JP2023052240A - 脳虚血の治療のための薬物レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年1月5日に出願された米国仮特許出願第62/442,826号および2017年3月10日に出願された米国仮特許出願第62/470,086号に対する優先権を主張するものであり、各出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、薬学的または機械的な血栓溶解後に出血性変化(hemorrhagic transformation)のリスクがある脳虚血経験患者を治療するための、生理学的状態の生物学的マーカーの分野およびその方法を実施するためのキットに関する。特に、本発明は、長期的な阻害ではなく一過性の阻害をもたらす、有効量の血管内皮増殖因子(VEGF)受容体介在シグナル伝達(VEGF-RST)の阻害剤に関する。本発明はまた、冷蔵保存を不要とするためのタンパク質薬物の安定化、ならびに酸素ラジカル損傷を低減させかつ注射による送達の際のタンパク質凝集を低減させるようにこれらの薬物をパッケージングすることに関する。本発明はまた、機械的な血栓溶解の改善に関する。
壊または除去を含み得る。VEGF-RSTの阻害剤は、VEGFもしくはVEGF-Rに対する特異的結合パートナー、または血小板からのVEGFの放出を阻害する化合物、または活性化されたVEGF-Rからのシグナル伝達を妨害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、であり得る。
一態様では、本発明は、ヒト患者における脳虚血性イベントによって引き起こされるニューロン損傷を軽減するための治療方法に関し、該方法は、該患者に、有効量の血栓溶解剤および有効量の血管内皮増殖因子(VEGF)受容体介在シグナル伝達(VEGF-RST)の阻害剤を投与することを含んでなり、この場合、該阻害剤の有効量は急性期阻害をもたらすが、長期的には阻害しない量である。典型的には、該阻害剤の有効量は癌の治療に使用される用量の0.1~5%の範囲である。
GF-Rに結合する抗体を含めて、抗体はもともと長期効果を示すものであるため、癌治療に使用される投与量と比較して、低減した投与量が必要とされる;キナーゼ阻害剤の場合も同様である。同じことが、VEGF-Rシグナル伝達に関連するキナーゼの阻害剤についても言える。任意のVEGF-RST阻害剤の場合、その投与量は、阻害が24~48時間にわたってのみもたらされ、50%超または60%超のVEGF-RSTを阻害し、かつその治療ウィンドウをかなり超えて長期にわたることがない、すなわち5日以上の期間に及ぶ癌治療とは相違する、ようなものであるべきである。抗体もしくは抗原結合フラグメント、またはキナーゼ阻害剤については、これは、癌の治療に用いられる用量の5%未満または1%未満または0.1%未満の用量を用いることによって達成される;なぜなら、体内からの正常な排出が、示された期間内にその血清濃度を薬理学的に活性なレベル以下に低下させるからである。低用量の全身作用は、Avery,R.L.,et al.,Br.J.Ophthalmol.(2014)98(12):1636-41に報告されたように、最小限である。
が24~48時間後に大幅に低下する用量に制限するものである。用量は、癌の治療において使用されるときのそうした阻害に使用される用量の5%未満である。このように有用な量は、VEGFに対する抗体であるVEGF-RSTの阻害剤によって用いられる量から推定することができる。それゆえに、抗VEGF抗体による血中濃度は、本明細書で定義されるように急性的にのみ作用するVEGF-RST阻害剤の適切な用量を決定するために、これらの阻害剤の代替形態の血中濃度と比較され得る。治療で投与される薬物の組み合わせは、VEGF-RSTの阻害剤の用量が癌の治療において所望の効果を得るために使用される用量の5%未満または1%未満または0.1%未満である組み合わせに特に限定される。小分子薬(ならびに抗体またはフラグメント)の場合、その用量は、24時間にわたってVEGF-RST活性の50%超または60%超を阻害するのに必要な量である。これは、本発明のプロトコルで使用されるモノクローナル抗体の投与量が、70kgの患者において0.1~2.5mg、または70kgの患者において0.5~2.0mg、または70kgの患者において1mg~1.5mgの範囲であり、異なる体重の患者については調整されることを意味している。
・ケア診断が可能になっている。Luka,G.,et al.,Sensors(2015)15:30011-30031。バイオセンサーは、物理化学トランスデューサー上に固定化された、抗体などの、生物由来の認識エレメントを利用する。マイクロ流体システムは、流動条件を制御し、異なる試薬類の混合速度を上げ、サンプル体積を(ナノリットルスケールにまで)減らし、それによって検出感度を高める一方で、サンプル調製機能をも提供する。
ら、血塊を溶解する治療薬による適切な緊急治療を評価するための材料および方法が提供された。本発明はまた、そのような阻害剤を同様の量で、特に機械的除去に使用したのと同じカテーテルを用いて、投与することによって、機械的血塊除去の結果を改善することにも向けられる。
治療ウィンドウの関数としてのtPAと抗VEGF抗体との併用投与を評価するためのアッセイ
脳梗塞ラットモデルは、上記のWO2011/013668ならびに米国特許第8,652,476号および第9,439,961号に開示されている。簡単に説明すると、ポリエチレンチューブカテーテル内でラット由来の自己血およびトロンビンをゲルとして凝固させることによって、血栓を形成させる。これを一晩放置して、1mmの長さに切断する。ハロタンによる麻酔下でラットモデルの外頸動脈から中大脳動脈に血栓を注入する。脳の血流を、血栓の注入前と注入30分後または24時間後に測定する。血栓の注入前に測定された脳血流の50%よりも低下した脳血流を示す動物を、この実験におけるモデルとして使用する。
ヒト脳卒中血栓サンプル中のVEGFとS100Bの測定
複数のS100B研究のレビューは、S100Bが一般的に脳卒中のマーカーとしては適さないが、脳損傷のための代理マーカーとして有用であると結論づけた(Dassan,P.,et al.,Cerebrovasc.Dis.(2009)27:295-302)。VEGFシグナル伝達を遮断することによってtPAの毒性を改善する薬剤と組み合わせたtPAの使用は、より重度の脳損傷を有する患者に最適であり、そのためS100Bはこの併用療法を受ける患者を選択するための有用なマーカーである。
opean Cooperative Acute Stroke Study(ECASS)基準を用いて出血の性質を定義した。摘出された血栓および吸引物は通常廃棄されるが、この研究では分析のために保存した。完全な再開通は症例の50%で達成され、部分的な成功は介入の25%で達成された。S100BおよびVEGFの値は、再開通の成功または程度と統計的に相関していなかった。末梢血サンプルも回収して、ELISAアッセイでVEGFまたはS100Bについて検査した。被検物質のレベルは脳卒中病因の機序(アテローム性動脈硬化、7%;心原性脳塞栓、56%;大血管閉塞、15%;原因不明、22%)に左右されなかった。
VEGFに対する抗体の用量調整
VEGF-RSTの阻害剤の有効量は、以下のような、入手可能な情報源から決定される:tPAの出血活性を改善するためのVEGFに対する抗体の有用性を確立する研究は、RB-222(Thermo Fisher社)と命名されたポリクローナルウサギ血清を使用した:Kanazawa,M.,et al.,J.Cerebral Blood Flow and Metabolism(2011)31:1461-1474。ラットに投与された用量は30または100μg/ラットであった;Zhang,H-T.,et al.,Mol Med Rep.(2017)15:57-64では、10μg/ラットのRB-222の用量は5μg/ラットよりも有効であった。500~1000gの体重では、これらの結果は、有効量が約75μg/kgであったことを意味する。平均体重70kgのヒトに適用すると、これはヒトに約5mg量を投与することに相当する。抗VEGF抗体Avastin(登録商標)(ベバシズマブ,Genentech社)の標準的な市販の単回量バイアルは100mgを含み、推奨される10~15mg/kgの総用量を達成するために複数のバイアルが使用される。この用量は癌治療に適しているが、前述のKanazawaおよびZhangのデータは、脳卒中の治療で血栓溶解剤と組み合わせたときの有効用量が、RB-222のようなポリクローナル抗体を使用する場合、患者あたりわずか5mgであることを実証する。本明細書に記載される脳卒中適応症では、この併用療法のための適切な用量は、癌に使用される用量の約1%である。
用量の1%である。
薬物動態に基づく用量調整
PK(薬物動態)モデルは、低用量Avastin(登録商標)に関する既報のデータを用いて構築されたが、この低用量Avastin(登録商標)は、黄斑変性症の治療のために眼内投与された該抗体からの全身循環への漏出から生じた;Avery R.L.,Br.J.Ophthalmol.(2014)98:1636-41。血栓除去術後に摘出された血塊中のVEGFのアッセイは、その部位でのピーク濃度が約10nMであることを示した。VEGFに対するAvastin(登録商標)の公表されているKdは2.2nMであり、このモデルからは、約1nM(0.15μg/ml)のAvastin(登録商標)が血塊中のピークVEGFレベルを封鎖するのに十分であろうと予測される。
(付記)
(付記1)
ヒト患者における、脳虚血性イベントによって引き起こされるニューロン損傷を軽減するための治療方法であって、該患者に、有効量の血栓溶解剤および有効量の血管内皮増殖因子(VEGF)受容体介在シグナル伝達(VEGF-RST)阻害剤を投与することを含み、
ここで、該阻害剤の有効量が急性期阻害をもたらすが、長期的には阻害しない方法。
(付記2)
VEGF-RSTの阻害剤が、VEGF若しくはVEGF-Rに特異的に結合し、かつそれに対してアンタゴニスティックである抗体またはその抗原結合フラグメントであるか、あるいは、抗体ミミックであるか、あるいは、VEGF-Rシグナル伝達に関連するキナーゼの阻害剤である、付記1に記載の方法。
(付記3)
前記阻害剤の有効量が癌の治療に使用される用量の0.1~5%の範囲内である、付記1に記載の方法。
(付記4)
前記抗体阻害剤の有効量が70kgの患者につき0.1~2.5mgの範囲内であり、
ここで、抗体フラグメントまたは抗体ミミックの値は、該フラグメントまたは該ミミックの分子量と完全抗体の分子量の比に応じて減少される、付記1に記載の方法。
(付記5)
前記虚血性イベントから生じる血液脳関門(BBB)完全性の喪失について検査を実施することをさらに含む、付記1~付記4のいずれか1項に記載の方法。
(付記6)
前記検査が、血中の総S100Bおよび/またはS100BBホモ二量体を測定することを含む、付記5に記載の方法。
(付記7)
前記血栓溶解剤が、組織型プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、デスモテプラーゼ、単鎖ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ(uPA)、または機械的血栓溶解を含む、付記1~付記4のいずれか1項に記載の方法。
(付記8)
VEGF-RST阻害剤が、VEGF若しくはVEGF-Rに特異的に結合し、かつそれに対してアンタゴニスティックである抗体またはその抗原結合フラグメントであるか、あるいはチロシンキナーゼ阻害剤である、付記1~付記4のいずれか1項に記載の方法。
(付記9)
前記キナーゼ阻害剤が、チボザニブ(Tivozanib)、アパチニブ(Apatinib)、レンバチニブ(Lenvatinib)、アキシチニブ(Axitinib)、イムチニブ(Imtinib)、モテサニブ(Motesanib)、フルキチニブ(Fruquitinib)、ブリバニブ(Brivanib)、セジラニブ(Cediranib)、レゴラフェニブ(Regorafenib)、スルファチニブ(Sulfatinib)、およびスニチニブ(Sunitinib)からなる群より選択される、付記8に記載の方法。
(付記10)
前記血栓溶解剤と前記VEGF-RST阻害剤が、室温における長期安定性のため製剤化されかつ/またはパッケージングされている、付記1~付記4のいずれか1項に記載の方法。
(付記11)
血栓溶解剤およびVEGF-RST阻害剤である成分を含むキットであって、
VEGF-RST阻害剤が癌の治療に使用される用量の0.1%~5%の範囲内の測定
用量であるキット。
(付記12)
前記成分が、室温における長期安定性のため製剤化されかつ/またはパッケージングされている、付記11に記載のキット。
(付記13)
VEGF-RSTの阻害剤が、VEGFまたはVEGF-Rに特異的に結合しかつそれに対してアンタゴニスティックである抗体またはその抗原結合フラグメントであるか、あるいはVEGF-Rシグナル伝達に関連するキナーゼの阻害剤である、付記11または12に記載のキット。
(付記14)
前記治療に対する患者の感受性を判定するために前記虚血性イベントから生じる血液脳関門(BBB)完全性の喪失についての検査、および、血栓溶解剤とVEGF-RST阻害剤の併用治療に適切な患者を選択するのに適した判断ガイドをさらに含む、付記11または12に記載のキット。
(付記15)
前記検査が血中の総S100Bおよび/またはS100BBホモ二量体を測定することを含む、付記14に記載のキット。
(付記16)
ヒト患者における脳虚血性イベントによって引き起こされるニューロン損傷を軽減するための治療方法であって、該虚血性イベントに関連する血塊を機械的に除去すること、およびその除去に伴い、VEGF-RSTの阻害剤を、シグナル伝達の50%超を24時間にわたって阻害するのに有効な測定用量で投与することを含んでなる方法。
(付記17)
VEGF-RSTの阻害剤が、VEGF若しくはVEGF-Rに特異的に結合し、かつそれに対してアンタゴニスティックである抗体またはその抗原結合フラグメントであるか、あるいはチロシンキナーゼ阻害剤であり、前記測定用量が癌の治療に使用される用量の0.1%~5%の範囲内である、付記16に記載の方法。
(付記18)
前記機械的除去のためのカテーテルを含むデバイスによって行われ、前記阻害剤が前記機械的除去用のデバイスの一部であるカテーテルを用いて投与される、付記17に記載の方法。
Claims (18)
- ヒト患者における、脳虚血性イベントによって引き起こされるニューロン損傷を軽減するための治療方法であって、該患者に、有効量の血栓溶解剤および有効量の血管内皮増殖因子(VEGF)受容体介在シグナル伝達(VEGF-RST)阻害剤を投与することを含み、
ここで、該阻害剤の有効量が急性期阻害をもたらすが、長期的には阻害しない方法。 - VEGF-RSTの阻害剤が、VEGF若しくはVEGF-Rに特異的に結合し、かつそれに対してアンタゴニスティックである抗体またはその抗原結合フラグメントであるか、あるいは、抗体ミミックであるか、あるいは、VEGF-Rシグナル伝達に関連するキナーゼの阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記阻害剤の有効量が癌の治療に使用される用量の0.1~5%の範囲内である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体阻害剤の有効量が70kgの患者につき0.1~2.5mgの範囲内であり、
ここで、抗体フラグメントまたは抗体ミミックの値は、該フラグメントまたは該ミミックの分子量と完全抗体の分子量の比に応じて減少される、請求項1に記載の方法。 - 前記虚血性イベントから生じる血液脳関門(BBB)完全性の喪失について検査を実施することをさらに含む、請求項1~請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検査が、血中の総S100Bおよび/またはS100BBホモ二量体を測定することを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記血栓溶解剤が、組織型プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、デスモテプラーゼ、単鎖ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ(uPA)、または機械的血栓溶解を含む、請求項1~請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- VEGF-RST阻害剤が、VEGF若しくはVEGF-Rに特異的に結合し、かつそれに対してアンタゴニスティックである抗体またはその抗原結合フラグメントであるか、あるいはチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項1~請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記キナーゼ阻害剤が、チボザニブ(Tivozanib)、アパチニブ(Apatinib)、レンバチニブ(Lenvatinib)、アキシチニブ(Axitinib)、イムチニブ(Imtinib)、モテサニブ(Motesanib)、フルキチニブ(Fruquitinib)、ブリバニブ(Brivanib)、セジラニブ(Cediranib)、レゴラフェニブ(Regorafenib)、スルファチニブ(Sulfatinib)、およびスニチニブ(Sunitinib)からなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記血栓溶解剤と前記VEGF-RST阻害剤が、室温における長期安定性のため製剤化されかつ/またはパッケージングされている、請求項1~請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 血栓溶解剤およびVEGF-RST阻害剤である成分を含むキットであって、
VEGF-RST阻害剤が癌の治療に使用される用量の0.1%~5%の範囲内の測定
用量であるキット。 - 前記成分が、室温における長期安定性のため製剤化されかつ/またはパッケージングされている、請求項11に記載のキット。
- VEGF-RSTの阻害剤が、VEGFまたはVEGF-Rに特異的に結合しかつそれに対してアンタゴニスティックである抗体またはその抗原結合フラグメントであるか、あるいはVEGF-Rシグナル伝達に関連するキナーゼの阻害剤である、請求項11または12に記載のキット。
- 前記治療に対する患者の感受性を判定するために前記虚血性イベントから生じる血液脳関門(BBB)完全性の喪失についての検査、および、血栓溶解剤とVEGF-RST阻害剤の併用治療に適切な患者を選択するのに適した判断ガイドをさらに含む、請求項11または12に記載のキット。
- 前記検査が血中の総S100Bおよび/またはS100BBホモ二量体を測定することを含む、請求項14に記載のキット。
- ヒト患者における脳虚血性イベントによって引き起こされるニューロン損傷を軽減するための治療方法であって、該虚血性イベントに関連する血塊を機械的に除去すること、およびその除去に伴い、VEGF-RSTの阻害剤を、シグナル伝達の50%超を24時間にわたって阻害するのに有効な測定用量で投与することを含んでなる方法。
- VEGF-RSTの阻害剤が、VEGF若しくはVEGF-Rに特異的に結合し、かつそれに対してアンタゴニスティックである抗体またはその抗原結合フラグメントであるか、あるいはチロシンキナーゼ阻害剤であり、前記測定用量が癌の治療に使用される用量の0.1%~5%の範囲内である、請求項16に記載の方法。
- 前記機械的除去のためのカテーテルを含むデバイスによって行われ、前記阻害剤が前記機械的除去用のデバイスの一部であるカテーテルを用いて投与される、請求項17に記載の方法。
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