있으므로 이상적이지 않을 수 있다. 또한, 재구성된 항체에서도 응집 및 입자 형성이 발생할 수 있다. 따라서, 운송 및 보관과 관련된 문제를 극복할 수 있는 안정적인 항체 제형을 제공할 필요가 있다.
계면활성제의 임계 미셀 농도(CMC) 미만의 양의 계면활성제를 함유하는 항-IL5R 항체 제형이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (ii) 계면활성제의 CMC 미만의 양의 계면활성제를 포함하고, 계면활성제는 폴리소르베이트 20(PS20)이 아니다. 일부 양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80(PS80), 폴록사머, Brij 계열 계면활성제, 또는 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS)이다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (ii) 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 또는 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.02%(w/v)의 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS), 또는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.01%(w/v)의 Brij 계열 계면활성제를 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.0004%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.0012%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.03%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.08%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.0004%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.0012%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.03%(w/v)의 폴록사머 188; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.08%(w/v)의 폴록사머 188; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 약학적 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 200 mg/mL(예를 들어, 약 150 mg/mL 또는 약 30 mg/mL)의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 수크로스; 및 (iv) 아세테이트를 포함한다.
일부 양태에서, 약학적 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 200 mg/mL(예를 들어, 약 150 mg/mL 또는 약 30 mg/mL)의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 수크로스; 및 (iv) 석시네이트를 포함한다.
일부 양태에서, 약학적 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 200 mg/mL(예를 들어, 약 150 mg/mL 또는 약 30 mg/mL)의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 만니톨; 및 (iv) 아세테이트를 포함한다.
일부 양태에서, 약학적 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 200 mg/mL(예를 들어, 약 150 mg/mL 또는 약 30 mg/mL)의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 만니톨; 및 (iv) 석시네이트를 포함한다.
또한, 용기에 본원에 제공된 항-IL5R 항체 제형을 포함하는 투약 형태가 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 용기는 바이알 또는 시린지이다. 일부 양태에서, 바이알은 유리 또는 플라스틱이다. 일부 양태에서, 시린지는 프리필드 시린지이다. 일부 양태에서, 시린지는 플라스틱 또는 유리이다. 일부 양태에서, 시린지는 주사바늘을 포함한다.
또한, 본원에 제공된 항-IL5R 항체 제형, 본원에 제공된 투약 형태, 본원에 제공된 바이알, 또는 본원에 제공된 시린지, 및 사용 설명서를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
또한, 대상체의 폐 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 제공된 항-IL5R 항체 제형, 본원에 제공된 투약 형태, 본원에 제공된 바이알, 또는 본원에 제공된 시린지를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 폐 질환 또는 장애는 호산구성 질환 또는 장애이다. 일부 양태에서, 폐 질환 또는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 급성 및 만성 호산구성 기관지염, 급성 및 만성 호산구성 폐렴, 처그-스트라우스 증후군, 과다호산구 증후군, 약물, 자극원 및 방사선-유도 폐 호산구증가증, 감염-유도 폐 호산구증가증, 자가면역 관련 폐 호산구증가증, 호산구성 식도염, 크론병, 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 천식은 호산구성 천식, 호중구성 천식, 호산구성 및 호중구성 복합 천식, 또는 아스피린 민감성 천식이다.
도 1a 및 도 1b. 도 1a는 프리필드 시린지에 들어 있고 5일 또는 10일 동안 격렬한 교반(종단간 회전)을 받거나 교반되지 않은(대조군) 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥2 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, 임계 미셀 농도(CMC) 초과의 양의 계면활성제[즉, 0.02%의 폴리소르베이트 20(PS20), 0.006%의 폴리소르베이트 80(PS80), 및 0.02%의 PS80], 또는 CMC 미만의 양의 계면활성제[즉, 0.006%의 PS20, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머 188(폴록사머), 및 0.08%의 폴록사머]를 함유하였다. 도 1b는 프리필드 시린지에 들어 있고 5일 또는 10일 동안 격렬한 교반(종단간 회전)을 받거나 교반되지 않은(대조군) 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥25 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, CMC 초과의 양의 계면활성제(즉, 0.02%의 PS20, 0.006%의 PS80, 및 0.02%의 PS80), 또는 CMC 미만의 양의 계면활성제(즉, 0.006%의 PS20, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머, 및 0.08%의 폴록사머)를 함유하였다.
도 2a 내지 도 2d. 도 2a는 유리 바이알에 들어 있고 5일 또는 10일 동안 격렬한 교반(종단간 회전)을 받거나 교반되지 않은(대조군) 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥2 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, 임계 미셀 농도(CMC) 초과의 양의 계면활성제[즉, 0.02%의 폴리소르베이트 20(PS20), 0.006%의 폴리소르베이트 80(PS80), 및 0.02%의 PS80], 또는 CMC 미만의 양의 계면활성제[즉, 0.006%의 PS20, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머 188(폴록사머), 및 0.08%의 폴록사머]를 함유하였다. 도 2b는 유리 바이알에 들어 있고 5일 또는 10일 동안 격렬한 교반(종단간 회전)을 받거나 교반되지 않은(대조군) 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥5 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, CMC 초과의 양의 계면활성제(즉, 0.02%의 PS20, 0.006%의 PS80, 및 0.02%의 PS80), 또는 CMC 미만의 양의 계면활성제(즉, 0.006%의 PS20, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머, 및 0.08%의 폴록사머)를 함유하였다. 도 2c는 유리 바이알에 들어 있고 5일 또는 10일 동안 격렬한 교반(종단간 회전)을 받거나 교반되지 않은(대조군) 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, CMC 초과의 양의 계면활성제(즉, 0.02%의 PS20, 0.006%의 PS80, 및 0.02%의 PS80), 또는 CMC 미만의 양의 계면활성제(즉, 0.006%의 PS20, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머, 및 0.08%의 폴록사머)를 함유하였다. 도 2d는 유리 바이알에 들어 있고 5일 또는 10일 동안 격렬한 교반(종단간 회전)을 받거나 교반되지 않은(대조군) 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥25 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, CMC 초과의 양의 계면활성제(즉, 0.02%의 PS20, 0.006%의 PS80, 및 0.02%의 PS80), 또는 CMC 미만의 양의 계면활성제(즉, 0.006%의 PS20, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머, 및 0.08%의 폴록사머)를 함유하였다.
도 3a 및 도 3b. 도 3a는 프리필드 시린지에 들어 있고 7회의 동결-해동 사이클을 받거나(7xFT) 동결-해동 사이클을 받지 않은(대조군) 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥2 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, CMC 초과의 양의 계면활성제(즉, 0.02%의 PS20, 0.006%의 PS80, 및 0.02%의 PS80), 또는 CMC 미만의 양의 계면활성제(즉, 0.006%의 PS20, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머, 및 0.08%의 폴록사머)를 함유하였다. 도 3b는 프리필드 시린지에 들어 있고 7회의 동결-해동 사이클을 받거나(7xFT) 동결-해동 사이클을 받지 않은(대조군) 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥25 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, CMC 초과의 양의 계면활성제(즉, 0.02%의 PS20, 0.006%의 PS80, 및 0.02%의 PS80), 또는 CMC 미만의 양의 계면활성제(즉, 0.006%의 PS20, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머, 및 0.08%의 폴록사머)를 함유하였다.
도 4a 및 도 4b. 도 4a는 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥1 μm, ≥2 μm, 및 ≥5 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, CMC 미만의 양의 계면활성제(즉, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머, 및 0.08%의 폴록사머)를 함유하였다. 도 4b는 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, CMC 미만의 양의 계면활성제(즉, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머, 및 0.08%의 폴록사머)를 함유하였다.
도 5a 및 도 5b. 도 5a는 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥1 μm, ≥2 μm, 및 ≥5 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, CMC 초과(즉, 0.006% 및 0.02%)의 양의 PS80, 또는 CMC 미만(즉, 0.0004% 및 0.0012%)의 양의 PS80을 함유하였다. 도 5b는 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, CMC 초과(즉, 0.006% 및 0.02%)의 양의 PS80, 또는 CMC 미만(즉, 0.0004% 및 0.0012%)의 양의 PS80을 함유하였다.
도 6은 바이알 또는 프리필드 시린지에 들어 있는 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥2 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 계면활성제를 함유하지 않거나, CMC 초과의 양의 계면활성제(예를 들어, 0.004%의 PS80, 0.01%의 PS80, 0.27%의 폴록사머, 및 0.67%의 폴록사머), 또는 CMC 미만의 양의 계면활성제(예를 들어, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머, 및 0.08%의 폴록사머)를 함유하였다.
도 7은 바이알, 실리콘 함유 프리필드 시린지, 또는 실리콘 비함유 프리필드 시린지에 들어 있는 다양한 항-IL5R 항체 제형 mL당 불용성 미립자(≥2 μm)의 평균 개수를 보여준다. 제형은 CMC 초과의 양의 계면활성제(즉, 0.02%의 PS20, 0.05%의 PS20, 0.004%의 PS80, 및 0.01%의 PS80), 또는 CMC 미만의 양의 계면활성제(즉, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.002%의 PS20, 및 0.006%의 PS20)를 함유하였다.
도 8은 3회의 동결 해동(FT) 사이클 후, 유리 바이알에 아세테이트를 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥2 μm, ≥5 μm, ≥10 μm, 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 9는 3회의 FT 사이클 후, 유리 바이알에 석시네이트를 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 10은 10일간의 교반(종단간 회전) 후, 유리 바이알에 아세테이트 및 수크로스를 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 11은 10일간의 교반(종단간 회전) 후, 유리 바이알에 아세테이트 및 만니톨을 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 12는 10일간의 교반(종단간 회전) 후, 유리 바이알에 석시네이트 및 수크로스를 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥2 μm, ≥5 μm, ≥10 μm, 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 13은 10일간의 교반(종단간 회전) 후, 유리 바이알에 석시네이트 및 만니톨을 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 14는 10일간의 교반(종단간 회전) 후, 프리필드 시린지에 아세테이트 및 수크로스를 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 15는 10일간의 교반(종단간 회전) 후, 프리필드 시린지에 아세테이트 및 만니톨을 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 16은 10일간의 교반(종단간 회전) 후, 프리필드 시린지에 석시네이트 및 수크로스를 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 17은 10일간의 교반(종단간 회전) 후, 프리필드 시린지에 석시네이트 및 만니톨을 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 18은 7회의 동결-해동 사이클 후, 프리필드 시린지에 아세테이트 및 수크로스를 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 19는 7회의 동결-해동 사이클 후, 프리필드 시린지에 아세테이트 및 만니톨을 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 20은 7회의 동결-해동 사이클 후, 프리필드 시린지에 석시네이트 및 수크로스를 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 21은 7회의 동결-해동 사이클 후, 프리필드 시린지에 석시네이트 및 만니톨을 포함하는 제형 mL당 불용성 미립자(≥10 μm 및 ≥25 μm)의 개수를 보여준다.
도 22는 다양한 제형에서 동적 광산란(DLS)을 통해 측정된 확산 상호작용 파라미터(kD)를 보여준다.
도 23은 다양한 제형에서 동적 광산란(DLS)을 통해 측정된 확산 계수를 보여준다.
도 24는 150 mg/mL의 항-IL5R 항체를 포함하는 다양한 제형이 들어 있는 바이알 내의 40℃에서 불용성 미립자(≥2 μm)의 개수를 보여준다. 도 25는 150 mg/mL의 항-IL5R 항체를 포함하는 다양한 제형이 들어 있는 바이알 내의 5℃에서 불용성 미립자(≥2 μm)의 개수를 보여준다.
본원에 나타내고 기술한 구현예는 예시이며, 본 출원의 범위를 어떠한 방식으로든 다르게 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 본원에 기술된 각각의 양태 및 특징은 임의의 모든 방식으로 조합될 수 있음을 또한 이해해야 한다.
또한, 본원에 언급된 공개된 특허, 특허출원, 웹사이트, 회사명, 및 과학 문헌은 각각이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
제1 양태(A1)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (ii) 계면활성제의 임계 미셀 농도(CMC) 미만의 양의 상기 계면활성제를 포함하는 약학적 제형으로서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20(PS20)이 아닌, 약학적 제형이 본원에 제공된다. A1의 다른 양태(A2)에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80(PS80), 폴록사머, Brij 계열 계면활성제, 또는 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS)이다. A1 또는 A2의 다른 양태(A3)에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. A1 내지 A3 중 어느 하나의 다른 양태(A4)에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 9를 포함하는 중쇄 및 서열번호 10을 포함하는 경쇄를 포함한다. A1 내지 A4 중 어느 하나의 다른 양태(A5)에서, 약학적 제형은 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. A1 내지 A5 중 어느 하나의 다른 양태(A6)에서, 약학적 제형은 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. A1 내지 A6 중 어느 하나의 다른 양태(A7)에서, 계면활성제의 양은 상기 계면활성제의 CMC보다 적어도 약 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 적다. A1 내지 A7 중 어느 하나의 다른 양태(A8)에서, 계면활성제는 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v) 양의 PS80이다. A1 내지 A7 중 어느 하나의 다른 양태(A9)에서, 계면활성제는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.02%(w/v) 양의 TPGS이다. A1 내지 A7 중 어느 하나의 다른 양태(A10)에서, 계면활성제는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.01%(w/v) 양의 Brij 계열 계면활성제이다. A1 내지 A7 중 어느 하나의 다른 양태(A11)에서, 계면활성제는 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v) 양의 폴록사머이다. 다른 양태(A12)에서, 폴록사머는 폴록사머 188이다.
A1 내지 A11 중 어느 하나의 다른 양태(A13)에서, 약학적 제형은 (iii) 비하전 부형제를 추가로 포함한다. A13의 다른 양태(A14)에서, 약학적 제형은 약 20 mM 내지 약 80 mM의 비하전 부형제를 포함한다. A13의 다른 양태(A15)에서, 약학적 제형은 약 200 mM 내지 약 400 mM의 비하전 부형제를 포함한다. A13 내지 A15 중 어느 하나의 다른 양태(A16)에서, 약학적 제형은 약 1.5%(w/v) 내지 약 8.5%(w/v)의 비하전 부형제를 포함한다. A13 내지 A16 중 어느 하나의 다른 양태(A17)에서, 비하전 부형제는 프룩토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 락토스, 말토스, 수크로스, 덱스트란, 풀룰란, 덱스트린, 시클로덱스트린, 가용성 전분, 트레할로스, 소르비톨, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세롤, 락티톨, 하이드록시에틸 전분, 수용성 글루칸, 또는 이들의 조합이다. A17의 다른 양태(A18)에서, 비하전 부형제는 트레할로스이다.
A1 내지 A18 중 어느 하나의 다른 양태(A19)에서, 약학적 제형은 (iii) 아르기닌을 추가로 포함한다. A19의 다른 양태(A20)에서, 약학적 제형은 약 100 mM 내지 약 200 mM의 아르기닌을 포함한다. A19 또는 A20의 다른 양태(A21)에서, 아르기닌은 L-아르기닌이다. A19 내지 A21 중 어느 하나의 다른 양태(A22)에서, 약학적 제형은 약 120 mM 내지 약 140 mM의 L-아르기닌 및 약 40 mM 내지 약 60 mM의 비하전 부형제를 포함한다.
A1 내지 A22 중 어느 하나의 다른 양태(A23)에서, 약학적 조성물은 (v) 히스티딘을 추가로 포함한다. A23의 다른 양태(A24)에서, 약학적 조성물은 약 15 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘을 포함한다.
다른 양태(A25)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (ii) 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 또는 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v)의 폴록사머를 포함하는 약학적 제형이 본원에 제공된다.
A25의 다른 양태(A26)에서, 약학적 제형은 (iii) 약 1.5%(w/v) 내지 약 8.5%(w/v)의 트레할로스; (iv) 약 100 mM 내지 약 200 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 15 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘을 추가로 포함한다.
다른 양태(A27)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.0004%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함하는 약학적 제형이 본원에 제공된다.
다른 양태(A28)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.0012%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함하는 약학적 제형이 본원에 제공된다.
다른 양태(A29)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.03%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함하는 약학적 제형이 본원에 제공된다.
다른 양태(A30)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.08%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함하는 약학적 제형이 본원에 제공된다.
다른 양태(A31)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.0004%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함하는 약학적 제형이 본원에 제공된다.
다른 양태(A32)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.0012%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함하는 약학적 제형이 본원에 제공된다.
다른 양태(A33)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.03%(w/v)의 폴록사머 188; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함하는 약학적 제형이 본원에 제공된다.
다른 양태(A34)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.08%(w/v)의 폴록사머 188; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함하는 약학적 제형이 본원에 제공된다.
A1 내지 A34 중 어느 하나의 다른 양태(A35)에서, 약학적 제형은 실온에서 약 10일 동안의 격렬한 교반 후 안정적이다. A35의 다른 양태(A36)에서, 약학적 제형은 mL당 20개 미만의 불용성 미립자(subvisible particle)를 갖는다.
A1 내지 A36 중 어느 하나의 다른 양태(A37)에서, 약학적 제형은 약 1회 내지 약 7회의 동결-해동 사이클 후 약 20% 미만, 약 30% 미만, 약 40% 미만, 약 50% 미만, 약 60% 미만, 약 70% 미만, 약 80% 미만, 약 90% 미만, 약 95% 미만, 또는 약 99% 미만의 불용성 미립자를 갖는다.
A1 내지 A37 중 어느 하나의 다른 양태(A38)에서, 약학적 제형은 약 40℃에서 약 1개월 동안의 보관 후 약 20% 미만, 약 30% 미만, 약 40% 미만, 약 50% 미만, 약 60% 미만, 약 70% 미만, 약 80% 미만, 약 90% 미만, 약 95% 미만, 또는 약 99% 미만의 불용성 미립자를 갖는다.
A1 내지 A38 중 어느 하나의 다른 양태(A39)에서, 약학적 제형은 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여에 적합하다. A1 내지 A39 중 어느 하나의 다른 양태(A40)에서, 약학적 제형은 액체 약학적 제형이다. A1 내지 A39 중 어느 하나의 다른 양태(A41)에서, 약학적 제형은 동결건조된 약학적 제형이다.
다른 양태(A42)에서, 용기에 A1 내지 A41 중 어느 하나의 약학적 제형을 포함하는 투약 형태가 본원에 제공된다. A42의 다른 양태(A43)에서, 용기는 플라스틱 바이알 또는 유리 바이알이다. A42의 다른 양태(A44)에서, 용기는 프리필드 시린지이다. A44의 다른 양태(A45)에서, 프리필드 시린지는 주사바늘을 포함한다. A45의 다른 양태(A46)에서, 주사바늘은 29G 박벽 주사바늘이다. A44 내지 A46 중 어느 하나의 다른 양태(A47)에서, 프리필드 시린지는 플라스틱 시린지 또는 유리 시린지이다. A44 내지 A47 중 어느 하나의 다른 양태(A48)에서, 프리필드 시린지는 실리콘으로 코팅되어 있다.
다른 양태(A49)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (ii) 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 또는 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v)의 폴록사머를 포함하는 바이알이 본원에 제공된다. A49의 다른 양태(A50)에서, (iii) 약 1.5%(w/v) 내지 약 8.5%(w/v)의 트레할로스; (iv) 약 100 mM 내지 약 200 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 15 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘을 추가로 포함한다.
다른 양태(A51)에서, (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (ii) 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 또는 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v)의 폴록사머를 포함하는 프리필드 시린지가 본원에 제공된다. A51의 다른 양태(A52)에서, 프리필드 시린지는 (iii) 약 1.5%(w/v) 내지 약 8.5%(w/v)의 트레할로스; (iv) 약 100 mM 내지 약 200 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 15 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘을 추가로 포함한다.
다른 양태(A53)에서, A1 내지 A41 중 어느 하나의 약학적 제형, A42 내지 A48 중 어느 하나의 투약 형태, A49 또는 A50의 바이알, 또는 A51 또는 A52의 프리필드 시린지, 및 사용 설명서를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
다른 양태(A54)에서, 대상체의 폐 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 A1 내지 A41 중 어느 하나의 약학적 제형, A42 내지 A48 중 어느 하나의 투약 형태, A49 또는 A50의 바이알, 또는 A51 또는 A52의 프리필드 시린지를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. A54의 다른 양태(A55)에서, 폐 질환 또는 장애는 호산구성 질환 또는 장애이다. A54의 다른 양태(A56)에서, 폐 질환 또는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 급성 및 만성 호산구성 기관지염, 급성 및 만성 호산구성 폐렴, 처그-스트라우스 증후군, 과다호산구 증후군, 약물, 자극원 및 방사선-유도 폐 호산구증가증, 감염-유도 폐 호산구증가증, 자가면역 관련 폐 호산구증가증, 호산구성 식도염, 크론병, 또는 이들의 조합이다. A56의 다른 양태(A57)에서, 폐 질환 또는 장애는 천식이다. A57의 다른 양태(A58)에서, 천식은 호산구성 천식, 호중구성 천식, 호산구성 및 호중구성 복합 천식, 또는 아스피린 민감성 천식이다.
I. 정의
본 설명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위해, 특정 용어를 먼저 정의한다. 추가적인 정의는 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용] 전반에 걸쳐 제시된다.
단수 형태의 개체는 하나 이상의 해당 개체를 지칭함에 유의해야 한다. 예를 들어 "항-IL5R 항체"는 하나 이상의 항-IL5R 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "하나", "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 백분율, 비율 등의 모든 표현은 달리 나타내지 않는 한, "중량 기준"이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "중량 기준"은 "질량 기준"이라는 용어와 동의어이며, 본원에 정의된 비율 또는 백분율이 부피, 두께, 또는 다른 척도가 아닌 중량에 따라 이루어짐을 나타낸다.
용어 "약"은 대략, ~정도, 거의, 또는 ~쯤을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. "약"이라는 용어가 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 명시된 수치 값 위아래로 경계를 확장하여 해당 범위를 수식한다. 일반적으로, 용어 "약"은 명시된 값의 위아래로 10% 분산만큼의 수치 값을 수식하는 것으로 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본원에서는 당업자에게 알려진 다양한 방법론 및 재료를 참조한다. 재조합 DNA 기술의 일반 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Sambrook et al., "Molecular Cloning: A Laboratory Manual," 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1989); Kaufman et al., Eds., "Handbook of Molecular and Cellular Methods in Biology in Medicine," CRC Press, Boca Raton (1995); 및 McPherson, Ed., "Directed Mutagenesis: A Practical Approach," IRL Press, Oxford (1991)]을 포함하며, 각 문헌의 개시내용은 전체가 본원 참조로 포함된다.
II. 제형 및 관련 양태
본 발명은 계면활성제의 임계 미셀 농도(CMC) 미만의 양의 계면활성제를 함유하는 항-IL5 수용체(항-IL5R) 항체 제형에 관한 것이다. 일부 양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20(PS20)이 아니다.
본원에 기재된 바와 같이, 용어 "항-IL5R 항체 제형"은 하나 이상의 항-IL5R 항체 분자 또는 이의 하나 이상의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 지칭한다. 용어 "항체"는 특별히 제한되지 않는다. "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 임의의 면역글로불린(Ig), 이의 활성 또는 바람직한 변이체를 포함한다. 용어 "항체"는 또한 이량체 또는 다량체를 지칭할 수 있다. 항체는 다중클론 또는 단일클론일 수 있으며, 자연발생적이거나 재조합에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 인간 항체, 비인간 항체, 인간화 항체, 및 키메라 항체는 모두 "항체"라는 용어에 포함된다. 일반적으로 항체는 IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA 클래스 중 하나의 단일클론 항체이고, 보다 일반적으로는 IgG 또는 IgA이다.
항체는 조류 및 포유류를 포함하는 임의의 동물 기원으로부터 유래할 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 인간, 뮤린(예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 말, 또는 닭으로부터 유래한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "인간" 항체는 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하고, 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 단리된 항체, 또는 내인성 면역글로불린을 발현하지 않는, 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대해 유전자 이식된 동물로부터 단리된 항체를 포함한다. 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허번호 5,939,598 참조.
항체는 또한 예를 들어 천연 항체, 온전한 단일클론 항체, 다중클론 항체, 2개 이상의 온전한 항체로 형성된 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 항체 단편(예를 들어, 하나 이상의 항원에 결합하고/하거나 이를 인식하는 항체 단편), 인간화 항체, 인간 항체[Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); 미국 특허번호 5,591,669 및 5,545,807], 항체 파지 라이브러리로부터 단리된 항체 및 항체 단편[McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990); Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991); Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992); Waterhouse et al., Nucl. Acids Res. 21:2265-2266 (1993)]를 포함할 수 있다.
항-IL5R 항체는 인터류킨-5(IL5) 수용체(IL5R) 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하고 다른 폴리펩티드에는 특이적으로 결합하지 않는다. 바람직하게는, IL5R에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다른 폴리펩티드 또는 다른 폴리펩티드의 단편에 대한 친화도와 비교할 때 IL5R 또는 이의 단편에 대해 더 높은 친화도를 갖는다. 즉, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다른 폴리펩티드 또는 다른 폴리펩티드의 단편에 대한 것보다 더 높은 에너지로 IL5R 또는 이의 단편에 면역특이적으로 결합한다(예를 들어, 항체 특이성에 관한 논의에 대해 문헌[Paul ed., 1989, Fundamental Immunology, 2nd ed., Raven Press, New York at pages 332-336] 참조).
IL5R에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 예를 들어 방사선면역분석(RIA)과 같은 면역분석, 효소결합 면역흡착 분석(ELISA), 및 BIAcore 분석 또는 당업자에게 알려진 기타 기술에 의해 확인될 수 있다(예를 들어, 생체내 항체-항원 상호작용을 측정하기 위한 다양한 분석의 논의에 대해 문헌[Seymour et al, 1995, Immunology - An Introduction for the Health Sciences, McGraw-Hill Book Company, Australia at pages 33-41] 참조).
일 양태에서, IL5R은 인간 IL5R, 이의 유사체, 유도체, 또는 단편이다. 인간 IL5R의 뉴클레오티드 서열은 GenBank 데이터베이스에서 찾을 수 있다(예를 들어, 수탁번호 M96652.1 참조). 인간 IL5R의 아미노산 서열은 GenBank 데이터베이스에서 찾을 수 있다(예를 들어, 수탁번호 Q01344 참조). 이들 서열은 본원에 참조로 포함된다.
일부 양태에서, 항-IL5R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 벤랄리주맙이다. 벤랄리주맙 및 이의 항원 결합 단편에 관한 정보는 예를 들어 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허출원 공개번호 2010/0291073에서 찾을 수 있다. 일부 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허번호 6,018,032에 개시된 바와 같은 KM1259 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-IL5R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및/또는 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, 항-IL5R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 양태에서, 항-IL5R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 9를 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 10을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 항-IL5R 항체 또는 항원 결합 단편은 약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg, 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg, 약 2 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 약 3 mg/ml, 약 4 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 6 mg/ml, 약 7 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 9 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 11 mg/ml, 약 12 mg/ml, 약 13 mg/ml, 약 14 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 16 mg/ml, 약 17 mg/ml, 약 18 mg/ml, 약 19 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 95 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml의 양으로 제형에 존재한다. 일부 양태에서, 항-IL5R 항체 또는 항원 결합 단편은 약 2 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 30 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 양으로 제형에 존재한다. 일부 양태에서, 항-IL5R 항체 또는 항원 결합 단편은 약 2 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 30 mg/ml 내지 약 150 mg/ml의 양으로 제형에 존재한다. 일부 양태에서, 항-IL5R 항체 또는 항원 결합 단편은 약 150 mg/ml로 제형에 존재한다.
본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 계면활성제의 임계 미셀 농도(CMC) 미만의 양의 계면활성제를 함유한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "임계 미셀 농도" 또는 "CMC"는 그 이상의 농도에서는 미셀이 형성되고 시스템에 추가된 모든 추가의 계면활성제가 미셀을 형성하게 되는 계면활성제의 농도이다. 계면활성제의 CMC 값은 다양한 공지 기술(예를 들어, 표면장력측정, 광산란, 형광분광법, 및/또는 마이크로플레이트 웰)을 통해 계산될 수 있다.
단백질(예를 들어, 항체)이 접할 수 있는 주요 스트레스 중 하나는 (예를 들어, 액체 제형에서의 공기/물 계면, 또는 동결/해동 중의 얼음/물 계면에서 발생하는) 계면 스트레스이다. 계면활성제는 일반적으로, 스트레스를 받거나 장기간 보관하는 동안 바이오약제 제형에서 단백질을 안정화시켜 응집 및/또는 입자 형성을 방지하거나 최소화하기 위해 CMC 농도 이상에서 사용된다. 계면활성제의 CMC 농도 이상에서, 수성 제형에서의 미셀 및/또는 단백질-계면활성제 복합체의 형성은 단백질의 계면 스트레스를 감소시켜 결과적으로 단백질-단백질 상호작용 및 단백질 입자 형성에 대해 단백질을 안정화시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, CMC 농도 미만의 계면활성제가 수성 제형에서 단백질(예를 들어, 항체)을 안정화시키는 능력은 비교적 알려져 있지 않으며, 항체의 계면 스트레스에 대한 민감성 및 스트레스하에서 불안정해지는 경향을 포함하여 항체에 의존하는 경우가 많다.
따라서, "임계 미셀 농도 미만" 또는 "CMC 미만"은 미셀이 형성되는 것보다 적은 계면활성제의 농도이다. 일부 양태에서, 계면활성제의 양은 계면활성제의 CMC보다 적어도 약 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 적다.
계면활성제의 예는 음이온성 계면활성제(예를 들어, 암모늄 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우레스 설페이트, 나트륨 미레스 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트, 퍼플루오로부탄설포네이트, 알킬-아릴 에테르 포스페이트, 알킬 에테르 포스페이트, 카복실레이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 퍼플루오로노나노에이트, 퍼플루오로옥타노에이트); 양이온성 계면활성제(예를 들어, 옥테니딘 디하이드로클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드, 및 디옥타데실디메틸암모늄 브로마이드); 양쪽이온성(양쪽성) 계면활성제(예를 들어, 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트, 코카미도프로필 하이드록시설테인, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 스핑고마이엘린, 라우릴디메틸아민 옥사이드, 및 미리스타민 옥사이드); 비이온성 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 또는 Brij 계열); 에톡실레이트(예를 들어, 지방 알코올 에톡실레이트(예를 들어, 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르 및 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르), 알킬페놀에톡실레이트(예를 들어, 노녹시놀 및 Triton X-100); 지방산 에톡실레이트, 에톡실화 아민, 및/또는 지방산 아미드(예를 들어, 폴리에톡실화 탈로우 아민, 코카미드 모노에탄올아민, 및 코카미드 디에탄올아민); 말단 차단된 에톡실레이트(예를 들어, 폴록사머); 폴리하이드록시 화합물의 지방산 에스테르; 글리세롤의 지방산 에스테르(예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트 및 글리세롤 모노라우레이트); 소르비톨의 지방산 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 및 소르비탄 트리스테아레이트와 같은 Span, 및 Tween 20, Tween 40, Tween 60, 및 Tween 80과 같은 Tween); 수크로스의 지방산 에스테르; 알킬 폴리글루코시드(예를 들어, 데실 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 및 옥틸 글루코시드); 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20(PS20)이 아니다.
일부 양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80(PS80)이다. PS80은 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트로도 알려져 있으며, 하기의 화학식으로 표시된다:
일부 양태에서, CMC 미만의 PS80의 양은 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v), 예를 들어 약 0.0006% 내지 약 0.0012%, 약 0.0008% 내지 약 0.0012%, 약 0.001% 내지 약 0.0012%, 약 0.0004% 내지 약 0.0010%, 약 0.0006% 내지 약 0.001%, 약 0.0008% 내지 약 0.001%, 약 0.0004% 내지 약 0.0008%, 약 0.0006% 내지 약 0.0008%, 또는 약 0.0004% 내지 약 0.0006%이다. 일부 양태에서, CMC 미만의 PS80의 양은 약 0.0004%(w/v), 약 0.0006%, 약 0.0008%, 약 0.001%, 또는 약 0.0012%이다.
일부 양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20(PS20)이다. PS20은 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트로도 알려져 있으며, 하기의 화학식으로 표시된다:
일부 양태에서, CMC 미만의 PS20의 양은 약 0.002%(w/v) 내지 약 0.006%(w/v), 예를 들어 약 0.002% 내지 약 0.004%, 또는 약 0.004% 내지 약 0.006%이다. 일부 양태에서, 본 발명의 제형 중의 CMC 미만의 PS20의 양은 약 0.002%(w/v), 약 0.004%, 또는 약 0.006%이다.
일부 양태에서, 계면활성제는 폴록사머이다. 폴록사머는 2개의 친수성 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)) 사슬이 양 옆에 있는 중앙의 소수성 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드)) 사슬로 구성된 비이온성 삼중블록 공중합체이다. 폴록사머의 예는 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 184, 폴록사머 124, 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, CMC 미만의 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188)의 양은 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v), 예를 들어 약 0.03% 내지 약 0.07%, 약 0.03% 내지 약 0.06%, 약 0.03% 내지 약 0.05%, 약 0.03% 내지 약 0.04%, 약 0.04% 내지 약 0.08%, 약 0.04% 내지 약 0.07%, 약 0.04% 내지 약 0.06%, 약 0.04% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 0.08%, 약 0.05% 내지 약 0.07%, 약 0.05% 내지 약 0.06%, 약 0.06% 내지 약 0.08%, 약 0.06% 내지 약 0.07%, 또는 약 0.07% 내지 약 0.08%이다. 일부 양태에서, CMC 미만의 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188)의 양은 약 0.027%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v)이다. 일부 양태에서, CMC 미만의 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188)의 양은 약 0.03%(w/v), 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 또는 약 0.08%이다.
일부 양태에서, 계면활성제는 Brij 계열 계면활성제(예를 들어, Brij 35(도데실-폴리-에틸렌-옥사이드-에테르, CH3(CH2)11(OCH2CH2)23OH); Brij 93(폴리에틸렌 글리콜 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 올레일 에테르, C18H35(OCH2CH2)nOH, n~2); Brij S100(폴리옥시에틸렌(100) 스테아릴 에테르, C18H37(OCH2CH2)nOH, n~100); Brij 58(폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르, HO(CH2CH2O)20C16H33); Brij C10(폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르, 폴리옥시에틸렌(10) 세틸 에테르, C16H33(OCH2CH2)nOH, n~10); Brij L4(폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르, 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르, C20H42O5)n); Brij O20(폴리옥시에틸렌(20) 올레일 에테르, C18H35(OCH2CH2)nOH, n~20); Brij S10(폴리에틸렌 글리콜 옥타데실 에테르, 폴리옥시에틸렌(10) 스테아릴 에테르, C18H37(OCH2CH2)nOH, n~10); 또는 Brij S20(폴리에틸렌 글리콜 옥타데실 에테르, 폴리옥시에틸렌(20) 스테아릴 에테르, C18H37(OCH2CH2)nOH, n~20))이다. 일부 양태에서, CMC 미만의 Brij 계열 계면활성제는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.01%, 예를 들어 약 0.001% 내지 약 0.009%, 약 0.001% 내지 약 0.007%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.001% 내지 약 0.003%, 약 0.003% 내지 약 0.01%, 약 0.003% 내지 약 0.009%, 약 0.003% 내지 약 0.007%, 약 0.003% 내지 약 0.005%, 약 0.005% 내지 약 0.01%, 약 0.005% 내지 약 0.009%, 약 0.005% 내지 약 0.007%, 약 0.007% 내지 약 0.01%, 또는 약 0.007% 내지 약 0.009%이다. 일부 양태에서, CMC 미만의 Brij 계열 계면활성제의 양은 약 0.003%(w/v) 또는 약 0.0089%(w/v)이다.
일부 양태에서, 계면활성제는 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS)이다. 일부 양태에서, TPGS는 비타민 E TPGS 1000이다. 일부 양태에서, CMC 미만의 TPGS의 양은 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.02%, 예를 들어 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.007%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.001% 내지 약 0.003%, 약 0.003% 내지 약 0.02%, 약 0.003% 내지 약 0.01%, 약 0.003% 내지 약 0.007%, 약 0.003% 내지 약 0.005%, 약 0.005% 내지 약 0.02%, 약 0.005% 내지 약 0.01%, 약 0.005% 내지 약 0.007%, 약 0.007% 내지 약 0.02%, 약 0.007% 내지 약 0.01%, 또는 약 0.01% 내지 약 0.02%이다. 일부 양태에서, CMC 미만의 TPGS의 양은 약 0.0054%(w/v) 또는 약 0.0162%(w/v)이다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 다양한 다른 성분을 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 제형은 완충제(예를 들어, 히스티딘, 아세테이트, 포스페이트, 또는 시트레이트 완충제) 및/또는 안정화제(예를 들어, 인간 알부민) 등, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 예를 들어 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 포스페이트, 수크로스, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 히스티딘을 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘, 예를 들어 약 5 mM 내지 약 80 mM의 히스티딘, 약 10 mM 내지 약 60 mM의 히스티딘, 약 15 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘, 약 15 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘, 또는 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 비하전 부형제를 포함한다. 용어 "부형제"는 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 제형화되는 약리학적 비활성 물질을 지칭한다. 일부 양태에서, 비하전 부형제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 변성 방지에 도움을 주거나 다르게는 안정화에 도움을 줄 수 있다. 부형제의 예는 당업계에 알려져 있다. 예를 들어 문헌[handbook: Gennaro, Alfonso R.: "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990]에서 예를 확인할 수 있다. 일부 양태에서, 비하전 부형제는 프룩토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 락토스, 말토스, 수크로스, 덱스트란, 풀룰란, 덱스트린, 시클로덱스트린, 가용성 전분, 트레할로스, 소르비톨, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세롤, 락티톨, 하이드록시에틸 전분, 수용성 글루칸, 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 비하전 부형제는 수크로스이다. 일부 양태에서, 비하전 부형제는 트레할로스이다. 일부 양태에서, 비하전 부형제는 만니톨이다.
일부 양태에서, 비하전 부형제는 약 1 mM 내지 약 1 M, 약 2 mM 내지 약 500 mM, 약 5 mM 내지 약 400 mM, 약 10 mM 내지 약 300 mM, 또는 약 20 mM 내지 약 250 mM의 양으로 항-IL5R 항체 제형에 존재한다. 일부 양태에서, 비하전 부형제는 제형 중 약 5 mM 내지 약 150 mM, 약 10 mM 내지 약 100 mM, 약 20 mM 내지 약 80 mM, 약 30 mM, 약 40 mM, 약 50 mM, 약 60 mM, 또는 약 70 mM이다. 일 양태에서, 비하전 부형제는 제형 중 약 50 mM이다. 일부 양태에서, 비하전 부형제는 제형 중 약 50 mM 내지 약 800 mM, 약 100 mM 내지 약 500 mM, 약 150 mM 내지 약 400 mM, 약 200 mM, 약 400 mM, 약 200 mM, 약 300 mM, 또는 약 250 mM이다. 일 양태에서, 비하전 부형제는 제형 중 약 250 mM이다.
다른 양태에서, 비하전 부형제는 제형 중 약 0.5%(w/v) 내지 약 8.5%(w/v), 예를 들어 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 6%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 8.5%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 8.5%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 8.5%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 8%, 또는 약 6% 내지 약 8.5%이다.
일부 양태에서, 비하전 부형제는 하기의 화학식으로 표시되는 트레할로스이다:
일부 양태에서, 트레할로스는 제형 중 약 1 mM 내지 약 1 M, 약 2 mM 내지 약 500 mM, 약 5 mM 내지 약 400 mM, 약 10 mM 내지 약 300 mM, 또는 약 20 mM 내지 약 250 mM이다. 일부 양태에서, 트레할로스는 제형 중 약 5 mM 내지 약 150 mM, 약 10 mM 내지 약 100 mM, 약 20 mM 내지 약 80 mM, 약 30 mM, 약 40 mM, 약 50 mM, 약 60 mM, 또는 약 70 mM이다. 일 양태에서, 트레할로스는 제형 중 약 50 mM이다. 일부 양태에서, 트레할로스는 제형 중 약 50 mM 내지 약 800 mM, 약 100 mM 내지 약 500 mM, 약 150 mM 내지 약 400 mM, 약 200 mM, 약 400 mM, 약 200 mM, 약 300 mM, 또는 약 250 mM이다. 일 양태에서, 트레할로스는 제형 중 약 250 mM이다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 아르기닌을 포함한다. 아르기닌은 하기의 화학식으로 표시될 수 있는 조건부 비필수 아미노산이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 아르기닌은 유리 염기 형태의 아르기닌 및 이의 임의의 모든 염을 포함한다. 일부 양태에서, 아르기닌은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 아르기닌 염산염을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 아르기닌은 또한, 모든 거울상이성질체(예를 들어, L-아르기닌 및 S-아르기닌), 및 거울상이성질체의 임의의 조합(예를 들어, 50%의 L-아르기닌과 50%의 S-아르기닌; 90%~100%의 L-아르기닌과 10%~0%의 S-아르기닌 등)을 포함한다. 일부 양태에서, 용어 "아르기닌"은 99% 초과의 L-아르기닌과 1% 미만의 S-아르기닌을 포함한다. 일부 양태에서, 용어 "아르기닌"은 거울상이성질체적으로 순수한 L-아르기닌을 포함한다. 일부 양태에서, 아르기닌은 의약품 등급의 아르기닌이다.
다양한 농도의 아르기닌이 본 발명의 항-IL5R 항체 제형에 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 제형은 50 mM 초과의 아르기닌, 75 mM 초과의 아르기닌, 100 mM 초과의 아르기닌, 125 mM 초과의 아르기닌, 130 mM 초과의 아르기닌, 150 mM 초과의 아르기닌, 175 mM 초과의 아르기닌, 또는 200 mM 초과의 아르기닌을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 최대 800 mM의 아르기닌, 최대 600 mM의 아르기닌, 최대 400 mM의 아르기닌, 최대 200 mM의 아르기닌, 최대 150 mM의 아르기닌, 최대 130 mM의 아르기닌, 또는 최대 125 mM의 아르기닌을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 50 mM 내지 300 mM, 75 mM 내지 250 mM, 100 mM 내지 200 mM, 110 mM 내지 160 mM, 120 mM 내지 150 mM, 또는 약 125 mM의 아르기닌을 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 125 mM의 아르기닌을 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 130 mM의 아르기닌을 포함한다. 일부 양태에서, 아르기닌은 제형의 삼투질 농도를 유지하기에 충분한 양으로 첨가된다. 일부 양태에서, 아르기닌은 고장성 용액을 얻기에 충분한 양으로 첨가된다.
다양한 완충제가 본 발명의 항-IL5R 항체 제형에 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 완충제는 아세테이트이다. 일부 양태에서, 완충제는 석시네이트이다.
본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 다양한 점도를 가질 수 있다. 항체 제형의 점도를 측정하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 레오미터(예: 50 mm, 40 mm, 또는 20 mm 플레이트 부속품을 구비한 Anton Paar MCR301 레오미터)를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 제형은 20 센티포아즈(cP) 미만, 18 cP 미만, 15 cP 미만, 13 cP 미만, 또는 11 cP 미만의 점도를 갖는다. 일부 양태에서, 제형은 13 cP 미만의 점도를 갖는다. 당업자는 점도가 온도에 따라 달라짐을 이해할 것이며, 따라서 달리 명시되지 않은 한, 본원에 제공된 점도는 25℃에서 측정된다.
본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 다양한 삼투질 농도를 가질 수 있다. 항체 제형의 삼투질 농도를 측정하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 삼투압계(예: Advanced Instrument Inc. 2020 어는점 강하 삼투압계)를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 제형은 200 내지 600 mosm/kg, 260 내지 500 mosm/kg, 또는 300 내지 450 mosm/kg의 삼투질 농도를 갖는다.
본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 다양한 pH 수준을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 제형의 pH는 4 내지 7, 4.5 내지 6.5, 또는 5 내지 6이다. 일부 양태에서, 제형의 pH는 5이다. 일부 양태에서, 제형의 pH는 6이다. 일부 양태에서, 제형의 pH는 7보다 크다. 적절한 완충제의 첨가를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 수단을 이용해 원하는 pH 수준을 달성할 수 있다. 일부 양태에서, 제형의 pH는 약 5.5 내지 약 6.0이다. 일부 양태에서, 제형의 pH는 5.5이다. 일부 양태에서, 제형의 pH는 5.6이다.
일부 양태에서, 다양한 성분이 항-IL5R 항체 제형으로부터 생략될 수 있거나, 해당 성분이 "실질적으로 없을" 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 없음"은 0.01% 미만, 0.001% 미만, 0.0005% 미만, 0.0003% 미만, 또는 0.0001% 미만의 지정 성분을 함유하는 제형을 나타낸다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 당류가 실질적으로 없으며, 즉 0.01%(w/v) 미만, 0.001% 미만, 0.0005% 미만, 0.0003% 미만, 또는 0.0001% 미만의 당류를 함유한다. 본원에서 사용되는 용어 "당류"는 다가 알코올의 유도체인 분자 부류를 의미한다. 당류는 일반적으로 탄수화물로 지칭되며, 다양한 양의 당(당류) 단위, 예를 들어 단당류, 이당류, 및 다당류를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 제형은 이당류가 실질적으로 없다. 일부 양태에서, 제형은 환원당, 비환원당, 또는 당알코올이 실질적으로 없다. 일부 양태에서, 제형은 프롤린, 글루타메이트, 소르비톨, 2가 금속 이온, 및/또는 석시네이트가 실질적으로 없다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 (i) 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항-IL5R 항체 또는 이의 항체 결합 단편(예를 들어, 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함함); 및 (ii) CMC 미만의 양의 계면활성제(예를 들어, 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 또는 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v)의 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188))를 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 비하전 부형제, 아르기닌, 및/또는 히스티딘을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (iii) 약 1.5%(w/v) 내지 약 8.5%(w/v)의 비하전 부형제(예를 들어, 트레할로스); (iv) 약 100 mM 내지 약 200 mM의 아르기닌(예를 들어, L-아르기닌); 및 (v) 약 15 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘을 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 (i) 항-IL5R 항체 또는 이의 항체 결합 단편, (ii) PS80, (iii) 트레할로스, (iv) 아르기닌, 및 (v) 히스티딘을 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항-IL5R 항체 또는 이의 항체 결합 단편; (ii) 약 0.0004%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항-IL5R 항체 또는 이의 항체 결합 단편; (ii) 약 0.0012%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 (i) 항-IL5R 항체 또는 이의 항체 결합 단편, (ii) 폴록사머, (iii) 트레할로스, (iv) 아르기닌, 및 (v) 히스티딘을 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항-IL5R 항체 또는 이의 항체 결합 단편; (ii) 약 0.03%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항체 결합 단편; (ii) 약 0.08%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항체 결합 단편; (ii) 약 0.0004%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항체 결합 단편; (ii) 약 0.0012%(w/v)의 PS80; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항체 결합 단편; (ii) 약 0.03%(w/v)의 폴록사머 188; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항체 결합 단편; (ii) 약 0.08%(w/v)의 폴록사머 188; (iii) 약 250 mM의 트레할로스; (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL(예를 들어, 약 30 mg/mL)의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 수크로스 또는 약 250 mM의 만니톨; 및 (iv) 아세테이트 또는 석시네이트를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여에 적합하다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 액체 제형이다. 일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 수성 제형이다. 다른 양태에서, 제형은 동결건조된 제형이다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 멸균될 수 있다. 항체 제형은 멸균 여과, 방사선 등을 포함한 다양한 멸균 방법에 의해 멸균될 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 사전 멸균된 0.2 미크론 필터로 여과 멸균된다.
본 발명의 다른 양태는 용기에 본원에 제공된 항-IL5R 항체 제형을 포함하는 투약 형태에 관한 것이다. 일부 양태에서, 용기는 시린지이다. 일부 양태에서, 시린지(예를 들어, 프리필드 시린지)는 항-IL5R 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 계면활성제의 CMC 미만의 양의 계면활성제를 포함하는 제형을 포함한다. 일부 양태에서, 시린지(예를 들어, 프리필드 시린지)는 항-IL5R 항체 또는 이의 항원 결합 단편, PS80 또는 폴록사머, 트레할로스, 아르기닌, 및 히스티딘을 포함하는 제형을 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항체 결합 단편; 및 (ii) 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 또는 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v)의 폴록사머를 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (iii) 약 1.5%(w/v) 내지 약 8.5%(w/v)의 트레할로스; (iv) 약 100 mM 내지 약 200 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 15 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL(예를 들어, 약 30 mg/mL)의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 수크로스 또는 약 250 mM의 만니톨; 및 (iv) 아세테이트 또는 석시네이트를 포함한다. 일부 양태에서, 시린지(예를 들어, 프리필드 시린지)에는 약 1 ml, 약 2 ml, 약 3 ml, 약 4 ml, 약 5 ml, 약 6 ml, 약 7 ml, 약 8 ml, 약 9 ml, 약 10 ml, 약 15 ml, 또는 약 20 ml의 본원에 제공된 제형이 들어 있다.
일부 양태에서, 시린지는 대상체에게 투여되기 직전에, 예를 들어 대상체에게 투여되기 1주, 1일, 6시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 미만의 시간 전에 항-IL5R 항체 제형으로 채워질 수 있다. 일부 양태에서, 시린지는 소매점에서, 또는 대상체의 치료가 이루어지는 시설에서 항-IL5R 항체 제형으로 채워진다. 일부 양태에서, 시린지는 미리 채워지며, 예를 들어 시린지는 대상체에게 투여되기 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월, 24개월, 3년, 또는 4년 초과의 시간 전에 제형으로 채워진다. 일부 양태에서, 시린지(예를 들어, 프리필드 시린지)는 주사바늘, 예를 들어 27G 표준벽 주사바늘, 27G 박벽 주사바늘, 29G 표준벽 주사바늘, 또는 29G 박벽 주사바늘을 포함한다. 일부 양태에서, 시린지(예를 들어, 프리필드 시린지)는 29G 박벽 주사바늘을 포함한다.
일부 양태에서, 시린지는 플라스틱 시린지 또는 유리 시린지이다. 일부 양태에서, 시린지는 텅스텐이 실질적으로 없는 재료로 만들어진다. 일부 양태에서, 시린지는 실리콘으로 코팅된다. 일부 양태에서, 시린지는 불소중합체 수지 디스크가 있는 플런저를 포함한다. 시린지의 예는 Becton Dickinson Hypak 1 mL 길이 플런저 마개 4023 Flurotec Daikyo SilOOO(카탈로그 #47271919)이 있는 Biotech 1 ml 길이용 Hypak™(Becton Dickinson), C3Pin(로트 # E912701), Biotech 0.8 mg 실리콘 오일용 Hypak™(Becton Dickinson), 및 CZ 시린지(West, 카탈로그 # 19550807)를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기재된 항-IL5R 항체 제형을 포함하는 바이알에 관한 것이다. 일부 양태에서, 바이알은 플라스틱 바이알 또는 유리 바이알이다. 일부 양태에서, 바이알은 항-IL5R 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 계면활성제의 CMC 미만의 양의 계면활성제를 포함하는 제형을 포함한다. 일부 양태에서, 바이알은 항-IL5R 항체 또는 이의 항원 결합 단편, PS80 또는 폴록사머, 트레할로스, 아르기닌, 및 히스티딘을 포함하는 제형을 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항체 결합 단편; 및 (ii) 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 또는 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v)의 폴록사머를 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (iii) 약 1.5%(w/v) 내지 약 8.5%(w/v)의 트레할로스; (iv) 약 100 mM 내지 약 200 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 15 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL(예를 들어, 약 30 mg/mL)의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 수크로스 또는 약 250 mM의 만니톨; 및 (iv) 아세테이트 또는 석시네이트를 포함한다. 일부 양태에서, 바이알에는 약 1 ml, 약 2 ml, 약 3 ml, 약 4 ml, 약 5 ml, 약 6 ml, 약 7 ml, 약 8 ml, 약 9 ml, 약 10 ml, 약 15 ml, 또는 약 20 ml의 본원에 기재된 제형이 들어 있다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기재된 항-IL5R 항체 제형, 투약 형태, 바이알, 또는 시린지(예를 들어, 프리필드 시린지), 및 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 일부 양태에서, 키트는 항-IL5R 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 계면활성제의 CMC 미만의 양의 계면활성제를 포함하는 제형을 포함한다. 일부 양태에서, 키트는 항-IL5R 항체 또는 이의 항원 결합 단편, PS80 또는 폴록사머, 트레할로스, 아르기닌, 및 히스티딘을 포함하는 제형을 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항체 결합 단편; 및 (ii) 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 또는 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v)의 폴록사머를 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (iii) 약 1.5%(w/v) 내지 약 8.5%(w/v)의 트레할로스; (iv) 약 100 mM 내지 약 200 mM의 L-아르기닌; 및 (v) 약 15 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL(예를 들어, 약 30 mg/mL)의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머; (iii) 약 250 mM의 수크로스 또는 약 250 mM의 만니톨; 및 (iv) 아세테이트 또는 석시네이트를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 안정적"이고/이거나 "개선된 안정성"을 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "안정적" 및 "안정성"이란 용어는 일반적으로, 단백질, 펩티드, 또는 다른 생체활성 거대분자와 같은 생물학적 활성 물질의 무결성을 유지하거나 이의 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩을 최소화하는 것과 관련된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "개선된 안정성"은 일반적으로, 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩을 일으키는 것으로 알려진 조건하에서 관심 단백질(예를 들어, 항-IL5R 항체), 펩티드, 또는 다른 생체활성 거대분자가 대조군 단백질, 펩티드, 또는 다른 생체활성 거대분자에 비해 더 높은 안정성을 유지함을 의미한다.
일부 양태에서, 안정성은 항-IL5R 항체의 입자 형성(예를 들어, 불용성 미립자 형성) 및/또는 단편화에 의해 결정된다. 일부 양태에서, 불용성 미립자는 1 μm 이상, 2 μm 이상, 5 μm 이상, 10 μm 이상, 또는 25 μm 이상의 직경을 갖는다.
"안정적"이란 용어는 절대적이지 않고 상대적일 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 항-IL5R 항체는 항체를 2℃ 내지 8℃에서 6개월 동안 보관했을 때 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정시 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 2% 미만의 항체가 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩되면 안정적이다. 일부 양태에서, 항체는 항체를 2℃ 내지 8℃에서 12개월 동안 보관했을 때 SEC HPLC로 측정시 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 2% 미만의 항체가 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩되면 안정적이다. 일부 양태에서, 항체는 항체를 2℃ 내지 8℃에서 18개월 동안 보관했을 때 SEC HPLC로 측정시 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 2% 미만의 항체가 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩되면 안정적이다. 일부 양태에서, 항체는 항체를 2℃ 내지 8℃에서 24개월 동안 보관했을 때 SEC HPLC로 측정시 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 2% 미만의 항체가 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩되면 안정적이다.
일부 양태에서, 항체는 항체를 23℃ 내지 27℃에서 3개월 동안 보관했을 때 SEC HPLC로 측정시 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 2% 미만의 항체가 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩되면 안정적이다. 일부 양태에서, 항체는 항체를 23℃ 내지 27℃에서 6개월 동안 보관했을 때 SEC HPLC로 측정시 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 2% 미만의 항체가 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩되면 안정적이다. 일부 양태에서, 항체는 항체를 23℃ 내지 27℃에서 12개월 동안 보관했을 때 SEC HPLC로 측정시 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 2% 미만의 항체가 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩되면 안정적이다. 일부 양태에서, 항체는 항체를 23℃ 내지 27℃에서 24개월 동안 보관했을 때 SEC HPLC로 측정시 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 2% 미만의 항체가 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩되면 안정적이다.
일부 양태에서, 항체는 항체를 40℃에서 보관했을 때 SEC HPLC로 측정시 개월당 6% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만의 항체가 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩되면 안정적이다. 일부 양태에서, 항체는 항체를 5℃에서 보관했을 때 SEC HPLC로 측정시 개월당 6% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만의 항체가 분해, 변성, 응집, 또는 언폴딩되면 안정적이다.
일부 양태에서, 본 발명의 항체 제형은 8주, 4개월, 6개월, 9개월, 12개월, 또는 24개월의 기간에 걸쳐, 예를 들어 효소결합 면역흡착 분석(ELISA) 등과 같은 당업자에게 알려진 항체 결합 분석으로 측정시 기준 항체와 비교하여 제형 중 항체(이의 항체 단편 포함)의 결합 활성 손실을 거의 또는 전혀 나타내지 않으면 안정적인 것으로 간주될 수 있다. 일부 양태에서, 약 40℃에서 적어도 1개월 동안 보관된 항체는 보관되지 않은 기준 항체와 비교하여 IL-5 수용체 폴리펩티드에 대한 결합능의 적어도 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%를 유지한다. 일부 양태에서, 약 5℃에서 적어도 6개월 동안 보관된 항체는 보관되지 않은 기준 항체와 비교하여 IL-5 수용체 폴리펩티드에 대한 결합능의 적어도 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%를 유지한다. 일부 양태에서, 약 40℃에서 적어도 1개월 동안 보관된 항체는 보관되지 않은 기준 항체와 비교하여 IL-5 수용체 폴리펩티드에 대한 결합능의 적어도 95%를 유지한다. 일부 양태에서, 약 5℃에서 적어도 6개월 동안 보관된 항체는 보관되지 않은 기준 항체와 비교하여 IL-5 수용체 폴리펩티드에 대한 결합능의 적어도 95%를 유지한다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 mL당 약 20,000개 미만의 불용성 미립자, mL당 약 10,000개 미만의 불용성 미립자, mL당 약 5,000개 미만의 불용성 미립자, mL당 약 1,000개 미만의 불용성 미립자, mL당 약 500개 미만의 불용성 미립자, mL당 약 100개 미만의 불용성 미립자, mL당 약 50개 미만의 불용성 미립자, 또는 mL당 약 20개 미만의 불용성 미립자를 갖는다. 일부 양태에서, 제형은 (예를 들어 실온에서, 예를 들어 약 10일 동안의) 격렬한 교반, (예를 들어 약 1회 내지 약 10회의) 동결-해동 사이클, 및/또는 (예를 들어 약 40℃에서, 예를 들어 약 1개월 동안의) 보관을 거쳤다.
다른 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 대조군 제형보다 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 더 적은 불용성 미립자를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 본질적으로 입자가 없다. 본원에서 사용되는 용어 "본질적으로 입자가 없는"은 라이트 박스 아래에서 보았을 때 눈에 보이는 입자가 없음을 나타낸다. 일부 양태에서, 본질적으로 입자가 없음은 mL당 약 200개 미만의 입자, mL당 약 150개 미만의 입자, mL당 약 100개 미만의 입자, mL당 약 50개 미만의 입자, mL당 약 30개 미만의 입자, mL당 약 20개 미만의 입자, mL당 약 15개 미만의 입자, mL당 약 10개 미만의 입자, mL당 약 5개 미만의 입자, mL당 약 2개 미만의 입자, 또는 mL당 약 1개 미만의 입자를 함유하는 제형을 나타낸다. 일부 양태에서, 본질적으로 입자가 없음은 mL당 약 1 내지 약 20개의 입자, mL당 약 10 내지 약 150개의 입자, mL당 약 1 내지 약 50개의 입자, mL당 약 2 내지 약 40개의 입자, mL당 약 3 내지 약 30개의 입자, mL당 약 4 내지 약 25개의 입자, 또는 mL당 약 5 내지 약 20개의 입자를 함유하는 제형을 나타낸다.
일부 양태에서, 입자는 육안 검사, 마이크로플로우 이미징(MFI), 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 및/또는 입자 계수기(예: HIAC 입자 계수기)에 의해 검출된다. 일부 양태에서, 단백질 단편화는 겔 전기영동에 의해 검출된다.
II. 사용 방법
일부 양태에서, 본 발명은 IL-5 폴리펩티드의 비정상적인 발현 및/또는 활성을 특징으로 하는 질환 또는 장애, IL-5 수용체(IL5R) 또는 이의 하나 이상의 서브유닛의 비정상적인 발현 및/또는 활성을 특징으로 하는 질환 또는 장애, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 또는 감염(바람직하게는, 호흡기 감염), 또는 이들의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 본원에 제공된 항-IL5R 항체 제형, 투약 형태, 바이알, 및/또는 시린지(예를 들어, 프리필드 시린지)를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 폐 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 본원에 제공된 항-IL5R 항체 제형, 투약 형태, 바이알, 및/또는 시린지(예를 들어, 프리필드 시린지)를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 양태에서, 폐 질환 또는 장애는 호산구성 질환 또는 장애이다. 일부 양태에서, 폐 질환 또는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 급성 및 만성 호산구성 기관지염, 급성 및 만성 호산구성 폐렴, 처그-스트라우스 증후군, 과다호산구 증후군, 약물, 자극원 및 방사선-유도 폐 호산구증가증, 감염-유도 폐 호산구증가증, 자가면역 관련 폐 호산구증가증, 호산구성 식도염, 크론병, 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 천식은 호산구성 천식, 호중구성 천식, 호산구성 및 호중구성 복합 천식, 또는 아스피린 민감성 천식이다.
용어 "치료"는 원치 않는 생리학적 병태, 장애, 질환의 예방 또는 완화(경감), 또는 유익하거나 원하는 임상 결과의 획득이 목적인, 치료법상 치료 및 예방, 유지, 또는 방지적 수단 둘 다를 의미한다. 용어 "치료"는 하나 이상의 요법의 투여(하나 이상의 예방제 또는 치료제의 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않음)로 인해 발생하는, 이러한 질환 또는 장애(예를 들어, IL-5 폴리펩티드의 비정상적인 발현 및/또는 활성을 특징으로 하는 질환 또는 장애, IL-5 폴리펩티드 또는 이의 하나 이상의 서브유닛의 비정상적인 발현 및/또는 활성을 특징으로 하는 질환 또는 장애, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 또는 감염)의 진행, 중증도, 및/또는 기간의 감소 또는 개선, 또는 이의 하나 이상의 증상의 개선을 의미한다. 일부 양태에서, 이러한 용어는 호산구 매개 염증과 관련된 염증의 감소를 의미한다. 다른 양태에서, 이러한 용어는 비만 세포에 의한 염증 물질 방출의 감소, 또는 이러한 염증 물질의 생물학적 효과의 감소를 의미한다. 다른 양태에서, 이러한 용어는 과증식성 세포(예를 들어, 암세포)의 성장, 형성, 및/또는 개수 증가의 감소를 의미한다. 또 다른 양태에서, 이러한 용어는 기도, 피부, 위장관, 또는 이들의 조합의 염증의 감소를 의미한다. 또 다른 양태에서, 이러한 용어는 천식과 관련된 증상의 감소를 의미한다. 일부 양태에서, 이러한 용어는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 관련된 증상의 감소를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나, 호흡기 질환의 기간을 감소시키거나, 이러한 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 개선하거나, 이러한 질환 또는 장애의 진행을 방지하거나, 이러한 질환 또는 장애의 퇴행을 유발하거나, 또는 다른 요법의 치료 효과를 강화 또는 개선하기에 충분한 요법(예를 들어, 항-IL5R 항체 또는 이의 항원 결합 단편)의 양을 의미한다. 일부 양태에서, 치료 유효량은 미리 특정될 수 없으며, 다양한 수단, 예를 들어 용량 적정을 사용하여, 보호자에 의해, 예를 들어 의사 또는 다른 의료인에 의해 결정될 수 있다. 적절한 치료 유효량은 또한, 예를 들어 동물 모델을 이용한 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본원에 제공된 바와 같은 제형은 대상체의 치료에 적합할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 "환자"와 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 인간 및 비인간, 예컨대 가축 및 농장 동물, 동물원 동물, 스포츠 동물, 및 애완동물을 포함하여(이에 한정되지 않음) 포유류로 분류된 임의의 동물을 지칭한다. 일부 양태에서, 대상체는 인간을 지칭한다.
본 발명의 항-IL5R 항체 제형의 투여 경로는 예를 들어 경구, 비경구, 흡입, 또는 국소 투여 방식을 통한 것일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하, 직장 또는 질 투여를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 항-IL5R 항체 제형은 주사를 통한 투여, 특히 정맥내 또는 동맥내 주사, 또는 점적 투여에 적합하다.
실시예
실시예 1
다양한 계면활성제, 특히 폴리소르베이트 20(PS20), 폴리소르베이트 80(PS80), 또는 폴록사머 188을 계면활성제의 임계 미셀 농도(CMC) 미만의 양으로 함유하는 항-IL5R 항체 제형에서 다양한 스트레스 요인이 불용성 미립자의 발생에 미치는 영향을 시험하기 위해 연구를 수행하였다.
계면활성제 없이 또는 0.006%의 폴리소르베이트 20(PS20), 0.02%의 PS20, 0.0004%의 폴리소르베이트 80(PS80), 0.0012%의 PS80, 0.006%의 PS80, 0.02%의 PS80, 0.027%의 폴록사머 188, 또는 0.08%의 폴록사머 188과 함께 30 mg/ml의 항-IL5R 항체, 20 mM의 히스티딘/히스티딘 염산염(HCl), 및 250 mM의 트레할로스 이수화물, pH 6.0을 함유하는 제형을 제조하였다. DSC, MEDI-563 로트 MS00684-42, PFB에서 134 g/L로 항-IL5R 항체를 제조하였다. 소스 항체를 사용하여, 희석 및 완충제 교환을 통해 샘플을 재구성하여 목적하는 농도를 달성하였다. 더 높은 농도의 액체 스톡으로부터 계면활성제를 첨가하였다. 최종 제형을 0.2 um 필터로 멸균 여과하였다.
안정성 시험의 경우, 수동 충전 및 마개를 사용하여 시린지(Becton Dickinson Hypak 1 mL 시린지, 29-게이지 주사바늘, West 4023 플런저 마개 구비) 또는 유리 바이알(SCHOTT 2R 타입 I 유리 바이알, West Daikyo 13 mm 마개 구비)에 1 mL의 제형을 첨가하였다.
이어서, Scientific Industries Genie SI-1100 Roto-Shake Rotator/Rocker를 사용하여 35 rpm의 속도로 총 10일 동안 격렬한 교반(종단간 회전)을 수행하였다. 교반 후, 주사바늘을 통해 시린지를 비우고, 시린지 및 유리 바이알로부터의 제형 샘플을 MFI(Micro Flow Imaging) 기기로 시험하였다. 시험을 위해, 0.2 mL의 각 샘플을 먼저 퍼징한 다음, 0.5 mL의 각 샘플을 분석하였다. 기기에서 캡처한 사진의 총 계수로 5일차 및 10일차에 불용성 입자(≥2 μm 및 ≥25 μm)를 측정하였다. 더 나은 정확도를 위해 기포를 계수하지 않도록 종횡비 여과를 적용하였다.
도 1a 및 도 1b는 계면활성제를 함유하지 않은 프리필드 시린지 내의 제형의 경우 5일 및 10일간의 교반 후에 불용성 미립자(각각 ≥2 μm 및 ≥25 μm)가 상당히 존재함을 보여준다. 예상한 바와 같이, CMC 초과의 양의 계면활성제(0.02%의 PS20, 0.006%의 PS80, 및 0.02%의 PS80)를 함유하는 프리필드 시린지 내의 제형의 경우 10일간의 회전 후에 불용성 미립자가 그다지 존재하지 않았다. 그러나, CMC 미만의 양의 계면활성제(0.006%의 PS20, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머 188, 및 0.08%의 폴록사머 188)를 함유하는 프리필드 시린지 내의 제형의 경우에도 10일간의 회전 후에 불용성 미립자가 그다지 존재하지 않았다.
도 2a 내지 도 2d는 계면활성제를 함유하지 않은 유리 바이알 내의 제형의 경우 5일 및 10일간의 교반 후에 불용성 미립자(각각 ≥2 μm, ≥5 μm, ≥10 μm, 및 ≥25 μm)가 상당히 존재함을 보여준다. 예상한 바와 같이, CMC 초과의 양의 계면활성제(0.02%의 PS20, 0.006%의 PS80, 및 0.02%의 PS80)를 함유하는 유리 바이알 내의 제형의 경우 5일 및 10일간의 교반 후에 불용성 미립자가 그다지 존재하지 않았다. 그러나, CMC 미만의 양의 계면활성제(0.006%의 PS20, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머 188, 및 0.08%의 폴록사머 188)를 함유하는 유리 바이알 내의 제형의 경우에도 5일 및 10일간의 회전 후에 불용성 미립자가 그다지 존재하지 않았다.
동결-해동 사이클 후 불용성 미립자의 존재에 대해서도 동일한 제형을 시험하였다. 제형이 들어 있는 프리필드 바이알을 -40℃ 챔버에서 동결시키고 25℃로 해동시켰다(7회). 각 동결-해동 사이클은 1.5시간 동안 지속되었다. 마지막 동결-해동 사이클 후, 상기 설명한 바와 같이 MFI를 사용하여 불용성 미립자(≥2 μm 및 ≥25 μm)의 존재에 대해 제형을 시험하였다.
도 3a 및 도 3b는 계면활성제를 함유하지 않은 제형의 경우 7회의 동결-해동 사이클(7xFT) 후에 불용성 미립자(각각 ≥2 μm 및 ≥25 μm)가 상당히 존재함을 보여준다. 예상한 바와 같이, CMC 초과의 양의 계면활성제(0.02%의 PS20, 0.006%의 PS80, 및 0.02%의 PS80)를 함유하는 제형의 경우 동결-해동 사이클 후에 불용성 미립자가 그다지 존재하지 않았다. 그러나, CMC 미만의 양의 계면활성제(0.006%의 PS20, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머 188, 및 0.08%의 폴록사머 188)를 함유하는 제형의 경우에도 동결-해동 사이클 후에 불용성 미립자가 그다지 존재하지 않았다.
실시예 2
다양한 계면활성제, 특히 폴리소르베이트 80(PS80) 또는 폴록사머 188을 계면활성제의 임계 미셀 농도(CMC) 미만의 양으로 함유하는 항-IL5R 항체 제형에서 불용성 미립자의 발생을 시험하기 위해 추가 연구를 수행하였다.
계면활성제 없이 또는 0.0004%의 폴리소르베이트 80(PS80), 0.0012%의 PS80, 0.02%의 폴록사머 188(폴록사머), 또는 0.08%의 폴록사머 188과 함께 30 mg/mL의 항-IL5R 항체, 20 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl, 및 250 mM의 트레할로스 이수화물, pH 6.0을 함유하는 제형을 제조하였다. DSC, MEDI-563 로트 MS00684-42, PFB에서 134 g/L로 항-IL5R 항체를 제조하였다. 소스 항체를 사용하여, 희석 및 완충제 교환을 통해 샘플을 재구성하여 목적하는 농도를 달성하였다. 더 높은 농도의 액체 스톡으로부터 계면활성제를 첨가하였다. 최종 제형을 0.2 um 필터로 멸균 여과하였다.
안정성 시험의 경우, 수동 충전 및 마개를 사용하여 시린지(Becton Dickinson Hypak 1 mL 시린지, 29-게이지 주사바늘, West 4023 플런저 마개 구비) 또는 유리 바이알(SCHOTT 2R 타입 I 유리 바이알, West Daikyo 13 mm 마개 구비)에 1 mL의 제형을 첨가하였다.
이어서, Scientific Industries Genie SI-1100 Roto-Shake Rotator/Rocker를 사용하여 35 rpm의 속도로 총 10일 동안 격렬한 교반(종단간 회전)을 수행하였다. 교반 후, 실시예 1에서 설명한 바와 같이, 주사바늘을 통해 시린지를 비우고 제형 샘플을 MFI 기기로 시험하였다.
도 4a 및 도 4b는 계면활성제를 함유하지 않은 제형의 경우 불용성 미립자가 상당히 존재함을 보여준다. CMC 미만의 양의 계면활성제(0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.02%의 폴록사머 188(폴록사머), 및 0.08%의 폴록사머 188)를 함유하는 제형의 경우, 특히 5 μm 이상, 10 μm 이상, 및 25 μm 이상의 입자와 관련하여, 불용성 미립자가 그다지 존재하지 않았다.
실시예 3
다양한 계면활성제, 특히 폴리소르베이트 80(PS80)을 계면활성제의 임계 미셀 농도(CMC) 초과와 미만의 양으로 함유하는 항-IL5R 항체 제형에서 불용성 미립자의 발생을 시험하기 위해 추가 연구를 수행하였다.
계면활성제 없이 또는 0.0004%의 폴리소르베이트 80 (PS80), 0.0012%의 PS80, 0.006%의 PS80, 또는 002%의 PS80과 함께 30 mg/mL의 항-IL5R 항체, 20 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl, 및 250 mM의 트레할로스 이수화물, pH 6.0을 함유하는 제형을 제조하였다. DSC, PFB에서 134 g/L로 항-IL5R 항체를 제조하였다. 소스 항체를 사용하여, 희석 및 완충제 교환을 통해 샘플을 재구성하여 목적하는 농도를 달성하였다. 더 높은 농도의 액체 스톡으로부터 계면활성제를 첨가하였다. 최종 제형을 0.2 um 필터로 멸균 여과하였다.
안정성 시험의 경우, 수동 충전 및 마개를 사용하여 시린지(Becton Dickinson Hypak 1 mL 시린지, 29-게이지 주사바늘, West 4023 플런저 마개 구비) 또는 유리 바이알(SCHOTT 2R 타입 I 유리 바이알, West Daikyo 13 mm 마개 구비)에 1 mL의 제형을 첨가하였다.
이어서, Scientific Industries Genie SI-1100 Roto-Shake Rotator/Rocker를 사용하여 35 rpm의 속도로 총 10일 동안 격렬한 교반(종단간 회전)을 수행하였다. 교반 후, 실시예 1에서 설명한 바와 같이, 주사바늘을 통해 시린지를 비우고 제형 샘플을 MFI 기기로 시험하였다.
도 5a 및 도 5b는 계면활성제를 함유하지 않은 제형의 경우 불용성 미립자가 상당히 존재함을 보여준다. 예상한 바와 같이, CMC 초과의 양의 계면활성제(0.006%의 PS80 및 0.02%의 PS80)를 함유하는 제형의 경우 불용성 미립자가 그다지 존재하지 않았다. 그러나 놀랍게도, CMC 미만의 양의 계면활성제(0.0004%의 PS80 및 0.0012%의 PS80)를 함유하는 제형의 경우, 특히 2 μm 이상, 5 μm 이상, 10 μm 이상, 및 25 μm 이상의 직경을 갖는 입자와 관련하여, 불용성 미립자가 그다지 존재하지 않았다.
실시예 4
다양한 계면활성제, 특히 폴리소르베이트 80(PS80) 및 폴록사머 188(폴록사머)을 계면활성제의 임계 미셀 농도(CMC) 초과와 미만의 양으로 함유하는 항-IL5R 항체 제형에서 불용성 미립자의 발생을 시험하기 위해 추가 연구를 수행하였다.
계면활성제 없이, 또는 표 1에 설명된 바와 같은 계면활성제 또는 시클로덱스트린과 함께 10 mg/mL의 항-IL5R 항체, 20 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl, 및 250 mM의 트레할로스 이수화물, pH 6.0을 함유하는 제형을 제조하였다.
DSC, PFB에서 134 g/L로 항-IL5R 항체를 제조하였다. 소스 항체를 사용하여, 희석 및 완충제 교환을 통해 샘플을 재구성하여 목적하는 농도를 달성하였다. 더 높은 농도의 액체 스톡으로부터 계면활성제를 첨가하였다. 최종 제형을 0.2 um 필터로 멸균 여과하였다.
안정성 시험의 경우, 수동 충전 및 마개를 사용하여 유리 바이알(SCHOTT 2R 타입 I 유리 바이알, West Daikyo 13 mm 마개 구비)에 1 mL의 제형을 첨가하였다. 제형으로 채워진 바이알에 Lansmont Model 1000 운송 시뮬레이터를 사용하여 스트레스를 가하여, 상온에서 안정 상태에 놓이기 전 트럭 및/또는 항공 운송 중에 발생할 수 있는 교반을 모방하였다. 시뮬레이터에 사용된 교반 프로그램은 ASTM(American Society of Testing and Materials) D4169(Standard Practice for Performance Testing of Shipping Containers and Systems) 가이드라인을 따랐다. 모의 선적은 12시간에 걸친 2회의 레벨 II 트럭-항공-트럭 사이클로 구성되었다. 선적 후, 바이알을 2~8℃의 의도된 보관 조건 및 가속된 25℃ 조건에서 수직으로 세워 안정 상태로 두고, 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 및 6개월 시점에 샘플링하였다. 실시예 1에서 설명한 바와 같이, MFI를 사용하여 불용성 미립자 수를 측정하였다.
도 6은 계면활성제를 함유하지 않은 바이알 제형의 경우 불용성 미립자(≥2 μm)가 상당히 존재함을 보여준다. CMC 초과의 양의 계면활성제(예를 들어, 0.004%의 PS80 및 0.01%의 PS80)를 함유하는 바이알 및 프리필드 시린지 제형의 경우 불용성 미립자가 그다지 존재하지 않았다. 그러나 놀랍게도, CMC 미만의 양의 계면활성제(예를 들어, 0.0004%의 PS80, 0.0012%의 PS80, 0.027%의 폴록사머, 및 0.08%의 폴록사머)를 함유하는 바이알 및 프리필드 시린지 제형의 경우에도 불용성 미립자가 그다지 존재하지 않았다.
도 7은 추가로, 바이알에 CMC 초과와 미만의 농도로 PS80을 함유하는 제형, 실리콘 함유 프리필드 시린지, 및 실리콘 비함유 프리필드 시린지 제형의 경우 불용성 미립자(≥2 μm)가 그다지 존재하지 않음을 보여준다.
실시예 5
완충제(아세테이트(pH 5.5) 또는 석시네이트(pH 5.6)), 250 mM의 당(수크로스 또는 만니톨), 및 계면활성제(0.006%의 PS-20, 0.0004%의 PS-80, 0.0012%의 PS-80, 0.006%의 PS-80, 0.27%의 폴록사머, 0.08%의 폴록사머)의 다양한 조합을 함유하는 항-IL5R 항체 제형에서 불용성 미립자의 발생을 시험하기 위해 추가 연구를 수행하였다. 이어서, 2R 유리 바이알 또는 1 mL 프리필드 시린지에서, 전술한 바와 같은 다양한 스트레스 요인(3회의 동결-해동 사이클, 5일간의 교반, 10일간의 교반, 또는 7회의 동결-해동 사이클)을 제형(1 mL)에 적용하였다. (i) 히스티딘-트레할로스 - 0.006% PS-20, (ii) 히스티딘-트레할로스 - 계면활성제 비함유, (iii) 아세테이트-수크로스 - 계면활성제 비함유, (iv) 아세테이트-만니톨 - 계면활성제 비함유, (v) 석시네이트-수크로스 - 계면활성제 비함유, 및 (vi) 석시네이트-만니톨 - 계면활성제 비함유의 대조군을 사용하였다.
도 8 및 도 9는 CMC 초과와 미만 농도의 계면활성제가 아세테이트 또는 석시네이트 및 수크로스 또는 만니톨을 포함하는 제형이 들어 있는 유리 바이알에서 동결-해동 사이클 후에 불용성 미립자 형성을 감소시킴을 보여준다.
도 10 내지 도 13은 CMC 초과와 미만 농도의 계면활성제가 아세테이트 또는 석시네이트 및 수크로스 또는 만니톨을 포함하는 제형이 들어 있는 유리 바이알에서 10일간의 교반(종단간 회전) 후에 불용성 미립자 형성을 감소시킴을 보여준다.
도 14 내지 도 17은 CMC 초과와 미만 농도의 계면활성제가 아세테이트 또는 석시네이트 및 수크로스 또는 만니톨을 포함하는 제형이 들어 있는 프리필드 시린지에서 10일간의 교반(종단간 회전) 후에 불용성 미립자 형성을 감소시킴을 보여준다.
도 18 내지 도 21은 CMC 초과와 미만 농도의 계면활성제가 아세테이트 또는 석시네이트 및 수크로스 또는 만니톨을 포함하는 제형이 들어 있는 프리필드 시린지에서 동결-해동 사이클 후에 불용성 미립자 형성을 감소시킴을 보여준다.
동적 광 산란(DLS)을 사용하여 제형 순도를 또한 평가하였다. DLS 분석 결과는 도 22 및 도 23에 도시되어 있다.
실시예 6
상기 실시예에서 사용된 미처리 부형제(완충제 및 당)가 불용성 미립자 형성에 영향을 미칠 수 있는 표면 활성 불순물을 갖지 않음을 확인하기 위해, 사용된 부형제의 표면 장력을 측정하였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다.
전반적으로, 1~2 mN/m의 분석 가변성이 있었고, 물의 표면 장력은 문헌에서 72 mN/m로 보고된다. 그러나, 분석 내에서, 모든 부형제 및 조합의 가변성은 물과 유사한 표면 장력을 나타냈고, (계면활성제의 존재하에 일어날) 유의미한 강하는 관찰되지 않았다.
실시예 7
150 mg/ml의 항-IL5R 항체를 포함하는 제형에서 불용성 미립자 형성을 또한 평가하였다. 이들 분석에서, 1 mL의 충전 부피를 갖는 2R 유리 바이알 내의 40℃에서 1분 보관 후(도 24), 또는 1 mL의 충전 부피를 갖는 2R 유리 바이알 및 프리필드 시린지 내의 5℃에서 1분 보관 후(도 25), 제형을 시험하였다. 보관하기 12시간 전에 Lansmont Model 1000 운송 시뮬레이터를 사용하여 제형에 스트레스를 가하였다. 도 24에 도시된 바와 같이, PS20, Brij, 또는 시클로덱스트린을 포함하는 40℃의 바이알 내의 제형에는 더 많은 수의 입자가 있었다. 또한, 도 25의 결과는 PS20을 포함하는 5℃의 제형이 다른 제형보다 더 많은 수의 입자를 가짐을 보여준다.
당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 많은 균등물을 인식하거나 단지 통상적인 실험을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
명확한 이해를 위해 예시 및 예를 통해 다소 상세하게 상기 양태를 설명하였지만, 첨부된 청구범위의 범위 내에서 소정의 변경 및 수정이 행해질 수 있음은 명백할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> ASTRAZENECA AB <120> ANTI-IL5R ANTIBODY FORMULATIONS <130> IL5R-301-WO-PCT <150> US 63/199,277 <151> 2020-12-17 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1 Ser Tyr Val Ile His 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 2 Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Glu Gly Ile Arg Tyr Tyr Gly Leu Leu Gly Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 4 Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 5 His Thr Ser Arg Leu Gln Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 6 Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr Thr 1 5 <210> 7 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 7 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Ala Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys 85 90 95 Gly Arg Glu Gly Ile Arg Tyr Tyr Gly Leu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 9 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 9 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Ala Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys 85 90 95 Gly Arg Glu Gly Ile Arg Tyr Tyr Gly Leu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 10 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (64)

  1. 약학적 제형으로서,
    (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
    (ii) 계면활성제의 임계 미셀 농도(CMC) 미만의 양의 상기 계면활성제
    를 포함하고, 계면활성제는 폴리소르베이트 20(PS20)이 아닌, 약학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80(PS80), 폴록사머, Brij 계열 계면활성제, 또는 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS)인, 약학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 약학적 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 9를 포함하는 중쇄 및 서열번호 10을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약학적 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 임의적으로 약 150 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 양은 상기 계면활성제의 CMC보다 적어도 약 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 적은, 약학적 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v), 임의적으로 0.0004%(w/v), 0.0012%(w/v), 또는 0.006%(w/v) 양의 PS80인, 약학적 제형.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.02%(w/v) 양의 TPGS인, 약학적 제형.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.01%(w/v) 양의 Brij 계열 계면활성제인, 약학적 제형.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 약 0.006%(w/v) 양의 PS20인, 약학적 제형.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 약 0.027%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v) 양의 폴록사머인, 약학적 제형.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v) 양의 폴록사머인, 약학적 제형.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 폴록사머는 폴록사머 188인, 약학적 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (iii) 비하전 부형제를 추가로 포함하는 약학적 제형.
  18. 제17항에 있어서, 약 20 mM 내지 약 80 mM의 비하전 부형제를 포함하는 약학적 제형.
  19. 제17항에 있어서, 약 200 mM 내지 약 400 mM의 비하전 부형제를 포함하는 약학적 제형.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.5%(w/v) 내지 약 8.5%(w/v)의 비하전 부형제를 포함하는 약학적 제형.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 비하전 부형제는 프룩토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 락토스, 말토스, 수크로스, 덱스트란, 풀룰란, 덱스트린, 시클로덱스트린, 가용성 전분, 트레할로스, 소르비톨, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세롤, 락티톨, 하이드록시에틸 전분, 수용성 글루칸, 또는 이들의 조합인, 약학적 제형.
  22. 제21항에 있어서, 비하전 부형제는 수크로스, 임의적으로 약 250 mM의 수크로스인, 약학적 제형.
  23. 제21항에 있어서, 비하전 부형제는 트레할로스인, 약학적 제형.
  24. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 비하전 부형제는 만니톨, 임의적으로 약 250 mM의 만니톨인, 약학적 제형.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, (iv) 아르기닌을 추가로 포함하는 약학적 제형.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, (v) 히스티딘을 추가로 포함하는 약학적 제형.
  27. 제26항에 있어서, 약 15 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘을 포함하는 약학적 제형.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 약학적 제형.
  29. 제28항에 있어서, 완충제는 아세테이트인, 약학적 제형.
  30. 제28항에 있어서, 완충제는 석시네이트인, 약학적 제형.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제형의 pH는 약 5.5 내지 약 6.0인, 약학적 제형.
  32. 제31항에 있어서, 제형의 pH는 약 5.5인, 약학적 제형.
  33. 제31항에 있어서, 제형의 pH는 약 5.6인, 약학적 제형.
  34. 약학적 제형으로서,
    (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
    (ii) 약 0.0004%(w/v) 내지 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 또는 약 0.03%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v)의 폴록사머
    를 포함하는 약학적 제형.
  35. 제34항에 있어서,
    (iii) 약 1.5%(w/v) 내지 약 8.5%(w/v)의 트레할로스;
    (iv) 약 100 mM 내지 약 200 mM의 L-아르기닌; 및
    (v) 약 15 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘
    을 추가로 포함하는 약학적 제형.
  36. 약학적 제형으로서,
    (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.03%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.08%(w/v)의 폴록사머;
    (iii) 약 250 mM의 트레할로스;
    (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및
    (v) 약 20 mM의 히스티딘
    을 포함하는 약학적 제형.
  37. 약학적 제형으로서,
    (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.03%(w/v)의 폴록사머 188, 또는 약 0.08%(w/v)의 폴록사머 188;
    (iii) 약 250 mM의 트레할로스;
    (iv) 약 130 mM의 L-아르기닌; 및
    (v) 약 20 mM의 히스티딘
    을 포함하는 약학적 제형.
  38. 약학적 제형으로서,
    (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머;
    (iii) 약 250 mM의 수크로스; 및
    (iv) 아세테이트
    를 포함하는 약학적 제형.
  39. 약학적 제형으로서,
    (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머;
    (iii) 약 250 mM의 수크로스; 및
    (iv) 석시네이트
    를 포함하는 약학적 제형.
  40. 약학적 제형으로서,
    (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머;
    (iii) 약 250 mM의 만니톨; 및
    (iv) 아세테이트
    를 포함하는 약학적 제형.
  41. 약학적 제형으로서,
    (i) 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 약 2 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 0.006%(w/)의 PS20, 약 0.0004%(w/v)의 PS80, 약 0.0012%(w/v)의 PS80, 약 0.006%(w/v)의 PS80, 약 0.08%(w/v)의 폴록사머, 또는 약 0.27%(w/v)의 폴록사머;
    (iii) 약 250 mM의 만니톨; 및
    (iv) 석시네이트
    를 포함하는 약학적 제형.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 제형.
  43. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 제형.
  44. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 mg/mL의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 제형.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형은 실온에서 약 10일 동안의 격렬한 교반 후 안정적인, 약학적 제형.
  46. 제45항에 있어서, 약학적 제형은 mL당 20개 미만의 불용성 미립자(subvisible particle)를 갖는, 약학적 제형.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형은 약 1회 내지 약 7회의 동결-해동 사이클 후 약 20% 미만, 약 30% 미만, 약 40% 미만, 약 50% 미만, 약 60% 미만, 약 70% 미만, 약 80% 미만, 약 90% 미만, 약 95% 미만, 또는 약 99% 미만의 불용성 미립자를 갖는, 약학적 제형.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형은 약 40℃에서 약 1개월 동안의 보관 후 약 20% 미만, 약 30% 미만, 약 40% 미만, 약 50% 미만, 약 60% 미만, 약 70% 미만, 약 80% 미만, 약 90% 미만, 약 95% 미만, 또는 약 99% 미만의 불용성 미립자를 갖는, 약학적 제형.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여에 적합한 약학적 제형.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형은 액체 약학적 제형인, 약학적 제형.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형은 동결건조된 약학적 제형인, 약학적 제형.
  52. 용기에 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 약학적 제형을 포함하는 투약 형태.
  53. 제52항에 있어서, 용기는 플라스틱 바이알 또는 유리 바이알인, 투약 형태.
  54. 제52항에 있어서, 용기는 프리필드 시린지인, 투약 형태.
  55. 제54항에 있어서, 프리필드 시린지는 주사바늘을 포함하는, 투약 형태.
  56. 제55항에 있어서, 주사바늘은 29G 박벽 주사바늘인, 투약 형태.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 프리필드 시린지는 플라스틱 시린지 또는 유리 시린지인, 투약 형태.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 프리필드 시린지는 실리콘으로 코팅된, 투약 형태.
  59. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 약학적 제형 또는 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항의 투약 형태 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
  60. 대상체의 폐 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 약학적 제형 또는 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항의 투약 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 폐 질환 또는 장애는 호산구성 질환 또는 장애인, 방법.
  62. 제60항에 있어서, 폐 질환 또는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 급성 및 만성 호산구성 기관지염, 급성 및 만성 호산구성 폐렴, 처그-스트라우스 증후군, 과다호산구 증후군, 약물, 자극원 및 방사선-유도 폐 호산구증가증, 감염-유도 폐 호산구증가증, 자가면역 관련 폐 호산구증가증, 호산구성 식도염, 크론병, 또는 이들의 조합인, 방법.
  63. 제60항에 있어서, 폐 질환 또는 장애는 천식인, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 천식은 호산구성 천식, 호중구성 천식, 호산구성 및 호중구성 복합 천식, 또는 아스피린 민감성 천식인, 방법.
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