BR112019013125A2 - composições e métodos para a indução de células t cd8+ - Google Patents

composições e métodos para a indução de células t cd8+ Download PDF

Info

Publication number
BR112019013125A2
BR112019013125A2 BR112019013125A BR112019013125A BR112019013125A2 BR 112019013125 A2 BR112019013125 A2 BR 112019013125A2 BR 112019013125 A BR112019013125 A BR 112019013125A BR 112019013125 A BR112019013125 A BR 112019013125A BR 112019013125 A2 BR112019013125 A2 BR 112019013125A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
seq
composition
bacterial
bacterial strains
bacteroides
Prior art date
Application number
BR112019013125A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112019013125B1 (pt
Inventor
HONDA Kenya
HATTORI Masahira
Tanoue Takeshi
Kawakami Yutaka
Original Assignee
Univ Keio
Univ Tokyo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Keio, Univ Tokyo filed Critical Univ Keio
Publication of BR112019013125A2 publication Critical patent/BR112019013125A2/pt
Publication of BR112019013125B1 publication Critical patent/BR112019013125B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/0208—Specific bacteria not otherwise provided for
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/742—Spore-forming bacteria, e.g. Bacillus coagulans, Bacillus subtilis, clostridium or Lactobacillus sporogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2086—IL-13 to IL-16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/0216—Bacteriodetes, e.g. Bacteroides, Ornithobacter, Porphyromonas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/114—Fusobacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B29/00—Accommodation for crew or passengers not otherwise provided for
    • B63B29/02—Cabins or other living spaces; Construction or arrangement thereof
    • B63B29/04—Furniture peculiar to vessels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6888—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms
    • C12Q1/689—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms for bacteria
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56911—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
    • A61K2035/115—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
    • A61K2039/521—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
    • A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
    • A61K2039/82—Colon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B29/00—Accommodation for crew or passengers not otherwise provided for
    • B63B29/02—Cabins or other living spaces; Construction or arrangement thereof
    • B63B29/04—Furniture peculiar to vessels
    • B63B2029/043—Seats; Arrangements thereof on vessels
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)

Abstract

são fornecidas na presente invenção composições e métodos para a indução e/ou proliferação de células t cd8+. a invenção também fornece métodos de tratamento de doenças que podem ser tratadas pela indução e/ou proliferação de células t cd8+.

Description

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA A INDUÇÃO DE CÉLULAS T CD8+
CAMPO TÉCNICO [001] A invenção refere-se a composições e métodos para a indução e/ou proliferação de células T CD8+. A invenção também fornece modos de tratamento de doenças que podem ser tratadas pela indução e/ou proliferação de células T CD8+.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Animais, incluindo humanos, abrigam uma infinidade de micróbios (coletivamente chamados de microbiota) em localizações anatômicas, incluindo boca, esôfago, estômago, intestino delgado, intestino grosso, ceco, vagina, pele, cavidades nasais, ouvido e pulmões. A microbiota humana é responsável por uma infinidade de processos críticos, incluindo o desenvolvimento do sistema imunológico, metabolismo de carboidratos, proteínas e xenobióticos, formação e regeneração do epitélio, armazenamento de gordura, produção de hormônios, produção de vitaminas e proteção contra o patógeno. Infecções, entre outros (ver, por exemplo, LeBlanc et al. Curr. Opin. Biotechnol. (2013) 24 (2): 160-168; Hooper et al., Science (2012) 336 (6086): 1268-1273; Hughes et al. Am. J. Gastroenterol. (2013) 108 (7): 1066-1074). A modificação da microbiota humana, que pode ser causada por vários fatores, como uso de antibióticos, higiene excessiva, dieta, antecedentes genéticos ou combinações dos anteriores, tem sido associada a vários efeitos indesejados, incluindo a ocorrência de doenças infecciosas (por exemplo, , Infecções por C. difficile), doenças inflamatórias, autoimunes e alérgicas (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn, diabetes tipo I, alergias alimentares, asma, artrite reumatoide) e doenças metabólicas (por exemplo, diabetes tipo II, sindrome metabólica, obesidade, desnutrição) e câncer, entre outros. Por exemplo, modificações na microbiota podem levar a uma perda de tolerância contra
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1072/1501
2/273 antígenos alimentares inofensivos ou antígenos bacterianos comensais, subsequentes respostas inflamatórias excessivas, desregulação metabólica e danos ao tecido intestinal, o que compromete sua capacidade de servir como uma barreira entre o intestino, lúmen e a circulação sistêmica.
[003] A manipulação da resposta imune é de grande importância no tratamento do câncer e na vacinação. As terapias contra o câncer que visam o sistema imunológico alcançaram melhorias nas taxas de sobrevivência. No entanto, uma grande porcentagem de pacientes não responde a imunoterapias de câncer. Da mesma forma, grandes subconjuntos populacionais (por exemplo, os idosos) não podem construir fortes respostas imunológicas às vacinas.
[004] Abordagens para combater os efeitos nocivos das modificações da microbiota na saúde são limitadas, apesar do papel que tais modificações desempenham na promoção da patologia humana. Intervenções conhecidas para modular a microbiota incluem antibióticos, prebióticos, probióticos e transplantes fecais, cada um dos quais tem limitações e potenciais efeitos adversos. Abordagens adicionais para combater os efeitos prejudiciais da modificação do microbioma na saúde humana são claramente necessárias. Além disso, abordagens para promover respostas imunológicas mais fortes ao câncer e às vacinas também são necessárias.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [005] Os inventores juntaram-se ao Projeto Inovador de Pesquisa e Desenvolvimento Avançado de Tipo de Incubação da Agência Japonesa para Pesquisa e Desenvolvimento Médico (AMED) em 2016, cujo objeto de Pesquisa e Desenvolvimento intitulado Creating New Drugs Using Intestinal Bacterial Cepa Cocktail (Criando Novas Drogas Usando o Coquetel de Cepa Bacteriana Intestinal) (AMED-LEAP). Programa de Pesquisa), e obteve a presente invenção como resultado do Programa de Pesquisa AMED-LEAP.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1073/1501
3/273 [006] A invenção refere-se a composições de cepas bacterianas e modos para a indução e/ou proliferação de células T CD8+ por administração destas composições. A invenção também fornece composições e métodos para o tratamento de doenças que podem ser tratadas pela indução e/ou proliferação de células T CD8+. Doenças que podem ser tratadas pela indução e/ou proliferação de células T CD8+ incluem doenças infecciosas e cânceres.
[007] Conforme divulgado na presente invenção, são fornecidas pela primeira vez composições de cepas bacterianas derivadas de humanos, que ativam o sistema imunológico através da indução de células T CD8+ produtoras de interferon gama (também referidas na presente invenção como células T CD8+ IFNy, células T+ IFNy CD8+, células T CD8+ ou células T CD8 positivas). Enquanto composições baseadas em microbianos para induzir proliferação ou acúmulo de células T reguladoras (WO2013/152566), e composição para induzir células Thl7 (WO201E/156419) foram previamente relatadas, esta invenção é o primeiro relatório sobre espécies microbianas que induzem células T CD8+ IFNy. As células T CD8+ IFNy desempenham papéis importantes no sistema imunológico, em particular a vigilância de infecções (por exemplo, infecções virais) e desenvolvimento de células cancerígenas. As composições fornecidas na presente invenção podem, portanto, ser usadas, por exemplo, no tratamento de doenças infecciosas e na imunoterapia do câncer.
[008] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1074/1501
4/273 clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniform is, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, Pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[009] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1075/1501
5/273 menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[010] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[011] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1076/1501
6/273 goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[012] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[013] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[014] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1077/1501
7/273
Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[015] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo essencialmente em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[016] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Alistipes timonensis, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[017] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo:
1) Phascolarctobacterium faecium, ou Phascolarctobacterium sp. CAG:207,
2) Fusobacterium ulcerans, ou Fusobacterium varium,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1078/1501
8/273
3) Bacteroides douei, ou Bacteroides fluxus,
4) Bacteroides uniformis, ou Bacteroides sp. D20,
5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatifoumans,
Ruminococcaceae bacterium cv2, ou Gemmingerfoumicilis,
6) Paraprevotella xylaniphila,
7) Parabacteroides johnsonii,
8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, ou Alistipes senegalesis,
9) Parabacteroides goudonii, ou Parabacteroides sp. HGS0025,
10) Eubacterum limosum, e
11) Parabacteroides sp. CAG:2 ou Parabacteroides distasonis.
[018] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:
1) Phascolarctobacterium faecium, ou Phascolarctobacterium sp. CAG:207,
2) Fusobacterium ulcerans, ou Fusobacterium varium,
3) Bacteroides dorei, ou Bacteroides fluxus,
4) Bacteroides uniformis, ou Bacteroides sp. D20,
5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans,
Ruminococcaceae bacterium cv2, ou Gemmingerformicilis,
6) Paraprevotella xylaniphila,
7) Parabacteroides johnsonii,
8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, ou Alistipes senegalesis,
9) Parabacteroides gordonii, ou Parabacteroides sp. HGS0025,
10) Eubacterum limosum, e
11) Parabacteroides sp. CAG:2 ou Parabacteroides distasonis.
[019] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1079/1501
9/273
Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[020] Em aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[021] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[022] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo essencialmente em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[023] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1080/1501
10/273 uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em
Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[024] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2.
[025] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo essencialmente em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1081/1501
11/273
CAG:2.
[026] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[027] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[028] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1082/1501
12/273 uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[029] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[030] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1083/1501
13/273
HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos
2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[031] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos
3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[032] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, ou pelo menos 10 cepas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1084/1501
14/273 bacterianas.
[033] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, ou pelo menos 10 cepas bacterianas.
[034] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Subdoligranulum sp., e Eubacterum limosum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos
2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[035] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Subdoligranulum sp., e Eubacterum limosum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos
3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[036] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Bacteroides
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1085/1501
15/273 dorei, Bacteroides uniformis, Pa rap revote 11 a xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[037] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[038] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1086/1501
16/273 menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[039] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[040] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1087/1501
17/273 homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou de pelo menos 99% de homologia com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[041] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1088/1501
18/273 composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[042] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[043] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1089/1501
19/273
ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID N0:12, SEQ ID N0:13, SEQ ID N0:14, SEQ ID N0:15, SEQ ID N0:16, SEQ ID N0:17, SEQ ID N0:18, SEQ ID N0:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID N0:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[044] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1090/1501
20/273 [045] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[046] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1091/1501
21/273 os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[047] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[048] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1092/1501
22/273
N0:5, SEQ ID N0:6, SEQ ID N0:7, SEQ ID N0:8, SEQ ID N0:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID N0:12, SEQ ID N0:13, SEQ ID N0:14, SEQ ID N0:15, SEQ ID N0:16, SEQ ID N0:17, SEQ ID N0:18, SEQ ID N0:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[049] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[050] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, ou
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1093/1501
23/273
SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[051] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[052] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1094/1501
24/273 presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[053] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[054] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1095/1501
25/273 ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[055] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[056] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11.
[057] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo:
uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA de pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:2, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:3,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1096/1501
26/273 uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:4, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:5, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:6, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:7, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:8, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:9, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NQ:10, e uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:11.
[058] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com
SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID
NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11.
[059] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:
uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:2,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1097/1501
27/273 uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:3, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:4, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:5, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:6, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:7, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:8, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:9, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:10, e uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:11.
[060] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1098/1501
28/273 [061] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[062] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11.
[063] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11.
[064] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo:
uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA de de pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:2,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1099/1501
29/273 uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:4, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:5, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:6, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:7, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:8, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:9, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NQ:10, e uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:11.
[065] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo:
uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA de pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:2, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1100/1501
30/273 menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:4, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:5, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:6, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:7, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:8, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:9, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NQ:10, e uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:11.
[066] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11.
[067] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11.
[068] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1101/1501
31/273 uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11.
[069] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:
uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:2, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:4, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:5, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:6, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:7, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:8, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:9, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NQ:10, e
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1102/1501
32/273 uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:11.
[070] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:
uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:2, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:4, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:5, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:6, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:7, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:8, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:9, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NQ:10, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:11.
[071] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1103/1501
33/273 uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11.
[072] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[073] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[074] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1104/1501
34/273 sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[075] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID
NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[076] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo:
uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:55, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:56, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:57, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:58, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:59, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NQ:60, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:61,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1105/1501
35/273 uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 165 rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:62, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:63, e uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:64.
[077] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo:
uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:55, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:56, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:57, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:58, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:59, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:60, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:61, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:62, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1106/1501
36/273 menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:63, e uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:64.
[078] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[079] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[080] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[081] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:
uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:55, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1107/1501
37/273 menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:56, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:57, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:58, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:59, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NQ:60, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:61, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:62, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:63, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência
16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:64.
[082] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:
uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:55, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:56, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:57,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1108/1501
38/273 uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:58, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:59, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NQ:60, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:61, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:62, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:63, e uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:64.
[083] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[084] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1109/1501
39/273 com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[085] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[086] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1110/1501
40/273
NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[087] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[088] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1111/1501
41/273
N0:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[089] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[090] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1112/1501
42/273 menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[091] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[092] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[093] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1113/1501
43/273 pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[094] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[095] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[096] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1114/1501
44/273 uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[097] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[098] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1115/1501
45/273 invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[099] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0100] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0101] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com a SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0102] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1116/1501
46/273 uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0103] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0104] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1117/1501
MH13 composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0105] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0106] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0107] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1118/1501
48/273 bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0108] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ
ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID
NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID
NO:39, SEQ ID
NQ:40, SEQ ID
NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID
NO:44, SEQ ID
NO:45, SEQ ID
NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID
NO:49, SEQ ID
NQ:50, SEQ ID
NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0109] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1119/1501
49/273 bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID
NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID
NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID
NQ:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0110] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID
NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID
NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NQ:50, SEQ ID
NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1120/1501
50/273 com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0111] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ
ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID
NO:35,
SEQ
ID
NO:36,
SEQ
ID
NO:37,
SEQ
ID
NO:38,
SEQ
ID
NO:39,
SEQ
ID
NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID
NO:43, SEQ ID
NO:44, SEQ ID
NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID
NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID
NQ:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1121/1501
51/273 [0112] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID
NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID
NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NQ:50, SEQ ID
NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0113] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID
NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID
NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID
NQ:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1122/1501
52/273 menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0114] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0115] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1123/1501
53/273
NQ:40, SEQ ID N0:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID N0:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0116] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1124/1501
54/273 [0117] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0118] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1125/1501
55/273 pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0119] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0120] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, or SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1126/1501
56/273 bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0121] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0122] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1127/1501
57/273 menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0123] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0124] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0125] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1128/1501
58/273
ID NO:30, SEQ ID N0:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0126] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0127] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1129/1501
59/273 na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0128] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NQ:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0129] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1130/1501
60/273
NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NQ:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0130] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NQ:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0131] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NQ:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1131/1501
61/273 na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0132] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0133] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1132/1501
62/273 pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0134] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0135] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0136] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1133/1501
63/273 uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0137] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0138] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1134/1501
64/273 [0139] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0140] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0141] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1135/1501
65/273 pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0142] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0143] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0144] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1136/1501
66/273 mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0145] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0146] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0147] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1137/1501
67/273 bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0148] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0149] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0150] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 50% das cepas bacterianas pertencem à ordem de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1138/1501
68/273
Bacteriodales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales e uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Clostridiales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 25% das cepas bacterianas pertencem à família das Bacteroidaceae. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas pertence ao gênero Bacteroides. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição não inclui cepas bacterianas que pertencem à ordem de Bacteriodales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas é formadora de esporos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas está em forma de esporo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas é uma não-formadora de esporos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende apenas cepas bacterianas anaeróbias obrigatórias. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas não possui um gene de resistência a antibióticos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o gene de resistência a antibióticos torna a cepa bacteriana resistente à vancomicina. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas são bactérias derivadas de humanos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas são derivadas de mais de um doador humano. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição induz proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1139/1501
69/273 [0151] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição é uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração oral. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração retal. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração ao intestino. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração ao cólon. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas é liofilizada. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica compreende ainda uma composição sensível ao pH compreendendo um ou mais polímeros entéricos.
[0152] Em um aspecto, a invenção fornece um produto alimentar compreendendo qualquer das composições fornecidas na presente invenção e um nutriente.
[0153] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes anticancerígenos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente quimioterápico. Em
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1140/1501
70/273 algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente anticancerígeno é o agente de imunoterapia do câncer. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente imunoterápico do câncer é um inibidor do ponto de verificação imunológico. O inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L-1, ou inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda uma ou mais citocinas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a citocina é IL-2, IL-15 ou IL-21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes co-estimuladores. Em algumas modalidades das composições, o agente co-estimulador é um anticorpo CD-28, OX-40, 4-1BB ou CD40. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda uma ou mais vacinas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a vacina é uma vacina de células dendríticas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição é combinada com a terapia de transferência de células adotivas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a terapia de transferência de células adotivas é o uso de receptores de células T modificados ou receptores de antígenos quiméricos.
[0154] Em um aspecto, a invenção fornece uma vacina compreendendo qualquer uma das composições fornecidas aqui e um antigeno. Em algumas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1141/1501
71/273 modalidades das vacinas fornecidas na presente invenção, o antigeno é um antigeno do HIV. Em algumas modalidades das vacinas fornecidas na presente invenção, o antigeno é um antigeno da hepatite.
[0155] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes antiinflamatórios. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente anti-inflamatório é um ΑΙΝΕ.
[0156] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNy-gama no intestino de um indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta na presença de uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada não estavam previamente presentes no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta no enxerto de uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada não foram previamente enxertadas no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento do número de cepas bacterianas da composição administrada no
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1142/1501
72/273 intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento do número de cepas bacterianas da composição administrada enxertada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento da quantidade de bactérias das cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento da quantidade de bactérias das cepas bacterianas da composição administrada enxertadas no intestino do indivíduo.
[0157] Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença em um indivíduo compreendendo a administração de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção ao indivíduo em uma quantidade eficaz para tratar a doença. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo é aumentada em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, quando comparado com a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo antes da administração da composição. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNy-gama no intestino do indivíduo quando comparado com a produção de IFNy-gama no intestino do indivíduo antes da administração da composição. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1143/1501 rsim invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNy-gama no intestino do indivíduo em pelo menos de 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 100%, ou pelo menos de 200% quando comparado à produção do IFNy-gama no intestino do indivíduo antes da administração da composição.
[0158] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo tem câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o câncer é carcinoma, glioma, mesotelioma, melanoma, linfoma, leucemia, adenocarcinoma, câncer da mama, câncer do ovário, câncer do colo do útero, glioblastoma, mieloma múltiplo, câncer da próstata, linfoma de Burkitt, câncer da cabeça e pescoço , câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer hepatobiliar, câncer de vesícula biliar, câncer de intestino delgado, câncer retal, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de pênis, câncer de uretra, câncer testicular, câncer vaginal, câncer uterino, câncer de tireóide, câncer de paratireóide, câncer adrenal, câncer endócrino pancreático, câncer carcinoide, câncer ósseo, câncer de pele, retinoblastoma, linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman multicêntrica, linfoma de efusão primário associado à AIDS, tumores neuroectodérmicos ou rabdomiossarcoma. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o câncer é câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer do pulmão de células não pequenas, carcinoma urotelial, melanoma ou carcinoma de célula renal. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo está sob tratamento com radiação.
[0159] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1144/1501
74/273 invenção, o método inclui ainda a administração de um ou mais agentes anticancerígeno. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente de quimioterapia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente de imunoterapia para o câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente de imunoterapia do câncer é um inibidor do ponto de verificação imunológico. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, um inibidor PD-L-1 ou um inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4.
[0160] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de uma ou mais citocinas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a citocina é IL-2, IL-15 ou IL-21.
[0161] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de um ou mais agentes coestimuladores. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente co-estimulador é um anticorpo CD-28, OX-40, 4-1BB ou CD40.
[0162] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de uma ou mais vacinas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a vacina é uma vacina de células dendríticas.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1145/1501
75/273 [0163] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de terapia de transferência de células adotivas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a terapia de transferência de células adotivas é a utilização de receptores de células T manipulados ou de receptores de antígenos quiméricos.
[0164] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo tem uma doença infecciosa. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a doença infecciosa é uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção parasitária ou uma infecção fúngica. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a doença infecciosa é uma infecção viral. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a infecção viral é HIV. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a infecção é uma infecção por um vírus da hepatite.
[0165] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo tem uma doença autoimune ou uma doença alérgica.
[0166] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a composição inclui ainda um ou mais agentes anti-inflamatórios. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o antiinflamatório é um ΑΙΝΕ. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a composição pode ser administrada como uma ou mais doses.
[0167] Em um aspecto, a invenção fornece um método que inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que, se estiver presente em menos de 100%, menos do que 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1146/1501
76/273
40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, ou se nenhuma das espécies bacterianas estiver presente, a composição será administrada ao indivíduo.
[0168] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo sofre, ou sofrerá tratamento de câncer.
[0169] Em um aspecto, a invenção fornece um método para determinar se um indivíduo responderá positivamente ao tratamento do câncer, em que o método inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se estiver presente em menos de 100%, menos de 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10% %, ou nenhuma das espécies bacterianas estiver presente, não se esperará que o indivíduo responda positivamente ao tratamento do câncer.
[0170] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o tratamento do câncer é o tratamento de imunoterapia do câncer.
[0171] Em um aspecto, a invenção fornece um método para reduzir o risco de uma infecção viral em um indivíduo, em que o modo inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se menos de 100%, menos de 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, ou nenhuma das espécies bacterianas estiver presente, a composição será administrada ao indivíduo, reduzindo assim o risco de uma infecção viral no indivíduo.
[0172] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a determinação da presença de uma ou mais das espécies
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1147/1501
77/273 bacterianas é feita por sequenciamento da matéria fecal do indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a determinação da presença de uma ou mais espécies bacterianas é feita por sequenciação das sequências 16S rDNA da matéria fecal do indivíduo.
[0173] Em um aspecto, a invenção fornece composições e métodos para induzir a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy-gama no trato intestinal.
[0174] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com as sequências dos seguintes números de acesso NCBI: LN998073, KR822463, CP011531, NR_112945, NZ-ACWW00000000, AB331897, AB261128, NZ-CAEG00000000, AB470343, AB595134, HE974920, NR_112933, AB490801, NZ-ACWB00000000, AY608696, CR626927, AB247141, NR_112935, AB249652, NR 113076 e AF139525. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 165 rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com sequências fornecidas na presente invenção.
[0175] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição que induz ou ativa células T CD8+ produtoras de IFNy, compreendendo a composição (i) uma ou mais cepas bacterianas purificadas recolhidas de fezes humanas que possuam resistência à ampicilina, ou (ii) um sobrenadante de cultura de (i). Em
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1148/1501
78/273 algumas modalidades das composições aqui apresentadas, a composição compreende (a) uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium; LN998073,
Fusobacterium ulcerans; KR822463,
Bacteroides dorei·, CP011531,
Bacteroides uniformis; NR_112945,
Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,
Paraprevotella xylaniphila; AB331897,
Parabacteroides johnsonii; AB261128,
Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,
Parabacteroides gordonii; AB470343,
Eubacterium limosum; AB595134,
Parabacteroides distasonis; HE974920,
Bacteroides cellulosilyticus; NR_112933,
Bacteroides clarus; AB490801,
Anaerostipes sp. 3_2_56FAA; NZ-ACWB00000000,
Bacteroides salyersiae; AY608696,
Bacteroides fragilis; CR626927,
Bacteroides uniformis; AB247141,
Bacteroides eggerthii; NR_112935,
Clostridium sp. TM-40; AB249652,
Parabacteroides goldsteinii; NR_113076, e
Bacteroides sp. AR29; AF139525, ou (b) uma ou mais cepas bacterianas compreendendo a sequência 16S rRNA com pelo menos 97% de homologia com a sequência 16S rRNA de uma espécie selecionada do grupo que consiste em
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1149/1501
79/273
Phascolarctobacterium faecium-, LN998073,
Fusobacterium ulcerans; KR822463,
Bacteroides dorei; CP011531,
Bacteroides uniformis; NR_112945,
Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWWOOOOOOOO,
Paraprevotella xylaniphila; AB331897,
Parabacteroides johnsonii; AB261128,
Alistipes sp. JC136; NZ-CAEGOOOOOOOO,
Parabacteroides gordonii; AB470343,
Eubacterium limosum; AB595134,
Parabacteroides distasonis; HE974920,
Bacteroides cellulosilyticus; NR_112933,
Bacteroides clarus; AB490801,
Anaerostipes sp. 3_2_56FAA; NZ-ACWB00000000,
Bacteroides salyersiae; AY608696,
Bacteroides fragilis; CR626927,
Bacteroides uniformis; AB247141,
Bacteroides eggerthii; NR_112935,
Clostridium sp. TM-40; AB249652,
Parabacteroides goldsteinii; NR_113076, e
Bacteroides sp. AR29; AF139525 [0176] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo (a) uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em
Phascolarctobacterium faecium; LN998073,
Fusobacterium ulcerans; KR822463,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1150/1501
80/273
Bacteroides dorei; CP011531,
Bacteroides uniformis; NR_112945,
Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,
Paraprevotella xylaniphila; AB331897,
Parabacteroides johnsonii; AB261128,
Alistipes sp. JC136; NZ-CAEGOOOOOOOO,
Parabacteroides gordonii; AB470343,
Eubacterium limosum; AB595134, e
Parabacteroides distasonis; HE974920; ou (b) uma ou mais cepas bacterianas compreendendo uma sequência 165 rRNA de uma espécie pertencente ao grupo que consiste em
Phascolarctobacterium faecium; LN998073,
Fusobacterium ulcerans; KR822463,
Bacteroides dorei; CP011531,
Bacteroides uniformis; NR_112945,
Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,
Paraprevotella xylaniphila; AB331897,
Parabacteroides johnsonii; AB261128,
Alistipes sp. JC136; NZ-CAEGOOOOOOOO,
Parabacteroides gordonii; AB470343,
Eubacterium limosum; AB595134, e
Parabacteroides distasonis; HE974920.
[0177] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as células T CD8+ produtoras de IFNy expressam CD103 ou Granzima B.
[0178] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição ativa o sistema imunológico.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1151/1501
81/273 [0179] Em um aspecto, a invenção fornece um método para ativar o sistema imunológico, compreendendo o método a administração de uma ou mais das composições fornecidas na presente invenção.
[0180] Em um aspecto, a invenção fornece um método para ativar células T CD8+ produtoras de IFNy, compreendendo o método a administração de uma ou mais das composições fornecidas na presente invenção a um indivíduo.
[0181] Em um aspecto, a invenção fornece um método para induzir a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino, compreendendo administrar a um indivíduo qualquer uma ou mais das composições fornecidas na presente invenção, em que a administração resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo.
[0182] Em um aspecto, a invenção fornece um método para auxiliar no tratamento, e/ou prevenção de câncer ou infecção viral, compreendendo administrar a um indivíduo qualquer uma ou mais das composiçõçes fornecidas na presente invenção, em que a administração previne, trata, auxilia no tratamento, e/ou previne o câncer ou a infecção viral.
[0183] Em um aspecto, a invenção fornece composições de vacina que induzem resposta imunológica contra cepas bacterianas de qualquer uma das composições divulgadas na presente invenção. Em um aspecto, a invenção fornece uma composição de vacina contendo antigeno derivado de constituintes e/ou metabólitos de espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção.
[0184] Em um aspecto, a invenção fornece um método para induzir uma resposta imunológica em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo qualquer uma das vacinas fornecidas na presente invenção, em que a administração resulta na indução da resposta imunológica do indivíduo.
[0185] Em um aspecto, a invenção fornece composições
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1152/1501
82/273 imunossupressoras.
[0186] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo uma substância química que possui atividade antibacteriana em relação a espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção, ou uma substância química que se liga a uma substância fisiologicamente ativa secretada a partir de espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção.
[0187] Em algumas modalidades, a administração da composição a um indivíduo resulta na supressão da atividade das células T CD8+ produtoras de IFNy no indivíduo.
[0188] Em um aspecto, a invenção fornece um método para suprimir células T CD8+ produtoras de IFNy no indivíduo, compreendendo o método a administração de uma ou mais das composições fornecidas na presente invenção ao indivíduo.
[0189] Em um aspecto, a invenção fornece um método para prevenção, tratamento ou melhoria de uma doença originada pela sobreativação de células T CD8+ produtoras de IFNy do indivíduo, compreendendo o método a administração ao indivíduo de qualquer uma ou mais das composições fornecidas aqui para o indivíduo.
[0190] Em um aspecto, a invenção fornece substâncias derivadas das cepas bacterianas descrita na presente invenção. Em um aspecto, a invenção fornece uma substância fisiologicamente ativa derivada de uma espécie bacteriana de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção. Em um aspecto, a invenção fornece um antígeno bacteriano específico de qualquer uma das espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção.
[0191] Em um aspecto, a invenção fornece um anticorpo que liga
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1153/1501
83/273 especificamente uma espécie bacteriana de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção.
[0192] Em um aspecto, a invenção fornece uma sequência nucleotídica bacteriana específica contida em qualquer uma das espécies bacterianas das composições fornecidas na presente invenção.
[0193] Em um aspecto, a invenção fornece modelos animais e kits de teste.
[0194] Em um aspecto, a invenção fornece um modelo animal compreendendo um mamífero não-humano, em que o trato intestinal do mamífero não-humano foi inoculado com as espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção. Em algumas modalidades do modelo animal fornecido na presente invenção, o mamífero não-humano tem uma doença originada pela irregularidade de células T CD8+ produtoras de IFNy.
[0195] Em um aspecto, a invenção fornece um kit para avaliar a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy, o kit compreendendo: células epiteliais intestinais, células mononucleares do sangue periférico e uma espécie bacteriana de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção.
[0196] Em um aspecto, a invenção fornece métodos de detecção de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal humano. Em um aspecto, a invenção fornece kits para avaliar a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy. Em algumas modalidades, os kits compreendem células epiteliais intestinais, células mononucleares periféricas e as espécies bacterianas de qualquer uma das composições descritas na presente invenção.
[0197] Em um aspecto, a invenção fornece um método para rastrear bactérias ou uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas, em que a substância induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal, compreendendo (i) a permissão de um
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1154/1501
84/273 animal livres de germes não-humano para ingerir uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias, (ii) detecção do número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal do animal asséptico não-humano, em que é detectada a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy, a substância fisiologicamente ativa é identificada como uma substância que pode ativar células T CD8+ produtoras de IFNy.
[0198] Em um aspecto, a invenção fornece um modo para rastrear bactérias ou uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas, em que a substância induz a proliferação ou ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal, compreendendo (i) adição de uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias para as células epiteliais intestinais em um sistema compreendendo células epiteliais intestinais e células mononucleares de sangue periférico; (ii) detecção do número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy no referido sistema, em que se for detectada a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy , a substância fisiologicamente ativa identificada como uma substância que pode ativar células T CD8+ produtoras de IFNy.
[0199] Em um aspecto, a invenção fornece um método para o rastreio de uma substância que induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal, compreendendo (i) adição de uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias ou bactérias contidas em uma composição fornecida na presente invenção para um sistema contendo células epiteliais intestinais e células mononucleares do sangue periférico, (ii) adição de uma substância de teste, (iii) detecção do número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy no referido sistema, em que se o número ou atividade de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1155/1501
85/273 células T CD8+ produtoras de IFNy detectadas no trato intestinal for aumentado, a substância de teste será identificada como uma substância que induz à ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy.
[0200] Em um aspecto, a invenção fornece um método para rastrear uma substância que induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal, compreendendo (i) o método para rastrear um animal não-humano fornecido na presente invenção, (ii) detecção do número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal do animal não-humano, em que se o número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy detectada na etapa acima for aumentada, a substância de teste será identificada como uma substância que induz ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy.
[0201] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição para estimular a imunidade, compreendendo a composição, como ingrediente ativo, uma bactéria intestinal humana ou uma substância fisiologicamente ativa derivada de uma bactéria obtida pelos métodos de rastreamento fornecidos na presente invenção. Em algumas modalidades das composições apresentadas na presente invenção, a composição induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy.
[0202] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição de vacina compreendendo, como um ingrediente ativo, bactérias intestinais humanas obtidas por qualquer dos métodos de rastreamento fornecidos na presente invenção, ou um antigeno específico para a referida bactéria.
[0203] Em um aspecto, a invenção fornece um método para o rastreamento de uma substância que possui uma atividade de indução ou exacerbação de uma doença causada por células T CD8+ produtoras de IFNy, compreendendo: (i) permissão para que uma substância de teste seja ingerida
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1156/1501
86/273 por um um animal não-humano fornecido na presente invenção, (ii) detecção do grau de dano associado à doença causado por células T CD8+ produtoras de IFNy no referido animal não-humano, em que a substância de teste é identificada como uma substância que induz uma doença causada por células T CD8+ IFNy quando a extensão da lesão detectada na etapa acima é aumentada em comparação com quando nenhum composto ou placebo tiver sido adicionado.
[0204] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição para induzir ou exacerbar uma doença causada por células T CD8+ produtoras de IFNy, em que a composição compreende, como ingrediente ativo, a substância obtida por qualquer um dos métodos de rastreamento fornecidos na presente invenção.
[0205] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo uma amostra fecal humana processada, em que a amostra fecal humana processada é obtida por contato com uma amostra fecal humana com ampicilina, e em que a amostra fecal humana processada induz à proliferação e/ou acúmulo de céçulas T CD8+. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção em uma quantidade eficaz para tratar a doença no indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a doença é câncer ou uma infecção (por exemplo, uma infecção viral).
[0206] Em um aspecto, a invenção fornece um método que compreende inocular uma amostra fecal humana em camundongos livres de germes, e determinar se a amostra fecal humana induz à proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1157/1501
87/273 [0207] Em um aspecto, a invenção fornece um método para determinar se uma amostra fecal humana induz à proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, compreendendo inocular camundongos livres de germes com uma amostra fecal humana e determinar se a amostra fecal humana induz à proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Em um aspecto, a invenção fornece um método para identificar um doador fecal humano, compreendendo inoculação de camundongos livres de germes com uma amostra fecal humana, e determinação de se a amostra fecal humana induz à proliferação e/ou acumulção de células T CD8+, em que se a amostra fecal induzir à proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, o indivíduo humano será identificado como doador fecal humano.
[0208] Em um aspeto, a invenção fornece um método para analisar os níveis de expressão de um marcador em linfócitos em um indivíduo, compreendendo análise dos níveis de expressão do marcador, em que o marcador é induzido administrando ao indivíduo qualquer das composições descritas na presente invenção, em que o marcador é CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCRfr derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCR3, CD8, IFNy, e/ou GzmB.
[0209] Em um aspecto, a invenção fornece kits para análise dos níveis de expressão de um marcador em linfócitos em um indivíduo após indução, em que o marcador é induzido por administração ao indivíduo de qualquer das composições descritas na presente invenção, em que o marcador é CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCR3, derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCR3, CD8, IFNy, e/ou GzmB.
[0210] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para rastrear uma bactéria ou uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1158/1501
88/273 intestinais humanas, compreendendo o método permitir que um animal nãohumano portador de tumor ingira uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias, detectar a expressão de um marcador, em linfócitos isolados do animal não-humano portador de tumor, em que se for detectado um aumento nos níveis de expressão do marcador, a substância fisiologicamente ativa será identificada como um agente imunoestimulador para o tumor; e em que o marcador é CD44, peptideo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCRfr derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCR3, CD8, IFNy, e/ou GzmB.
[0211] Em um aspecto, a invenção fornece um método de diagnóstico complementar para terapia tumoral com um inibidor do ponto de verificação imunológico, o método compreendendo a análise dos níveis de expressão de um marcador em linfócitos antes e após a indução por administração ao indivíduo de qualquer das composições descritas na presente invenção com ou sem co-administração do inibidor do ponto de verificação imunológico, em que se os níveis de expressão do marcador nos linfócitos do indivíduo estiverem aumentados em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100%, ou pelo menos 200% em comparação com os níveis de expressão nos linfócitos do indivíduo antes da administração da composição, co-administração do inibidor e qualquer uma das composições descritas na presente invenção ao indivíduo, a terapia será continuada, em que se os níveis de expressão nos linfócitos do indivíduo não estiverem aumentados em comparação com os níveis de expressão nos linfócitos do indivíduo, a co-administração do inibidor e qualquer das composições descritas na presente invenção será descontinuada ou reanalisada após a repetição da administração de qualquer das composições descritas na presente invenção ao indivíduo.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1159/1501
89/273 [0212] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a análise de níveis de expressão de derivados de antígenos tumorais liganteespecífico a TCR3 em linfócitos com anticorpos específicos que se ligam ao derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCR3 ou multímeros MHC que se ligam aos derivados de antígenos tumorais ligante-específico a ΚΈβ. Em algumas modalidades, os métodos são utilizados em uma terapia tumoral com um inibidor do ponto de verificação imunológico, em que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1 ou inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda avaliar a expressão de PD-1 em células T no indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente a avaliação da expressão de PD-L1 em células cancerígenas no indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente a avaliação da expressão de CTLA-4 em células T no indivíduo.
[0213] Em um aspecto, a invenção fornece kits para executar os métodos de diagnóstico complementar, em que o kit compreende uma ou mais moléculas para monitorar os níveis de expressão de um marcador em linfócitos, em que o marcador é CD44, CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para ΚΈβ, derivados de antígenos tumorais liganteespecífico a ΚΈβ, CD8, IFNy, e/ou GzmB.
[0214] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para avaliar a ativação imunológica com o grau de produção de IFNy em esplenócitos, compreendendo o método administração a um indivíduo de qualquer das composições descritas na presente invenção.
[0215] Em um aspecto, a invenção fornece kits para avaliar a ativação imunológica com o grau de produção de IFNy em esplenócitos, compreendendo uma ou mais moléculas marcadoras de IFNy e uma ou mais espécies
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1160/1501
90/273 bacterianas de qualquer das composições descritas na presente invenção.
[0216] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para identificar um agente imunoestimulador para um tumor, o método compreendendo o rastreamento de uma bactéria intestinal humana ou uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas, compreendendo o método: (i) permitir que um animal não-humano portador de tumor ingira as bactérias intestinais humanas ou a substância fisiologicamente ativa derivada das bactérias intestinais humanas, e (ii) detectar IFNy em esplenócitos isolados de animais não-humanos portadores de tumor, em que se for detectada a indução de IFNy, as bactérias intestinais humanas ou substância fisiologicamente ativa serão identificadas como um agente imunoestimulador para o tumor.
[0217] Em um aspecto, a invenção fornece um método de diagnóstico complementar para terapia de tumor com um inibidor do ponto de verificação imunológico, o método compreendendo avaliar a ativação imunológica com o grau de produção de IFNy em esplenócitos antes e após a indução, pela administração ao indivíduo de qualquer uma das composições descritas na presente invenção com ou sem co-administração do inibidor, em que se o grau de produção de IFNy nos esplenócitos no indivíduo estiver aumentado em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100%, pelo menos 200% em comparação com o grau de produção de IFNy nos esplenócitos no indivíduo antes da administração da composição, a co-administração do inibidor e de qualquer das composições descritas na presente invenção ao indivíduo será continuada, em que se o grau de produção de IFNy nos esplenócitos do indivíduo não estiver aumentado, a co-administração do inibidor e de qualquer uma das composições descritas na presente invenção será descontinuada ou reanalisada após a administração
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1161/1501
91/273 repetida de qualquer das composições descritas na presente invenção ao indivíduo.
[0218] Em algumas modalidades, o método compreende ainda analisar os níveis de expressão de antígenos tumorais do alvo terapêutico em esplenócitos com os anticorpos específicos ou os multímeros de MHC. Em algumas modalidades, o método é para terapia de tumor com um inibidor do ponto de verificação imunológico, em que o inibidor de tumor é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1 ou inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a avaliação da expressão de PD-1 em células T no indivíduo. Em algumas modalidades, o método compreende ainda avaliar a expressão de PD-L1 em células cancerígenas no indivíduo. Em algumas modalidades, o método compreende ainda avaliar a expressão de CTLA-4 em células T no indivíduo.
[0219] Em um aspecto, a invenção fornece kits para executar os métodos de diagnóstico complementar descritos na presente invenção, compreendendo uma ou mais moléculas marcadoras de IFNy.
[0220] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Ruminococcaceae bacterium, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterium limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1162/1501
92/273
Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0221] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Ruminococcaceae bacterium, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0222] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1163/1501
93/273
Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Ruminococcaceae bacterium, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0223] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Ruminococcaceae bacterium, e Eubacterum limosum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0224] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0225] Cada uma das limitações da invenção pode abranger várias modalidades da invenção. Por conseguinte, antecipa-se que cada uma das limitações da invenção envolvendo qualquer elemento ou combinações de elementos pode ser incluída em cada aspecto da invenção. Esta invenção não
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1164/1501
94/273 está limitada na sua aplicação aos detalhes de construção e à disposição dos componentes estabelecidos na descrição seguinte, ou ilustrados nos desenhos. A invenção pode incluir outras modalidades e ser implementada ou ser realizada de várias maneiras.
BREVE DESCRIÇÃO DE DESENHOS [0226] Os desenhos em anexo não se destinam a ser desenhados em escala. Os números são apenas ilustrativos e não são necessários para o aperfeiçoamento da invenção. Por motivos de clareza, nem todos os componentes podem ser assinalados em todos os desenhos. Nos desenhos:
[fig. 1A-B] as figuras IA e 1B mostram dados de experimentos com linfócitos que foram isolados a partir do intestino delgado (SI) e da lâmina própria de mucosa de cólon de SPF e camundongos livres de germes (GF) e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. IA) A expressão de CD8 e IFNy pelas células positivas CD3 e TCR3 separadas de camundongos representativos. (Fig. 1B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas IFNy dentro de células CD3, TCR3 e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. ** P <0,01 (teste t de Student).
[fig. 2A-B] As figuras 2A e 2B mostram dados de experimentos com linfócitos que foram isolados a partir da lâmina propria da mucosa do intestino delgado de SPF e camundongos livres de germes e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8, CD103, IFNy e GzmB foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 2A) A expressão de IFNy e CD103 (linha superior) ou GzmB (linha inferior) pelas células T CD8 separadas de camundongos representativos. (Fig. 2B) Dados resumidos das porcentagens de cada fração celular positiva para IFNy em células CD3, TCR3 e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. *
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1165/1501
95/273
P <0,05 (teste t de Student).
[fig. 3A-B] As figuras 3A e 3B mostram dados de experimentos com linfócitos que foram isolados a partir do intestino delgado (SI) e da lâmina própria da mucosa do intestino grosso (Cólon) de camundongos SPF fornecidos a partir de diferentes instalações de animais de laboratório e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 3A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células positivas CD3 e TCR3 separadas de camundongos representativos. (Fig. 3B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFNy em células CD3, TCR3 e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01 (ANOVA de uma via).
[fig. 4A-B] As figuras 4A e 4B mostram dados de experimentos, nos quais após co-alojamento de camundongos SPF de Laboratórios Charles River com CLEA Japan durante 2 ou 6 semanas, os linfócitos foram isolados a partir da lâmina própria da mucosa intestinal (SI) e do cólon e estimulados com PMA/ionomicina por 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 4A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células positivas CD3 e TCR3 separadas de camundongos representativos. (Fig. 4B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFN-y em células CD3, TCR3 e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01 (ANOVA de uma via).
[fig. 5A-B] As figuras 5A e 5B mostram dados de experimentos com fezes de voluntários saudáveis (A~F) que foram administrados oralmente em camundongos livres de germes individualmente em isoladores de vinil esterilizados. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1166/1501
96/273 citometria de fluxo. (Fig. 5A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCRp positivas de camundongos representativos. (Fig. 5B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFNy em células CD3, TCR3 e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. ** P <0,01 (ANOVA de uma via).
[fig. 6A-B] Figs. 6A e 6B mostram dados de experimentos com os conteúdos cecais de camundongo B#5, que foram administrados oralmente a camundongos livres de germes. Um dia depois, suas águas potáveis foram trocadas por ampicilina (AMP), metronidazol (MNZ), estreptomicina (STM) ou tilosina (Tylo.) até o final do experimento. O conteúdo cecal de B#5 tratado com 3% de clorofórmio foi administrado a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8, IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 6A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCR3 positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 6B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFN-y em células CD3, TCR3 e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05 (ANOVA de uma via).
[fig. 7A-B] As figuras 7A e 7B mostram dados da sequência gênica 16S rRNA da microbiota cecal dos camundongos preparados nas figuras 6A e 6B, que foram analisados de forma abrangente usando o sequenciador de próxima geração. (Fig. 7A) Figura da proporção de unidade taxonômica operacional (OTU). Na extremidade direita, a OTU correspondente às cepas isoladas do camundongo B#5-AMP-2 é mostrada em verde. (Fig. 7B) A identificação de cepas isoladas e o nome bacteriano homólogo (Sequência mais próxima) e semelhança (classificação S - ab) são mostrados.
[fig. 8A-B] As figuras 8A e 8B mostram dados sobre a mistura de 21 cepas isoladas que foram administradas oralmente a camundongos livres de germes.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1167/1501 °nH13
Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 8A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCR3 positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 8B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFNy em células CD3, TCR3 e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. ** P <0,01 (teste t de Student).
[fig. 9A-B] As figuras 9A e 9B mostram dados sobre a mistura de 21 cepas isoladas que foram administradas oralmente a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8, CD103, IFNy e GzmB foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 9A) A expressão de IFNy e CD103 (linha superior) ou GzmB (linha inferior) pelas células T CD8 separadas de camundongos representativos. (Fig. 9B) Dados resumidos das porcentagens de cada fração celular positiva para IFNy em células CD3, TCR3 e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01 (teste t de Student).
[fig. 10A-B] As figuras 10A e 10B mostram dados sobre a mistura das 21 cepas ou 11 cepas (a mistura de 11 cepas corresponde às cepas # 1-11; ver Tabela 1), que foram administradas oralmente a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 10A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCR3 positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 10B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFN-y em células CD3, TCR3 e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. *** P <0,001, **** P
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1168/1501
98/273 <0,0001 (ANOVA de uma via), [fig. 11] A figura 11 mostra as composições das misturas de 10 e 11 cepas bacterianas que foram inoculadas em camundongos GF (ver figuras 12A e 12B).
[fig. 12A-B] As figuras 12A e 12B mostram dados obtidos a partir de misturas de 11 ou 10 cepas (ver figura 11), ou uma mistura de 17 cepas que são indutores de Treg conhecidos, que foram administradas oralmente a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 12A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCR3 positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 12B) Dados resumidos das porcentagens de células CD8+ IFNy+ em células CD3+ TCR3+ (esquerda), células IFNy+ em células CD8T (centro) e números de células CD8+ IFNy+ (direita). Cada gráfico representa camundongos individuais. ** P <0,01, *** P <0,001, **** P <0,0001 (ANOVA de uma via).
[fig. 13] A figura 13 mostra uma árvore filogenética que foi construída a partir das sequências gênicas 16S rRNA das 11 cepas (Ver Fig. 11), as suas sequências mais próximas e algumas cepas de tipo usando o pacote MEGA v5.0 e o método de agrupamento de vizinhos. As cepas que foram inoculadas em camundongos GF como uma mistura 7 ou mistura 4 são também mostradas (os resultados dos experimentos de inoculação são mostrados nas figuras 14A e 14B).
[fig. 14A-B] As figuras 14A e 14B mostram dados das misturas das 11 cepas, misturas de cepas 7 ou 4 listadas na figura 13, que foram administradas oralmente a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1169/1501
99/273 com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 14A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCR3 positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 14B) Dados resumidos das porcentagens de células CD8+ IFNy+ em células CD3+ TCR3+ (esquerda), células IFNy+ em células T CD8 (centro) e o número de células CD8+ IFNy+ (direita). Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 (ANOVA de uma via).
[fig. 15] Afigura 15 mostra dados de experimentos com camundongos SPF C57BL/6 com seis semanas de idade, que foram adquiridos da Japan SLC e tratados com antibióticos (1 g/L de ampicilina, 0,5 g/L de vancomicina, 1 g/L de Metronidazol e 1 g/L Neomicina; AVMN) em sua água potável. Em seguida, os camundongos receberem por injeção subcutânea no flanco direito 3xl05 de linhagens celulares tumorais MC38 no dia 0. Quando os tumores apareceram e eram palpáveis, o tratamento com antibióticos foi interrompido (dia 2). Os camundongos receberam injeção por via intraperitoneal 200pg de anticorpo anti-PDl (clone J43) nos dias 3, 5 e 9 (+anti-PDlAb). Os camundongos foram alimentados com a mistura 11, 2 ou 3 vezes por semana, incluindo os dias 3, 5 e 9 (+ 11 mix). O tamanho do tumor foi medido usando um paquímetro e o volume do tumor foi determinado como comprimento x largura 2 x 0,5. ** P <0,01, *** P <0,001, **** P <0,0001 (ANOVA de duas vias).
[fig. 16A-B] As figuras 16A e 16B mostram dados em linfócitos isolados de células tumorais. Nos dias 23 ou 27, os linfócitos foram isolados dos tumores e estimulados com PMA/ionomicina durante 4 horas. CD3, TCR3, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 16A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCR3 positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 16B) Dados resumidos das porcentagens de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1170/1501
100/273 células CD8+ IFNy+ em células CD3+ TCR3+ (esquerda), células IFNy+ em células CD8T (centro) e o número de células CD8+ IFNy+ (direita). Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 (ANOVA de uma via).
[fig. 17A-B] As figuras 17A, 17B mostram dados em linfócitos isolados de células tumorais. Nos dias 23 ou 27, os linfócitos foram isolados dos tumores e estimulados com PMA/ionomicina durante 4 horas. CD3, TCRp, CD8, peptideos gp70 MC38 (KSPWFTTL (SEQ. ID N.5 53)) específico para ΚΈβ, CD44, GzmB e IFNy foram coradas com anticorpos e tetrâmero peptídeo-H2Kb e analisados por citometria de fluxo, (figura 17A) A expressão de TCR3 gp70-específico, CD44, GzmB e IFNy pelas células CD3, TCR3 E CD8+ separadas de camundongos representativos. (Fig. 17B). Dados resumidos das porcentagens de cada fração celular positiva para IFNy em células T CD8. Cada gráfico representa camundongos individuais. ** P <0,01, *** P <0,001, **** P <0,0001 (ANOVA de uma via).
[fig. 18] A figura 18 mostra dados sobre linfócitos isolados de células tumorais. O efeito sobre as células T CD4+IFNy é mostrado na figura 18.
[fig. 19] A figura 19 mostra dados sobre linfócitos isolados de células tumorais. Aos 23 ou 27 dias, os esplenócitos inteiros foram isolados e plaqueados em 106 células por cavidade e estimulados com 0,5 pg/mL de peptídeo de gp70 MC38 (KSPWFTTL (SEQ ID NO: 53)) durante 36 horas a 37 *C. As manchas foram desenvolvidas usando o Kit Mouse IFN ELISPOT Ready-SET Go!r (eBioscience), e o número de manchas foi medido usando um analisador Immunospot Series 4 e analisado usando o software ImmunoSpot (Cellular Technology). Cada gráfico representa camundongos individuais. Virgem é um camundongo que não foi tratado com antibióticos, não foi injetado com células MC38 e não foi tratado com llmix e anticorpo anti-PDl. * P <0,05, ** P <0,01,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1171/1501
101/273 *** P <0,001 (ANOVA de uma via).
[fig. 20] A figura 20 mostra dados sobre 26 cepas isoladas, incluindo 11 cepas selecionadas.
[fig. 21] A figura 21 mostra dados sobre a indução de células T CD8 GzmB+ IFNy+ por uma mistura de 11 cepas bacterianas.
[fig. 22] A figura 22 mostra que o crescimento tumoral mais lento foi acompanhado por uma infiltração aumentada de células T CD8 IFNy+ no tumor.
[fig. 23] A figura 23 mostra que a combinação de cepas de bactéria otPDl Ab e 11-mix reforçou a infiltração de células T citotóxicas CD8 GzmB+ IFNy+ no tumor.
[fig. 24] A figura 24 mostra um esquema do plano experimental descrito no Exemplo 4 relativo ao tratamento com o anticorpo 11-mix e/ou anti-CTLA-4.
[fig. 25] A figura 25 mostra o peso corporal de camundongos que receberam a combinação de otCTLA-4 Ab e de 11-mix de cepas bacterianas (painel esquerdo). Os camundongos que receberam a combinação de otCTLA-4 Ab e de 11-mix de cepas bacterianas tiveram uma redução significativa no crescimento do tumor (painel direito) no experimento apresentado na figura 24 (exemplo 4).
[fig. 26] A figura 26 mostra que a combinação de otCTLA-4 Ab e de 11-mix de cepas bacterianas teve um efeito significativo na sobrevivência dos camundongos no experimento apresentado na figura 24 (Exemplo 4).
[fig. 27] A figura 27 mostra gráficos de volume de tumor de camundongos individuais tratados nos experimentos descritos no Exemplo 4 (controle, 11mix; otCTLA-4 Ab; ll-mix+ otCTLA-4 Ab).
[fig. 28] A figura 28 mostra um esquema do plano experimental descrito no Exemplo 5 relativo ao tratamento com o 11-mix ou 4-mix e/ou anticorpo anti-PD-1.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1172/1501
102/273 [fig. 29] A figura 29 mostra o peso corporal (painel esquerdo) e o volume do tumor (painel direito) de camundongos que receberam a combinação de otPDlAb e de 4-mix de cepas bacterianas ou de otPDlAb e de 11-mix de cepas bacterianas, e os vários grupos de controle.
[fig. 30] A figura 30 mostra gráficos de volume de tumor de camundongos individuais tratados em experimentos do Exemplo 5 (11-mix; otPD-1 Ab; 11mix+ otPD-1 Ab). O volume do tumor não aumentou em múltiplos animais no grupo de tratamento ll-mix+ otPD-1 Ab (painel inferior direito).
[fig. 31] A figura 31 mostra gráficos de sobrevivência de camundongos tratados nos experimentos do Exemplo 5 (11-mix; otPD-1 Ab; ll-mix+ otPD-1 Ab).
[FIG. 32] A figura 32 mostra gráficos de volume de tumor de camundongos individuais tratados em experimentos do Exemplo 5 (4-mix; otPD-1 Ab; 4-mix+ otPD-1 Ab). O volume do tumor não aumentou em vários animais no tratamento com 4-mix+ otPD-1 Ab (painel inferior direito).
[fig. 33] A figura 33 mostra gráficos de camundongos tratados em experimentos do Exemplo 5. São destacados com o tratamento com otPD-1 Ab, ll-mix+ otPD-1 Ab, e 4-mix+ otPD-1 Ab.
[fig. 34] A figura 34 mostra dados de experimentos com o modelo de melanoma de Braf Pten (Exemplo 6). Resumidamente, os camundongos foram administrados com antibióticos (AVMN) do dia -3 ao dia 2 e enxertados com 7x105 células Braf Pten no dia 0. Nos dias 3, 6, e 9 os grupos indicados de camundongos receberam um anticorpo anti-PDl. (setas na linha do tempo) e fezes SLC SPF de camundongos livres de patógenos específicos (SPF) obtidos do Japan SLC (fezes SLC SPF), com ou sem o 11-mix (setas com asterisco na linha do tempo). Os grupos de camundongos indicados como tendo recebido o 11-mix foram administrados com o 11-mix 2 ou 3 vezes por semana. O gráfico mostra o volume médio do tumor em cada um dos pontos no tempo para os grupos de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1173/1501
103/273 camundongos **** P <0,0001, *** P <0,001 (ANOVA de duas vias).
[fig. 35] A figura 35 mostra dados de experimentos com o modelo de melanoma Braf Pten (Exemplo 6). Resumidamente, os camundongos foram administrados com antibióticos (AVMN) do dia -3 ao dia 2 e enxertados com 7xl05 células Braf Pten no dia 0. Nos dias 3, 6, e 9 os grupos indicados de camundongos receberam um anticorpo anti-PDl. (setas na linha do tempo) e fezes SLC SPF de camundongos livres de patógenos específicos (SPF) obtidos do Japan SLC (fezes SLC SPF), com ou sem o 11-mix (setas com asterisco na linha do tempo). Os grupos de camundongos indicados como tendo recebido a 11-mix foram administrados com 11-mix 2 ou 3 vezes por semana. O gráfico mostra a área média do tumor em cada um dos pontos no tempo para os grupos de camundongos. **** P <0,0001, *** P <0,001 (ANOVA de duas vias).
[fig. 36] A figura 36 mostra dados sobre o peso dos tumores obtidos nos dias 22 e 24 dos grupos indicados de camundongos. * P <0,05 (ANOVA de uma via).
[fig. 37A-C] As figuras 37A-37C mostram dados sobre linfócitos isolados de células tumorais. Nos dias 22 e 24, os linfócitos foram isolados dos tumores. CD3, TCR3, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos. A figura 37A mostra a porcentagem de células CD8+ IFNy na população de células CD3+ TCR3+ CD8ot+ isoladas dos tumores. A figura 37B mostra o número de células CD8+ IFNy isoladas dos tumores. A figura 37C mostra o número de células CD8+ IFNy por grama de tumor. ** P <0,01, * P <0,05 (ANOVA de uma via).
[FIG. 38] A figura 38 mostra a porcentagem de células IFNy na população de células T CD8 isoladas dos tumores. *** P <0,001, ** P <0,01, * P <0,05 (ANOVA de uma via).
[fig. 39A-D] As figuras 39A-39D mostram dados sobre linfócitos isolados de células tumorais. Nos dias 22 e 24, os linfócitos foram isolados dos tumores.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1174/1501
104/273
CD3, TCR3, CD8, IFNy, GzmB, IL-17, e CD4 foram coradas com anticorpos. A figura 39A mostra a porcentagem de células ΙΕΝγ+ GzmB na população de células CD3+ TCR3+ CD8ot isoladas dos tumores. A figura 39B mostra a porcentagem de células Thl na população de células CD3+ TCR3+ CD4+ isoladas dos tumores. A figura 39C mostra a porcentagem de células Thl7 na população de células CD3+ TCR3+ CD4+ isoladas dos tumores. A figura 39D mostra a porcentagem de células Treg na população CD3+ TCR3+ CD4+ de células isoladas dos tumores.
[fig. 40] A figura 40 mostra um esquema do plano experimental descrito no Exemplo 7 (o estudo de dosagem).
[FIG. 41A-C] As figuras 41A-41C mostram dados sobre linfócitos isolados de camundongos no experimento mostrado na figura 40 (exemplo 7). CD3, TCR3, CD8 e ΙΕΝγ+ foram coradas com anticorpos. A figura 41A mostra a porcentagem de células CD8+ ΙΕΝγ+ na população de células CD3+ TCR3+ CD8a+ isoladas de camundongos indicados. A figura 41B mostra o número de células CD8+ IFNy+ isoladas dos camundongos indicados. A figura 41C mostra a porcentagem de células ΙΕΝγ+ na população de células T CD8 isoladas dos camundongos indicados.
[fig. 42A-C] As figuras 42A-42C mostram dados sobre linfócitos isolados de camundongos do experimento mostrado na figura 40 (exemplo 7). CD3, TCR3, CD8, IFNy, CD103, IL-17, e CD4 foram coradas com anticorpos. A figura 42A mostra a porcentagem de células ΙΕΝγ+ CD103+ na população de células CD3+ TCR3+ CD8ot+ isoladas dos camundongos indicados. A figura 42B mostra a porcentagem de células Thl7 na população de células CD3+ TCR3+ CD4+ isoladas dos camundongos indicados. A figra 42C mostra a porcentagem de células Thl na população de células CD3+ TCR3+ CD4+ isoladas dos camundongos indicados.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1175/1501
105/273 [fig. 43A-C] As figuras 43A-43C e 44 mostram os resultados dos experimentos do exemplo 8. Os experimentos mostram que a BATF3 é necessária para a 11-mix induzir células T CD8. BATF3 não é necessário para induzir Thl7. A figura 43A mostra a porcentagem de IFNy+ na população de células CD3+ TCR3+ CD8ot+ (células T CD8) isoladas dos camundongos indicados. A figura 43B mostra o número de células CD8+ IFNy+. A figura 43C mostra a porcentagem de células Thl7 na população de células CD3+ TCR3+ CD4+ isoladas dos camundongos indicados. **** P <0,0001, *** P <0,001, ** P <0,01, * P <0,05 (ANOVA de uma via).
[fig. 44A-B] A figura 44 mostra que a BATF3 é necessária para a 11-mix induzir células T CD8, como eVernciado pela citometria de fluxo (Fig. 44A), e a percentagem de IFNy+ no CD3+ TCR3+ CD8ot+ (células T CD8) população de células isoladas dos ratos indicados (Fig. 44B).
[fig. 45] As figuras 45-46 mostram os resultados dos experimentos do Exemplo 9. Os experimentos mostram que a 11-mix é eficaz no tratamento de infecções por Listeria. A figura 45 mostra que as fezes+ 11-mix são eficazes na remoção de Listeria de camundongos infectados, como eVernciado em uma diminuição na quantidade de Listeria CFUs nas fezes.
[fig. 46] A figura 46 mostra que o peso corporal de camundongos infectados com Listeria tratados com fezes e 11-mix é maior do que o tratamento com fezes apenas.
[fig. 47A-B] As figuras 47A e 47B mostram dados relativos ao Exemplo 2. As misturas das 11 cepas, misturas de cepas 7 ou 4 listadas na figura 13, foram administradas oralmente a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCR3, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo (Fig. 47A). A
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1176/1501
106/273 expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCRp positivas separadas de camundongos representativos é mostrada na figura 47B, como indicado pela porcentagem de células IFNy+ em células T CD8. Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 (ANOVA de uma via).
[fig. 48] A figura 48 refere-se ao Exemplo 10 e mostra que o efeito de indução de CD8 da 11-mix em camundongos que não são de outro modo desafiados, é limitado aos compartimentos intestinais/intestino. (SI = intestino encurtado, CIEL = linfócitos intraepiteliais colônicos, LN = gânglios linfáticos) [fig. 49] A figura 49 mostra que as freqüências de subconjuntos de DC no LP colônico foram apenas ligeiramente alteradas pela colonização com 11-mix.
[fig. 50] As figuras 50-52 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, e que a ativação é mais forte dentro da primeira semana de ativação. Não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas nas figuras 50 e 51, enquanto os dados acumulados estão representados na figura 52.
[fig. 51] As figuras 50-52 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, e que a ativação é mais forte dentro da primeira semana de ativação. Não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas nas figuras 50 e 51, enquanto os dados acumulados são mostrados na figura 52.
[fig. 52] Figs. 50-52 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração da 11-mix, e que a ativação é mais forte dentro da primeira semana de ativação. Não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas nas Figs. 50 e 51, enquanto os dados acumulados estão representados na Fig. 52.
[fig. 53] As figuras 53 e 54 mostram que as células da classe MHC CLP são
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1177/1501
107/273 ativadas pela administração de 11-mix, enquanto não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas na figura 53, enquanto os dados acumulados são representados na figura 54 expressos como porcentagem de células CD3+TCDRbeta+ CD8alfa+.
[fig. 54] As figuras 53 e 54 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, enquanto não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas na figura 53, enquanto os dados acumulados estão representados na figura 54 expressos como porcentagem de células CD3+TCDRbeta+ CD8alfa+.
[fig. 55] A figura 55 mostra que as céllulas da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, como eVernciado pelo estado de Ki67, enquanto no existe ativação das células da classe MHC MLN.
[fig. 56] As figuras 56 e 57 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, como eVernciado pelo estado CD103+, enquanto não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas na figura 56, enquanto os dados acumulados são representados na figura 57 expressos como porcentagem de células CD3+ TCR3eta+ CD8alfa+ IFNygama+.
[fig. 57] As figuras 56 e 57 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, como eVernciado pelo estado CD103+, enquanto não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas na figura 56, enquanto os dados acumulados estão representados na figura 57 expressos como porcentagem de células CD3+ TCR3eta+ CD8alfa+ IFNygama+.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
DESCRIÇÃO DETALHADA [0227] São fornecidas na presente invenção composições e métodos para
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1178/1501
108/273 a indução e/ou proliferação de células T CD8+, e métodos para o tratamento de doenças e condições que podem ser tratadas através da indução e/ou proliferação de células T CD8+, incluindo doenças infecciosas e cânceres.
[0228] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas com propriedades biológicas únicas. Em um aspecto, as composições das cepas bacterianas divulgadas na presente invenção, também referidas como composições bacterianas, podem induzir a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Em um aspecto, as composições das cepas bacterianas divulgadas na presente invenção podem induzir a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+.
[0229] Em um aspecto, as bactérias das composições descritas na presente invenção podem ser identificadas pela sua sequência de ácido nucléico 16S rRNA (ou 16S rDNA). Em geral, as bactérias são classificadas como pertencentes a uma espécie e/ou gênero específico com base na sua sequência de ácido nucléico 16S rRNA. Bactérias, como as bactérias derivadas do microbioma, também podem ser classificadas em aglomerados filogenéticos com outras cepas e espécies intimamente relacionadas. (Ver, por exemplo, Rajilic-Stojanovic, M., e de Vos, W.M. (2014). The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota. FEMS Microbiol Rev 38, 996-1047). Os métodos para determinar a identidade de espécies bacterianas específicas com base na sua sequência de ácido nucléico de 16S rRNA (ou 16S rDNA) são bem conhecidos no estado da técnica (ver, por exemplo Jumpstart Consortium Human Microbiome Project Data Generation Working, G. (2012). Evaluation of 16S rDNA-based community profiling for human microbiome research. PLoS One 7, e39315).
[0230] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1179/1501
109/273 bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0231] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1180/1501
110/273 pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0232] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0233] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1181/1501
111/273
3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0234] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, e SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0235] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, e SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1182/1501
112/273
2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0236] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, e SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0237] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, e SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1183/1501
113/273
3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0238] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, or SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0239] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0240] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1184/1501
114/273
ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID N0:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0241] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0242] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0243] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1185/1501
115/273 identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0244] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0245] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1186/1501
116/273 pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0246] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0247] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0248] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1187/1501
117/273
SEQ ID N0:15, SEQ ID N0:16, SEQ ID N0:17, SEQ ID N0:18, SEQ ID N0:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0249] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0250] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0251] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1188/1501
118/273 composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0252] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0253] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0254] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0255] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1189/1501
119/273 identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NQ:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0256] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0257] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0258] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1190/1501
120/273 menos 7 cepas bacterianas.
[0259] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0260] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ
ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID
NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID
NO:39, SEQ ID
NQ:40, SEQ ID
NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID
NO:44, SEQ ID
NO:45, SEQ ID
NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID
NO:49, SEQ ID
NQ:50, SEQ ID
NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0261] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1191/1501
121/273 bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ
ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID
NO:35,
SEQ
ID
NO:36,
SEQ
ID
NO:37,
SEQ
ID
NO:38,
SEQ
ID
NO:39,
SEQ
ID
NQ:40,
SEQ
ID
NO:41,
SEQ
ID
NO:42,
SEQ
ID
NO:43,
SEQ
ID
NO:44,
SEQ
ID
NO:45,
SEQ
ID
NO:46,
SEQ
ID
NO:47,
SEQ
ID
NO:48,
SEQ
ID
NO:49,
SEQ
ID
NQ:50,
SEQ
ID
NO:51, ou
SEQ ID NO:52.
Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos
6, pelo menos 7, pelo menos
8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos
11, pelo menos
12, pelo menos
13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos
16, pelo menos
17, pelo menos
18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos
21, pelo menos
22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0262] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ
ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID
NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID
NO:39, SEQ ID
NQ:40, SEQ ID
NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID
NO:44, SEQ ID
NO:45, SEQ ID
NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID
NO:49, SEQ ID
NQ:50, SEQ ID
NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1192/1501
122/273 pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0263] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID
NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID
NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID
NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0264] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1193/1501
123/273
2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0265] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0266] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1194/1501
124/273 na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0267] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0268] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1195/1501
125/273 pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0269] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0270] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0271] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1196/1501
126/273 composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0272] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NQ:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0273] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NQ:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0274] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1197/1501
127/273 uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0275] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0276] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1198/1501
128/273 invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0277] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0278] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0279] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1199/1501
129/273 na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0280] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0281] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0282] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0283] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1200/1501
130/273 identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID N0:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0284] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0285] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0286] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1201/1501
131/273 menos 7 cepas bacterianas.
[0287] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0288] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma cepa bacteriana que compreende uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucleico selecionada do grupo consistindo nos SEQ ID NOs: 1 a 26. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo como um ingrediente ativo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucléico selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Deve ser apreciado que para todas as composições fornecidas na presente invenção, em algumas modalidades, a cepa bacteriana ou as cepas bacterianas são o ingrediente ativo da composição.
[0289] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucléico selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 21. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo como ingrediente ativo uma cepa bacteriana cim uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucleico selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 21.
[0290] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1202/1501
132/273 squência de ácido nucleico selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 11. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo como um ingrediente ativo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucleico selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 11.
[0291] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucleico selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 54 a 64. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo como ingrediente ativo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucleico selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 54 a 64.
[0292] Deve ser apreciado que para todas as composições fornecidas na presente invenção, em algumas modalidades, as cepas bacterianas estão purificadas. Assim, por exemplo, a invenção fornece cepas bacterianas purificadas compreendendo uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucleico selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Adicionalmente, por exemplo, a invenção fornece composições compreendendo cepas bacterianas purificadas compreendendo uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucleico selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. As cepas bacterianas divulgadas na presente invenção originalmente podem ter sido obtidas e purificadas a partir da microbiota de um ou mais indivíduos humanos ou obtidas de outras fontes que não a microbiota humana, incluindo microbiota do solo e não humana. Como fornecido na presente invenção, em algumas modalidades, as bactérias isoladas da microbiota humana, microbiota não humana, de solo ou qualquer fonte alternativa são purificadas antes da utilização nas composições e métodos
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1203/1501
133/273 fornecidos na presente invenção.
[0293] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas, em que uma ou mais cepas bacterianas compreendem uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucléico selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas, em que uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Como discutido anteriormente, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são purificadas. Assim, em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas purificadas em que uma ou mais cepas bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas em que uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Como discutido anteriormente, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são purificadas. Assim, em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas purificadas em que uma ou mais cepas bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26.
[0294] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas purificadas em que as duas ou mais cepas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1204/1501
134/273 bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Como discutido acima, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são o ingrediente ativo da composição. Portanto, em algumas modalidades, a invenção fornece composições compreendendo como um ingrediente ativo duas ou mais cepas bacterianas purificadas em que as duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26.
[0295] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas purificadas em que as duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Como discutido acima, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são o ingrediente ativo da composição. Portanto, em algumas modalidades, a invenção fornece composições compreendendo como um ingrediente ativo duas ou mais cepas bacterianas purificadas em que as duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQIDNOs: 1 a 26.
[0296] Em um aspecto, a invenção fornece cepas bacterianas e combinações de cepas bacterianas que são homólogas ou apresentam um alto porcentual de homologia com cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDN selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Como discutido anteriormente, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1205/1501
135/273 purificadas. As cepas bacterianas discutidas na presente invenção, que possuem uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucléico selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26 apresentam um alto porcentual de homologia (por exemplo, superior a 90%) ou identidade de sequência, com sequências 16S rDNA de cepas bacterianas que haviam sido descritas em várias bases de dados (Ver, por exemplo, a informação do National Center for Biotechnology - Centro Nacional de Biotecnologia). A tabela 1 apresenta as espécies mais conhecidas por homologia quando as sequências 16S rDNA compreendendo SEQ ID NOs: 1 a 26 são comparadas a sequências 16S rDNA de espécies bacterianas disponíveis em bases de dados públicas.
[0297] A título de exemplo, a cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com SEQ ID NO:1, descrita na presente invenção, apresenta homologia máxima com uma cepa bacteriana das espécies Phascolarctobacterium faecium conforme definido por Acesso NCBI # LN998073 (com sequência 16S rDNA SEQ ID NO:27). Embora a cepa bacteriana com SEQ ID NO: 1 também tenha homologia com outras cepas bacterianas publicadas, a homologia mais elevada é com uma cepa bacteriana das espécies de Phasecobacterium faecium conforme definido pelo Acesso NCBI # LN998073. Deve ser apreciado que múltiplas cepas bacterianas divulgadas na presente invenção podem ter a mais alta homologia com as mesmas espécies.
[0298] Deve ser ainda apreciado que as cepas bacterianas discutidas na presente invenção que possuem uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucléico selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26, também são homólogas a outras cepas com base em toda a sequência do genoma, ou subconjunto de toda a sequência do genoma.
[0299] Assim, deve ser apreciado que, em um aspecto, a invenção também fornece composições e métodos que compreendem espécies
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1206/1501
136/273 bacterianas com estreita homologia às cepas bacterianas que posssuem uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucleico do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26.
[0300] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas, em que uma ou mais cepas bacterianas são de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium H GAO 140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum.
[0301] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas em que uma ou mais cepas bacterianas são de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii,, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis; Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp.
[0302] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas em que uma ou mais cepas bacterianas são de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1207/1501
137/273
Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[0303] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas em que uma ou mais cepas bacterianas são de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum.
[0304] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas em que uma ou mais cepas bacterianas são de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp.
[0305] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1208/1501
138/273 hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0306] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0307] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1209/1501
139/273
Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0308] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[0309] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[0310] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp.,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1210/1501
140/273
Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0311] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo:
1) Phascolarctobacterium faecium, ou Phascolarctobacterium sp. CAG:207;
2) Fusobacterium ulcerans, ou Fusobacterium varium;
3) Bacteroides dorei, ou Bacteroides fluxus,
4) Bacteroides uniformis, ou Bacteroides sp. D20,
5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans,
Ruminococcaceae bacterium cv2, ou Gemmingerformicilis,
6) Paraprevotella xylaniphila,
7) Parabacteroides johnsonii,
8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, ou Alistipes senegalesis,
9) Parabacteroides gordonii, ou Parabacteroides sp. HGS0025,
10) Eubacterum limosum, e
11) Parabacteroides sp. CAG:2 ou Parabacteroides distasonis.
[0312] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:
1) Phascolarctobacterium faecium, ou Phascolarctobacterium sp. CAG:207;
2) Fusobacterium ulcerans, ou Fusobacterium varium;
3) Bacteroides dorei, ou Bacteroides fluxus,
4) Bacteroides uniformis, ou Bacteroides sp. D20,
5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1211/1501
141/273
Ruminococcaceae bacterium cv2, ou Gemmingerformicilis,
6) Paraprevotella xylaniphila,
7) Parabacteroides johnsonii,
8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, ou Alistipes senegalesis,
9) Parabacteroides gordonii, ou Parabacteroides sp. HGS0025,
10) Eubacterum limosum, e
11) Parabacteroides sp. CAG:2 ou Parabacteroides distasonis.
[0313] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0314] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[0315] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1212/1501
142/273
Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[0316] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo que consiste em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0317] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2.
[0318] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2.
[0319] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1213/1501
143/273 uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Alistipes timonensis, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0320] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0321] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1214/1501
144/273
Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0322] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0323] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1215/1501
145/273 compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0324] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Subdoligranulum sp., e Eubacterum limosum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0325] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0326] Deve ser apreciado que as composições podem incluir múltiplas cepas de uma espécie particular. Assim, para fins de ilustração, um exemplo não limitativo das composições descritas na presente invenção compreende uma cepa de Bacteroides salyersiae e duas cepas de Bacteroides uniformis.
[0327] A invenção fornece, ou seja, também engloba composições compreendendo cepas bacterianas que são próximas em homologia e/ou se enquadram dentro das espécies Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1216/1501
146/273 distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium H GAO 140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum.
[0328] Assim, em uma modalidade, as composições da invenção incluem um ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 27 a 52. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 27 a 52.
[0329] Assim, em uma modalidade, as composições da invenção incluem um ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 27 a 52. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 27 a 52.
[0330] Em um aspecto, as composições da invenção incluem duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1217/1501
147/273 sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NO: 27 a 52. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NO: 27 a 52.
[0331] Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com duas ou mais cepas bacterianas purificadas que compreendem sequências 16S rDNA com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com cinco ou mais cepas bacterianas purificadas que compreendem sequências 16S rDNA com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com pelo menos dez cepas bacterianas purificadas, em que as
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1218/1501
148/273 cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição consistindo em dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição essencialmente consistindo em onze cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Conforme usado na presente invenção, essencialmente consistindo em refere-se a uma composição que não inclui cepas bacterianas adicionais.
[0332] Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com cepas bacterianas que compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em: SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com duas ou mais cepas bacterianas purificadas que compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com cinco ou mais cepas bacterianas purificadas, que compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com pelo menos dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição consistindo em dez cepas bacterianas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1219/1501
149/273 purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição essencialmente consistindo em dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente.
[0333] Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com cepas bacterianas que compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em: SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com duas ou mais cepas bacterianas purificadas que compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com cinco ou mais cepas bacterianas purificadas que compreendem 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com pelo menos dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição consistindo em dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1220/1501
150/273 composição essencialmente consistindo em dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente.
[0334] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo cepas bacterianas, que estão relacionadas às seguintes espécies bacterianas: Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum (Ver por exemplo, tabela 1). Deve ser apreciado que múltiplas cepas bacterianas das composições descritas na presente invenção podem apresentar as mesmas espécies bacterianas relacionadas. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NO: 27 A 52. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas do grupo consistindo em SEQ ID NO: 27 A 52.
[0335] Em um aspecto, a invenção fornece cepas bacterianas com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1221/1501
151/273 nucleico de qualquer uma das sequências das cepas bacterianas ou espécies descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, a cepa bacteriana tem pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5%, pelo menos 99,6%, pelo menos 99,7%, pelo menos 99,8%, pelo menos 99,9%, ou até 100% de homologia com relação a qualquer uma das cepas ou espécies bacterianas descritas na presente invenção em uma região especificada ou em toda a sequência. Seria apreciado por um técnico no assunto que o termo homologia ou porcentagem em homologia, no contexto de duas ou mais sequências de ácido nucleico ou sequências de aminoácido, refere-se a uma medida de similaridade entre duas ou mais sequências ou parte(s) delas. A homologia pode existir sobre uma região de uma sequência que é de pelo menos cerca de 50 nucleotídeos de comprimento, ou mais preferivelmente sobre uma região que é de 100 a 500 ou 1000 ou mais nucleotídeos de comprimento. Em algumas modalidades, a homologia existe sobre o comprimento da sequência 16S rRNA ou 16S rDNA, ou uma parte da mesma.
[0336] Adicionalmente, ou alternativamente, duas ou mais sequências podem ser avaliadas quanto à identidade entre as sequências. Os termos idênticos ou identidade em percentual no contexto de dois ou mais ácidos nucléicos ou sequências de aminoácido, referem-se a duas ou mais sequências ou subsequências que são as mesmas. Duas sequências são substancialmente idênticas se duas sequências tem uma porcentagem especificada de resíduos de aminoácidos ou nucleotídeos que são os mesmos (por exemplo, pelo menos
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1222/1501
152/273
80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,9% idêntico) em uma região especificada ou em toda a sequência, quando comparado e alinhado para correspondência máxima sobre uma janela de comparação, ou região designada conforme medido usando um dos seguintes algoritmos de comparação de sequência ou por alinhamento manual e inspeção visual. Opcionalmente, a identidade existe sobre uma região que tem pelo menos cerca de 50 nucleotideos de comprimento ou, de um modo mais preferido, sobre uma região que tem 100 a 500 ou 1000 ou mais nucleotideos de comprimento. Em algumas modalidades, a identidade existe ao longo do comprimento da sequência 165 rRNA ou 165 rDNA.
[0337] Adicionalmente, ou alternativamente, duas ou mais sequências podem ser avaliadas quanto ao alinhamento entre as sequências. Os termos alinhamento ou alinhamento em percentual no contexto de dois ou mais ácidos nucléicos ou sequências de aminoácido, referem-se a duas ou mais sequências ou subsequências que são as mesmas. Duas sequências são substancialmente alinhadas se duas sequências tem uma porcentagem especificada de resíduos de aminoácidos ou nucleotideos que são os mesmos (por exemplo, pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,9% idêntico) em uma região especificada ou em toda a sequência, quando comparado e alinhado para correspondência máxima sobre uma janela de comparação, ou região designada conforme medido usando um dos seguintes algoritmos de comparação de sequência ou por alinhamento manual e inspeção visual. Opcionalmente, o alinhamento existe sobre uma região que tem pelo menos cerca de 50 nucleotideos de comprimento ou, de um modo mais preferido, sobre uma região que tem 100 a 500 ou 1000 ou mais nucleotideos de comprimento. Em algumas modalidades, a identidade existe ao longo do comprimento da sequência 165 rRNA ou 165
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1223/1501
153/273 rDNA.
[0338] Para comparação de sequência, tipicamente uma sequência atua como uma sequência de referência, com a qual sequências de teste são comparadas. Os métodos de alinhamento de sequências para comparação são bem conhecidos no estado da técnica. Ver, por exemplo, pelo algoritmo de homologia local de Smith e Waterman (1970) Adv. Appl. Matemática. 2: 482c, pelo algoritmo de alinhamento de homologia de Needleman e Wunsch, J. Mol. Biol. 48: 443, 1970, pela procura pelo método de similaridade de Pearson e Lipman. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444, 1988, por implementações computadorizadas destes algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, e TFASTA no Pacote de Software de Genetics de Wisconsin, Genetics Computer Group. Madison. Wl), ou por alinhamento manual e inspecção visual (Ver. por exemplo, Brent et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley @ Sons, Inc. (Ringbou ed., 2003)). Dois exemplos de algoritmos que são adequados para determinar a identidade de sequência e similaridade de sequência são os algoritmos BLAST e BLAST 2.0, que são descritos em Altschul et al., Nuc. Acids Res. 25:3389-3402, 1977; and Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410, 1990, respectivamente.
[0339] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo múltiplas cepas bacterianas purificadas. Em um aspecto, as sequências 16S rDNA de cepas bacterianas purificadas das composições foram comparadas às sequências 16S rDNA de cepas/espécies bacterianas conhecidas em uma base de dados de genoma bacteriano para identificar as espécies bacterianas relacionadas mais conhecidas em relação a cepas bacterianas discutidas na presente invenção (Ver por exemplo, Tabela 1 e Tabela 3). Deve ser apreciado que múltiplas cepas bacterianas das composições descritas na presente invenção podem ter as mesmas espécies bacterianas relacionadas mais próximas. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1224/1501
154/273 uma ou mais cepas bacterianas ou espécies com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das sequências providas por SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, as espécies com sequências 16S rDNA com homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das espécies relacionadas mais próximas de qualquer uma das cepas descritas na presente invenção, correspondem a cepas bacterianas com sequências 16S rDNA providas por SEQ ID NOs: 27 a 52. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas ou espécies com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das sequências providas por SEQ ID NOs:l a 21. Em algumas modalidades, as espécies com sequências 16S rDNA com homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das espécies relacionadas mais próximas de qualquer uma das cepas descritas na presente invenção, correspondem a cepas bacterianas com sequências 16S rDNA providas por SEQ ID NOs: 27 a 47. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas ou espécies com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das sequências providas por SEQ ID NOs: 1 a 11. Em algumas modalidades, as espécies com sequências 16S rDNA com homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das espécies relacionadas mais próximas de qualquer uma das cepas descritas na presente invenção, correspondem a cepas bacterianas com sequências 16S rDNA providas por SEQ ID NOs: 27 a 37. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas ou espécies com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das sequências providas por SEQ ID NOs: 12 a 26. Em algumas modalidades, as espécies com sequências 16S rDNA com homologia a
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1225/1501
155/273 uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das espécies relacionadas mais próximas de qualquer uma das cepas descritas na presente invenção, correspondem a cepas bacterianas com sequências 165 rDNA providas por SEQ ID NOs: 38 a 52. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas ou espécies com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das sequências providas por SEQ ID NOs: 12 a 21. Em algumas modalidades, as espécies com sequências 16S rDNA com homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das espécies relacionadas mais próximas de qualquer uma das cepas descritas na presente invenção, correspondem a cepas bacterianas com sequências 16S rDNA providas por SEQ ID NOs: 38 a 47.
[0340] Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção fornecem pelo menos uma das cepas bacterianas (por exemplo, cepas bacterianas purificadas) descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, as composições que compreendem pelo menos uma cepa bacteriana, compreendem pelo menos uma cepa bacteriana com uma sequência 165 rDNA selecionada de qualquer uma de SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, as composições que compreendem pelo menos uma cepa bacteriana, compreendem pelo menos uma cepa bacteriana com 97% de homologia com sequência 16S rDNA selecionada de qualquer uma de SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, as composições que compreendem pelo menos uma cepa bacteriana, compreendem pelo menos uma cepa bacteriana com 97% de identidade de sequência com a sequência 16S rDNA selecionada de qualquer uma de SEQ ID NOs: 1 a 26.
[0341] Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção compreendem duas ou mais cepas bacterianas. Em algumas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1226/1501
156/273 modalidades, as composições descritas na presente invenção compreendem pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, ou de pelo menos 20 ou mais cepas bacterianas (por exemplo, cepas bacterianas purificadas).
[0342] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 50% das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 50% das cepas bacterianas pertencem ao gênero Bacteroides ou Parabacteroides. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas pertencem ao gênero Bacteroides e uma ou mais cepas pertencem ao gênero Parabacteroides. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 25% das cepas bacterianas pertencem à família das Bacteroidaceae. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas pertence ao gênero Bacteroides. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas pertencem ao gênero Parabacteroides.
[0343] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição não inclui cepas bacterianas que pertencem à ordem de Bacteriodales.
[0344] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales e uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Clostridiales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1227/1501
157/273 invenção, pelo menos 50% das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales e uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Clostridiales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 75% das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales e uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Clostridiales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 90% das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales e uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Clostridiales. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem E. coli. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Bifidobacterium. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Bacillus. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Enterococcus. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Barnesiella. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem B. fragilis. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem B. thetaiotaomicron. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Akkermansia. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Proteobacteria. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Burkholderia. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem espécies Clostridium pertencentes ao agrupamento IV. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Faecalibacterium. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem espécies Clostridium pertencentes ao agrupamento XlVa. Em algumas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1228/1501
158/273 modalidades, as composições não compreendem fungos, tal como a especie Manilla.
[0345] Em um aspecto, uma invenção fornece frações purificadas de amostras de fezes humanas que podem induzir células T CD8.
[0346] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas são bactérias derivadas de humanos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, todas as cepas bacterianas são bactérias derivadas de humanos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas são derivadas de mais de um doador humano.
[0347] As cepas bacterianas usadas nas composições fornecidas na presente invenção geralmente são isoladas do microbioma de indivíduos saudáveis. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas originárias de um único indivíduo. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas originárias de múltiplos indivíduos. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas são obtidas de múltiplos indivíduos, isoladas e desenvolvidas individualmente. As composições bacterianas que são crescidas individualmente podem posteriormente ser combinadas para fornecer as composições da invenção. Deve ser apreciado que a origem das cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção não se limita ao microbioma humano de um indivíduo saudável. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas são originárias de um humano com um microbioma em disbiose. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas são originárias de animais não-humanos ou do meio ambiente (por exemplo, solo ou águas superficiais). Em algumas modalidades, as combinações de cepas bacterianas fornecidas na presente invenção originam-se de múltiplas fontes (por exemplo, animais humanos e não-humanos).
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1229/1501
159/273 [0348] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui uma ou mais bactérias anaeróbicas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui apenas bactérias anaeróbicas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui uma ou mais bactérias anaeróbias facultativas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui apenas bactérias anaeróbias facultativas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui uma ou mais bactérias anaeróbicas obrigatórias. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui apenas bactérias anaeróbicas obrigatórias.
[0349] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma das cepas bacterianas não possui um gene de resistência a antibióticos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas não possuem um gene de resistência a antibióticos que torne a cepa bacteriana resistente à vancomicina.
[0350] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as composições não incluem as cepas bacterianas resistentes a um ou mais antibióticos. Deve ser apreciado que pode ser desejável ter um mecanismo para remover as composições bacterianas fornecidas na presente invenção a partir do corpo após a administração. Um desses mecanismos é remover as composições bacterianas por tratamento antibiótico. Portanto, em algumas modalidades, como as composições não incluem cepas bacterianas resistentes a um ou mais antibióticos. Em algumas modalidades, as composições não incluem cepas bacterianas resistentes a um ou mais antibióticos selecionados de um grupo que consiste em penicilina, benzilpenicilina, ampicilina, sulbactam, amoxicilina, clavulanato, tazobactam,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1230/1501
160/273 piperacilina, cefmetazol, vancomicina, imipenem, meropenem, metronidazol e clindamicina. Em algumas modalidades, as composições não incluem as cepas bacterianas resistentes à vancomicina.
[0351] Em algumas modalidades, as composições incluem cepas bacterianas que são suscetíveis a pelo menos quatro antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas bacterianas que são suscetíveis pelo menos três antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem as cepas bacterianas que são suscetíveis a pelo menos dois antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas bacterianas que são suscetíveis ao uso de pelo menos um antibiótico que é eficaz em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem apenas cepas bacterianas que são suscetíveis a pelo menos quatro antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem apenas cepas bacterianas que são suscetíveis a pelo menos três antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem apenas cepas bacterianas que são suscetíveis a pelo menos dois antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas bacterianas que são suscetíveis ao uso de pelo menos um antibiótico que é eficaz em humanos. (Um antibiótico que é eficaz em um ser humano, como usado na presente invenção, é um antibiótico que tem sido usado para tratar com sucesso infecções bacterianas em humanos).
[0352] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas é formadora de esporos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas está na forma de esporos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1231/1501
161/273 das cepas bacterianas é um não-formador de esporos.
[0353] Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção compreendem cepas bacterianas formadoras de esporos e não formadoras de esporos. Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção compreendem cepas bacterianas formadoras de esporos. Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção compreendem apenas cepas bacterianas formadoras de esporos. Em algumas modalidades, as composições contêm apenas cepas bacterianas não formadoras de esporos. As bactérias formadoras de esporos podem estar em forma de esporos (isto é, como esporos) ou em forma vegetativa (isto é, como células vegetativas). Na forma de esporos, as bactérias geralmente são mais resistentes às condições ambientais, como calor, ácido, radiação, oxigênio, produtos químicos e antibióticos. Em contrapartida, no estado vegetativo ou em estado de crescimento ativo, as bactérias são mais suscetíveis a essas condições ambientais, em comparação na forma de esporos. Em geral, os esporos bacterianos são capazes de germinar a partir da forma de esporos para um estado de crescimento vegetativo/ativo, sob condições apropriadas. Por exemplo, bactérias no formato de esporos podem germinar quando são introduzidas no intestino.
[0354] Em algumas modalidades, pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais) das cepas bacterianas na composição é uma formadora de esporos. Em algumas modalidades, pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais) das cepas bacterianas na composição está em forma de esporo. Em algumas modalidades, pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais) das cepas bacterianas na composição é uma não formadora de esporos. Em algumas modalidades, pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais) das cepas bacterianas na composição está em forma vegetativa (como discutido acima, as
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1232/1501
162/273 bactérias formadoras de esporos também podem estar em forma vegetativa). Em algumas modalidades, pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais) das cepas bacterianas na composição está em forma de esporo e pelo menos um (por exemplo, 1, 2, 3, 4,5, ou mais) das cepas bacterianas na composição está em forma vegetativa. Em algumas modalidades, pelo menos uma cepa bacteriana que é considerada capaz de formar esporos (ou seja, uma formadora de esporos), mas está presente na composição em forma vegetativa. Em algumas modalidades, pelo menos uma cepa bacteriana que é considerada capaz de formar esporos está presente na composição tanto na forma de esporos quanto na forma vegetativa.
[0355] Presume-se que as cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção estão vivas e estarão vivas quando atingirem a área alvo (por exemplo, os intestinos). Os esporos bacterianos são considerados vivos neste aspecto. Em algumas modalidades, as bactérias que são administradas como esporos podem germinar na área alvo (por exemplo, nos intestinos). Deve ser apreciado que nem todas as bactérias estão vivas e as composições podem incluir uma porcentagem (por exemplo, por peso) que não está viva. Além disso, em algumas modalidades, as composições incluem cepas bacterianas que não estão vivas quando administradas ou no momento em que a composição atinge a área alvo (por exemplo, os intestinos). Prevê-se que as bactérias não vivas possam ainda ser úteis fornecendo alguns nutrientes e metabólitos para as outras cepas bacterianas na composição.
[0356] Em qualquer das composições fornecidas na presente invenção, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são purificadas. Em qualquer das composições fornecidas na presente invenção, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são isoladas. Quaisquer cepas bacterianas descritas na presente invenção podem ser isoladas e/ou purificadas, por exemplo, de uma
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1233/1501
163/273 fonte tal como uma cultura ou uma amostra de microbiota (por exemplo, matéria fecal). As cepas bacterianas utilizadas nas composições fornecidas na presente invenção são geralmente isoladas a partir do microbioma de indivíduos saudáveis. No entanto, cepas bacterianas também podem ser isoladas de indivíduos que são considerados não saudáveis. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas originárias de múltiplos indivíduos. Conforme utilizado na presente invenção, o termo bactérias isoladas são aquelas que tinham sido separadas de um ou mais componentes indesejáveis, tais como outra bactéria ou cepa bacteriana, de um ou mais componentes de um meio de crescimento, e/ou de um ou mais componentes de uma amostra, como uma amostra fecal. Em algumas modalidades, as bactérias são substancialmente isoladas de uma fonte tal, em que outros componentes da fonte não são detectados. Como também utilizado na presente invenção, o termo purificada refere-se a uma cepa bacteriana ou composição que compreende aquela que foi separada de um ou mais componentes, tais como contaminantes. Em algumas modalidades, a cepa bacteriana é substancialmente livre de contaminantes. Em algumas modalidades, uma ou mais cepas bacterianas de uma composição podem ser independentemente purificadas de uma ou mais outras bactérias produzidas e/ou presentes em uma cultura ou amostra contendo a cepa bacteriana. Em algumas modalidades, uma cepa bacteriana é isolada ou purificada de uma amostra e então cultivada sob as condições apropriadas para replicação bacteriana, por exemplo, sob condições de cultivo anaeróbico. A bactéria que é cultivada sob condições apropriadas para replicação bacteriana pode subsequentemente ser isolada/purificada da cultura em que é cultivada.
[0357] Em um aspecto, uma invenção oferece cepas bacterianas e misturas de cepas bacterianas com propriedades biológicas únicas. Em algumas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1234/1501
164/273 modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição induz a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção podem induzir a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, devido à sinergia entre as cepas bacterianas. Assim, sendo limitante a um mecanismo específico, em algumas modalidades, a combinação das cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção age sinergicamente na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, pois a combinação das cepas é particularmente bem- adequada para gerar metabólitos e/ou sinais celulares que estimulam a indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. As composições bacterianas podem fazê-lo, por exemplo, através do uso de nutrientes no trato intestinal (por exemplo, o cólon ou o ceco), e/ou interações metabólicas que resultam em metabólitos e/ou sinais celulares que estimulam a indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Além disso, limitando-se a um mecanismo específico, em algumas modalidades, a combinação das cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção age sinergicamente na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, pois a combinação das cepas é superior emenxerto de nichos específicos no trato intestinal (por exemplo, cólon ou ceco) que resultarão na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ (por exemplo, fornecendo um microambiente favorável). Em algumas modalidades, a combinação das cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção age sinergicamente na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, pois a combinação das cepas é particularmente bem adequada para gerar metabólitos e/ou sinais celulares que estimular a indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, e a combinação é bem adequada para enxerto em nichos específicos, que resultam na localização dos
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1235/1501
165/273 metabólitos e/ou sinais celulares para um alvo para a indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+.
TRATAMENTO DE DOENÇAS
Câncer [0358] Em um aspecto, a invenção inclui composições e métodos para o tratamento de doenças em um indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo tem câncer. Em um aspecto, os cânceres que podem ser tratados de acordo com as composições e métodos fornecidos na presente invenção incluem, sem limitação, carcinoma, glioma, mesotelioma, melanoma, linfoma, leucemia, adenocarcinoma, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, glioblastoma, mieloma múltiplo , câncer de próstata, linfoma de Burkitt, câncer de cabeça e pescoço, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer hepatobiliar, câncer de vesícula biliar, câncer do intestino delgado, câncer retal, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de pênis, câncer uretral, câncer testicular, câncer vaginal, câncer uterino, câncer de tireoide, câncer de paratireóide, câncer adrenal, câncer endócrino pancreático, câncer carcinoide, câncer ósseo , câncer de pele, retinoblastomas, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman multicêntrica, efusão primária associada à AIDS, linfoma, tumores neuroectodérmicos ou rabdomiossarcoma. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o câncer é câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma urotelial, melanoma ou carcinoma das células renais. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo está sob tratamento com radiação.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1236/1501
166/273 [0359] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de um ou mais agentes anticancerígenos. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente de quimioterapia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente de imunoterapia para o câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente de imunoterapia do câncer é um inibidor do ponto de verificação imunológico. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, um inibidor de PDL-l ou um inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4.
[0360] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente de imunoterapia do câncer é uma vacina contra o câncer que atua para aumentar a resposta do sistema imunológico de um indivíduo às células cancerígenas. Por exemplo, as vacinas contra o câncer incluem antígeno(s) cancerígeno(s) que atuam para induzir ou estimular uma resposta imunológica contra células que contêm o(s) antígenos(s) cancerígeno(s). A resposta imunológica induzida ou estimulada pode incluir uma resposta imunológica de anticorpo (humoral) e/ou uma resposta imunológica de células T (mediada por células). As células T CD8+ podem se diferenciar em células T citotóxicas que matam as células-alvo portadoras do antigeno reconhecido pelas células T CD8+. A indução de células T CD8+ pode, portanto, aumentar a resposta imunológica a antígenos de câncer fornecidos em uma vacina contra o
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1237/1501
167/273 câncer.
[0361] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente imunoterapêutico do câncer é um agente terapêutico CAR-T. Células CAR-T incluem células T retiradas de um paciente que são geneticamente modificadas para produzir receptores de antigenos quiméricos (CARs) na sua superfície. Os CARs são projetados para reconhecer um antigeno específico nas células cancerígenas. Depois que as células CAR-T são infundidas no paciente, elas reconhecem e matam as células cancerígenas que expressam o antigeno específico em suas superfícies. A indução de células T CD8+ é útil para fornecer células para conversão em células CAR-T.
[0362] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de uma ou mais citocinas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a citocina é IL-2, IL-15 ou IL-21.
[0363] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de um ou mais agentes coestimuladores. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente co-estimulador é um anticorpo CD-28, OX-40, 4-1BB ou CD40.
[0364] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de uma ou mais vacinas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a vacina é uma vacina de células dendríticas.
[0365] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de terapia de transferência de células adotivas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a terapia de transferência de células adotivas é o uso de receptores
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1238/1501
168/273 de células T ou receptores de antígeno quiméricos projetados.
[0366] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes anticancerígenos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente quimioterápico. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente anticancerígeno é o agente de imunoterapia do câncer. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente imunoterápico do câncer é um inibidor do ponto de verificação imunológico. O inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-1, ou inibidor de CTLA-4. O inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L-1, inibidor de CTLA-4, inibidor da IDO1, inibidor da LAG3 ou inibidor da TIM3. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor da PD-1. Em algumas modalidades, o inibidor da PD-1 é o nivolumab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é o pembrolizumab. Em algumas modalidades, o inibidor PD-1 é o pidiluzimab. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor PD-L-1. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L-1 é o atezolizumab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L-1 é avelumab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L-1 é o durvalumab. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA-4 é um anticorpo antiCTLA-4. Exemplos de anticorpos anti-CTLA-4 incluem, sem limitação, ipilimumab, tremelimumab (CP-675206), 9H10, 4F10 e 9D9. Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA-4 é o ipilimumab. Em algumas modalidades, o
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1239/1501
169/273 inibidor de CTLA-4 é o tremelimumab. Deve ser ainda considerado que múltiplos agentes anticâncer (por exemplo, inibidores do ponto de verificação imunológico) podem ser incluídos nas composições e métodos divulgados na presente invenção. Por exemplo, em um exemplo não limitativo, como composições e métodos divulgados incluem tanto um inibidor de PD-1 como um inibidor de CTLA-4.
[0367] Em um aspecto, uma invenção fornece uma composição compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis, euminibidordePD-1.
[0368] Em um aspecto, uma invenção fornece uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterium limosum, e Parabacteroides distasonis e um inibidor de PD-L-1.
[0369] Em um aspecto, uma invenção fornece uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterium limosum, e Parabacteroides distasonis e um inibidor de CTLA-4.
[0370] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1240/1501
170/273
SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de PD-1.
[0371] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de PD-L-1.
[0372] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de CTLA-4.
[0373] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de PD-1.
[0374] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de PD-L-1.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1241/1501
171/273 [0375] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de CTLA-4.
[0376] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, e SEQ ID NO:64, e um inibidor de PD-1.
[0377] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, e SEQ ID NO:64, e um inibidor de PD-L-1.
[0378] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, e SEQ ID NO:64, e um inibidor de CTLA-4.
[0379] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui ainda uma ou mais citocinas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a citocina é IL
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1242/1501
172/273
2, IL-15 ou IL-21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes coestimuladores Em algumas modalidades das composições, o agente coestimulador é um anticorpo CD-28, OX-40, 4-1BB ou CD40.
[0380] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda uma ou mais vacinas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a vacina é uma vacina de células dendríticas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição é combinada com a terapia de transferência de células adotivas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a terapia de transferência de células adotivas é o uso de receptores de células T ou receptores de antígenos quiméricos.
Doença infecciosa [0381] Em um aspecto, a invenção inclui composições e métodos para o tratamento de doenças em um indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo tem uma doença infecciosa. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a doença infecciosa é uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção parasitica ou uma infecção fúngica. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a doença infecciosa é uma infecção viral. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a infecção viral é HIV. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a infecção é uma infecção por um vírus da hepatite.
[0382] Em algumas modalidades, como as composições fornecidas na presente invenção podem ser utilizadas como uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar (reduzindo, parcial ou completamente os efeitos adversos) uma doença infecciosa, como uma infecção bacteriana, uma infecção
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1243/1501
173/273 viral, uma infecção parasitária, e uma infecção fúngica.
[0383] As infecções bacterianas que podem ser tratadas de acordo com os métodos fornecidos na presente invenção incluem, mas não se limitam a P. aeruginosa, E. coli, C. tetani, N. gonorrhoeae, C. botulinum, Klebsiella sp., Serratia sp., Pseudomonas sp., P cepacia, Acinetobacter sp., S. epidermis, E. faecalis, S. pneumonias, S. aureus; S. mutans, Haemophilus sp., Neisseria Sp., N. meningitides, Bacteroides sp., Citrobacter sp., Branhamella sp., Salmonella sp., Shigella sp., S. pyogenes, Proteus sp., Clostridium sp., Erysipelothrix sp., Listeria sp., Pasteurella multocida, Streptobacillus sp., Spirillum sp., Fusospirocheta sp., Treponema pallidum, Borrelia sp., Actinomycetes, Mycoplasma sp., Chlamydia sp., Rickettsia sp., Spirochaeta, Boreilia burgdorferi, Legionella sp., Mycobacteria sp, Ureaplasma sp, Streptomyces sp., Trichomoras sp., P. mirabilis; Vibrio cholera, Escherichia coli enterotoxigênica, Clostridium difficile, Salmonella typhi, C. diphtheria, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepromatosi. As infecções bacterianas causadas por bactérias resistentes aos medicamentos que podem ser tratadas de acordo com os métodos fornecidos na presente invenção incluem, mas não se limitam a Clostridium perfringens; Clostridium botulinum; Clostridium tributrycum; esporogênio de Clostridium; Escherichia coli; Pseudomonas aeruginosa, tai co mo Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiplos fármacos; Enterococos resistentes à vancomicina (VRE); Enterobacteriaceae resistente a Carbapenem (CRE); Neisseria gonorrhoea; Acinetobacter, Acinetobacter resistente a múltiplos fármacos; Campylobacter; Campylobacter resistente a múltiplos fármacos; Candida, Candida resistente a fluconazol, Enterobacteriaceae produtora de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL); Salmonella, Salmonella Typhimurium, Salmonella não-tifóide resistente a fármacos; Salmonella Typhi resistente a fármacos; Shigella resistente a fármacos; Staphylococcus aureus, como S. aureus resistente à
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1244/1501
174/273 meticilina ou S. aureus resistente à vancomicina; Streptococcus pneumoniae resistente a fármacos; Tuberculose resistente a fármacos; Streptococcus do Grupo A Resistente à Eritromicina; Streptococcus do grupo B resistente à clindamicina, e quaisquer combinações dos mesmos.
[0384] As infecções virais que podem ser tratadas de acordo com os métodos fornecidos na presente invenção incluem, mas não se limitam a picornaviridae, caliciviridae, togaviridae, flaviviridae, coronaviridae, rhabdoviridae, filoviridae, paramyxoviridae, orthomyxoviridae, bunyaviridae, arenaviridae, reoviridae, retroviridae, hepadnaviridae, parvoviridae, papovaviridae, adenoviridae, herpesviridae, poxviridae, rotavirus, vírus parainfluenza, vírus influenza A e B, vírus da hepatite, sífilis, HIV, vírus da raiva, vírus Epstein-Barr e vírus herpes simplex.
[0385] Infecções virais que podem ser tratadas de acordo com os métodos fornecidos na presente invenção incluem, mas não se limitam a Plasmodium falciparum, P vivax, P ovale, P malaria, Toxoplasma gondii, Leishmania mexicana, L. tropica, L. major, L. aethiopica, L. donovani, Trypanosoma cruzi, T. brucei, Schistosoma mansoni, S. haematobium, S. japonium, Trichinella spiralis, Wuchereria bancrofti, Brugia malayli, Entamoeba histolytica, Enterobius vermiculoarus, Taenia solium, T. saginata, Trichomonas vaginatis, T. hominis, T. tenax; Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Pneumocytis carinii, Babesia bovis, B. divergens, B. microti, Isospore belli, L hominis, Dientamoeba jragiles, Onchocerca volvulus, Ascaris lumbricoides, Necator americanis, Ancylostoma duodenale, Strongyloides stercoralis, Capillaria philippinensis, Angiostrongylus cantonensis, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum, Echinococcus granulosus, E. multilocularis, Paragonimus westermani, P. caliensis, Chlonorchis sinensis, Opisthorchis felineas, G. Viverini, Fasciola hepatica, Sarcoptes scabiei, Pediculus humanus, Phthirius pubis, e Dermatobia hominis.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1245/1501
175/273 [0386] As infecções fúngicas que podem ser tratadas de acordo com os métodos fornecidos na presente invenção incluem, mas não se limitam a Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Aiellomyces dermatitidis, Histoplasfria capsulatum, Coccidioides immitis, espécies de Candida, incluindo C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. guilliermondii e C. krusei, espécies de Aspergillus, incluindo A. fumigatus, Aflavus, A. niger, Rhizopusspecies, espécies de Rhizomuc, espécies de Cunninghammella, espécies de Apophysomyces, incluindo A. saksenaea, A. mucor e A. absidia, Sporothrix schenckii, Paracoccidioides brasiliensis, Pseudallescheria boydii, Torulopsis glabrata; e espécies de Dermatophyres.
[0387] Em um aspecto, a invenção fornece uma vacina compreendendo qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção e um antigeno. Em algumas modalidades das vacinas fornecidas na presente invenção, o antigeno é um antigeno do HIV. Em algumas modalidades das vacinas fornecidas na presente invenção, o antigeno é um antigeno da hepatite. Em algumas modalidades, as composições bacterianas são administradas como um adjuvante em combinação com material antigênico. O material antigênico pode incluir uma ou mais porções do revestimento protéico, núcleo protéico ou proteínas funcionais e peptídeos de um patógeno, ou um patógeno completo (vivo, morto, inativado ou atenuado), ou pode compreender um ou uma pluralidade epitopos de câncer ou antígenos de câncer. O material antigênico pode ser co-administrado, administrado antes ou após a composição bacteriana. A composição bacteriana também pode ser administrada com vacinas mucosas existentes, tais como vacinas contra a gripe, (por exemplo FluMist da Medlmmune ou NASOVAC do Serum Institute da índia), vacinas contra rotavirus (por exemplo RotaTeq da Merck ou Rotarix da GlaxoSmithKline), vacinas contra febre tifóide (por exemplo Vivotif de Crucell, Ty21A), vacinas contra a cólera
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1246/1501
176/273 (por exemplo Orochol de Crucell, Shanchol da Shantha Biotechnics), vacinas contra a diarréia do viajante (por exemplo Dukoral de Crucell), e com antígenos do vírus da influenza A vivo atenuado cepa HI, vírus da influenza A vivo atenuado cepa H3, vírus da influenza B, vírus influenza H1N1 vivo atenuado (gripe suína), rotavirus vivo atenuado, poliovirus mono- e multivalente, Salmonella Typhi viva atenuada, Vibrio cholerae vivo recombinante sem a subunidade A da toxina da cólera, Vibrio cholerae 01 clássico morto por completo e biótipos El Tor com ou sem subunidade B da toxina da cólera, antígenos de câncer, epítopos de câncer e combinações dos mesmos.
Doença autoimune ou doença alérgica [0388] Em um aspecto, a invenção inclui composições e métodos para o tratamento de doenças em um indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo tem uma doença autoimune ou uma doença alérgica.
[0389] As composiçõese métodos da presente invenção podem ser utilizados para prevenir ou tratar doenças autoimunes e doenças alérgica. As doenças autoimunes que podem ser tratadas incluem, mas não estão limitadas a, doença inflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, esclerose múltipla ou doença de Hashimoto. As doenças alérgicas que podem ser tratadas incluem, mas não estão limitadas a, alergia alimentar, polienose ou asma.
[0390] Exemplos adicionais de doenças autoimunes e alérgicas que podem ser tratadas de acordo com os métodos e composições fornecidos na presente invenção incluem, sem limitação, rejeição em transplantes de órgãos, tais como doença inflamatória do intestino (IBD), colite ulcerativa, doença de Crohn, doença celíaca, artrite autoimune, artrite reumatóide. artrite, diabetes tipo I, esclerose múltipla, doença do enxerto vs. hospedeiro após transplante de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1247/1501 ruim medula óssea, osteoartrite, artrite crônica juvenil, artrite de Lyme, artrite psoriática, artrite reactiva, espondiloartropatia, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes mellitus dependente de insulina, tiroidite, asma, psoríase, dermatite esclerodermia, dermatite atópica, doença do enxerto versus hospedeiro, doença imunológica aguda ou crônica associada a transplante de órgãos, sarcoidose, aterosclerose, coagulação intravascular disseminada, doença de Kawasaki, doença de Grave, síndrome nefrótica, síndrome da fadiga crônica, granulomatose de Wegener, Púrpura de Henoch-Schõnlein, vasculite micrroscópica dos rins, hepatite ativa crônica, uveíte, choque séptico, síndrome do choque tóxico, síndrome séptica, caquexia, síndrome da imunodeficiência adquirida, mielite transversa aguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, cirrose biliar primária, anemia hemolítica, síndrome de deficiência poliglandular tipo I e síndrome de deficiência poliglandular tipo II, síndrome de Schmidt, síndrome do desconforto respiratório do adulto (agudo), alopecia, alopecia areata, artropatia soronegativa, artropatia, doença de Reiter, artropatia psoriásica, clamídia, yersinia e artropatia associada à salmonela, espondiloarpatia, doença ateromatose /arteriosclerose, colite alérgica, alergia atópica, alergias alimentares como alergia ao amendoim, alergia a nozes, alergia a ovos, alergia ao leite, alergia a soja, alergia ao trigo, alergia a frutos do mar, alergia a crustáceos ou moluscos, doença autoimune bolhosa, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, penfigoide, doença de IgA linear, anemia hemolítica autoimune, anemia hemolítica positiva de Coombs, anemia perniciosa adquirida, anemia perniciosa juvenil, encefalite miálgica/Doença Royal Free, candidíase mucocutânea crônica, arterite de células gigantes, hepatite esclerosante primária, hepatite autoimune criptogênica, Síndrome da Doença da Imunodeficiência Adquirida, Doenças Relacionadas à Imunodeficiência
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1248/1501
178/273
Adquirida, Hepatite C, imunodeficiência comum variável (hipogamaglobulinemia comum variável), miocardiopatia dilatada, doença pulmonar fibrótica, alveolite fibrosante criptogênica, pósinflamatória doença pulmonar intersticial, pneumonite intersticial, doença do tecido conjuntivo associada a doença pulmonar intersticial, doença mista do tecido conjuntivo associada à doença pulmonar, esclerose sistêmica associada à doença intersticial pulmonar, doença pulmonar intersticial associada à artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico associado à doença pulmonar por dermatomiosite associada à polimiosite, Doença de Sjõgren associada à doença pulmonar, espondilite anquilosante associada a doença pulmonar, doença pulmonar difusa vasculítica, hemossiderose associada a doença pulmonar, doença pulmonar intersticial induzida por medicamento, irradiação fibrose oblíqua, bronquiolite obliterante, pneumonia eosinofílica crônica, doença linfonodal infiltrativa pulmonar, doença pulmonar intersticial pós-infecciosa, artrite gotosa, hepatite autoimune, hepatite autoimune tipo-l (hepatite autoimune clássica ou lúpica), hepatite autoimune tipo 2 (hepatite anti-LKM), hipoglicemia mediada autoimune, resistência à insulina do tipo B com acantose nigricans, hipoparatireoidismo, doença imune aguda associada ao transplante de órgãos, doença imune crônica associada a transplante de órgãos, osteoartrose, colangite esclerosante primária, leucopenia idiopática, neutropenia autoimune, doença renal SOE, glomerulonefrite, vasulite microscópica dos rins, lúpus discóide, eritematoso, infertilidade masculina idiopática ou SOE, autoimunidade espermática, esclerose múltipla (todos os subtipos), diabetes mellitus insulino-dependente, oftalmia simpática, hipertensão pulmonar secundária a doença do tecido conjuntivo, síndrome de Goodpasture, manifestação pulmonar de poliarterite nodosa, febre reumatoide aguda, espondilite reumatoide, doença de Still, esclerose sistêmica, doença de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1249/1501
179/273
Takayasu/arterite, trombocitopenia autoimune, trombocitopenia idiopática, doença tireoidiana autoimune, hipertireoidismo, hipotireoidismo autoimune giro (doença de Hashimoto), hipotireoidismo autoimune atrófico, mixedema primário, uveíte facogênica, vasculite primária, vitiligo, rinite alérgica (alergia a pólen), anafilaxia, alergias a animais, alergias ao látex, alergias a medicamentos, rinoconjugoterapia alérgica, esofagite eosinofílica, síndrome hipereosinofílica, gastroenterite eosinofílica, lúpus eritematoso cutâneo e esofagite eosinofílica , síndrome hipereosinofílica, gastroenterite eosinofílica e diarréia.
[0391] Em algumas modalidades dos métodos e composições fornecidos na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes anti-inflamatórios. Em algumas modalidades dos métodos e composições fornecidos na presente invenção, o agente anti-inflamatórioo é um fármaco anti-inflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ). AINEs exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, celecoxibe, rofecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, sulindaco, tolmetina e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o ΑΙΝΕ é um derivado anti-inflamatório imune seletivo (ImSAID).
Tratamento da doença [0392] Em um aspecto, a invenção fornece composições e métodos de tratamento para doença em um indivíduo. Em um aspecto, sem ser limitante, as composições podem controlar a doença, pois sua administração resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições e métodos de tratamento para doenças em um indivíduo para doenças que podem ser tratadas pela indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Em algumas modalidades, as doenças que podem ser tratadas pela indução de proliferação e/ou acúmulo de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1250/1501
180/273 células T CD8+ são o câncer, uma doença infecciosa, uma doença autoimune ou uma doença alérgica.
[0393] Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença em um indivíduo compreendendo a administração de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção ao indivíduo em uma quantidade eficaz para tratar a doença. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo é aumentada pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100%, ou pelo menos 200% quando comparado com a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo antes da administração da composição. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNy-gama no intestino do indivíduo quando comparado com a produção de IFNy-gama no intestino do indivíduo antes da administração da composição. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNy-gama no intestino do indivíduo em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100%, ou pelo menos 200% quando comparado com a produção de IFNy-gama no intestino do indivíduo antes da administração da composição.
[0394] Qualquer das composições descritas na presente invenção pode ser administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz ou em uma dose de uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar ou
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1251/1501
181/273 prevenir uma doença (por exemplo, câncer ou doença infecciosa). Os termos tratar ou tratamento referem-se a reduzir ou aliviar um ou mais dos sintomas associados a uma doença (por exemplo, câncer ou doença infecciosa). Os termos prevenir ou prevenção englobam a administração profilática e podem reduzir a incidência ou probabilidade de ocorrência da doença (por exemplo, câncer ou doença infecciosa). Por exemplo, em algumas modalidades, a administração das composições fornecidas na presente invenção resulta em um microbioma saudável que induz proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, protegendo assim um indivíduo contra câncer e/ou doença infecciosa.
[0395] Conforme usado na presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição, tal como uma composição farmacêutica, é qualquer quantidade que resulte em uma resposta ou resultado desejado em um indivíduo, tal como os descritos na presente invenção, incluindo mas não limitado a prevenção de infecção, resposta imunológica ou uma resposta imunológica aumentada e/ou reforço do tratamento do câncer. Deve ser apreciado que o termo quantidade eficaz pode ser expresso em número de bactérias ou UFCs a serem administradas. Deve ser ainda apreciado que as bactérias podem se multiplicar uma vez administradas. Assim, a administração de uma quantidade relativamente pequena de bactérias pode ter efeitos terapêuticos.
[0396] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer das composições descritas na presente invenção é uma quantidade suficiente para tratar a doença, por exemplo, aumentar a sobrevivência do indivíduo, suprimir uma infecção e/ou tratar o câncer.
[0397] Qualquer um dos métodos descritos na presente invenção pode ser para o tratamento de câncer em um indivíduo. Conforme usado na presente invenção, os métodos de tratamento do câncer envolvem aliviar ou suprir um
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1252/1501
182/273 sintoma associado ao câncer, ou retardar ou reverter a progressão do câncer. Um método de tratamento de câncer pode, por exemplo, eliminar ou reduzir a carga tumoral de um indivíduo, reduzir o número ou replicações de células cancerígenas, e/ou prevenir, atrasar ou inibir metástases.
[0398] Também são fornecidos na presente invenção métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença infecciosa em um indivíduo. Conforme aqui usado, os métodos de tratamento de uma doença infecciosa podem envolver o alívio ou mitigar um sintoma associado à infecção, ou retardar ou reverter a progressão da infecção. Um método de tratamento de uma doença infecciosa pode, por exemplo, eliminar ou reduzir a carga de um organismo infeccioso (por exemplo, bactérias, vírus, fungos ou parasitas) ou inibir ou reduzir um ou mais sintomas da infecção. Como também utilizado na presente invenção, os termos prevenir, prevenção e prevenindo incluem a administração de uma composição a um indivíduo para reduzir, ou retardar o início da manifestação de sintomas clínicos ou subclínicos, complicações, patologias ou indícios bioquímicos da infecção, ou para reduzir ou inibir a propagação/transmissão do organismo infeccioso (por exemplo, bactérias, vírus, fungos ou parasitas).
[0399] Os aspectos da presente invenção estão relacionados com métodos para tratar uma doença ou condição em um indivíduo, administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer das composições descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo mamífero, tal como um humano, primata não-humano, roedor, coelho, ovelha, porco, cachorro, gato, cavalo ou vaca. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0400] As composições e métodos descritos na presente invenção podem ser utilizados em conjunto com outros tipos de terapia (isto é, tratamento de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1253/1501
183/273 combinação), tais como agentes terapêuticos adicionais. Exemplos de terapias combinadas adicionais incluem, sem limitações, cirurgia, radiação, terapia genética, e administração de agentes terapêuticos adicionais, tais como agentes quimioterápicos, antibióticos, antivirais, antifúngicos, antiparasitários, agentes imunomoduladores, agentes anti-inflamatórios. Em geral, as terapias combinadas podem ser administradas simultaneamente ou sequencialmente (em qualquer ordem) com as composições e métodos descritos na presente invenção. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições descritas na presente invenção é administrada simultaneamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, em uma dose única ou em doses múltiplas que são administradas substancialmente ao mesmo tempo.
[0401] Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção são administradas a um indivíduo concomitantemente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, as composições específicas são administradas a um indivíduo seguido da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições descritas na presente invenção é administrada pelo menos cerca de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses ou mais antes da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, um ou mais agentes terapêuticos são administrados a um indivíduo seguido de administração de qualquer das composições descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos são administrados pelo menos cerca de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas , 7 semanas, 8 semanas, 9
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1254/1501
184/273 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses ou mais antes da administração de qualquer composição descrita na presente invenção.
Métodos adicionais [0402] Também dentro do âmbito da presente invenção estão métodos para avaliar se uma ou mais cepas bacterianas de qualquer das composições descritas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo. Em algumas modalidades, se for detectado menos de um número limite de cepas bacterianas no intestino do indivíduo, qualquer uma das composições descritas na presente invenção será administrada ao indivíduo para aumentar o número de bactérias das cepas no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a identificação do indivíduo como candidato a um tratamento da doença com base no número de cepas bacterianas detectadas no intestino.
[0403] Medir os níveis dos conjuntos de biomarcadores também pode ser útil na avaliação e tratamento de uma doença.
[0404] Em geral, a população bacteriana do intestino (por exemplo, presença ou ausência de uma ou mais cepas bacterianas) pode ser determinada pela avaliação de uma amostra obtida do indivíduo, como uma amostra fecal.
[0405] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNy-gama no intestino de um indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta na presença de uma ou mais cepas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1255/1501
185/273 bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas da composição administrada não estavam previamente presentes no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta no enxerto de uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas da composição administrada não foram previamente enxertadas no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento do número das cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento no número enxertado das cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento na abundância de bactérias totais das cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento no total de cepas bacterianas enxertadas da composição administrada no intestino do indivíduo.
[0406] Em um aspecto, uma invenção fornece um método que inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se menos de 100%, menos de 90%, menos de 80%,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1256/1501
186/273 menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, ou nenhuma das espécies bacterianas estiverem presentes, a composição será administrada ao indivíduo.
[0407] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo está se submetendo ou se submeterá a tratamento de câncer.
[0408] Em um aspecto, uma invenção fornece um método para determinar se um indivíduo deve responder positivamente ao tratamento do câncer, em que o método inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se menos de 100%, menos de 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30% menos de 20%, menos de 10% %, ou nenhuma das espécies bacterianas estiver presente, não se esperará que o indivíduo responda positivamente ao tratamento do câncer.
[0409] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o tratamento do câncer é o tratamento de imunoterapia do câncer.
[0410] Em um aspecto, uma invenção fornece um método para reduzir o risco de uma infecção viral em um indivíduo, em que o método inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se menos de 100%, menos de 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, ou nenhuma das espécies bacterianas estiver presente, a composição será administrada ao indivíduo, reduzindo assim o risco de uma infecção viral no indivíduo.
[0411] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1257/1501
187/273 invenção, a determinação da presença de uma ou mais das espécies bacterianas é feita por sequenciamento da matéria fecal do indivíduo.
Composições farmacêuticas [0412] Em um aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo as cepas bacterianas e combinações de cepas bacterianas fornecidas na presente invenção. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição é uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração oral. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração retal. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração no intestino. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração no cólon. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas é liofilizada. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica compreende ainda uma composição sensível ao pH compreendendo um ou mais polímeros entéricos.
[0413] Qualquer das composições descritas na presente invenção, incluindo as composições farmacêuticas e produtos alimentares
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1258/1501
188/273 compreendendo as composições, pode conter cepas bacterianas em qualquer forma, por exemplo em uma forma aquosa, tal como uma solução ou uma suspensão, embebida em uma forma semi-sólida, sob a forma de pó ou liofilizada. Em algumas modalidades, a composição ou as cepas bacterianas da composição são liofilizadas. Em algumas modalidades, um subconjunto das cepas bacterianas em uma composição é liofilizado. Métodos de liofilização de composições, especificamente composições compreendendo bactérias, são bem conhecidos no estado da técnica. Ver, por exemplo, US 3,261,761; US 4.205,132; as publicações PCT WO 2014/329578 e WO 20124398358, incorporadas na presente invenção por referência na sua totalidade. As bactérias podem ser liofilizadas como uma combinação e/ou as bactérias podem ser liofilizadas separadamente e combinadas antes da administração. Uma cepa bacteriana pode ser combinada com um excipiente farmacêutico antes de combinar com a outra cepa bacteriana ou múltiplas bactérias liofilizadas podem ser combinadas enquanto na forma liofilizada e a mistura de bactérias, uma vez combinada, pode ser subsequentemente combinada com um excipiente farmacêutico. Em algumas modalidades, a cepa bacteriana é uma torta liofilizada. Em algumas modalidades, as composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas são uma torta liofilizada.
[0414] As cepas bacterianas da composição podem ser fabricadas utilizando técnicas de fermentação bem conhecidas no estado da técnica. Em algumas modalidades, os ingredientes ativos são fabricados utilizando fermentadores anaeróbios, que podem suportar o rápido crescimento de bactérias anaeróbias. Os fermentadores anaeróbicos podem ser, por exemplo, reatores do tipo tanque agitados ou biorreatores de ondas descartáveis. Meios de cultura como meio BL e meio EG, ou versões similares desses meios desprovidos de componentes animais, podem ser utilizados para suportar o
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1259/1501
189/273 crescimento das espécies bacterianas. O produto bacteriano pode ser purificado e concentrado a partir do caldo de fermentação por técnicas tradicionais, tais como centrifugação e filtração, e pode opcionalmente ser seco e liofilizado por técnicas bem conhecidas no estado da técnica.
[0415] Em algumas modalidades, a composição de cepas bacterianas pode ser formulada para administração como uma composição farmacêutica. O termo composição farmacêutica, como utilizado na presente invenção, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de pelo menos um ingrediente ativo, tal como qualquer duas ou mais cepas bacterianas purificadas descritas na presente invenção, e um ou mais ingredientes inativos, que podem incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0416] Um excipiente aceitável refere-se a um excipiente que deve ser compatível com o ingrediente ativo e não prejudicial ao indivíduo ao qual é administrado. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado com base na via de administração pretendida da composição, por exemplo, uma composição para administração oral ou nasal pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável diferente de uma composição para administração retal. Exemplos de excipientes incluem água esterilizada, solução salina fisiológica, solvente, um material de base, um emulsionante, um agente de suspensão, um surfactante, um estabilizador, um agente flavorizante, um agente aromatizante, um excipiente, um veículo, um conservante, um ligante, um diluente , um agente de ajuste de tonicidade, um agente calmante, um agente de volume, um agente desintegrante, um agente de tamponamento, um agente de revestimento, um lubrificante, um corante, um edulcorante, um agente espessante e um solubilizante.
[0417] As composições farmacêuticas podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos e rotineiramente praticados no estado da
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1260/1501
190/273 técnica (Ver, por exemplo, Remington: The Science and Pratice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20a ed., 2000). As composições farmacêuticas descrita na presente invençãos podem compreender ainda quaisquer carreadores ou estabilizadores na forma de uma formulação liofilizada ou uma solução aquosa. Os excipientes, carreadores ou estabilizadores aceitáveis podem incluir, por exemplo, tampões, antioxidantes, conservantes, polímeros, reagentes quelantes, e/ou surfactante. As composições farmacêuticas são preferivelmente fabricadas sob condições de GMP. As composições farmacêuticas podem ser usadas por via oral, nasal ou parenteral, por exemplo, na forma de cápsulas, comprimidos, pílulas, sachês, líquidos, pós, grânulos, grânulos finos, preparações revestidas com película, peletes, pastilhas, preparações sublinguais, mastigáveis, preparações bucais, pastas, xaropes, suspensões, elixires, emulsões, linimentos, unguentos, emplastros, cataplasmas, sistemas de absorção transdérmica, loções, inalações, aerossóis, injeções, supositórios, e semelhantes.
[0418] Em algumas modalidades, as bactérias são formuladas para adminisitração nos intestinos (por exemplo, o intestino delgado e/ou o cólon). Em algumas modalidades, as bactérias são formuladas com um revestimento entérico que aumenta a sobrevivência das bactérias através do ambiente hostil no estômago. O revestimento entérico é aquele que resiste à ação dos sucos gástricos no estômago, de modo que as bactérias nele incorporadas passem pelo estômago e entrem nos intestinos. O revestimento entérico pode dissolver-se prontamente quando em contato com fluidos intestinais, de modo que as bactérias contidas no revestimento sejam liberadas no trato intestinal. Os revestimentos entéricos podem consistir em polímero e copolímeros bem conhecidos no estado da técnica, tais como EUDRAGIT comercialmente disponível (Evonik Industries). (Ver, por exemplo, Zhang, AAPS PharmSciTech,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1261/1501
191/273
2016, 17 (1), 56-67).
[0419] As bactérias também podem ser formuladas para administração retal ao intestino (por exemplo, o cólon). Portanto, as composições bacterianas podem ser formuladas para administração por supositório, colonoscopia, endoscopia, sigmoidoscopia ou enema. Uma preparação ou formulação farmacêutica e particularmente uma preparação farmacêutica para administração oral, pode incluir um componente adicional que permite a distribuição eficiente de composições da invenção no intestino (por exemplo, o cólon). Pode ser utilizada uma variedade de preparações farmacêuticas que permitem a administração das composições no intestino (por exemplo, o cólon). Exemplos destes incluem composições sensíveis ao pH, mais especificamente, formulações de sachês tamponados ou polímeros entéricos que liberam o seu conteúdo quando o pH se torna alcalino após os polímeros entéricos passarem através do estômago. Quando uma composição sensível ao pH é utilizada para formular a preparação farmacêutica, a composição sensível ao pH é preferivelmente um polímero cujo limiar de pH da decomposição da composição situa-se entre cerca de 6,8 e cerca de 7,5. Tal intervalo de valor numérico é um intervalo em que o pH se desloca em direção ao lado alcalino em uma porção distal do estômago, e, portanto, é um intervalo adequado para uso na administração no cólon. Deve ser ainda mais apreciado que cada parte do intestino (por exemplo, o duodeno, jejuno, íleo, ceco, cólon e reto), tem diferentes ambientes bioquímicos e químicos. Por exemplo, partes do intestino têm pHs diferentes, permitindo a administração direcionada por composições que possuem uma sensibilidade de pH específica. Assim, as composições fornecidas na presente invenção podem ser formuladas para distribuição ao intestino ou partes específicas do intestino (por exemplo, duodeno, jejuno, íleo, ceco, cólon e recto), fornecendo formulações com a
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1262/1501
192/273 sensibilidade ao pH apropriada. (Ver por exemplo, Villena et al., Int J Pharm 2015, 487 (1-2): 314-9).
[0420] Outra forma de modalidade de uma preparação farmacêutica útil para a administração das composições no intestino (por exemplo, no cólon) é aquela que assegura a administração ao cólon retardando a liberação do conteúdo (por exemplo, as cepas bacterianas) por aproximadamente 3 a 5 horas, o que corresponde ao tempo de trânsito do intestino delgado. Em uma forma de modalidade de uma preparação farmacêutica para liberação retardada, é utilizado um hidrogel como um invólucro. O hidrogel é hidratado e incha ao entrar em contato com o fluido gastrintestinal, com o resultado de que o conteúdo é efetivamente liberado (liberado predominantemente no cólon). As unidades de dosagem de liberação retardada incluem composições contendo fármaco possuindo um material que reveste ou reveste seletivamente um fármaco ou ingrediente ativo a ser administrado. Exemplos de um tal material de revestimento seletivo incluem polímeros degradáveis in vivo, polímeros gradualmente hidrolisáveis, polímeros gradualmente solúveis em água, e/ou polímeros degradáveis por enzimas. Está disponível uma grande variedade de materiais de revestimento para retardar eficazmente a liberação e inclui, por exemplo, polímeros à base de celulose tais como hidroxipropilcelulose, polímeros e copolímeros de ácido acrílico tais como polímeros e copolímeros de ácido metacrílico e polímeros e copolímeros de vinilpirrolidona.
[0421] Exemplos adicionais de composições farmacêuticas que permitem a administração no intestino (por exemplo, no cólon) incluem composições bioadesivas que aderem especificamente à membrana da mucosa do cólon (por exemplo, um polímero descrito na especificação da Patente US No. 6,368,586) e composições nas quais um inibidor de protease é incorporado para proteger
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1263/1501
193/273 particularmente uma preparação biofarmacêutica nos tratos gastrointestinais da decomposição devido a uma atividade de uma protease. Outro exemplo de um sistema que permite a administação no intestino (por exemplo, no cólon) é um sistema de administração de uma composição ao cólon por mudança de pressão de tal forma que o conteúdo é liberado utilizando a mudança de pressão causada pela geração de gás na fermentação bacteriana em uma porção distal do estômago. Tal sistema não é particularmente limitado, e um exemplo mais específico do mesmo é uma cápsula que tem conteúdo disperso em uma base de supositório e que é revestida com um polímero hidrófobo (por exemplo, etilcelulose).
[0422] Um outro exemplo de um sistema que permite a administração de uma composição ao intestino (por exemplo, ao cólon), é uma composição que inclui um revestimento que pode ser removido por uma enzima presente no intestino (por exemplo, no cólon), como, por exemplo, uma carboidrato hidrolase ou uma carboidrato redutase. Um tal sistema não é particularmente limitado, e os seus exemplos mais específicos incluem sistemas que utilizam componentes alimentares tais como polissacarídeos não amiláceos, amilose, goma xantana e azopolímeros.
[0423] As composições fornecidas na presente invenção podem também ser administradas a áreas alvo específicas, tais como o intestino, por meio de um orifício (por exemplo, um tubo nasal) ou através de cirurgia. Além disso, as composições fornecidas na presente invenção que são formuladas para administração a uma área específica (por exemplo, o ceco ou o cólon), podem ser administradas por um tubo (por exemplo, diretamente no intestino delgado). A combinação de métodos de administração mecânica, tais como tubos com métodos de administração química, tais como revestimentos de pH específico, permite a administração das composições fornecidas na presente
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1264/1501
194/273 invenção a uma área alvo desejada (por exemplo, o ceco ou o cólon).
[0424] As composições compreendendo cepas bacterianas são formuladas em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos pelos técnicos no assunto. Os regimes posológicos são ajustados para fornecer a melhor resposta desejada (por exemplo, o efeito profilático ou terapêutico). Em algumas modalidades, a forma farmacêutica da composição é um comprimido, pílula, cápsula, pó, grânulos, solução ou supositório. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada de tal forma que as bactérias da composição, ou uma porção das mesmas, permanecem viáveis após a passagem pelo estômago do indivíduo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração retal, por exemplo um supositório. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração ao intestino ou a uma área específica do intestino (por exemplo, o cólon), fornecendo um revestimento apropriado (por exemplo, um revestimento de ph específico, um revestimento que pode ser degradado pelas enzimas específicas da área alvo, ou um revestimento que pode se ligar a receptores que estão presentes em uma área alvo).
[0425] As dosagens dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variadas de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para conseguir a resposta farmacêutica desejada para um determinado indivíduo, composição, e modo de administração, sendo por isso tóxicos ou ter um efeito adverso sobre o indivíduo. O nível de dosagem selecionado depende de uma variedade de fatores incluindo a atividade das composições particulares utilizadas, a via de administração, o tempo de administração, a duração do tratamento, outros
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1265/1501
195/273 fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em combinação com as composições particulares empregadas, a idade, sexo, peso, condição, estado geral de saúde e anamnese prévia do indivíduo a ser tratado, e fatores similares.
[0426] Um médico, veterinário ou outro profissional treinado, pode iniciar doses da composição farmacêutica em níveis mais baixos do que o necessário para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado (por exemplo, tratamento de uma infecção patogênica, redução da carga bacteriana de infecção patogênica, redução ou inibição da produção de toxinas). Em geral, as doses efetivas das composições descritas na presente invenção, para o tratamento profilático de grupos de pessoas como descrito aqui variam dependendo de muitos fatores diferentes, incluindo vias de administração, estado fisiológico do indivíduo, se o indivíduo é humano ou um animal, outros medicamentos administrados, e o efeito terapêutico desejado. As dosagens precisam ser tituladas para otimizar a segurança e a eficácia. Em algumas modalidades, o regime de dose implica a administração oral de uma dose de qualquer das composições descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, o regime de dose implica a administração oral de múltiplas doses de qualquer uma das composições descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, a composição é administrada oralmente ao indivíduo uma vez, duas vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes, 8 vezes, 9 vezes, mais de 10 vezes.
[0427] As composições, incluindo as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção, incluem composições com uma gama de ingredientes ativos (por exemplo, bactérias vivas, bactérias em formato de esporos). A quantidade de bactérias nas composições pode ser expressa em peso, número de bactérias e/ou CFUs (unidades formadoras de colônias). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1266/1501
196/273 invenção contêm aproximadamente
10, aproximadamente
ΙΟ2, aproximadamente
ΙΟ3, aproximadamente
ΙΟ4, aproximadamente
ΙΟ5, aproximadamente
ΙΟ6, aproximadamente
ΙΟ7, aproximadamente
ΙΟ8, aproximadamente
ΙΟ9, aproximadamente
ΙΟ10, aproximadamente
ΙΟ11, aproximadamente
ΙΟ12, aproximadamente 1013 ou mais de cada uma das bactérias da composição por quantidade de dose. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm aproximadamente
10, aproximadamente
102, aproximadamente
103, aproximadamente
104, aproximadamente
105, aproximadamente
106, aproximadamente
107, aproximadamente
108, aproximadamente
109, aproximadamente
IO10, aproximadamente
1011, aproximadamente
1012, aproximadamente
1013ou mais bactérias totais por quantidade de dose. Deve ser ainda apreciado que as bactérias das composições podem estar presentes em diferentes quantidades. Assim, por exemplo, como um exemplo não limitativo, uma composição pode incluir 103 de bactéria A, 104 de bactéria B e
106 de bactéria C. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas
divulgadas na presente invenção contêm aproximadamente 10,
aproximadamente 102, aproximadamente 103, aproximadamente 104,
aproximadamente 105, aproximadamente 106, aproximadamente 107,
aproximadamente 108, aproximadamente 109, aproximadamente IO10,
aproximadamente 1011, aproximadamente 1012, aproximadamente 1013ou mais
CFUs de cada uma das bactérias na composição por quantidade de dose. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm aproximadamente 101, aproximadamente 102, aproximadamente 103, aproximadamente 104, aproximadamente10 aproximadamente 106, aproximadamente 107, aproximadamente10 aproximadamente 109, aproximadamente IO10, aproximadamente10
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1267/1501
197/273 aproximadamente 1012, aproximadamente 1013 ou mais CFUs no total para todas as bactérias combinadas por quantidade de dose. Como discutido acima, as bactérias das composições podem estar presentes em quantidades diferentes. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm aproximadamente IO'7, aproximadamente IO'6, aproximadamente IO'5, aproximadamente IO'4, aproximadamente IO'3, aproximadamente IO'2, aproximadamente 101 ou mais gramas de cada uma das bactérias na composição por dose. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm aproximadamente IO'7, aproximadamente IO'6, aproximadamente IO'5, aproximadamente IO'4, aproximadamente IO'3, aproximadamente IO'2, aproximadamente 101 ou mais gramas no total para todas as bactérias combinadas por quantidade de dose. Em algumas modalidades, a quantidade de dosagem é um dispositivo de administração (por exemplo, um comprimido, pílula ou cápsula). Em algumas modalidades, a quantidade de dosagem é a quantidade que é administrada em um período específico (por exemplo, um dia ou uma semana).
[0428] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 e 1013, entre 102 e 1013, entre 103 e 1013, entre 104 e 1013, entre 105 e 1013, entre 106 e 1013, entre 107e 1013, entre 108e 1013, entre 10 9e 1013, entre 1010e 1013, entre 1011 e 1013, entre 1012 e 1013, entre 10 e 1012, entre 102 e 1012, entre 103 e 1012, entre 104 e 1012, entre 105 e 1012, entre 106 e 1012, entre 107e 1012, entre 108 e 1012, entre 109 e 1012, entre IO10 e 1012, entre 101:Le 1012, entre 10 e 1011, entre 102 e 1011, entre 103 e 1013, entre 104 e 1013, entre 105e 1013, entre 106 e 1013, entre 107 e 1011, entre 108 e 1011, entre 109 e 1011, entre IO10 e 1011, entre 10 e IO10, entre 102 e IO10, entre 103e IO10, entre 104 e IO10, entre 105 e IO10, entre 106 e IO10, entre 107 e
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1268/1501
198/273
IO10, entre ΙΟ8 e ΙΟ10, entre ΙΟ9 e ΙΟ10, entre 10 e 109, entre 102 e 109, entre 103 e 109, entre 104 e 109, entre 105 e 109, entre 106 e 109, entre 107 e 109, entre 108 e 109, entre 10 e 108, entre 102 e 108, entre 103 e 108, entre 104 e 108, entre 105 e 108, entre 106 e 108, entre 107 e l8, entre 10 e 10, entre 102 e 107, entre 103 e
107, entre 104 e 107, entre 105 e 107, entre 106 e 107, entre 10 e 106, entre 102e
106, entre 103 e 106, entre 104 e 106, entre 105 e 106, entre 10 e 105, entre 102e
105, entre 103 e 105, entre 104 e 105, entre 10 e 104, entre 102 e 104, entre 103e
104, entre 10 e 103, entre 10 2 e l3, ou entre 10 e 102 de cada uma das bactérias da composição por quantidade de dose. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 e 1013, entre 102 e 1013, entre 103 e 1013, entre 104 e 1013, entre 105 e 1013, entre 106 e 1013, entre 107 e 1013, entre 108 e 1013, entre 109 e 1013, entre IO10 e 10 13, entre 1011 e 1013, entre 1012 e 1013, entre 10 e 1012, entre 102 e 1012, entre 103 e
1012, entre 104 e 1012, entre 105 e 1012, entre 106 e 1012, entre 107 e 1012, entre 108 e 1012, entre 109 e 1012, entre IO10 e 1012, entre 101:Le 1012, entre 10 e IO11, entre 102 e IO11, entre 103 e 1013, entre 104 e 1013, entre 105 e 1013, entre 106 e
1013, entre 107 e IO11, entre 108 e IO11, entre 109 e IO11, entre IO10 e IO11, entre e IO10, entre 102 e IO10, entre 103 e IO10, entre 104 e IO10, entre 105 e IO10, entre 106 e IO10, entre 107 e IO10, entre 108 e IO10, entre 109 e IO10, entre 10 e 109, entre 102 e 109, entre 103 e 109, entre 104 e 109, entre 105 e 10 9, entre 106 e 109, entre 107 e 109, entre 108 e 109, entre 10 e 10 8, entre 10 2 e 108, entre 103 e 108, entre 104 e 108, entre 105 e 108, entre 106 e 108, entre 107 e 108, entre e 107, entre 102 e 107, entre 103 e 107, entre 104 e 10 7, entre 105 e 107, entre
106 e 107, entre 10 e 106, entre 102 e 106, entre 10 3 e 106, entre 104 e 106, entre
105 e 106, entre 10 e 105, entre 102 e 105, entre 103 e 105, entre 104 e 105, entre e 104, entre 102 e 104, entre 103 e 10 4, entre 10 e 103, entre 102 e 103, ou entre 10 e 102 de bactérias totais por quantidade de dose.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1269/1501
199/273 [0429] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 e 10 13, entre 10 2 e 10 13, entre 10 3 e 10 13, entre 10 4 e 10 13, entre 10 5 e 10 13, entre 10 6 e 10 13, entre 10 7 e 10 13, entre 10 8 e 10 13, entre 10 9 e 10 13, entre 10 10 e 10 13, entre 10 11 e 10 13, entre 10 12 e 10 13, entre 10 e 10 12, entre 10 2 e 10 12, entre 10 3 e 10 12, entre 10 4 e 10 12, entre 10 5 e 10 12, entre 10 6 e 10 12, entre 10 7 e 10 12, entre 8 e 10 12, entre 10 9 e 10 12, entre 10 10 e 10 12, entre 10 11 e 10 12, entre 10 e n, entre 10 2 e 10 n, entre 10 3 e 10 13, entre 10 4 e 10 13, entre 10 5 e 10 13, entre 10 6 e 10 13, entre 10 7 e 10 n, entre 10 8 e 10 n, entre 10 9 e 10 n, entre 10 e 10 n, entre 10 e 10 10, entre 10 2 e 10 10, entre 10 3 e 10 10, entre 10 4 e 10 10, entre 10 5 e 10 10, entre 10 6 e 10 10, entre 10 7 e 10 10, entre 10 8 e 10 10, entre 10 9 e 10 10, entre 10 e 10 9, entre 10 2 e 10 9, entre 10 3 e 10 9, entre 10 4 e 10 9, entre 10 5 e 10 9, entre 10 6 e 10 9, entre 10 7 e 10 9, entre 10 8 e 10 9, entre 10 e 10 8, entre 10 2 e 10 8, entre 10 3 e 10 8, entre 10 4 e 10 8, entre 10 5 e 10 8, entre 10 6 e 10 8, entre 10 7 e 10 8, entre 10 e 10 7, entre 10 2 e 10 7, entre 10 3 e 10 7, entre 10 4 e 10 7, entre 10 5 e 10 7, entre 10 6 e 10 7, entre 10 e 10 6, entre 10 2 e 10 6, entre 10 3 e 10 6, entre 10 4 e 10 6, entre 10 5 e 10 6, entre 10 e 10 5, entre 10 2 e 10 5, entre 10 3 e 10 5, entre 10 4 e 10 5, entre 10 e 10 4, entre 10 2 e 10 4, entre 10 3 e 10 4, entre 10 e 10 3, entre 10 2 e 10 3, ou entre 10 e 10 2 CFUs de cada uma das bactérias da composição por quantidade de dose. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 e 10 13, entre 10 2 e 10 13, entre 10 3 e 10 13, entre 10 4 e 10 13, entre 10 5 e 10 13, entre 10 6 e 10 13, entre 10 7 e 10 13, entre 10 8 e 10 13, entre 10 9 e 10 13, entre 10 10 e 10 13, entre 10 11 e 10 13, entre 10 12 e 10 13, entre 10 e 10 12, entre 10 2 e 10 12, entre 10 3 e 10 12, entre 10 4 e 10 12, entre 10 5 e 10 12, entre 10 6 e 10 12, entre 10 7 e 10 12, entre 10 8 e 10 12, entre 10 9 e 10 12, entre 10 10 e 10 12, entre 10 11 e 10 12, entre 10 e 10 n, entre 10 2 e 10 n, entre 10 3 e
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1270/1501
200/273 13, entre 10 4 e 10 13, entre 10 5 e 10 13, entre 10 6 e 10 13, entre 10 7 e 10 n, entre 10 8 e 10 n, entre 10 9 e 10 n, entre 10 10 e 10 n, entre 10 e 10 10, entre 10 2 e 10 10, entre 10 3 e 10 10, entre 10 4 e 10 10, entre 10 5 e 10 10, entre 10 6 e 10 10, entre 10 7 e 10 10, entre 10 8 e 10 10, entre 10 9 e 10 10, entre 10 e 10 9, entre 10 2 e 10 9, entre 10 3 e 10 9, entre 10 4 e 10 9, entre 10 5 e 10 9, entre 10 6 e 10 9, entre 10 7 e 10 9, entre 10 8 e 10 9, entre 10 e 10 8, entre 10 2 e 10 8, entre 10 3 e 10 8, entre 10 4 e 10 8, entre 10 5 e 10 8, entre 10 6 e 10 8, entre 10 7 e 10 8, entre 10 e 10 7, entre 10 2 e 10 7, entre 10 3 e 10 7, entre 10 4 e 10 7, entre 10 5 e 10 7, entre 10 6 e 10 7, entre 10 e 10 6, entre 10 2 e 10 6, entre 10 3 e 10 6, entre 10 4 e 10 6, entre 10 5 e 10 6, entre 10 e 10 5, entre 10 2 e 10 5, entre 10 3 e 10 5, entre 10 4 e 10 5, entre 10 e 10 4, entre 10 2 e 10 4, entre 10 3 e 10 4, entre 10 e 10 3, entre 10 2 e 10 3, ou entre 10 e 10 2 de CFUs totais por quantidade de dose.
[0430] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 7 e 10 _1, entre 10 6 e 10 _1, entre 10 5 e 10 _1, entre 10 4 e 10 _1, entre 10 3 e 10 _1, entre 10 2 e 10 _1, entre 10 7 e 10 ‘2, entre 10 6 e 10 ‘2, entre 10 5 e 10 ‘2, entre 10 4 e 10 ‘2, entre 10 3 e 10 ‘2, entre 10 7 e 10 ‘3, entre 10 6 e 10 ‘3, entre 10 5 e 10 ‘3, entre 10 4 e 10 ‘3, entre 10 7 e 10 ‘4, entre 10 6 e 10 ‘4, entre 10 5 e 10 ‘4, entre 10 7 e 10 _5, entre 10 6 e 10 ‘5, ou entre 10 7 e 10 6 de gramas de cada uma das bactérias na composição por quantidade de dose. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 7 e 10 _1, entre 10 6 e 10 _1, entre 10 5 e 10 _1, entre 10 4 e 10 _1, entre 10 3 e 10 _1, entre 10 2 e _1, entre 10 7 e 10 ‘2, entre 10 6 e 10 ‘2, entre 10 5 e 10 ‘2, entre 10 4 e 10 ‘2, entre 10 3 e 10 ‘2, entre 10 7 e 10 ‘3, entre 10 6 e 10 ‘3, entre 10 5 e 10 ‘3, entre 10 4 e 10 ‘3, entre 10 7 e 10 ‘4, entre 10 6 e 10 ‘4, entre 10 5 e 10 ‘4, entre 10 7 e _5'entre 10 6 e 10 ‘5, ou entre 10 7 e 10 6 de gramas de todas as bactérias combinadas por quantidade de dose.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1271/1501
201/273 [0431] Em um aspecto, uma invenção fornece um produto alimentício compreendendo qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção e um nutriente. Também com o escopo da presente invenção, são os produtos alimentícios compreendendo qualquer cepa bacteriana descrita na presente invenção e um nutriente. Os produtos alimentícios são, em geral, destinados ao consumo por um humano ou animal. Quaisquer cepas bacterianas descrita na presente invençãos podem ser formuladas como um produto alimentício. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas são formuladas como um produto alimentício em forma de esporos. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas são formuladas como um produto alimentício em forma vegetativa. Em algumas modalidades, o produto alimentício compreende tanto bactérias vegetativas quanto bactérias na forma de esporos. As composições podem ser utilizadas em alimentos ou bebidas, como alimentos ou bebidas saudáveis, alimentos ou bebidas para bebês, alimentos ou bebidas para gestantes, atletas, idosos ou outro grupo específico, um alimento funcional, bebida, um alimento ou bebida para uso específico de saúde, um suplemento dietético, um alimento ou bebida para pacientes, ou uma ração animal. Exemplos não limitantes dos alimentos e bebidas incluem várias bebidas, como sucos, bebidas refrescantes, bebidas de chá, preparações de bebida, bebidas de gelatina e bebidas funcionais; bebidas alcóolicas tais como cervejas; alimentos contendo carboidratos, como produtos alimentícios de arroz, macarrão, pães e massas; produtos de pasta tais como presuntos de peixe, salsichas, produtos de pasta de frutos do mar; produtos em embalagens flexíveis esterelizáveis tais como caril, comida com molhos espessos e ricos em amido, sopas; produtos lácteos, como leite, bebidas lácteas, sorvetes, queijos e iogurtes; produtos fermentados, como pastas fermentadas de soja, iogurtes, bebidas fermentadas e pickles; produtos de feijão; diversos produtos de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1272/1501
202/273 confeitaria, como produtos de confeitaria ocidentais, incluindo biscoitos, biscoitos, e similares, produtos de confeitaria japoneses, incluindo pãezinhos de geléia cozidos no vapor, geleias macias de feijão adzuki, e similares, balas, gomas de mascar, gomas, sobremesas frias, incluindo geleias, caramelos, sobremesas congeladas; alimentos instantâneos, como sopas instantâneas e sopas instantâneas de feijão de soja; alimentos para microondas; e similares. Além disso, os exemplos incluem também alimentos saudáveis e bebidas preparados nas formas de pós, grânulos, comprimidos, cápsulas, líquidos, pastas e geléias.
[0432] Os produtos alimentícios que contêm cepas bacterianas descrita na presente invençãos podem ser produzidos utilizando métodos conhecidos no estado da técnica e podem conter a mesma quantidade de bactéria (por exemplo, em peso, quantidade ou CFU) como as composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção. A seleção de uma quantidade apropriada de bactéria no produto alimentício pode depender de vários fatores, incluindo, por exemplo, o tamanho da porção do produto alimentício, a freqüência de consumo do produto alimentício, as cepas bacterianas específicas contidas no produto alimentício, a quantidade de água no produto alimentício, e/ou condições adicionais para sobrevivência das bactérias no produto alimentício. Exemplos de produtos alimentícios que podem ser formulados para conter qualquer das cepas bacterianas descrita na presente invençãos incluem, sem qualquer limitação, uma bebida, um drinque, uma barra, um lanche, um produto lácteo, um produto de confeitaria, um produto à base de cereal, um produto pronto para consumo, uma fórmula nutricional, como uma formulação nutricional suplementar, um aditivo alimentar ou de bebida.
[0433] Em algumas modalidades, o indivíduo não recebeu uma dose de antibiótico antes da administração da composição bacteriana. Em algumas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1273/1501
203/273 modalidades, não foi administrado ao indivíduo um antibiótico em pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 5, pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 20, pelo menos 25, pelo menos 30, pelo menos de 60, pelo menos de 90, pelo menos de 120, pelo menos de 180, pelo menos de 360 dias antes da administração das composições fornecidas na presente invenção.
[0434] Em algumas modalidades, pode ser administrado ao indivíduo uma ou mais doses de um antibiótico antes ou concomitantemente com uma composição bacteriana. Os antibióticos podem ser administrados por uma variedade de razões. Por exemplo, podem ser administrados antibióticos para remover espécies bacterianas do cólon e/ou intestino antes da administração das composições bacterianas fornecidas na presente invenção. Os antibióticos também podem ser administrados para suprimir infecções indesejadas no caso de tratamento contra o câncer. Em alguns casos, os antibióticos podem ser administrados como um método de tratamento para uma doença infecciosa.
[0435] Em algumas modalidades, é administrado ao indivíduo uma dose única de um antibiótico antes da composição bacteriana. Em algumas modalidades, é administrado ao indivíduo múltiplas doses de um antibiótico antes da composição bacteriana. Em algumas modalidades, é administrado ao indivíduo pelo menos 2, 3, 4, 5 ou mais doses de um antibiótico antes da composição bacteriana. Em algumas modalidades, o indivíduo recebe uma dose de um antibiótico substancialmente ao mesmo tempo que a composição bacteriana. Exemplos de antibióticos que podem ser administrados incluem, sem limitação, canamicina, gentamicina, colistina, metronidazol, vancomicina, clindamicina, fidaxomicina e cefoperazona.
Métodos diagnósticos e prognósticos [0436] Também são descritos na presente invenção métodos de diagnóstico (por exemplo, diagnósticos complementares) para uso na
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1274/1501
204/273 determinação se um indivíduo deve receber um tratamento, tal como uma composição como descrito na presente invenção e/ou qualquer um dos inibidores de ponto de verificação imunológico descritos na presente invenção. Tais métodos podem ser utilizados para diagnosticar uma doença, monitorar o progresso de uma doença, avaliar a eficácia de um tratamento para a doença, e/ou identificar pacientes adequados para um tratamento particular.
[0437] Consequentemente, os métodos descritos na presente invenção baseiam-se no nível de um marcador em uma amostra (por exemplo, uma amostra biológica contendo linfócitos) obtida de um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos envolvem analisar a presença e/ou nível de um marcador em uma ou mais amostras de um indivíduo.
[0438] Em algumas modalidades, o nível do marcador em uma amostra obtida de um indivíduo pode então ser comparado com uma amostra de referência ou uma amostra de controle para determinar um valor indicando a quantidade do marcador na amostra. Em algumas modalidades, um valor para um marcador é obtido comparando o nível de um marcador em uma amostra com o nível de outro marcador (por exemplo, um controle interno ou padrão interno) na amostra. O valor do marcador pode ser comparado a um valor de referência para determinar se o indivíduo tem ou está em risco para a doença. Em algumas modalidades, o nível do marcador é comparado a um limite predeterminado para o marcador, um desvio do qual pode indicar que o indivíduo tem uma doença. Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador for superior a um nível ou valor de referência, o indivíduo pode ser identificado como tendo ou em risco para uma doença, como descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador for menor que um nível ou valor de referência, o indivíduo pode ser identificado como tendo ou em risco de uma doença, conforme descrito na
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1275/1501
205/273 presente invenção.
[0439] Em algumas modalidades, o nível do marcador em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível do marcador em outra amostra obtida do mesmo indivíduo, por exemplo, uma amostra obtida do indivíduo em um horário diferente. Em algumas modalidades, o nível do marcador em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível do marcador em uma amostra obtida do indivíduo em um momento anterior, como antes da administração de qualquer uma das composições da presente invenção. Em algumas modalidades, o nível do marcador em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível do marcador em uma amostra obtida do indivíduo em um momento posterior, como após a administração de qualquer uma das composições da presente invenção.
[0440] Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador for maior em uma amostra em comparação com o nível ou valor do marcador em uma amostra do indivíduo obtido antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, será administrado ao indivíduo um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador for maior em uma amostra em comparação com o nível ou valor do marcador em uma amostra do indivíduo obtido antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, o indivíduo continuará uma terapia envolvendo administração de um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, o nível ou valor do marcador em uma amostra é melhorado pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, ou de pelo menos 200% em relação ao nível de valor do marcador em uma
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1276/1501
206/273 amostra antes da administração de uma composição como descrita na presente invenção.
[0441] Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador não for aumentado (por exemplo, igual ou menor) em uma amostra em relação ao nível ou valor do marcador em uma amostra do indivíduo obtido antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, a administração de um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invençãoserá interrompida. Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador não for aumentado (por exemplo, igual ou menor) em uma amostra em comparação ao nível ou valor do marcador em uma amostra do indivíduo obtido antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, a administração de um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invenção será analisada após administração de uma composição como sugerida na presente invenção. Em algumas modalidades, o nível ou valor do marcador em uma amostra é reduzido pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, ou de pelo menos 200% em comparação com o nível de valor do marcador em uma amostra antes da administração de uma composição como descrita na presente invenção.
[0442] Em algumas modalidades, o nível do marcador é determinado analisando a expressão do marcador (por exemplo, nível de proteína ou ácido nucleico) e/ou o tipo de célula em que o marcador é expresso. Qualquer método conhecido no estado da técnica pode ser usado para analisar a expressão do marcador e/ou tipo de célula em que o marcador é expresso.
[0443] Também são fornecidos na presente invenção métodos baseados no nível ou grau de produção de IFNy em uma amostra (por exemplo, uma
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1277/1501
207/273 amostra biológica contendo esplenócitos) obtida de um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos envolvem analisar a presença e/ou nível de produção de IFNy em uma ou mais amostras de um indivíduo.
[0444] Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNy em uma amostra obtida de um indivíduo pode então ser comparado com uma amostra de referência ou uma amostra de controle para determinar um valor indicando a quantidade de produção de IFNy na amostra. Em algumas modalidades, um valor para a produção de IFNy é obtido comparando o nível de produção de IFNy em uma amostra com o nível de outra molécula (por exemplo, um controle interno ou padrão interno) na amostra. O valor da produção de IFNy pode ser comparado a um valor de referência para determinar se o indivíduo tem ou está em risco para a doença. Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNy é comparado a um limite predeterminado para produção de IFNy, um desvio do qual pode indicar que o indivíduo tem uma doença. Em algumas modalidades, se o nível ou valor da produção de IFNy for superior a um nível ou valor de referência, o indivíduo poderá ser identificado como tendo ou em risco para uma doença, como descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, se o nível ou valor da produção de IFNy for menor que um nível ou valor de referência, o indivíduo poderá ser identificado como tendo ou em risco para uma doença, como descrito na presente invenção.
[0445] Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNy em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível de produção de IFNy em outra amostra obtida do mesmo indivíduo, por exemplo, uma amostra obtida do indivíduo em um tempo diferente. Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNy em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível de produção de IFNy em uma amostra obtida do indivíduo em um momento anterior, como antes da administração de qualquer uma das composições
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1278/1501
208/273 descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNy em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível de produção de IFNy em uma amostra obtida do assunto em um momento posterior, como após a administração de qualquer uma das composições descritas na presente invenção.
[0446] Em algumas modalidades, se o nível ou valor de produção de IFNy for maior em uma amostra em comparação com o nível ou valor de produção de IFNy em uma amostra do indivíduo obtido antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, será administrado ao indivíduo um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, se o nível ou valor de produção de IFNy for maior em uma amostra em comparação com o nível ou valor de produção de IFNy em uma amostra do indivíduo obtida antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, o indivíduo continuará uma terapia envolvendo administração de um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, o nível ou o valor da produção de IFNy em uma amostra é melhorado pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, ou pelo menos 200% em comparação com o nível de valor da produção de IFNy em uma amostra antes da administração de uma composição como descrita na presente invenção.
[0447] Em algumas modalidades, se o nível ou valor de produção de IFNy não for aumentado (por exemplo, igual ou menor) em uma amostra em comparação ao nível ou valor de produção de IFNy em uma amostra do indivíduo obtida antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, a administração de um inibidor do ponto de verificação
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1279/1501
209/273 imunológico e uma composição descrita na presente invenção será interrompida. Em algumas modalidades, se o nível ou valor de produção de IFNy não for aumentado (por exemplo, igual ou menor) em uma amostra em comparação com o nível ou valor de produção de IFNy em uma amostra do indivíduo obtida antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, a administração de um inibidor do ponto de verificação imunológico e de uma composição descrita na presente invenção será reanalisada após administração de uma composição como aqui sugerida. Em algumas modalidades, o nível ou o valor da produção de IFNy em uma amostra é reduzido pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, ou pelo menos 200% em comparação com o nível de valor da produção de IFNy em uma amostra antes da administração de uma composição como descrita na presente invenção.
[0448] Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNy é determinado analisando a expressão de IFNy (por exemplo, proteína ou nível de ácido nucléico) e/ou o tipo de célula pelo qual o IFNy é produzido. Qualquer método conhecido do estado da técnica pode ser utilizado para analisar a expressão de IFNy e/ou identificar o tipo de célula que produz IFNy.
[0449] O nível de controle também pode ser um nível ou limite predeterminado. Tal nível predeterminado pode representar o nível do marcador ou a produção de IFNy em uma população de indivíduos que não têm ou não estão em risco para a doença alvo. Também pode representar o nível do marcador ou a produção de IFNy em uma população de indivíduos que possuem a doença alvo.
[0450] O nível predeterminado pode assumir várias formas. Por exemplo, pode ser um valor de corte único, como mediana ou média. Em algumas
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1280/1501
210/273 modalidades, tal nível predeterminado pode ser estabelecido com base em grupos comparativos, tais como onde um grupo definido é conhecido por ter uma doença alvo e outro grupo definido é conhecido por não ter a doença alvo. Alternativamente, o nível predeterminado pode ser um intervalo, por exemplo, um intervalo representando os níveis do metabólito em uma população de controle.
[0451] O termo usado na presente invenção, um nível elevado ou um nível aumentado significa que o nível do marcador ou produção de IFNy é maior que um valor de referência ou o nível em outra amostra, como uma amostra obtida do indivíduo anterior à administração de qualquer das composições descritas na presente invenção. Um nível elevado de um marcador ou produção de IFNy Inclui um nível do marcador ou produção de IFNy que, por exemplo, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% , 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% ou mais acima de um valor de referência ou acima do nível em outra amostra do indivíduo. Em algumas modalidades, o nível do marcador ou produção de IFNy na amostra de teste é de pelo menos 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 15, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 10000 vezes ou mais, superior ao nível de uma amostra de referência ou ao nível de outra amostra do indivíduo.
[0452] Conforme usado na presente invenção, um nível diminuído significa que o nível do marcador ou produção de IFNy é menor que um valor de referência ou o nível em outra amostra, como uma amostra obtida do indivíduo antes da administração de qualquer uma das composições da presente invenção. Um nível reduzido do marcador ou produção de IFNy inclui um nível do marcador ou produção de IFNy que é, por exemplo, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% , 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% ou inferior a um valor de referência ou ao nível em outra amostra do
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1281/1501
211/273 indivíduo. Em algumas modalidades, o nível do marcador ou produção de IFNy na amostra de teste é de pelo menos 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 15, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 10000 vezes ou mais abaixo do nível do marcador ou da produção de IFNy em uma amostra de referência ou do nível em outra amostra do indivíduo.
[0453] Um indivíduo identificado nos métodos descritos na presente invenção pode estar submetido a um tratamento adequado, tal como o tratamento com uma combinação de um inibidor do ponto de verificação imunológico e qualquer uma das composições, como descrita na presente invenção.
[0454] Os métodos de ensaio e kits descritos na presente invenção também podem ser aplicados para avaliação da eficácia de um tratamento para uma doença, tal como os descritos na presente invenção, dada a correlação entre o nível do marcador ou produção de IFNy e tais doenças. Por exemplo, múltiplas amostras biológicas podem ser coletadas de um indivíduo a quem um tratamento é realizado antes e após o tratamento ou durante o curso do tratamento. Os níveis de um marcador ou produção de IFNy podem ser indicativos de se o tratamento é eficaz.
[0455] Se o indivíduo for identificado como não responsivo ao tratamento, uma dose mais elevada e/ou a frequência da dose da composição e/ou inibidores do ponto de verificação imunológico serão administradas ao indivíduo identificado. Em algumas modalidades, a dose ou frequência de dose do agente terapêutico é mantida, diminuída ou interrompida em um indivíduo identificado como responsivo ao tratamento ou que não necessita de tratamento adicional. Alternativamente, um tratamento diferente pode ser aplicado ao indivíduo que é considerado não responsivo ao primeiro tratamento.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1282/1501
212/273 [0456] Em outras modalidades, os valores de um marcador ou produção de IFNy também podem ser invocados para identificar uma doença que pode ser tratáve, por exemplo administrando as composições descritas na presente invenção.
Métodos de rastreamento [0457] São fornecidos na presente invenção métodos para rastrear bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas derivadas de bactérias para identificar bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas destas que produzem uma resposta desejada. Por exemplo, em algumas modalidades, os métodos de rastreamento são usados para identificar bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas derivadas de bactérias que induzem à ativação de células T produtoras de CD8+ IFNy. Em algumas modalidades, os métodos de rastreamento são utilizados para identificar bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas derivadas de bactérias que induzem a ativação de células T produtoras de CD8+ IFNy. Em algumas modalidades, os métodos de rastreamento são utilizados para identificar bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas derivadas de bactérias como um agente imunoestimulador.
[0458] Também são fornecidos na presente invenção métodos para rastrear substâncias de teste para identificar substâncias que induzem a ativação ou exacerbam uma doença causada por células T produtoras de CD8+ IFNy.
[0459] Em geral, os métodos de rastreamento podem ser realizados in vitro (por exemplo, utilizando células) ou in vivo (por exemplo, utilizando modelos animais não-humanos). Em algumas modalidades, os métodos envolvem o contato de uma população de células (por exemplo, células epiteliais intestinais, células mononucleares do sangue periférico) com uma
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1283/1501
213/273 substância de teste (por exemplo, bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas das mesmas) e avaliação de uma resposta. Em algumas modalidades, a resposta é o número e/ou atividade de uma população celular desejada (por exemplo, células T CD8+ IFNy).
[0460] Em algumas modalidades, os métodos envolvem a inoculação de um modelo animal não-humano com uma substância de teste (por exemplo, bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas das mesmas) e avaliação de uma resposta. Em algumas modalidades, o modelo animal não-humano ingere a substância-teste. Em algumas modalidades, a resposta é o número e/ou atividade de uma população celular desejada (por exemplo, células T CD8+ IFNy). Em algumas modalidades, a resposta é uma melhoria de uma doença ou sintoma da mesma, ou indução/exacerbação de uma doença ou sintoma da mesma.
[0461] Em algumas modalidades, as bactérias e/ou as substâncias fisiologicamente ativas derivadas de bactérias identificadas em qualquer um dos métodos de rastreamento descritos na presente invenção, podem ser administradas a um indivíduo, por exemplo, para o tratamento de uma doença.
Kits [0462] A presente invenção também fornece kits para uso na avaliação da ativação do sistema imunológico, por exemplo, com base no grau ou nível de produção de IFNy em esplenócitos, envolvendo a administração a um indivíduo de qualquer das composições como descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, uma amostra pode ser obtida do indivíduo antes, durante e/ou após a administração de qualquer das composições descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, o kit contém uma ou mais moléculas para detectar e/ou medir a quantidade de produção de IFNy em uma amostra. Em algumas modalidades, a molécula que detecta ou mede a
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1284/1501
214/273 quantidade de produção de IFNy pode compreender um ou mais agentes de ligação que se ligam especificamente ao IFNy. Em algumas modalidades, o agente ligante é um anticorpo que se liga especificamente ao IFNy. Em algumas modalidades, o agente ligante faz parte de um sistema repórter, como um receptor em uma célula que se liga ao IFNy e induz a expressão de um gene que codifica uma molécula repórter. Em algumas modalidades, o kit também contém uma amostra padrão ou controle, na qual a quantidade de IFNy na(s) amostra(s) obtida(s) do indivíduo pode ser comparada.
[0463] Em algumas modalidades, o kit pode ser usado para a modalidade de qualquer um dos métodos diagnósticos complementares descritos na presente invenção.
[0464] Em algumas modalidades, o kit contém uma ou mais moléculas para detectar e/ou medir a quantidade ou a presença de qualquer uma das espécies bacterianas descritas na presente invenção, ou componentes das mesmas. Em algumas modalidades, a molécula que detecta ou mede a quantidade de uma cepa bacteriana pode compreender um ou mais agentes ligantes que se ligam especificamente à cepa bacteriana. Em algumas modalidades, o agente ligante se liga especificamente a uma característica de uma ou mais espécies bacterianas que identifica as espécies bacterianas. Em algumas modalidades, o agente ligante é um ácido nucléico que se liga especificamente a uma sequência de ácido nucléico de uma ou mais das espécies bacterianas descritas na presente invenção, como uma sequência 16S rRNA específica. Em algumas modalidades, o kit também contém um padrão ou amostra de controle para a qual a(s) amostra(s) obtida(s) do indivíduo pode ser comparada.
[0465] A presente descrição também fornece kits para uso na determinação de um método de tratamento, por exemplo, uma terapia tumoral,
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1285/1501
215/273 envolvendo a análise da expressão de um marcador (por exemplo CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para ΚΈβ, derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCR3, CD8, IFNy, e/ou GzmB), antes, durante, e/ou após a administração de qualquer das composições descritas na presente invenção. Também são fornecidos na presente invenção kits compreendendo diagnósticos complementar para terapia tumoral com um inibidor do ponto de verificação imunológico (por exemplo, um inibidor de PD-1).
[0466] Em algumas modalidades, o kit inclui um ou mais componentes para analisar ou monitorar os níveis de expressão de um marcador, como CD44, CD8, IFNy, GzmB ou derivados de antígenos tumorais ligante-específico a ΚΈβ. Em algumas modalidades, o marcador é analisado detectando a presença do marcador, medindo o nível (quantidade) do marcador, e/ou um tipo de célula específico no qual o marcador é apresentado. Em algumas modalidades, a molécula que detecta ou mede a quantidade do marcador pode compreender um ou mais agentes ligantes que se ligam especificamente ao marcador. Em algumas modalidades, o agente ligante é um anticorpo que se liga especificamente ao marcador. Em algumas modalidades, o agente ligante é um multímero de MHC que se liga especificamente ao marcador.
[0467] Em algumas modalidades, o marcador é analisado através da detecção da presença de um ácido nucleico que codifica o marcador, medindo o nível (quantidade) de um ácido nucleico que codifica o marcador, e/ou um tipo de célula específica em que o ácido nucleico que codifica o marcador é expresso. Em algumas modalidades, o kit inclui um ou mais reagentes para o isolamento de ácidos nucléicos (por exemplo, RNA) a partir de uma amostra obtida do indivíduo. Em algumas modalidades, os kits ainda compreendem um agente de detecção (por exemplo, um anticorpo que se liga ao agente de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1286/1501
216/273 ligação) para detectar a ligação do agente ao alvo (por exemplo, IFNy, espécies bacterianas) na amostra. O agente de detecção pode ser conjugado a um rótulo. Em algumas modalidades, o agente de detecção é um anticorpo que se liga especificamente a pelo menos um dos agentes ligantes. Em algumas modalidades, o agente ligante compreende uma marca que pode ser identificada e, direta ou indiretamente, ligada por um agente de detecção.
[0468] Em algumas modalidades, o kit pode ainda incluir uma ou mais terapias e/ou composições para administrar ao indivíduo. Por exemplo, o kit pode incluir um ou mais inibidores do ponto de verificação imunológico (por exemplo, inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1, inibidor de CTLA-4). Em algumas modalidades, o kit pode incluir uma composição contendo uma ou mais das cepas bacterianas descritas na presente invenção.
[0469] Em algumas modalidades, os kits podem ser para rastreamento de bactérias ou substâncias derivadas de bactérias, por exemplo, de ativação de células T produtoras de CD8+ IFNy. Em algumas modalidades, os kits incluem células, como células de uma linhagem celular. Em algumas modalidades, as células são células epiteliais intestinais, células mononucleares do sangue periférico.
[0470] Em algumas modalidades, o kit ou dispositivo inclui ainda um membro de suporte. Em algumas modalidades, o membro de suporte é uma membrana, como uma membrana de nitrocelulose, uma membrana de fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou uma membrana de acetato de celulose. Em alguns exemplos, o imunoensaio pode estar em um formato de ensaio de Western blot ou em um formato de ensaio de fluxo lateral.
[0471] Em algumas modalidades, o membro de suporte é uma placa de múltiplas cavidades, como uma placa ELISA. Em algumas modalidades, os imunoensaios descritos na presente invenção podem ser realizados em
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1287/1501
217/273 plataformas de alto rendimento. Em algumas modalidades, placas de múltiplas cavidades, por exemplo, placas de 24, 48, 96, 384 ou maiores, podem ser usadas para ensaios de detecção de alto rendimento.
[0472] No kit ou dispositivo de detecção, um ou mais dos agentes ligantes podem ser imobilizados em um elemento de suporte, que pode ser uma membrana, uma esfera, uma lâmina ou uma placa de múltiplas cavidades. A seleção de um membro de suporte apropriado para o imunoensaio dependerá de vários fatores, tais como o número de amostras e o método de detecção do sinal liberado do marcador conjugado com o segundo agente.
[0473] O kit também pode compreender um ou mais tampões como descrito na presente invenção, mas não limitado a um tampão de revestimento, um tampão de bloqueio, um tampão de lavagem, e/ou um tampão de parada.
[0474] Em algumas modalidades, o kit pode conter instruções de uso de acordo com qualquer um dos métodos descritos na presente invenção. As instruções relativas à utilização do kit incluem geralmente informação quanto à quantidade de cada componente e condições adequadas para a modalidade dos métodos de ensaio da presente invenção. Os componentes dos kits podem ser em doses unitárias, pacotes a granel (por exemplo, embalagens de múltiplas doses) ou doses de subunidades. As instruções fornecidas nos kits da presente invenção são tipicamente instruções escritas em um rótulo ou folheto informativo (por exemplo, uma folha de papel incluída no kit), mas instruções legíveis por máquina (por exemplo, instruções transportadas em um disco de armazenamento magnético ou óptico) também são aceitáveis.
[0475] O rótulo ou folheto informativo indica que o kit é usado para avaliar o nível de ativação do sistema imunológico, selecionando um tratamento, e/ou para fins de diagnóstico. Instruções podem ser fornecidas para praticar qualquer um dos métodos da presente invenção.
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1288/1501
218/273 [0476] Os kits da presente invenção estão em embalagem adequada. Embalagem adequada inclui, mas não está limitada a, frascos, garrafas, jarros, embalagens flexíveis (por exemplo, Mylar vedado ou sacos de plástico), e semelhantes.
[0477] Os kits podem, opcionalmente, fornecer componentes adicionais, como informações interpretativas, como um controle e/ou amostra padrão ou de referência. Normalmente, o kit compreende um recipiente e um rótulo ou folheto(s) de embalagem ou associados ao recipiente. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece artigos de fabricação compreendendo os conteúdos dos kits descritos acima.
[0478] A Tabela 1 abaixo fornece números de identificação de sequência (SEQ ID NOs) utilizados nas composições de teste divulgadas na presente invenção. As espécies bacterianas mais próximas à cepa indicada são apresentadas por espécies do gênero. A sequência 16S rDNA associada a cada espécie de gênero identificada como a espécie genômica mais próxima também é fornecida. O alinhamento percentual apresenta a porcentagem de identidade entre a sequência da cepa indicada com a sequência da espécie genérica mais próxima e o comprimento do alinhamento. O Número de Acesso do GenBank das espécies relacionadas mais próximas é fornecido na última coluna.
Tabela 1
Tabela 1: Cepas e espécies com homologia máxima
Cepa número SEQ ID NO ID de cepa Espécies com homologia máxima Número de acesso NCBI DE 16S locus SEQ ID de NCBI 16S locus
1 1 2G5 Phascolarctobacterium faecium LN998073 27
2 2 1A6 Fusobacterium ulcerans KR822463 28
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1289/1501
219/273
3 3 1B11 Bacteroides dorei CP011531 29
4 4 2G1 Bacteroides uniformis NR112945 30
5 5 2B1 Subdoligranulum sp. KM098109 31
6 6 2A6 Paraprevotella xylaniphila NR113078 32
7 7 2F11 Parabacteroides johnsonii NR041464 33
8 8 1E7 Alistipes sp. LT223566 34
9 9 1H9 Parabacteroides gordonii NR112835 35
10 10 1C1 Eubacterum limosum NR113248 36
11 11 2G9 Parabacteroides distasonis NR041342 37
12 12 2B7 Bacteroides cellulosilyticus NR112933 38
13 13 2C1 Bacteroides clarus NR112893 39
14 14 1B4 Anaerostipes caccae HE974918 40
15 15 2A3 Bacteroides salyersiae NR043016 41
16 16 2A12 Bacteroides fragilis AB618791 42
17 17 1A2 Bacteroides uniformis AB215083 43
18 18 2B11 Bacteroides eggerthii NR112935 44
19 19 2D2 Clostridium sp. AB249652 45
20 20 2E8 Parabacteroides goldsteinii NR113076 46
21 21 1H8 Bacteroides sp. NR112944 47
22 22 3F2 Lachnospiraceae bacterium HGA0140 JX519760 48
23 23 1G1 Hungatella hathewayi AJ311620 49
24 24 1E6 Clostridium lavalense EF564278 50
25 25 1F3 Ruminococcus sp. KT156811 51
26 26 1A1 Clostridium innocuum HM008265 52
[0479] As sequências de ácido nucléico do 16S rDNA, ou sua porção, para as cepas bacterianas descrita na presente invençãos são fornecidas abaixo:
SEQ ID NO:1 cepa 1 2G5_Phascolarctobacterium /aec/um_LN998073
G ACG AACG CTG G CG G CGTG CCTAAC AC ATG CAAGTCG AACG G AG AATTTTATTTCG GT AG AATTCTTAGTG G CG AACG G GTG AGTAACG CGTAG G CAACCTACCCTTTAG ACG G G G
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1290/1501
220/273
ACAAC ATTCCG AAAG G AGTG CTAATACCG G ATGTG ATC ATCTTG CCG C ATG G CAG G ATG AAG AAAG ATG G CCTCTAC AAGTAAG CTATCG CTAAAG G ATG G G CCTG CGTCTG ATTAG C TAGTTG GTAGTGTAACG G ACTACCAAG G CG ATG ATCAGTAG CCG GTCTG AG AG G ATG A ACG G CC AC ATTG G G ACTG AG ACACG G CCCAAACTCCTACG G G AG G CAG CAGTG G G G AATCTTCCG CAATG G ACG AAAGTCTG ACG GAG C AACG CCG CGTG AGTG ATG AAG GATT TCG GTCTGTAAAG CTCTGTTGTTTATG ACG AACGTG CAGTGTGTG AACAATG CATTG CA ATG ACG GTAGTAAACG AG G AAG CCACG G CTAACTACGTG CCAG CAG CCG CG GTAATAC GTAG GTG G CG AG CGTTGTCCG G AATTATTG G G CGTAAAG AG C ATGTAG G CG G CTTAAT AAGTCG AG CGTG AAAATG CG G G G CTCAACCCCGTATG G CG CTG G AAACTGTTAG G CTT G AGTG CAG GAG AG G AAAG G G G AATTCCCAGTGTAG CG GTG AAATG CGTAG ATATTG G G AG G AAC ACC AGTG G CG AAG G CG CCTTTCTG G ACTGTGTCTG ACG CTG AG ATG CG AA AG CCAG G GTAG CG AACG G G ATTAG ATACCCCG GTAGTCCTG G CCGTAAACG ATG G GTA CTAG GTGTAG GAG GTATCG ACCCCTTCTGTG CCG G AGTTAACG CAATAAGTACCCCG CC TG G G G AGTACG G CCG CAAG GTTG AAACTC AAAG G AATTG ACG G G G G CCCG CACAAG CG GTG G AGTATGTG GTTTAATTCG ACG CAACG CG AAG AACCTTACCAAG G CTTG ACAT TG ATTG AACG CTCTAG AG ATAG AG ATTTCCCTTCG G G G ACAAG AAAACAG GTG GTG C A TG G CTGTCGTC AG CTCGTGTCGTG AG ATGTTG G GTTAAGTCCCG CAACG AG CG CAACC CCTATCCTATGTTACCAG CAAGTAAAGTTG G GGACTCATGG GAG ACTG CCAG G G ACAA CCTG G AG G AAG G CG G G G ATG ACGTCAAGTCATC ATG CCCCTTATGTCTTG G G CTACAC ACGTACTACAATG GTCG G AAACAG AG G G AAG CG AAG CCG CG AG G CAG AG CAAACCC CAG AAACCCG ATCTC AGTTCG G ATCG CAG G CTG C AACCCG CCTG CGTG AAGTCG G AAT CG CTAGTAATCG CAG GTC AG C ATACTG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTACACACC G CCCGTCACACCACG AAAGTTG GTAACACCCG AAG CCG GTG AG GTAACCTA
SEQ ID NO:2 cepa 2 1A6_ Fusobacterium t//cera/?s_KR822463 G ATG AACG CTG ACAGAATG CTTAAC ACATG C AAGTCTACTTG ATCCTTCG G GTG AAG GT G G CG G ACG G GTG AGTAACG CGTAAAG AACTTG CCTTACAG ACTG G G ACAAC ATTTG G AAACG AATG CTAATACCG GATATTATG ATTG GGTCG CATG ATCTG ATTATG AAAG CTATAT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1291/1501
221/273
G CG CTGTG AG AG AG CTTTG CGTCCCATTAGTTAGTTG GTG AG GTAACG G CTC ACCAAG ACG ATG ATG G GTAG CCG G CCTG AG AG G GTG AACG G CCACAAG G G G ACTG AG AC ACG G CCCTTACTCCTACG G G AG G CAG CAGTG G G G AATATTG G ACAATG G ACCAAAAGTCTG ATCCAG CAATTCTGTGTG CACG AAG AAGTTTTTCG G AATGTAAAGTG CTTTCAGTTGG G AAG AAGTCAGTG ACG GTACCAAC AG AAG AAG CG ACG G CTAAATACGTG CC AG CAG CC G CG GTAATACGTATGTCG CAAG CGTTATCCG G ATTTATTG G G CGTAAAG CG CGTCTAG G CG G CTTAGTAAGTCTG ATGTG AAAATG CGG G G CTCAACCCCGTATTG CGTTG G AAACT G CTAAACTAG AGTACTG G AG AG GTAG G CG G AACTAC AAGTGTAG AG GTG AAATTCGTA G ATATTTGTAG G AATG CCG ATG G G G AAG CC AG CCTACTG G ACAG ATACTG ACG CTAAA G CG CG AAAG CGTG G GTAG C AAACAG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCCACG CCGTAAACG ATG ATTACTAG GTGTTG G G G GTCG AACCTC AG CG CCC AAG CTAACG CG ATAAGTAATCC G CCTG G G G AGTACGTACG C AAGTATG AAACTC AAAG G AATTG ACG G G G ACCCG CACA AG CG GTG GAG CATGTG GTTTAATTCG ACG CAACG CG AG G AACCTTACC AG CGTTTG AC ATCCC AAG AAGTTAACAG AG ATGTTTTCGTG CCTCTTCG GAG G AACTTG GTG ACAG GT G GTG CATG G CTGTCGTCAG CTCGTGTCGTG AG ATGTTG G GTTAAGTCCCG CAACG AG C G C AACCCCTTTCGTATGTTACC ATC ATTAAGTTG G G G ACTC ATG CG AG ACTG CCTG CG AT GAG CAG GAG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAGTCATCATG CCCCTTATACG CTG G G CTAC ACACGTG CTAC AATG G GTAGTACAG AG AG CTG C AAACCTG CG AG G GTAAG CTAATCTC ATAAAACTATTCTTAGTTCG G ATTGTACTCTG CAACTCG AGTACATG AAGTTG G AATCG C TAGTAATCG C AAATCAG CTATGTTG CG GTG AATACGTTCTCG G GTCTTGTACACACCG CC CGTCACACCACG AG AGTTG GTTG CACCTG AAGTAACAG G CCTAACCGTAA
SEQ ID N0:3 cepa 3 IQllBacteroides c/ore/_CP011531 AGTTTG N N NTATG G CTCAG G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAACACATG CAAGTCG AG G G G CAG CATG GTCTTAG CTTG CTAAG G CTG ATG G CG ACCG G CG CACG G GTG AGTAAC ACGTATCC AACCTG CCGTCTACTCTTG G CC AG CCTTCTG AAAG G AAG ATTAATCCAG GA TG G G ATCATG AGTTC ACATGTCCG CATG ATTAAAG GTATTTTCCG GTAG ACG ATG G G G A TG CGTTCCATTAG ATAGTAG G CG G G GTAACG G CCC ACCTAGTC AACG ATG GATAG G G G
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1292/1501
222/273
TTCTG AG AG G AAG GTCCCCCACATTG G AACTG AG ACACG GTCC AAACTCCTACG G G AG G C AG C AGTG AG G AATATTG GTC AATG G G CG ATG G CCTG AACCAG CC AAGTAG CGTG A AG G ATG ACTG CCCTATG G GTTGTAAACTTCTTTTATAAAG G AATAAAGTCG G GTATG CAT ACCCGTTTG C ATGTACTTTATG AATAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GT AATACG G AG G ATCCG AG CGTTATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GAG CGTAG ATG GAT GTTTAAGTCAGTTGTG AAAGTTTG CG G CTCAACCGTAAAATTG CAGTTG ATACTG G ATG TCTTG AGTG CAGTTG AG G CAG G CG G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAG ATAT CACG AAG AACTCCG ATTG CG AAG G CAG CCTG CTAAG CTG CAACTG AC ATTG AG G CTCG AAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACGGTAAACGATGAAT ACTCG CTGTTTG CG ATATACG G C AAG CG G CC AAG CG AAAG CGTTAAGTATTCCACCTG G G G AGTACG CCG G CAACG GTG AAACTCAAAG G AATTG ACG G G G G CCCG CACAAG CG G AG G AACATGTG GTTTAATTCG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTAAATTG CAC TCG AATG ATCCG G AAACG GTTC AG CTAG C AATAG CG AGTGTG AAG GTG CTG CATG GTT GTCGTCAG CTCGTG CCGTG AG GTGTCG G CTTAAGTG CCATAACG AG CG C AACCCTTGT TGTC AGTTACTAACAG GTG ATG CTG AG G ACTCTG ACAAG ACTG CCATCGTAAG ATGTG A G G AAG GTG G G G ATG ACGTC AAATCAG CACG G CCCTTACGTCCG G G G CTACACACGTG TTACAATG G G G G GTAC AG AG G G CCG CTACCACG CG AGTG G ATG CC AATCCCTAAAACC CCTCTC AGTTCG G ACTG G AGTCTG CAACCCG ACTCC ACG AAG CTG G ATTCG CTAGTAAT CG CG C ATCAG CC ACG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTAC ACACCG CCCGTCA AG CCATG G G AG CCG G G G GTACCTG AAGTG CGTAACCG CG AG GAT
SEQ ID N0:4 cepa 4 2Gl_Bacteroides u/?//bm?/s_NR_112945 G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAAC AC ATG CAAGTCG AG G G G CAG CATG AACTTAG CT TG CTAAGTTTG ATG G CG ACCG G CG CACG G GTG AGTAACACGTATCC AACCTG CCG ATG ACTCG G G G ATAG CCTTTCG AAAG AAAG ATTAATACCCG ATG G CATAGTTCTTCCG CATG GTAG AACTATTAAAG AATTTCG GTCATCG ATG G G G ATG CGTTCCATTAG GTTGTTG G CG G G GTAACG G CCC ACC AAG CCTTCG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCCAC ATTG G AACTG AG ACACG GTCCAAACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG AG G AATATTG GTC
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1293/1501
223/273
AATG G ACG AG AGTCTG AACCAG CCAAGTAG CGTG AAG G ATG ACTG CCCTATG G GTTGT AAACTTCTTTTATACG G G AATAAAGTG AG G CACGTGTG CCTTTTTGTATGTACCGTATG A ATAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CC AG C AG CCG CG GTAATACG G AG G ATCCG AG CGTTA TCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GAG CGTAG G CG G ACG CTTAAGTCAGTTGTG AAAGT TTG CG G CTCAACCGTAAAATTG CAGTTG ATACTG G GTGTCTTG AGTACAGTAG AG G CA G G CG G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAG ATATC ACG AAG AACTCCG ATTG CG AAG G CAG CCTG CTG G ACTGTAACTG ACG CTG ATG CTCG AAAGTGTG G GTATCAAAC AG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCC AC ACC AGTAAACG ATG AATACTCG CTGTTTG CG ATATAC AGTAAG CG G CCAAG CG AAAG CGTTAAGTATTCCACCTG G G G AGTACG CCG G CAACG G TG AAACTC AAAG G AATTG ACG G G G G CCCG CACAAG CG G AG G AACATGTG GTTTAATT CG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTG AATTG C AACTG AATG ATGTG GAG AC A TGTC AG CCG CAAG G CAGTTGTG AAG GTG CTG C ATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CCGTG A GGTGTCG G CTTAAGTG CCATAACG AG CG CAACCCTTATCG ATAGTTACCATCAG GTG AT G CTG G G G ACTCTGTCG AG ACTG CCGTCGTAAG ATGTG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTC AAATC AG C ACG G CCCTTACGTCCG G G G CTACAC ACGTGTTAC AATG G G G G GTACAG AA G G CAG CTACACG G CG ACGTG ATG CTAATCCCG AAAG CCTCTCTC AGTTCG G ATTG GAG TCTG CAACCCG ACTCC ATG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATCAG CC ACG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTAC AC ACCG CCCGTCAAG CC ATG AAAG CCG G G G GTA CCTG AAGTG CGTAACCG CAAG GAG
SEQ ID N0:5 cepa 5 2B1_ Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA_NZACWWOOOOOOOO
G ACG AACG CTG G CG G CG CG CCTAAC AC ATG CAAGTCG AACG G AG CTGTTTTCTCTG AA GTTTTCG G ATG G AAG AG AGTTC AG CTTAGTG G CG AACG G GTG AGTAACACGTG AG C A ACCTG CCTTTCAGTG G G G G ACAACATTTG G AAACG AATG CTAATACCG CATAAG ACCAC AGTGTCG C ATG G CACAG G G GTCAAAG GATTTATCCG CTG AAAG ATG G G CTCG CGTCCG ATTAG CTAG ATG GTG AG GTAACG G CCC ACC ATG G CG ACG ATCG GTAG CCG G ACTG AG A G GTTG AACG G CC AC ATTG G G ACTG AG ACACG G CCCAG ACTCCTACG G G AG G CAG CAG
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1294/1501
224/273
TG G G G AATATTG CACAATG G G G G AAACCCTG ATG CAG CG ACG CCG CGTG G AG G AAG A AG GTCTTCG G ATTGTAAACTCCTGTCCC AG G G G ACG ATAATG ACG GTACCCTG G G AG G AAG C ACCG G CTAACTACGTG CC AG CAG CCG CG GTAAAACGTAG G GTG CAAG CGTTGT CCG G AATTACTG G GTGTAAAGG G AG CG CAG G CG G ATTG G CAAGTTG G G AGTG AAATC TATG G G CTCAACCCATAAATTG CTTTCAAAACTGTCAGTCTTG AGTG GTGTAG AG GTAG G CG G AATTCCCG GTGTAG CG GTG G AATG CGTAG ATATCG G G AG GAAC ACC AGTG G CG AAG G CG G CCTACTG G G CACTAACTG ACG CTG AG G CTCG AAAG CATG G GTAG CAAACA GG ATTAG ATACCCTG GTAGTCCATG CCGTAAACG ATG ATTACTAG GTGTG G GAG G ATTG ACCCCTTCCGTG CCG CAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTG G G G AGTACG ACCG CAAG GTTG AAACTCAAAG G AATTG ACG G G G G CCCG CACAAG CAGTG G AGTATGTG GTTTAAT TCG AAG C AACG CG AAG AACCTTACC AG GTCTTG ACATCG G ATG CATACCTAAG AG ATTA G G G AAGTCCTTCG G G ACATCC AG AC AG GTG GTG CATG GTTGTCGTC AG CTCGTGTCGT G AG ATGTTG G GTTAAGTCCCG C AACG AG CG CAACCCTTATCGTTAGTTACTACG CAAG A G G ACTCTAG CG AG ACTG CCGTTG ACAAAACG G AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAATC ATCATG CCCTTTATG ACCTG G G CTAC AC ACGTACTACAATG G CTATTAAC AG AG AG AAG C G ATACCG CG AG GTG GAG CAAACCTCACAAAAATAGTCTCAGTTCG G ATCG CAG G CTG C AACCCG CCTG CGTG AAG CCG G AATTG CTAGTAATCG CG G ATCAG CATG CCG CG GTG AA TACGTTCCCG G G CCTTGTACACACCG CCCGTCACACCATG AG AG CCGGGGGGACCCGA AGTCG GTAGTCTAACCG C
SEQ ID N0:6 cepa 6 2AE>_Paraprevotella xylaniphilci_AB331897 G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAAC AC ATG CAAGTCG AG G G G CAG CATG AACTTAG CT TG CTAAGTTTG ATG G CG ACCG G CG CACG G GTG AGTAACG CGTATCCAACCTG CCCTTTA CCCG G G G ATAG CCTTCTG AAAAG G AAGTTTAATACCCG ATG AATTCGTTTAGTCG CATG G CTN GATG AATAAAG ATTAATTG GTAAAG G ATG GG G ATG CGTCCCATTAG CTTGTTGG C G G G GTAACG G CCC ACC AAG G CG ACG ATG G GTAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCC AC ATTG G AACTG AG AC ACG GTCCAAACTCCTACG G G AG G CAG CAGTG AG G AATATTG GTCAATG G G CG CG AG CCTG AACC AG CC AAGTAG CGTG GAG G ACG ACG G CCCTACG G G
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1295/1501
225/273
TTGTAAACTCCTTTTATAAG G G G ATAAAGTTG G CC ATGTATG G CC ATTTG C AG GTACCTT ATG AATAAG CATCG G CTAATTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG G AAG ATG CG AG C GTTATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAGG G AG CGTAG G CG G G CTGTCAAGTCAG CG GTCA AATG G CG CG G CTCAACCG CGTTCCG CCGTTG AAACTG G CAG CCTTG AGTATG CACAG G GTAC ATG G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAG ATATC ACG AG G AACTCCG ATCG CG CAG G CATTGTACCG G G G C ATTACTG ACG CTG AG G CTCG AAG GTG CG G GTATCAAAC AG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCCG C AC AGTAAACG ATG AATG CCCG CTGTCG G CG ACAT AGTGTCG G CG G CC AAG CG AAAG CGTTAAG CATTCCACCTG G G G AGTACG CCG G CAAC G GTG AAACTCAAAG G AATTG ACG G G G G CCCG C AC AAG CG G AG G AAC ATGTG GTTTAA TTCG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTG AATCG CAG GTG CATG G G CCG GAG A CG G CCCTTTCCTTCG G G ACTCCTG CG AAG GTG CTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CC GTG AG GTGTCG G CTTAAGTG CCATAACG AG CG C AACCCCCCTCCCCAGTTG CC ACCG G GTAATG CCG G G C ACTTTG G G G ACACTG CCACCG C AAG GTG CG AG G AAG GTG G G G AT G ACGTCAAATC AG C ACG G CCCTTACGTCCG G G G CG AC AC ACGTGTTACAATG G G G G GT ACAG AG G G CCG CTG CCCG GTG ACG GTTG G CC AATCCCTAAAACCCCTCTCAGTTCG GA CTG G AGTCTG C AACCCG ACTCCACG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATCAG CCAT G G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTACAC ACCG CCCGTC AAG CC ATG AAAG CCG GGGGTGCCTGAAGTCCGTNNCCGCGA
SEQ ID N0:7 cepa 7 2Fll_Parabacteroides johnsonii_AB261128 G ATG AACGCTAG CG ACAG G CTTAACACATG CAAGTCG AG G G G CAG CATG GTAAGTAG CAATACTTATTG ATG G CG ACCG G CG CACG G GTG AGTAACG CGTATG CAACTTACCTATC AG AG G G G G ATAG CCCG G CG AAAGTCG G ATTAATACTCC ATAAAACAG G G GTTCCG CAT G G G ACTATTTGTTAAAG ATTC ATCG CTG ATAG ATAG G CATG CGTTCC ATTAG G CAGTTG G CG G G GTAACG G CCCACCAAACCG ACG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCC ACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGG TC AATG G CCG AG AG G CTG AACC AG CC AAGTCG CGTG AAG G ATG AAG G ATCTATG GTTT GTAAACTTCTTTTATAG G G G AATAAAGTGTG G G ACGTGTTCC ATTTTGTATGTACCCTAT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1296/1501
226/273
G AATAAG CATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG G AG G ATG CG AG CGT TATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GTG CGTAG GTG GTAATTTAAGTC AG CG GTG AAAG TTTGTG G CTC AACCATAAAATTG CCGTTG AAACTG G GTTACTTG AGTGTGTTTG AG GTA G G CG G AATG CGTG GTGTAG CG GTG AAATG CATAG ATATC ACG CAG AACTCC AATTG CG AAG G CAG CTTACTAAACCATAACTG AC ACTG AAG CACG AAAG CGTG G GTATCAAACAG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCC ACG CAGTAAACG ATG ATTACTAG G AGTTTG CG ATAC AC AGTAAG CTCTACAG CG AAAG CGTTAAGTAATCC ACCTG G G G AGTACG CCG G CAACG GT G AAACTC AAAG G AATTG ACG G G G G CCCG C AC AAG CG GAG G AACATGTG GTTTAATTC G ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G GTTTG AACGTAGTCAG ACCG ACCTTG AAAG AG GTTTTCTAG CAATAG CTG ATTACG AG GTG CTG C ATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CCGTG A G GTGTCG G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG C AACCCTTATCACTAGTTACTAACAG GTTAA G CTG AG G ACTCTG GTG AG ACTG CCAG CGTAAG CTGTG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTC AAATC AG C ACG G CCCTTACATCCG G G G CG ACACACGTGTTACAATG G C ATG G ACAAAG G G CAG CTACCTG G CG ACAG G ATG CTAATCTCTAAACC ATGTCTC AGTTCG G ATCG G AGT CTG CAACTCG ACTCCGTG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATC AG CCATG G CG CG G TG AATACGTTCCCG G G CCTTGTAC AC ACCG CCCGTC AAG CCATG G G AG CCG G G G GTAC CTG AAGTCCGTAACCG C AA
SEQ ID N0:8 cepa 8 lE7_Alistipes sp. JC136_NZ-CAEG00000000 G ATG AACG CTAG CG G CAG G CCTAACACATG CAAGTCG AG G G G CAG CG G G ATTG AAG C TTG CTTC AGTTG CCG G CG ACCG G CG CACG G GTG CGTAACG CGTATG CAACCTACCCATA ACAG G G G G ATAAC ACTG AG AAATCG GTACTAATATCCCATAAC ATC AAG AG G G G C ATCC CTTTTG GTTG AAAACTCCG GTG GTTATG G ATG G G C ATG CGTTGTATTAG CTAGTTG GTG AG GTAACG G CTCACCAAG G CG ACG ATAC ATAG G G G G ACTG AG AG GTTAACCCCCC AC A TTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCA ATG G ACG CAAGTCTG AACCAG CCATG CCG CGTG CAG G ATG ACG G CTCTATG AGTTGTA AACTG CTTTTGTACG AG G GTAAACCCG G ATACGTGTATCCG G CTG AAAGTATCGTACG A ATAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG GAG G ATTCAAG CGTTAT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1297/1501
227/273
CCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GTG CGTAG G CG GTTTG ATAAGTTAG AG GTG AAATACC GGTG CTTAACACCG G AACTG CCTCTAATACTGTTG AG CTAG AG AGTAGTTG CG GTAG G CG G AATGTATG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAG AG ATCATACAG AACACCG ATTG CN G A AG G CAG CTTACC AAACTATATCTG ACGTTN G AG G C ACG AAAG CGTG G G G G AG C AAAC AG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCCACG C AGTAAACG ATG ATAACTCG CTGTCG G CG ATAC ACAGTCG GTG G CTAAG CG AAAG CG ATAAGTTATCCACCTG G G G AGTACGTTCG CAAG A ATG AAACTCAAAG G AATTG ACGG G G G CCCG CACAAG CG GAG G AACATGTG GTTTAAT TCG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTG AAAG TTACTG ACG ATTCTG G AAACA G G ATTTCCCTTCG G G G CAG G AAACTAG GTG CTG C ATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CCGT GAG GTGTCG G GTTAAGTCCC ATAACG AG CG C AACCCCTACCGTTAGTTG CC ATCAG GTC AAG CTG G G CACTCTG G CG G G ACTG CCG GTGTAAG CCG AG AG G AAG GTG G G G ATG AC GTC AAATCAG CACG G CCCTTACGTCCG G G G CTACACACGTGTTACAATG GTAG GTAC AG AG GG CAG CTACCCAGTG ATG G G ATG CG AATCTCG AAAG CCTATCTCAGTTCG GATTG G AG G CTG AAACCCG CCTCC ATG AAGTTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATC AG CC ATG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTAC AC ACCG CCCGTCAAG CC ATG G AAG CTG G G G G TGCCTGAAGTTCGTGAC
SEQ ID N0:9 cepa 9 lH9_Para bacteroides gordonii_AB470343 G ATG AACG CTAG CG ACAG G CTTAACACATG CAAGTCG AG G G G CAG C AG G AAGTAG CA ATACTTTG CTG G CG ACCG G CG CACG G GTG AGTAACG CGTATG CAACCTACCTATC AG AG G G G G ATAACCCG G CG AAAGTCG G ACTAATACCG C ATAAAAC AG G G GTCCCG CATG G G AATATTTGTTAAAG ATTTATTG CTG ATAG ATGG G CATG CGTTCCATTAG ATAGTTG GTG A G GTAACG G CTC ACC AAGTCTTCG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCC AC AC TG GTACTG AG ACACG G ACCAG ACTCCTACG G G AG G CAG CAGTG AG G AATATTG GTCAA TG G G CG AG AG CCTG AACCAG CCAAGTCG CGTG AAG G ATG AAG G ATCTATG GTTCGTA AACTTCTTTTATAG G G G AATAAAGTG CAG G ACGTGTCCTGTTTTGTATGTACCCTATG AA TAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG GAG G ATCCG AG CGTTAT CCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GTG CGTAG GTG G CTTTTTAAGTCAG CG GTG AAAGTT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1298/1501
228/273
TGTGG CTCAACCATAAAATTG CCGTTG AAACTG G AG G G CTTG AGTATATTTG AG GTAG G CG G AATG CGTG GTGTAG CG GTG AAATG CATAG ATATCACG CAG AACTCCAATTG CG AA G G CAG CTTACTAAACTATAACTG ACACTG AAG C ACG AAAG CGTG G G G ATCAAACAG GA TTAG ATACCCTG GTAGTCC ACG CAGTAAACG ATG ATTACTAG G AGTTTG CG ATACACAGT AAG CTCTAC AG CG AAAG CGTTAAGTAATCCACCTG G G G AGTACG CCG G C AACG GTG A AACTCAAAG G AATTG ACG GGGGCCCG CACAAG CG G AG G AACATGTG GTTTAATTCG A TG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G GTTTG AACGTAAGTTG ACCG G AGTG G AAAC ACTC TTTCTAG CAATAG CAATTTACG AG GTG CTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CCGTG AG G TGTCG G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG C AACCCTTATCTTTAGTTACTAAC AG GTCG AG CT G AG G ACTCTAAAG AG ACTG CCAG CGTAAG CTGTG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAA TCAG CACG G CCCTTACATCCG G G G CG ACACACGTGTTACAATG GTG G G G AC AAAG G G CAG CTACCTG G CG AC AG G ATG CTAATCTCCAAACCCC ATCTC AGTTCG G ATCG AAGTCT G C AACCCG ACTTCGTG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATCAG CC ATG G CG CG GT G AATACGTTCCCG G G CCTTGTACACACCG CCCGTCAAG CC ATG G G AGTTG G G G GTACC TAAAGTCCGTNACCGCAAG
SEQ ID NO: 10 cepa 10 lCl_Eubacterium limosum_AB595134 G ACG AACG CTG G CG GTATG CTTAACACATG CAAGTCG AACG AG AAG GTTTTG ATG GAT CCTTCG G GTG ACATTAG AACTG G AAAGTG G CG AACG G GTG AGTAACG CGTG G GTAAC CTG CCCTATG G AAAG G AATAG CCTCG G G AAACTG G G AGTAAAG CCTTATATTATG GTTT TGTCG CATG G CAAG ATC ATG AAAACTCCG GTG CC ATAG G ATG G ACCCG CGTCCC ATTAG CTAGTTG GTG AG ATAAC AG CCC ACC AAG G CG ACG ATG G GTAACCG GTCTG AG AG GGC G AACG GTCACACTG G AACTG AG ACACG GTCC AG ACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG G G G AATATTG CG CAATG G G G G CAACCCTG ACG CAG C AATACCG CGTG AGTG AAG AAG GT TTTCG G ATCGTAAAG CTCTGTTATTG G G G AAG AAG AATG ACG GTACCC AATG AG G AAG TCCCG G CTAACTACGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACGTAG G G G ACAAG CGTTGTCCG G AATG ACTG G G CGTAAAG G G CG CGTAG G CG GTCTATTAAGTCTG ATGTG AAAG GTACCG G CTCAACCG GTG AAGTG C ATTG G AAACTG GTAG ACTTG AGTATTG GAG AG G CAAGTG
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1299/1501
229/273
G AATTCCTAGTGTAG CG GTG AAATG CGTAG ATATTAG G AG G AACACCAGTG G CG AAG G CG G CTTG CTG G ACAAATACTG ACG CTG AG GTG CG AAAG CGTG G G G AG CG AAC AG GAT TAG ATACCCTG GTAGTCCACG CCGTAAACG ATG AATG CTAG GTGTTG G G G AAACTC AGT G CCG CAGTTAAC ACAATAAG CATTCCG CCTG G G G AGTACG ACCG CAAG GTTG AAACTC AAAG G AATTG ACG G G G ACCCG CACAAG C AG CG GAG CATGTG GTTTAATTCG AAG C AA CGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCCTCTGACGAGCCTAGAGATAGGAAGTTTC CTTCG G G AACAG AG AG ACAG GTG GTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTGTCGTG AG ATGT TG G GTTAAGTCCCG C AACG AG CG C AACCCCTG CCTTTAGTTG CC AG CATTAAGTTG G G CACTCTAG AG G G ACTG CCGTAG AC AATACG G AG G AAG GTG G G G ACG ACGTC AAATCA TCATG CCCCTTATG ACCTG G G CTAC AC ACGTG CTACAATG GTCTG AACAG AG G G CCG CG AAG CCG CG AG GTG AAG C AAATCCCTTAAAAC AG ATCCCAGTTCG G ATTG CAG G CTG C A ACTCG CCTG C ATG AAGTTG G AGTTG CTAGTAATCG CG G ATC AG AATG CCG CG GTG AAT G CGTTCCCG G GTCTTGTAC AC ACCG CCCGTC AC ACC ACG AG AGTTG G CAAC ACCCG AA G CCTGTG AG AG AACCGTAAG G ACTC AG C AGT
SEQ ID NO: 11 cepa 11 2G9_Parabacteroides distasonis_HE974920 G ATG AACG CTAG CG ACAG G CTTAACACATG CAAGTCG AG G G G CAG C AC AG GTAG CAA TACCG G GTG G CG ACCG G CG C ACG G GTG AGTAACG CGTATG C AACTTG CCTATCAG AG G G G G ATAACCCG G CG AAAGTCG G ACTAATACCG CATG AAG CAG G G G CCCCG CATG G G G ATATTTG CTAAAG ATTCATCG CTG ATAG ATAG G CATG CGTTCCATTAG G C AGTTG G CG G G GTAACG G CCCACCAAACCG ACG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCC AC ATT G GTACTG AG AC ACG G ACC AAACTCCTACG G G AG G CAG CAGTG AG G AATATTG GTCAAT G G CCG AG AG G CTG AACCAG CCAAGTCG CGTG AG G G ATG AAG GTTCTATG G ATCGTAA ACCTCTTTTATAAG G G AATAAAGTG CG G G ACGTGTCCCGTTTTGTATGTACCTTATG AAT AAG G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG GAG G ATCCG AG CGTTATC CG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GTG CGTAG G CG G CCTTTTAAGTCAG CG GTG AAAGTCT GTG G CTCAACC ATAG AATTG CCGTTG AAACTG G G G G G CTTG AGTATGTTTG AG G CAG G CG G AATG CGTG GTGTAG CG GTG AAATG CATAG ATATC ACG CAG AACCCCG ATTG CG AA
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1300/1501
230/273
G G C AG CCTG CC AAG CCATTACTG ACG CTG ATG C ACG AAAG CGTG G G G ATC AAACAG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCCACG CAGTAAACG ATG ATCACTAG CTGTTTG CGATACACTG TAAG CG G C AC AG CG AAAG CGTTAAGTG ATCC ACCTG G G G AGTACG CCG G C AACG GTG AAACTCAAAG G AATTG ACG GGGGCCCG CACAAG CG GAG G AACATGTG GTTTAATTCG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G GTTTG AACG C ATTCG G ACCG AG GTG G AAACACC TTTTCTAG CAATAG CCGTTTG CG AG GTG CTG C ATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CCGTG AG GTGTCG G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG CAACCCTTG CC ACTAGTTACTAAC AG GTAAAG CTG AG G ACTCTG GTG G G ACTG CCAG CGTAAG CTG CG AG G AAG G CG G G G ATG ACGTC AAATC AG C ACG G CCCTTACATCCG G G G CG ACACACGTGTTACAATG G CGTG G ACAAAG G G AAG CC ACCTG G CG AC AG G G AG CG AATCCCC AAACC ACGTCTC AGTTCG G ATCG GA GTCTG C AACCCG ACTCCGTG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG C ATCAG CCATG G CG C G GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTAC AC ACCG CCCGTCAAG CCATG GGAGCCNGGGGT ACCTGAAGTCCGTAACCGCGA
SEQ ID NO:12 cepa 12 2B7 Bacteroides cellulosilyticus_NR_112933 G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAAC AC ATG CAAGTCG AG G G G C AG CATG ACCTAG CAA TAG GTTG ATG G CG ACCG G CG C ACG G GTG AGTAACACGTATCCAACCTACCG GTTATTCC G G G ATAG CCTTTCG AAAG AAAG ATTAATACCG GATAGTATAACG AG AAG G CATCTTTTT GTTATTAAAG AATTTCG ATAACCG ATG G G G ATG CGTTCCATTAGTTTGTTG G CG G G GTA ACG G CCC ACC AAG ACATCG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCC ACATTG G AACTG AG AC ACG GTCCAAACTCCTACG G G AG G C AG C AGTG AG G AATATTG GTC AATG G ACG AG AGTCTG AACC AG CC AAGTAG CGTG AAG G ATG ACTG CCCTATG G GTTGTAAAC TTCTTTTATATG G G AATAAAGTG AG CCACGTGTG G CTTTTTGTATGTACC ATACG AATAA G G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG GAG G ATCCG AG CGTTATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GAG CGTAG G CGG ACTATTAAGTCAG CTGTG AAAGTTTG C G G CTCAACCGTAAAATTG CAGTTG ATACTG GTCGTCTTG AGTG C AGTAG AG GTAG G CG G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAG ATATCACG AAG AACTCCG ATTG CG AAG G CAG CTTACTG G ACTGTAACTG ACGCTG ATG CTCG AAAGTGTG G GTATCAAACAG G ATTA
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1301/1501
231/273
G ATACCCTG GTAGTCC AC AC AGTAAACG ATG AATACTCG CTGTTTG CG ATATAC AG CAAG CG G CCAAG CG AAAG C ATTAAGTATTCC ACCTG G G G AGTACG CCG G CAACG GTG AAACT CAAAG G AATTG ACG GGGGCCCG CACAAG CG GAG G AACATGTG GTTTAATTCG ATG ATA CG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTAAATTG CATCTG AATAATTTG G AAACAG ATTAG CCG TAAG G CAG ATGTG AAG GTG CTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CCGTG AG GTGTCG G C TTAAGTG CCATAACG AG CG CAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAG GTCATG CTG AG G ACT CTAG AG AG ACTG CCGTCGTAAG ATGTG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTC AAATCAG CAC G G CCCTTACGTCCG G G G CTAC AC ACGTGTTACAATG G G G G GTACAG AAG G CAG CTACA CAG CG ATGTG ATG CTAATCCC AAAAG CCTCTCTC AGTTCG G ATTG G AGTCTG CAACCCG ACTCCATG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG C ATCAG CCACG G CG CG GTG AATACGTT CCCG G G CCTTGTAC ACACCG CCCGTCAAG CCATG AAAG CCG G G G GTACCTG AAGTCCG TAAC
SEQ ID N0:13 cepa 13 2Cl_Bacteroides c/arus_AB490801 G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAAC AC ATG CAAGTCG AG G G G CAG CG G G GTTG AAG C TTG CTTC AACCG CCGGCGACCGGCG CACG G GTG AGTAACACGTATCCAACCTG CCG AT AACTCCG G G ATAG CCTTTCG AAAG AAAG ATTAATACCG G ATG G CATAGTTTTCCCG CAT G G AATAACTATTAAAG AATTTCG GTTATCG ATG G G G ATG CGTTCCATTAG G CAGTTG G C G G G GTAACG G CCC ACC AAACCG ACG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCCA CATTG G AACTG AG ACACG GTCC AAACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG AG G AATATTG GT CAATG G ACG AG AGTCTG AACC AG CC AAGTAG CGTG AAG G ATG ACTG CCCTATG G GTTG TAAACTTCTTTTATACG G G AATAAAGTTG G CCACGTGTG GTTTTTTG CATGTACCGTATG AATAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG G AG G ATCCG AG CGTT ATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G G AG CGTAG G CG G G GTATTAAGTCAGTTGTG AAAG TTTG CG G CTCAACCGTAAAATTG CAGTTG ATACTG GTATCCTTG AGTG CAG CAG AG GTG G G CG G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAGATATCACG AAG AACTCCG ATTG CG AAG G CAG CTC ACTG G AGTGTAACTG ACG CTG ATG CTCG AAAGTGTG G GTATCAAAC AG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCCACACAGTAAACG ATG AATACTCG CTGTTG G CG ATACAAT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1302/1501
232/273
GTCAG CG G CCAAG CG AAAG CATTAAGTATTCCACCTG G G G AGTACG CCG G CAACG GT G AAACTC AAAG G AATTG ACG G G G G CCCG C AC AAG CG GAG G AACATGTG GTTTAATTC G ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTG AATTG CAACTG ACTG AG CTG G AAACAG TTCTTTCTTCG G AC AGTTGTG AAG GTG CTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CCGTG AG G TGTCG G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG C AACCCTTATCTATAGTTACC ATC AG GTCATG CT G G G G ACTCTATG GAG ACTG CCGTCGTAAG ATGTG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAA TCAG CACG G CCCTTACGTCCG G G G CTAC AC ACGTGTTACAATG G G G G GTAC AG AAG G C AG CTAC ACG G CG ACGTG ATG CTAATCCC AAAAACCTCTCTCAGTTCG G ATTG G AGTCTG CAACCCG ACTCC ATG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATCAG CCACG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTAC AC ACCG CCCGTC AAG CC ATG AAAG CCG G G G GTACCT G AAGTACGTAACCG C AA
SEQ ID N0:14 cepa 14 lB4_Anaerostipes sp.
2 56FAANZACWB00000000
G ATG AACG CTG G CG G CGTG CTTAAC AC ATG CAAGTCG AACG AAG C ATTTAG G ATTG AA GTTTTCG G ATG GATTTCCTATATG ACTG AGTG G CG G ACG G GTG AGTAACG CGTG G G GA ACCTG CCCTATACAG G G G G ATAAC AG CTG G AAACG G CTG CTAATACCG C ATAAG CG CAC AG AATCG CATG ATTC AGTGTG AAAAG CCCTG G C AGTATAG G ATG GTCCCG CGTCTG ATT AG CTG GTTG GTG AG GTAACG G CTCACCAAG G CG ACG ATCAGTAG CCG G CTTG AG AG A GTG AACG G CC AC ATTG G G ACTG AG ACACG G CCC AAACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG G G G AATATTG C ACAATG G G G G AAACCCTG ATG CAG CG ACG CCG CGTG AGTG AAG AAG TATTTCG GTATGTAAAG CTCTATCAG CAG G G AAG AAAACAG ACG GTACCTG ACTAAG AA G CCCCG G CTAACTACGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACGTAG G G G G C AAG CGTTATCCG G AATTACTG G GTGTAAAG G GTG CGTAG GTG G CATG GTAAGTCAG AAGTG AAAG CCCG G G G CTTAACCCCG G G ACTG CTTTTG AAACTGTC ATG CTG G AGTG CAG GAG AG GTAAG CG G AATTCCTAGTGTAG CG GTG AAATG CGTAG ATATTAG G AG G AAC ACC AGTG G CG AA G G CG G CTTACTG GACTGTC ACTG AC ACTG ATG CACG AAAG CGTG G G GAG CAAAC AG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCCACG CCGTAAACG ATG AATACTAG GTGTCG G G G CCGTAG A
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1303/1501
233/273
G G CTTCG GTG CCG C AG CAAACG CAGTAAGTATTCC ACCTG G G G AGTACGTTCG CAAG A ATGAAACTCAAAGGANTTGACGGGGACCGCNNNAGCGGTGGAGCATGTGGTTAATTC GAAGCACGCGAAG
SEQ ID NO: 15 cepa 15 2A3_Bacteroides salyersiae_M608696 G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAAC AC ATG CAAGTCG AG G G G CATCAG G GTGTAG C AA TACACCG CTG G CG ACCG G CG C ACG G GTG AGTAACACGTATCCAACCTG CCCTTTACTCG G GG ATAG CCTTTCG AAAG AAAG ATTAATACCCG ATG GTATAACATG ACCTCCTG GTTTT GTTATTAAAG AATTTCG GTAG AG G ATG G G G ATG CGTTCC ATTAG G C AGTTG G CG G G GT AACG G CCC ACC AAACCTTCG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCC ACATTG G AACTG AG AC ACG GTCCAAACTCCTACG G G AG G C AG C AGTG AG G AATATTG GTCAATG G G CG AG AG CCTG AACC AG CC AAGTAG CGTG AAG G ATG ACCG CCCTATG G GTTGTAAA CTTCTTTTATATG G G AATAAAGTCTG CC ACGTGTG G CATTTTGTATGTACC ATATG AATAA G G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG GAG G ATCCG AG CGTTATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GAG CGTAG GTG G ACATGTAAGTCAGTTGTG AAAGTTTG C G G CTCAACCGTAAAATTG CAGTTG AAACTG CGTGTCTTG AGTACAGTAG AG GTG G G CG G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAG ATATCACG AAG AACTCCG ATTG CG AAG G CAG CTC ACTG G ACTG C AACTG ACACTG ATG CTCG AAAGTGTG G GTATC AAACAG GATT AG ATACCCTG GTAGTCCACACAGTAAACG ATG AATACTCG CTGTTTG CG ATATACAGTAA G CG G CCAAG CG AAAG CATTAAGTATTCCACCTG G G G AGTACG CCG G C AACG GTG AAA CTCAAAG G AATTG ACG G G G G CCCG CACAAG CG GAG G AACATGTG GTTTAATTCG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTAAATTG C AAATG AATATG CCG G AAACG G CATAG CCG CAAG G CATTTGTG AAG GTG CTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CCGTG AG GTGTC G G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG C AACCCTTATCTTCAGTTACTAAC AG GTC ATG CTG AG G ACTCTG G AG AG ACTG CCGTCGTAAG ATGTG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTC AAATCA G CACG G CCCTTACGTCCG G G G CTACACACGTGTTACAATG G G G G GTACAG AAG G CCG CTAC AC AG CG ATGTG ATG CCAATCCCTAAAG CCCCTCTCAGTTCG G ATCG AAGTCTG CA ACCCG ACTTCGTG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATCAG CCACG G CG CG GTG AAT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1304/1501
234/273
ACGTTCCCG G G CCTTGTACACACCG CCCGTCAAG CCATG G G AG CCG G G G GTACCTG AA GTACGTAAC
SEQ ID N0:16 cepa 16 2M.2_Bacteroides fragilis_CR626927 G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAAC AC ATG CAAGTCG AG G G G CATCAG G AAG AAAG C TTG CTTTCTTTG CTG G CG ACCG G CG CACG G GTG AGTAAC ACGTATCCAACCTG CCCTTT ACTCG G G G ATAG CCTTTCG AAAG AAAG ATTAATACCCGATAG CATAATG ATTCCG CATG GTTTCATTATTAAAG G ATTCCG GTAAAG G ATG G G G ATG CGTTCCATTAG GTTGTTG GTG AG GTAACG G CTCACCAAG CCTTCG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCCACA TTG G AACTG AG AC ACG GTCC AAACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG AG G AATATTG GTC AATG G G CG CTAG CCTG AACC AG CC AAGTAG CGTG AAG G ATG AAG G CTCTATG G GTCGT AAACTTCTTTTATATAAGAATAAAGTGCAGTATGTATACTGTTTTGTATGTATTATATGAAT AAG G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG GAG G ATCCG AG CGTTATC CG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GAG CGTAG GTG G ACTG GTAAGTCAGTTGTG AAAGTTT G CG G CTC AACCGTAAAATTG CAGTTG ATACTGTCAGTCTTG AGTACAGTAG AG GTG G G CG G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAGATATC ACG AAG AACTCCG ATTG CGAA G G CAG CTCACTG G ACTG C AACTG AC ACTG ATG CTCG AAAGTGTG G GTATCAAACAG GA TTAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGT AAG CG G CC AAG CG AAAG CATTAAGTATTCC ACCTG G G G AGTACG CCG G C AACG GTG A AACTCAAAG G AATTG ACG GGGGCCCG CACAAG CG G AG G AACATGTG GTTTAATTCG A TG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTAAATTG C AGTG G AATG ATGTG G AAACATGTC AGTG AG CAATC ACCG CTGTG AAG GTG CTG CATG GTTGTCGTC AG CTCGTG CCGTG AG G TGTCG G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG C AACCCTTATCTTTAGTTACTAAC AG GTTATG CT GAGGACTCTAGAGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAA TC AG CACG G CCCTTACGTCCG G G G CTAC AC ACGTGTTACAATG G G G G GTAC AG AAG G C AG CTAACG G GTG ACCGTATG CTAATCCCAAAAG CCTCTCTCAGTTCG G ATCG AAGTCTG CAACCCG ACTTCGTG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATCAG CCACG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTACACACCG CCCGTCAAG CCATG GGAGCCGGGG GTACCT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1305/1501
235/273
G AAGTACGTAACCG C AA
SEQ ID N0:17 cepa 17 lA2_Bacteroides uniformis_AB247141 G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAAC AC ATG CAAGTCG AG G G G CATCAG G AAG AAAG C TTG CTTTCTTTG CTG G CG ACCG G CG CACG G GTG AGTAAC ACGTATCCAACCTG CCG ATG ACTCG G G G ATAG CCTTTCG AAAG AAAG ATTAATACCCG ATG GTATATCTG AAAG G CATC TTTCAG CTATTAAAG AATTTCG GTCATTG ATG G G G ATG CGTTCCATTAG GTTGTTG G CG G G GTAACG G CCC ACC AAG CCATCG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCCAC ATTG G AACTG AG ACACG GTCCAAACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG AG G AATATTG GTC AATG G ACG AG AGTCTG AACCAG CCAAGTAG CGTG AAG G ATG ACTG CCCTATG G GTTGT AAACTTCTTTTATACG G G AATAAAGTTAG G C ACGTGTG CCTTTTTGTATGTACCGTATG A ATAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CC AG CAG CCG CG GTAATACG G AG G ATCCG AG CGTTA TCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GAG CGTAG G CG G ATG CTTAAGTCAGTTGTG AAAGT TTG CG G CTCAACCGTAAAATTG CAGTTG ATACTG G GTGTCTTG AGTACAGTAG AG G CA G G CG G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAGATATC ACG AAG AACTCCG ATTG CG AAG G CAG CTTG CTG G ACTGTAACTG ACG CTG ATG CTCG AAAGTGTG G GTATCAAAC AG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCCACACAGTAAACG ATG AATACTCG CTGTTTG CG ATATACA GTAAG CG G CCAAG CG AAAG CGTTAAGTATTCC ACCTG G G G AGTACG CCG G CAACG GT G AAACTC AAAG G AATTG ACG G G G G CCCG C AC AAG CG GAG G AACATGTG GTTTAATTC G ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTAAATTG C AAATG AATGTTCTG G AAAC AG A TCAG CCG C AAG G CATTTGTG AAG GTG CTG CATG GTTGTCGTC AG CTCGTG CCGTG AG G TGTCG G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG C AACCCTTATCG ATAGTTACC ATC AG GTTATG CT G G G G ACTCTGTCG AG ACTG CCGTCGTAAG ATGTG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAA TCAG CACG G CCCTTACGTCCG G G G CTAC AC ACGTGTTACAATG G G G G GTAC AG AAG G C AGCTACACGGCGACGTGATGCTAATCCCTAAAACCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTG CAACCCG ACTCC ATG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATCAG CCACG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTAC AC ACCG CCCGTC AAG CC ATG AAAG CCG G G G GTACCT GAAGTGCGT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1306/1501
236/273
SEQ ID N0:18 cepa 18 2Qll_Bacteroides eggert/)/7_NR_112935 G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAAC AC ATG CAAGTCG AG G G G CAG CATG ATTG AAG CT TG CTTCAATCG ATG G CG ACCG G CG C ACG G GTG AGTAAC ACGTATCCAACCTG CCG ATAA CTCG GG G ATAG CCTTTCG AAAG AAAG ATTAATACCCG ATAG CATAGTATTTCCG CATG GT TTCACTATTAAAG AATTTCG GTTATCG ATG G GG ATG CGTTCCNTTAG ATAGTTG G CG G G GTAACG G CCCACCAAGTCAACG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCC AC ATT G G AACTG AG AC ACG GTCC AAACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG AG G AATATTG GTCAA TG G ACG AG AGTCTG AACCAG CCAAGTAG CGTG AAG G ATG ACTG CCCTATG G GTTGTAA ACTTCTTTTATACG G G AATAAAGTG G AGTATG C ATACTCCTTTGTATGTACCGTATG AATA AG G ATCG G CTAACTCCGTG CC AG CAG CCG CG GTAATACG GAG G ATCCG AG CGTTATCC G G ATTTATTGG GTTTAAAGG G AG CGTAG G CG G GTG CTTAAGTCAGTTGTG AAAGTTTG CG G CTCAACCGTAAAATTG CAGTTG ATACTG G G CG CCTTG AGTG CAG C ATAG GTAG G C G G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAGATATCACG AAG AACTCCG ATTG CG AAG G CAG CTTACTG G ACTGTAACTG ACG CTG ATG CTCG AAAGTGTG G GTATCAAAC AG GATT AGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTGGCGATACACAGTC AG CG G CCAAG CG AAAG C ATTAAGTATTCC ACCTG G G G AGTACG CCG G CAACG GTG AA ACTCAAAG G AATTG ACG G G G G CCCG C AC AAG CG G AG G AACATGTG GTTTAATTCG AT G ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTAAATTG CAG CG G AATGTAGTG G AAACATTAC AG CCTTCG G G CCG CTGTG AAG GTG CTG CATG GTTGTCGTC AG CTCGTG CCGTG AG GTG TCG G CTTAAGTG CCATAACG AG CG CAACCCTTATCTATAGTTACTATCAG GTCATG CTG A G G ACTCTATG GAG ACTG CCGTCGTAAG ATGTG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAATCA G C ACG G CCCTTACGTCCG G G G CTACACACGTGTTACAATG G G G G GTACAG AAG G CAG CTACCTG G CG ACAG G ATG CTAATCCCTAAAACCTCTCTCAGTTCG G ATTG G AGTCTG CA ACCCG ACTCC ATG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATC AG CCACG G CG CG GTG AAT ACGTTCCCG G G CCTTGTACACACCG CCCGTCAAG CCATG AAAG CCG G G G GTACCTG AA GTACGTAACCG C AAG G AG C
SEQ ID N0:19 cepa 19 2D2_Clostridium sp. TM-40_AB249652
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1307/1501
237/273
G ATG AACG CTG G CG G CGTG CCTAATAC ATG CAAGTCG G ACG CAATG CTTCG G CATTG A GTG G CG AACG G GTG AGTAATACATAAG CAACCTG CCCCTGTG AG G G G G ATAACTG CTG G AAACG G CAG CTAAG ACCG CATATG CATACATG ACG CATGTCG AGTATGTTAAATATCCC ACG G G ATAG CACAG G G ATG G G CTTATG ACG CATTAG CTAG CTG GTG AG GTAG AG G CTC ACCAG G G CG ACG ATG CGTAG CCG G CCTG AG AG G GTG G ACG G CCACACTG G G ACTG A G AC ACG G CCCAG ACTCCTACG G G AG G CAG C AGTAG G G AATTTTCG G CAATG G G CG AA AG CCTG ACCG AG C AACG CCG CGTG AAG G AAG AAGTC ATTCGTG ATGTAAACTTCTGTT ATAAAG G AAG AACG G CG CCTGTAG G G AATG AC AG G CG AGTG ACG GTACTTTATG AG G AAG CC ACG G CTAACTACGTG CC AG CAG CCG CG GTAATACGTAG GTG G CG AG CGTTATC CG G AATC ATTG G G CGTAAAG AG G G AG CAG G CG G CAGTG CAG GTCTG CG GTG AAAG C CCG AAG CTAAACTTCG GTAAG CCGTG G AAACCG CACAG CTAG AG AG CATC AG AG GAT CG CG G AATTCCATGTGTAG CG GTG AAATG CGTAG ATATATG GAG G AACACCAGTG G CG AAG G CG G CG GTCTG G G GTG CAG CTG ACG CTCAGTCCCG AAAG CGTG G G GAG CAAAT AGGATTAGATACCCTAGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTGCTAAGTGTTGGGGGTCA G ACCTC AGTG CTG C AGTTAACG CAATAAG CACTCCG CCTG AGTAGTACGTTCG C AAG AA TG AAACTCAAAG G AATTG ACG G G G G CCCG CACAAG CG GTG GAG CATGTG GTTTAATT CG AAG CAACG CG AAG AACCTTACC AG GTCTTG ACATG GAG ATAAAG G CTCTG GAG AC AG AG AG ATAG GTATATCTCACACAG GTG GTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTGTCGTG AG ATGTTG G GTTAAGTCCCG CAACG AG CG CAACCCCTGTTG CCAGTTG CCAG CATTAG GTT G G G G ACTCTG G CG AG ACTG CCTCTG CAAG GAG GAG G AAG G CG G G G ATG ACGTCAAA TCATCATG CCCCTTATG ACCTG G G CTAC AC ACGTG CTAC AATG G ACG G ATC AG AG G G AG G CG AAG CCG CG AG GTG GAG CG AAACCCAG AAACCCGTTCACAGTTCG G ACTG C AGTC TG C AACTCG ACTG C ACG AAG CTG G AATCG CTAGTAATCG CG AATC AG CATGTCG CG GT G AATACGTTCTCG G G CCTTGTAC AC ACCG CCCGTC AC ACC ATG AG AGTTG GTAACACCC G AAG CCG GTG G CCCAACCG C AA
SEQ ID NO:20 cepa 20 2E8_Parabacteroides goldsteinii_NR_113076: G ATG AACG CTAG CG ACAG G CTTAACACATG CAAGTCG AG G G G CAG C ACG ATGTAG CA
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1308/1501
238/273
ATAC ATTG GTG G CG ACCG G CG CACG G GTG AGTAACG CGTATG C AACCTACCTATCAG A G G G G AATAACCCG G CG AAAGTCG G ACTAATACCG C ATAAAAC AG G G GTTCCACATG GA AATATTTGTTAAAG AATTATCG CTG ATAG ATG G G CATG CGTTCCATTAG ATAGTTG GTG A G GTAACG G CTC ACC AAGTCC ACG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCCACA CTG GTACTG AG AC ACG G ACC AG ACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG AG G AATATTG GTC AATG G G CG AG AG CCTG AACCAG CCAAGTCG CGTG AAG G ATG AAG G ATCTATG GTTTGT AAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTGAGGAACGTGTTCCTTTTTGTATGTACCATATGAA TAAG CATCG G CTAACTCCGTG CC AG CAG CCG CG GTAATACG G AG G ATG CG AG CGTTAT CCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GTG CGTAG GTG GTTAATTAAGTC AG CG GTG AAAGTTT GTG G CTCAACCATAAAATTG CCGTTG AAACTGGTTG ACTTG AGTATATTTG AG GTAG G C GG AATG CGTG GTGTAG CG GTG AAATG CATAG ATATCACG CAG AACTCCG ATTG CG AAG G CAG CTTACTAAACTATAACTG ACACTG AAG CACG AAAG CGTG G G G ATCAAAC AG GAT TAG ATACCCTG GTAGTCCACG CAGTAAACG ATG ATTACTAG CTGTTTGCG ATACACAGTA AG CG G C AC AG CG AAAG CGTTAAGTAATCC ACCTG G G G AGTACG CCG G CAACG GTG AA ACTCAAAG G AATTG ACG G G G G CCCG C AC AAG CG G AG G AACATGTG GTTTAATTCG AT G ATACG CG AG G AACCTTACCCG G GTTTG AACG C ATATTG AC AG CTCTG G AAACAG AGT CTCTAGTAATAG CAATTTG CG AG GTG CTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CCGTG AG GT GTCG G CTTAAGTG CCATAACG AG CG CAACCCTTATCACTAGTTACTAACAG GTCATG CT G AG G ACTCTAGTG AG ACTG CCAG CGTAAG CTGTG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAA TCAG CACG G CCCTTACATCCG G G G CG ACACACGTGTTACAATG GTG G G G AC AAAG G G CAG CTACCGTGTG AG CG G ATG CAAATCTCCAAACCCC ATCTC AGTTCG G ATCG AAGTCT G C AACCCG ACTTCGTG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATCAG CC ATG G CG CG GT G AATACGTTCCCG G G CCTTGTACACACCG CCCGTCAAG CC ATG G G AGTTG G G G GTACC TAAAGTCCGTAACCGC
SEQ ID N0:21 cepa 21 lH8_Bacteroides sp. AR29_AF139525 G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAAC AC ATG CAAGTCG AG G G G CAG CATTTCAGTTTG C TTG CAAACTG GAG ATG G CG ACCG G CG CACG G GTG AGTAAC ACGTATCCAACCTG CCG A
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1309/1501
239/273
TAACTCG G G G ATAG CCTTTCG AAAG AAAG ATTAATACCCG ATG GTATAATN AG ACCG CA TG GTCTTGTTATTAAAG AATTTCG GTTATCG ATG G G G ATG CGTTCC ATTAG G C AGTTG GT GAG GTAACG G CTCACCAAACCTTCG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCCA CATTG G AACTG AG ACACG GTCC AAACTCCTACG G G AG G C AG C AGTG AG G AATATTG GT CAATG G G CG C AG G CCTG AACCAG CCAAGTAG CGTG AAG G ATG ACTG CCCTATG G GTT GTAAACTTCTTTTATATG G G AATAAAGTTTTCCACGTGTG G AATTTTGTATGTACCATATG AATAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG G AG G ATCCG AG CGTT ATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G G AG CGTAG GTG G AC AGTTAAGTCAGTTGTG AAAG TTTG CG G CTCAACCGTAAAATTG C AGTTG ATACTG G CTGTCTTG AGTACAGTAG AG GTG G G CG G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAG ATATC ACG AAG AACTCCG ATTG CG AAG G CAG CTC ACTG G ACTG CAACTG AC ACTG ATG CTCG AAAGTGTG G GTATCAAACAG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCCACACAGTAAACG ATG AATACTCG CTGTTTG CG ATATACA GTAAG CG G CCAAG CG AAAG C ATTAAGTATTCC ACCTG G G G AGTACG CCG G C AACG GT G AAACTC AAAG G AATTG ACG G G G G CCCG C AC AAG CG GAG G AACATGTG GTTTAATTC G ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTAAATTG CATTTG AATATATTG G AAACAGTA TAG CCGTAAG G CAAATGTG AAG GTG CTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CCGTG AG GT GTCG G CTTAAGTG CCATAACG AG CG CAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAG GTCATG CTG AG G ACTCTAG AG AG ACTG CCGTCGTAAG ATGTG A
SEQ ID NO:22 cepa 22 >3F2-PREMIX.fasta NNNNNNNNNTG CAGTCG AACG AAG CG ATTTG AATG AAGTTTTCG G ATG G ATTTCAAN TTG ACTG AGTG G CG G ACG G GTG AGTAACG CGTG G GTAACCTG CCCC ATACAG G G G G A TAACAGTTAG AAATG ACTG CTAATACCG CATAAG ACCACAG N N CCG CATG GTG CAG G G GTAAAAACTCCG GTG GTATG G G ATG G ACCCG CGTCTG ATTAG CTTGTTG G CG G G GTAA CG G CCCACCAAG G CG ACG ATC AGTAG CCG ACCTG AG AG G GTG ACCG G CC AC ATTG G G ACTG AG ACACG G CCCAAACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG G G G AATATTG CACAATG G G G G AAACCCTG ATG CAG CG ACG CCG CGTG AGTG ATG AAGTATTTCG GTATGTAAAG CT CTATC AG CAG G G AAG AAAATG ACG GTACCTG ACTAAG AAG CCCCG G CTAACTACGTG C
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1310/1501
240/273
CAG CAG CCG CG GTAATACGTAG G G G G C AAG CGTTATCCG G ATTTACTG G GTGTAAAG G GAG CGTAG ACG G CTGTG CAAGTCTG G AGTG AAAG CCCG G G G CTC AACCCCG G G ACTG CTTTG G AAACTGTACG G CTG G AGTG CTG GAG AG G CAAG CG G AATTCCTAGTGTAG CG GTG AAATG CGTAG ATATTAG GAG G AACACCAGTG G CG AAG G CG G CTTG CTG G AC AGT AACTG ACGTTG AG G CTCG AAAG CGTG G G GAG CAAAC AG G ATTAG ATACCCTG GTAGT CC ACG CCGTAAACG ATG AATG CTAG GTGTCG G G G AG CAAAG CTCTTCG GTG CCG CCG C AAACG CAATAAG CATTCCACCTG G G G AGTACGTTCG CAAG AATG AAACTC AAAG GANT TGACGGGGACCGCACANNGGTGGAGCATGTGGTTATTCGAGCACGCGAAANCTTACC AGTCTTGNNNCCCCTGANGNNNNGTATGTCGCTNCTNNGNNNNGGN
SEQ ID NO:23 cepa 23 >lGl_3-PREMIX.fasta AGTTTG ATTATG G CTCAG G ATG AACG CTG G CG G CGTG CTTAACACATG CAAGTCG AG C G AAG CG GTTTCAATG AAGTTTTCG G ATG G ATTTG AAATTG ACTTAG CG G CG G ACG G GT G AGTAACG CGTG G GTAACCTG CCTTACACTG G G G GATAACAGTTAG AAATG ACTG CTA ATACCG CATAAG CG C ACAG G G CCG CATG GTCCG GTGTG AAAAACTCCG GTG GTGTAAG ATG G ACCCG CGTCTG ATTAG GTAGTTG G CG G G GTAACG G CCC ACC AAG CCG ACG ATC A GTAG CCG ACCTGAG AG G GTG ACCG G CCACATTG G G ACTG AG AC ACG G CCC AAACTCC TACG G G AG G CAG C AGTG G G G AATATTG G AC AATG G G CG AAAG CCTG ATCC AG CG ACG CCG CGTG AGTG AAG AAGTATTTCG GTATGTAAAG CTCTATCAG CAGG G AAG AAAATG A CG GTACCTG ACTAAG AAG CCCCG G CTAACTACGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACGTAG G G G G CAAG CGTTATCCG G ATTTACTG G GTGTAAAG G G AG CGTAG ACG GTTTAG CAAGT CTG AAGTG AAAG CCCG G G G CTCAACCCCG GTACTG CTTTG G AAACTGTTAG ACTTG AG TG CAG GAG AG GTAAGTG G AATTCCTAGTGTAG CG GTG AAATG CGTAG ATATTAG G AG G AACACCAGTG G CG AAG G CG G CTTACTG GACTGTAACTG ACGTTG AG G CTCG AAAG CG TG G G G AG CAAACAG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCC ACG CCGTAAACG ATG AATACTAG GTGTCG G G G G G CAAAG CCCTTCG GTG CCG CCG C AAACG C AATAAGTATTCC ACCTG G G G AGTACGTTCG CAAG AATG AAACTCAAAG G AATTG ACG G G G ACCCG CACAAG CG GTG GAG C ATGTG GTTTAATTCG AAG CAACG CG AAG AACCTTACCAAGTCTTG ACATCCCACT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1311/1501
241/273
G AAAACACTTTAACCG GTGTCCCTCTTCG GAG CAGTG G AG ACAG GTG GTG CATG GTTG TCGTC AG CTCGTGTCGTG AG ATGTTG G GTTAAGTCCCG C AACG AG CG CAACCCTTATCC TTAGTAG CCAG CG AGTAG AGTCG G G C ACTCTG G G GAG ACTG CCAG G G ATAACCTG GA G G AAG GTG G G G ATG ACGTC AAATCATCATG CCCCTTATG ATTTG G G CTACACACGTG CT ACAATGG CGTAAACAAAG G GAG G CAAAG GAG CG ATCTG G AG CAAACCCCAAAAATAA CGTCTCAGTTCG G ATTG CAG G CTG CAACTCG CCTG CATG AAG CTG G AATCG CTAGTAAT CG CG AATCAG AATGTCG CG GTG AATACGTTCCCG G GTCTTGTAC AC ACCG CCCGTCACA CCATG G G AGTTG GTAACG CCCG AAGTC AGTG ACCCAACCG CAAG G AG G N AG CTG CCG AANNNNNNN
SEQ ID NO:24 cepa 24 >lE6_27Fmod-PREMIX_Length_957 AGTTTG N N N N N G CTCAG G ATG AACG CTG G CG G CGTG CCTAAC AC ATG C AAGTCG AAC G AAG CATTTC AG ATG AAGTTTTCG G ATG GATTCTG AG ATG ACTG AGTG G CG G ACG G GT G AGTAAC ACGTG G ATAACCTG CCTCACACTG G G G G ACAAC AGTTAG AAATG ACTG CTA ATACCG CATAAG CG C ACAGTACCG CATG GTACAGTGTG AAAAACTCCG GTG GTGTG AG ATG G ATCCG CGTCTG ATTAG CC AGTTG G CG G G GTAACG G CCCACCAAAG CG ACG ATCA GTAG CCG ACCTG AG AG G GTG ACCG G CCACATTG G G ACTG AG AC ACG G CCC AAACTCC TACG G G AG G CAG CAGTG G G G AATATTG CACAATG G G CG AAAG CCTG ATG CAG CG ACG CCG CGTG AGTG AAG AAGTATTTCG GTATGTAAAG CTCTATCAG CAGG G AAG ATAATG AC G GTACCTG ACTAAG AAG CCCCG G CTAACTACGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACGTAG G G G G CAAG CGTTATCCG G ATTTACTG G GTGTAAAG G G AG CGTAG ACG G CATG G C AAGT CTG AAGTG AAAACCC AG G G CTCAACCCTG G G ACTG CTTTG G AAACTGTCAAG CTAG A GTG CAG GAG AG GTAAGTG G AATTCCTAGTGTAG CG GTG AAATG CGTAG ATATTAG GAG G AACACCAGTG G CG AAG G CG G CTTACTG G ACTGTAACTG ACGTTG AG G CTCG AAAG C GTG G G G AG CAAAC AG G ATTAG ATAC CCTG GTAGTCCACG CCGTAAACG ATG AGTG CTA G GTGTTG G G G G G CAAAG CCCTTCG GTG CCGTCG CAAACG CAATAAG C ACTCCACCTG G G G AGTACGTTCG CAAG AATGAAACTC AAAG GAATTG ACG G G G ACCCG C AC AAG CG G TG G AG CATGTG GTTTAATTCG AAG CAACG CG AAG AACCTTACCAAGTCTTG ACATCCTC
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1312/1501
242/273
TTG ACCG G CGTGTAACG G CG CCTTTCCTTCG G G AC AAG AG AG AC AG GTG GTG CATG G TTGTCGTCAG CTCGTGTCGTG AG ATGTTG G GTTAAGTCCCG CAACG AG CG C AACCCTTA TCCTTAGTAG CCAG C ATTAAG ATG G G CACTCTAG G GAG ACTG CCAG G G ACAACCTG G A G G AAG GTG G G G ATG ACGTC AAATCATCATG CCCCTTATG ATTTG G G CTACACACGTG CT ACAATGG CGTAAACAAAG G G AAG CG ACCCTG CG AAG GTG AG CAAATCTCAAAAATAA CGTCCCAGTTCG G ACTGTAGTCTG CAACCCG ACTACACG AAG CNN G AATCG CTAGTAAT CG CG AATCAG AATGTCG CG GTG AATACG NTCCCG G GTCTTGTACACACCG CCCGTC AC ACCATG G G AGTC AG CAACG N CCG AAGTC AGTG ACCCAACCG AAAG G AG G G AG NTG C NGAAGNNGNNNNN
SEQ ID NO:25 cepa 25 >lF3_27Fmod-PREMIX.fasta AGTTTG AN NTTG G CTC AG G ATG AACG CTG G CG G CGTG CCTAACACATG C AAGTCG AG CG AAG CG CTGTTTTCAG AATCTTCG G AG G AAG AG G ACAGTG ACTG AG CG G CG G ACG G GTG AGTAACG CGTG G G C AACCTG CCTC ATACAG G G G G ATAACAGTTAG AAATG ACTG CTAATACCG CATAAG CG CACAG G ACCG CATG GTGTAGTGTG AAAAACTCCG GTG GTATG AG ATG G ACCCG CGTCTG ATTAG GTAGTTG GTG G G GTAAAG G CCTACC AAG CCG ACG AT CAGTAG CCG ACCTGAG AG G GTG ACCG GCCACATTGGG ACTG AG ACACGGCCCAAACT CCTACG G G AG G CAG CAGTG G G G AATATTG C AC AATG G G G G AAACCCTG ATG CAG CG A CG CCG CGTG AAG G AAG AAGTATTTCG GTATGTAAACTTCTATCAG CAG G G AAG AAG AT G ACG GTACCTG AGTAAG AAG C ACCG G CTAAATACGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACGT ATG GTG CAAG CGTTATCCG G ATTTACTG G GTGTAAAG G G AG CGTAG ACG G ATAG G CAA GTCTG G AGTG AAAACCC AG G G CTCAACTCTG G G ACTG CTTTG G AAACTG CAG ATCTG G AGTG CCG GAG AG GTAAG CG G AATTCCTAGTGTAG CG GTG AAATG CGTAG ATATTAG GA G G AACACCAGTG G CG AAG G CG G CTTACTG G ACG GTG ACTG ACGTTG AG G CTCG AAA G CGTG G G GAG CAAACAG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCC ACG CCGTAAACG ATG ACTAC TAG GTGTCG GTGTG C AAAG CACATCG GTG CCG CAG C AAACG CAATAAGTAGTCCACCT G G G G AGTACGTTCG CAAG AATG AAACTCAAAG G AATTG ACG G G G ACCCG C ACAAG CG GTG GAG C ATGTG GTTTAATTCG AAG CAACG CG AAG AACCTTACCTG GTCTTG AC ATCC
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1313/1501
243/273
G G ATG ACG G G CG AGTAATGTCG CCGTCCCTTCG G G G CATCCG AG ACAG GTG GTG CAT G GTTGTCGTC AG CTCGTGTCGTG AG ATGTTG G GTTAAGTCCCG CAACG AG CG CAACCC TTATCTTC AGTAG CCAG C ATATAAG GTG G G CACTCTG G AG AG ACTG CCAG G G AG AACC TG G AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAATC ATCATG CCCCTTATG G CCAG G G CTACAC AC GTG CTAC AATG G CGTAAAC AAAG G G AAG CG AG AG G GTG ACCTG AAG CG AATCCC AAA AATAACGTCTCAGTTCG G ATTGTAGTCTG CAACTCG ACTACATG AAG CTG G AATCG CTA GTAATCG CG G ATC AG CATG CCG CG GTG AATACGTTCCCG G GTCTTGTACACACCG CCCG TCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGCCANTGACCCAACCTTAGAGGAGGGAG NNNNNNNNNNNNN
SEQ ID NO:26 cepa 26 lAl_27Fmod-PREMIX_Length_998 AGTTTG ATTATG G CTCAG G ATG AACG CTG G CG G CATG CCTAATACATG CAAGTCG AACG AAGTTTCG AG G AAG CTTG CTTCC AAAG AG ACTTAGTG G CG AACG G GTG AGTAACACG TAG GTAACCTG CCCATGTGTCCG G G ATAACTG CTG G AAACG GTAG CTAAAACCG G ATA G GTATAC AG AG CG CATG CTCAGTATATTAAAG CG CCCATC AAG G CGTG AAC ATG G ATG G ACCTG CG G CG CATTAG CTAGTTG GTG AG GTAACG G CCCACCAAG G CG ATG ATG CGTAG CCG G CCTG AG AG G GTAAACG G CCACATTG G G ACTG AG ACACG G CCCAAACTCCTACG G G AG G CAG CAGTAG G G AATTTTCGTCAATG G G G G AAACCCTG AACG AG CAATG CCG C GTG AGTG AAG AAG GTCTTCG G ATCGTAAAG CTCTGTTGTAAGTG AAG AACG G CTCATA G AG G AAATG CTATG G G AGTG ACG GTAG CTTACC AG AAAG CCACG G CTAACTACGTG CC AG CAG CCG CG GTAATACGTAG GTG G CAAG CGTTATCCG G AATCATTG G G CGTAAAG G G TG CGTAG GTG G CGTACTAAGTCTGTAGTAAAAG G CAATG G CTCAACC ATTGTAAG CTAT GG AAACTG GTATG CTG G AGTG CAG AAG AG G G CG ATG G AATTCCATGTGTAG CG GTAA AATG CGTAG ATATATG GAG G AACACCAGTG G CG AAG G CG GTCG CCTG GTCTGTAACTG ACACTG AG G CACG AAAG CGTG G G GAG C AAATAG G ATTAG ATACCCTAGTAGTCCACG C CGTAAACG ATG AG AACTAAGTGTTG GAG G AATTCAGTG CTG CAGTTAACG CAATAAGT TCTCCG CCTG G G G AGTATG CACG C AAGTGTG AAACTC AAAG G AATTG ACG G G G G CCC G C AC AAG CG GTG G AGTATGTG GTTTAATTCG AAG CAACG CG AAG AACCTTACC AG G CC
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1314/1501
244/273
TTG ACATG G AAACAAATACCCTAG AG ATAG GG G G ATAATTATG G ATCACACAG GTG GTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTGTCGTG AG ATGTTG G GTTAAGTCCCG C AACG AG CG C AA CCCTTGTCG C ATGTTACCAG CATC AAGTTG G G G ACTCATG CG AG ACTG CCG GTG ACAA ACCG GAG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAATC ATCATG CCCCTTATG G CCTG G G CTACAC ACGTACTACAATG G CG ACC AC AAAG AG CAG CG AC AC AGTG ATGTG AAG CG AATCTCAT AAAG GTCGTCTCAGTTCG G ATTG AAGTCTG CAACTCG ACTTCATG AAGTCG G AATCG CT AGTAATCG C AG ATC AG CATG CTG CG GTG AATACGTTCTCG G G CCTTGTAC ACACCG CCC GTC AAACCATG G G AGTC AGTAATACCCG AAG CCG GTG G CATAACC NTAAG G N N N N N C CNNNNNNA
SEQ ID NO:27 sequência 16S RNA correspondendo a LN998073
SEQ ID NO:28 sequência 16S RNA correspondendo a KR822463
SEQ ID NO:29 sequência 16S RNA correspondendo a CP011531
SEQ ID NQ:30 sequência 16S RNA correspondendo a NR112945
SEQ ID NO:31 sequência 16S RNA correspondendo a KM098109
SEQ ID NO:32 sequência 16S RNA correspondendo a NR113078
SEQ ID NO:33 sequência 16S RNA correspondendo a NR041464
SEQ ID NO:34 sequência 16S RNA correspondendo a LT223566
SEQ ID NO:35 sequência 16S RNA correspondendo a NR112835
SEQ ID NO:36 sequência 16S RNA correspondendo a NR113248
SEQ ID NO:37 sequência 16S RNA correspondendo a NR041342
SEQ ID NO:38 sequência 16S RNA correspondendo a NR112933
SEQ ID NO:39 sequência 16S RNA correspondendo a NR112893
SEQ ID NQ:40 sequência 16S RNA correspondendo a HE974918
SEQ ID NO:41 sequência 16S RNA correspondendo a NR043016
SEQ ID NO:42 sequência 16S RNA correspondendo a AB618791
SEQ ID NO:43 sequência 16S RNA correspondendo a AB215083
SEQ ID NO:44 sequência 16S RNA correspondendo a NR112935
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1315/1501
245/273
SEQ ID NO:45 sequência 16S RNA correspondendo a AB249652
SEQ ID NO:46 sequência 16S RNA correspondendo a NR113076
SEQ ID NO:47 sequência 16S RNA correspondendo a NR112944
SEQ ID NO:48 sequência 16S RNA correspondendo a JX519760
SEQ ID NO:49 sequência 16S RNA correspondendo a AJ311620
SEQ ID NO:50 sequência 16S RNA correspondendo a EF564278
SEQ ID NO:51 sequência 16S RNA correspondendo a KT156811
SEQ ID NO:52 sequência 16S RNA correspondendo a HM008265 [0480] Sequências adicionais de interesse são fornecidas abaixo:
SEQ ID NO:54 H81A6_16SRNA_ribossômico
CG AAG AGTTTG ATCCTG G CTC AG G ATG AACG CTG AC AG AATG CTTAAC AC ATG CAAGT CTACTTG ATCCTTCG G GTG AAG GTG G CG G ACG G GTG AGTAACG CGTAAAG AACTTG CC TTACAG ACTG G G ACAACATTTG G AAACG AATG CTAATACCG G ATATTATG ATTG G GTCG CATG ATCTG ATTATG AAAG CTATATG CG CTGTG AG AG AG CTTTG CGTCCCATTAGTTAGT TG GTG AG GTAACG G CTCACCAAG ACG ATG ATG G GTAG CCG G CCTG AG AG G GTG AACG G CC AC AAG G G G ACTG AG ACACG G CCCTTACTCCTACG G G AG G CAG CAGTG G G G AATA TTG G AC AATG G ACCAAAAGTCTG ATCC AG CAATTCTGTGTG C ACG AAG AAGTTTTTCG G AATGTAAAGTG CTTTCAGTTG G G AAG AAGTCAGTG ACG GTACC AAC AG AAG AAG CG ACG G CTAAATACGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACGTATGTCG CAAG CGTTATCCG G ATT TATTG G G CGTAAAG CG CGTCTAG G CG G CTTAGTAAGTCTG ATGTG AAAATG CG G G G CT CAACCCCGTATTG CGTTG G AAACTG CTAAACTAG AGTACTG G AG AG GTAG G CG G AACT ACAAGTGTAG AG GTG AAATTCGTAG ATATTTGTAG G AATG CCG ATG G G G AAG CCAG CC TACTG G ACAG ATACTG ACG CTAAAG CG CG AAAG CGTG G GTAG CAAACAG G ATTAG ATA CCCTG GTAGTCC ACG CCGTAAACG ATG ATTACTAG GTGTTG G G G GTCG AAC CTCAG CG CCC AAG CTAACG CG ATAAGTAATCCG CCTG G G G AGTACGTACG C AAGTATG AAACTC AA AG G AATTG ACG G G G ACCCG C AC AAG CG GTG G AG CATGTG GTTTAATTCG ACG CAACG CG AG G AACCTTACCAG CGTTTG ACATCCCAAG AAGTTAAC AG AG ATGTTTTCGTG CCTC
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1316/1501
246/273
TTCG GAG G AACTTG GTG AC AG GTG GTG CATG G CTGTCGTCAG CTCGTGTCGTG AG ATG TTG G GTTAAGTCCCG CAACG AG CG C AACCCCTTTCGTATGTTACCATCATTAAGTTG G G GACTCATGCGAGACTGCCTGCGATGAGCAGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAGTCA TCATG CCCCTTATACG CTG G G CTACACACGTG CTACAATG G GTAGTACAG AG AG CTG CA AACCTG CG AG G GTAAG CTAATCTC ATAAAACTATTCTTAGTTCG G ATTGTACTCTG CAAC TCG AGTAC ATG AAGTTG G AATCG CTAGTAATCG C AAATCAG CTATGTTG CG GTG AATAC GTTCTCG G GTCTTGTACACACCG CCCGTCACACCACG AG AGTTG GTTG C ACCTG AAGT AACAG G CCTAACCGTAAG GAG G G ATGTTCCG AG G GTGTG ATTAG CG ATTG G G GTG AA GTCGTAACAAG GTATCCGTACG G G AACGTG CG G ATG G ATC ACCTCCTT
SEQ ID NO:55 H82Fll_16SRNA_ribossômico
CG AAG AGTTTG ATCCTG G CTC AG G ATG AACG CTAG CG AC AG G CTTAAC AC ATG CAAGT CG AG G G G C ATCATG GTAAGTAG CAATACTTATTG ATG G CG ACCG G CG CACG G GTG AGT AACG CGTATG C AACTTACCTATCAG AG G G G G ATAG CCCG G CG AAAGTCG G ATTAATACT CCATAAAACAG G G GTTCCG CATG G G ACTATTTGTTAAAG ATTCATCG CTG ATAG ATAG G CATG CGTTCCATTAG G C AGTTG G CG G G GTAACG G CCCACCAAACCG ACG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCC AC ATTG GTACTG AG AC ACG G ACC AAACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG AG G AATATTG GTCAATG G CCG AG AG G CTG AACC AG CCAAGTCG CGT G AAG G ATG AAG G ATCTATG GTTTGTAAACTTCTTTTATAG G G G AATAAAGTGTG G G ACG TGTTCC ATTTTGTATGTACCCTATG AATAAG C ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG GAG G ATG CG AG CGTTATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GTG CGTAG GTG GTAATTTAAGTCAG CG GTG AAAGTTTGTG G CTCAACCATAAAATTG CCGTTGAAACTG G GTTACTTG AGTGTGTTTG AG GTAG G CG G AATG CGTG GTGTAG CG GTG AAATGCATAG A TATCACG CAG AACTCCAATTG CG AAG G CAG CTTACTAAACCATAACTG ACACTG AAG CA CG AAAG CGTG G GTATC AAAC AG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCC ACG CAGTAAACG ATG ATTACTAG G AGTTTG CG ATACACAGTAAG CTCTACAG CG AAAG CGTTAAGTAATCCACC TG G G G AGTACG CCG G CAACG GTG AAACTCAAAG G AATTG ACG G G G G CCCG C ACAAG CG GAG G AACATGTG GTTTAATTCG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G GTTTG AACG
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1317/1501
247/273
TAGTCAG ACCG ACCTTG AAAG AG GTTTTCTAG C AATAG CTG ATTACG AG GTG CTG CATG GTTGTCGTC AG CTCGTG CCGTG AG GTGTCG G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG CAACCCTT ATCACTAGTTACTAAC AG GTTAAG CTG AG G ACTCTG GTG AG ACTG CCAG CGTAAG CTGT G AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAATC AG CACG G CCCTTAC ATCCG G G G CG ACACACG TGTTAC AATG G CATG G ACAAAG G G CAG CTACCTG G CG AC AG G ATG CTAATCTCTAAACC ATGTCTC AGTTCG G ATCG G AGTCTG CAACTCG ACTCCGTG AAG CTG G ATTCG CTAGTAA TCG CG CATCAG CCATG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTACACACCG CCCGTC A AG CCATG G G AG CCG G G G GTACCTG AAGTCCGTAACCG CAAG G ATCG G CCTAG G GTAA AACTG GTG ACTG G G G CTAAGTCGTAACAAG GTAG CCGTACCG G AAG GTG CG G CTG GA ACACCTCCTT
SEQ ID NO:56 H82A6_16SRNA_ribossômico
AATAAAG ATTAATTG GTAAAG G ATG G G G ATG CGTCCC ATTAG CTTGTTG G CG G G GTAAC G G CCC ACC AAG G CG ACG ATG G GTAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCCACATTG G AA CTG AG ACACG GTCCAAACTCCTACG G G AG G CAG CAGTG AG G AATATTG GTC AATG G G CG CG AG CCTG AACCAG CC AAGTAG CGTG G AG G ACG ACG G CCCTACG G GTTGTAAACT CCTTTTATAAG G G G ATAAAGTTG G CCATGTATG G CC ATTTG CAG GTACCTTATG AATAAG CATCG G CTAATTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG G AAG ATG CG AG CGTTATCCG GA TTTATTG G GTTTAAAG G G AG CGTAG G CG G G C AGTC AAGTC AG CG GTC AAATG G CG CG G CTCAACCG CGTTCCG CCGTTG AAACTG G CAG CCTTG AGTATG C AC AG G GTACATG GA ATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAG ATATCACG AG G AACTCCG ATCG CG C AG G CAT TGTACCG G G G CATTACTG ACG CTG AG G CTCG AAG GTG CG G GTATCAAACAG G ATTAG A TACCCTG GTAGTCCG CACAGTAAACG ATG AATG CCCG CTGTCG G CG AC ATAGTGTCG G C G G CC AAG CG AAAG CGTTAAG CATTCCACCTG G G G AGTACG CCG G CAACG GTG AAACT CAAAG G AATTG ACG GGGGCCCG CACAAG CG GAG G AACATGTG GTTTAATTCG ATG ATA CG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTG AATCG CAG GTG CATG G G CCG GAG ACG G CCCTTT CCTTCG G G ACTCCTG CG AAG GTG CTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTG CCGTG AG GTGT CG G CTTAAGTG CCATAACG AG CG CAACCCCCCTCCCCAGTTG CC ACCG G GTAATG CCG
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1318/1501
248/273
G G C ACTTTG G G G AC ACTG CC ACCG CAAG GTG CG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAAT CAG C ACG G CCCTTACGTCCG G G G CG AC AC ACGTGTTACAATG G G G G GTACAG AG GGC CG CTG CCCG GTG ACG GTTG G CC AATCCCTAAAACCCCTCTC AGTTCG G ACTG G AGTCT G C AACCCG ACTCCACG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG CG CATCAG CCATG G CG CG GT G AATACGTTCCCG G G CCTTGTACACACCG CCCGTCAAG CCATG AAAG CCGGGGGTGCC TG AAGTCCGTG ACCG CG AG G GTCG G CCTAG G GTAAAACCG GTG ATTG G G G CTAAGTC GTAACAAG GTAG CCGTACCG G AAG GTG CG G CTG G AACACCTCCTTT
SEQ ID NO:57 H82G9_16SRNA_ribossômico
CG AAG AGTTTG ATCCTG G CTC AG G ATG AACG CTAG CG AC AG G CTTAAC AC ATG CAAGT CG AG G G G CAG C AC AG GTAG CAATACCG G GTG G CG ACCG G CG C ACG G GTG AGTAACG CGTATG CAACTTG CCTATCAG AG G G G G ATAACCCG G CG AAAGTCG G ACTAATACCG CAT G AAG CAG G G G CCCCG C ATG G G G ATATTTG CTAAAG ATTC ATCG CTG ATAG ATAG G CATG CGTTCC ATTAG G C AGTTG G CG G G GTAACG G CCC ACC AAACCG ACG ATG G ATAG G G GTT CTG AG AG G AAG GTCCCCCACATTG GTACTG AG AC ACG G ACCAAACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG AG G AATATTG GTCAATG G CCG AG AG G CTG AACC AG CC AAGTCG CGTG AG G G ATG AAG GTTCTATG G ATCGTAAACCTCTTTTATAAG G G AATAAAGTG CG G G ACGTGT CCCGTTTTGTATGTACCTTATG AATAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CC AG CAG CCG CG GTA ATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGCGGCC TTTTAAGTCAG CG GTG AAAGTCTGTG G CTC AACC ATAG AATTG CCGTTG AAACTG G G G G G CTTG AGTATGTTTG AG G CAG G CG G AATG CGTG GTGTAG CG GTG AAATG C ATAG ATA TCACG CAG AACCCCG ATTG CG AAG G CAG CCTG CCAAG CCATTACTG ACG CTG ATG CAC G AAAG CGTG G G G ATCAAAC AG G ATTAG ATAC CCTG GTAGTCCACG CAGTAAACG ATG A TCACTAG CTGTTTG CG ATACACTGTAAG CG G CAC AG CG AAAG CGTTAAGTG ATCCACCT G G G G AGTACG CCG G C AACG GTG AAACTC AAAG G AATTG ACG GGGGCCCG CACAAG C G G AG GAAC ATGTG GTTTAATTCG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G GTTTG AACG C ATTCG G ACCG AG GTG G AAAC ACCTTTTCTAG CAATAG CCGTTTG CG AG GTG CTG CATG GTTGTCGTC AG CTCGTG CCGTG AG GTGTCG G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG CAACCCT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1319/1501
249/273
TG CC ACTAGTTACTAAC AG GTAAAG CTG AG G ACTCTG GTG G G ACTG CCAG CGTAAG CT G CG AG G AAG G CG G G G ATG ACGTCAAATC AG CACG G CCCTTAC ATCCG G G G CG AC AC A CGTGTTACAATG G CGTG G AC AAAG G G AAG CCACCTG G CG ACAG G G AG CG AATCCCCA AACC ACGTCTC AGTTCG G ATCG G AGTCTG C AACCCG ACTCCGTG AAG CTG G ATTCG CTA GTAATCG CG CATCAG CC ATG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTACACACCG CCC GTC AAG CC ATG G G AG CCG G G G GTACCTG AAGTCCGTAACCG CG AG G ATCG G CCTAG G GTAAAACTG GTG ACTG G G G CTAAGTCGTAACAAG GTAG CCGTACCG G AAG GTG CG G C TGGAACACCTCCTTT
SEQ ID NO:58 H81E7_16SRNA_ribossômico
ATG G AG AGTTTG ATCCTG G CTC AG G ATG AACG CTAG CG G CAG G CCTAAC AC ATG CAAG TCG AG G G G CAG CG G G ATTG AAG CTTG CTTCAGTTG CCG G CG ACCG G CG CACG G GTG C GTAACG CGTATG CAACCTACCC ATAACAG G G G G ATAAC ACTG AG AAATCG GTACTAATA TCCCATAAC ATC AAG AG G G G C ATCCCTTTTG GTTG AAAACTCCG GTG GTTATG G ATG G G CATG CGTTGTATTAG CTAGTTG GTG AG GTAACG G CTCACCAAG G CG ACG ATACATAG G G G G ACTG AG AG GTTAACCCCCCACATTG GTACTG AG AC ACG G ACC AAACTCCTACG G G A G G CAG C AGTG AG G AATATTG GTC AATG G ACG CAAGTCTG AACC AG CCATG CCG CGTG C AG G ATG ACG G CTCTATG AGTTGTAAACTG CTTTTGTACG AG G GTAAACCCG G ATACGTG TATCCG G CTG AAAGTATCGTACG AATAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG G TAATACG GAG G ATTC AAG CGTTATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GTG CGTAG G CG GT TTG ATAAGTTAG AG GTG AAATACCG GTG CTTAACACCG G AACTG CCTCTAATACTGTTG AG CTAG AG AGTAGTTG CG GTAG G CG G AATGTATG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAG AG A TCATAC AG AAC ACCG ATTG CG AAG G CAG CTTACC AAACTATATCTG ACGTTG AG G CACG AAAG CGTG G G GAG CAAAC AG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCCACG CAGTAAACG ATG AT AACTCG CTGTCG G CG ATACACAGTCG GTG G CTAAG CG AAAG CG ATAAGTTATCC ACCTG G G G AGTACGTTCG CAAG AATG AAACTC AAAG GAATTG ACG G G G G CCCG CAC AAG CG G AG G AACATGTG GTTTAATTCG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCGG G CTTG AAAGTT ACTG ACG ATTCTG G AAACAG G ATTTCCCTTCG G G G CAG G AAACTAG GTG CTG CATG GT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1320/1501
250/273
TGTCGTCAG CTCGTG CCGTG AG GTGTCG G GTTAAGTCCC ATAACG AG CG CAACCCCTAC CGTTAGTTG CCATCAG GTC AAG CTG G G CACTCTG G CG G G ACTG CCG GTGTAAG CCG AG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAATC AG C ACG G CCCTTACGTCCG G G G CTAC AC ACGT GTTACAATG GTAG GTACAG AG G G CAG CTACCCAGTG ATG G G ATG CG AATCTCG AAAG C CTATCTCAGTTCG G ATTG GAG G CTG AAACCCG C CTC CATG AAG TTGGATTCG CTAGTAA TCG CG CATCAG CCATG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTACAC ACCG CCCGTC A AG CCATG G AAG CTG G G G GTG CCTG AAGTTCGTG ACCG CAAG GAG CG ACCTAG G G C A AAACCG GTG ACTG G G G CTAAGTCGTAACAAG GTAG CCGTACCG G AAG GTG CG G CTG G AACACCTCCTTT
SEQ ID NO:59 H81Cl_16SRNA_ribossômico
TATTG AG AGTTTG ATCCTG G CTCAG G ACG AACG CTG G CG GTATG CTTAACACATG CAAG TCG AACG AG AAG GTTTTG ATG G ATCCTTCG G GTG ATATCAG AACTG G AAAGTG G CG AA CG G GTG AGTAACG CGTG G GTAACCTG CCCTATG G AAAG G AATAG CCTCG G G AAACTG G G AGTAAAG CCTTATATTATG GTTTTGTCG CATG G CAAG ATCATG AAAACTCCG GTG CC ATAG G ATG G ACCCG CGTCCCATTAG CTAGTTG GTG AG ATAAC AG CCCACCAAG G CG AC G ATG G GTAACCG GTCTG AG AG G G CG AACG GTCACACTG G AACTG AG ACACG GTCC AG ACTCCTACG G G AG G CAG CAGTG G G G AATATTG CG CAATG G G G G C AACCCTG ACG CAG CAATACCG CGTG AGTG AAG AAG GTTTTCG G ATCGTAAAG CTCTGTTATTG G G G AAG AA G AATG ACG GTACCC AATG AG G AAGTCCCG G CTAACTACGTG CCAG CAG CCG CG GTAAT ACGTAG G G G ACAAG CGTTGTCCG G AATG ACTG G G CGTAAAG G G CG CGTAG G CG GTCT ATTAAGTCTG ATGTG AAAG GTACCG G CTCAACCG GTG AAGTG CATTG G AAACTG GTAG ACTTG AGTATTG GAG AG G CAAGTG G AATTCCTAGTGTAG CG GTG AAATG CGTAG ATATT AG GAG G AACACCAGTG G CG AAG G CG G CTTG CTG G ACAAATACTG ACG CTG AG GTG C G AAAG CGTG G G G AG CG AAC AG G ATTAG ATAC CCTG GTAGTCCACG CCGTAAACG ATG AATG CTAG GTGTTG G G G AAACTCAGTG CCG CAGTTAAC AC AATAAG CATTCCG CCTG G G G AGTACG ACCG CAAG GTTG AAACTC AAAG G AATTG ACG G G G ACCCG CACAAG CAG CG GAG CATGTG GTTTAATTCG AAG C AACG CG AAG AACCTTACCAG GTCTTG ACATCCTC
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1321/1501
251/273
TG ACG AG CCTAG AG ATAG G AAGTTTCCTTCG G G AAC AG AG AG ACAG GTG GTG CATG G TTGTCGTCAG CTCGTGTCGTG AG ATGTTG G GTTAAGTCCCG CAACG AG CG C AACCCCT G CCTTTAGTTG CCAG CATTAAGTTG G G C ACTCTAG AG G G ACTG CCGTAG AC AATACG G AG G AAG GTG G G G ACG ACGTCAAATC ATC ATG CCCCTTATG ACCTG G G CTAC ACACGTG CTAC AATG GTCTG AACAG AG G G CCG CG AAG CCG CG AG GTG AAG CAAATCCCTTAAAA CAG ATCCCAGTTCG G ATTG CAG G CTG CAACTCG CCTG CATG AAG TTG GAG TTG CTAGTA ATCG CG G ATCAG AATG CCG CG GTG AATG CGTTCCCG G GTCTTGTACAC ACCG CCCGTC A CACC ACG AG AGTTG G CAAC ACCCG AAG CCTGTG AG AG AACCGTAAG G ACTC AG CAGT CG AAG GTG G G G CTAGTAATTG G G GTG AAGTCGTAACAAG GTAG CCGTATCG G AAG GT G CG G CTG G ATCACCTCCTTT
SEQ ID NO:60 H81Bll_16SRNA_ribossômico
ATG AAG AGTTTG ATCCTG G CTCAG G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAACAC ATG CAAGT CG AG G G G CAG CATG GTCTTAG CTTG CTAAG G CTG ATG G CG ACCG G CG CACG G GTG AG TAAC ACGTATCC AACCTG CCGTCTACTCTTG G CCAG CCTTCTG AAAG G AAG ATTAATCCA GG ATG G G ATCATG AGTTCACATGTCCG CATG ATTAAAG GTATTTTCCG GTAG ACG ATG G G G ATG CGTTCC ATTAG ATAGTAG G CG G G GTAACG G CCCACCTAGTC AACG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCC AC ATTG G AACTG AG AC ACG GTCCAAACTCCTACG G G AG G CAG CAGTG AG G AATATTG GTCAATG G G CG ATG G CCTG AACCAG CCAAGTAG C GTG AAG G ATG ACTG CCCTATG G GTTGTAAACTTCTTTTATAAAG G AATAAAGTCG G GTA TG C ATACCCGTTTG CATGTACTTTATG AATAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG G AG G ATCCG AG CGTTATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GAG CGTAG AT GGATGTTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTG G ATGTCTTG AGTG C AGTTG AG G CAG G CG G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAG ATATC ACG AAG AACTCCG ATTG CG AAG G CAG CCTG CTAAG CTG C AACTG AC ATTG AG G CTCG AAAGTGTG G GTATCAAAC AG G ATTAG ATAC CCTG GTAGTCC ACACG GTAAACG AT G AATACTCG CTGTTTG CG ATATACG G CAAG CG G CCAAG CG AAAG CGTTAAGTATTCCAC CTG G G G AGTACG CCG G CAACG GTG AAACTCAAAG G AATTG ACG GGGGCCCG CACAA
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1322/1501
252/273
GCG GAG G AACATGTG GTTTAATTCG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTAAATT G C ACTCG AATG ATCCG G AAACG GTTC AG CTAG C AATAG CG AGTGTG AAG GTG CTG CAT G GTTGTCGTC AG CTCGTG CCGTG AG GTGTCG G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG CAACCC TTGTTGTCAGTTACTAACAGGTGATGCTGAGGACTCTGACAAGACTGCCATCGTAAGAT GTG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAATC AG CACG G CCCTTACGTCCG G G G CTACAC A CGTGTTACAATG G G G G GTAC AG AG G G CCG CTACC ACG CG AGTG G ATG CCAATCCCTAA AACCCCTCTCAGTTCG G ACTG G AGTCTG CAACCCG ACTCCACG AAG CTG G ATTCG CTA GTAATCG CG C ATCAG CC ACG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTACACACCG CCC GTC AAG CC ATG G G AG CCG G G G GTACCTG AAGTG CGTAACCG CG AG G ATCG CCCTAG G GTAAAACTG GTG ACTG G G G CTAAGTCGTAACAAG GTAG CCGTACCG G AAG GTG CG G C TGGAACACCTCCTT
SEQ ID N0:61 H81H9_16SRNA_ribossômico
CG AAG AGTTTG ATCCTG G CTC AG G ATG AACG CTAG CG AC AG G CTTAAC AC ATG CAAGT CG AG G G G CAG CAG G AAGTAG CAATACTTTG CTG G CG ACCG G CG CACG G GTG AGTAAC G CGTATG C AACCTACCTATC AG AG G G G G ATAACCCG G CG AAAGTCG G ACTAATACCG C ATAAAACAG G G GTCCCG CATG G G AATATTTGTTAAAG ATTTATTG CTG ATAG ATG G G CAT G CGTTCC ATTAG ATAGTTG GTG AG GTAACG G CTCACCAAGTCTTCG ATG G ATAG G G GTT CTG AG AG G AAG GTCCCCCACACTG GTACTG AG ACACG G ACC AG ACTCCTACG G G AG G CAG C AGTG AG G AATATTG GTCAATG G G CG AG AG CCTG AACC AG CCAAGTCG CGTG AA G G ATG AAG G ATCTATG GTTCGTAAACTTCTTTTATAG G G G AATAAAGTG CAG G ACGTGT CCTGTTTTGTATGTACCCTATG AATAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTA ATACG GAG G ATCCG AG CGTTATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G GTG CGTAG GTG G CTT TTTAAGTC AG CG GTG AAAGTTTGTG G CTCAACCATAAAATTG CCGTTG AAACTG G AG G G CTTG AGTATATTTG AG GTAG GCG G AATG CGTG GTGTAG CG GTG AAATG CATAG ATATC ACG CAG AACTCCAATTG CG AAG G CAG CTTACTAAACTATAACTG ACACTG AAGCACG A AAG CGTG G G GATCAAAC AG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCC ACG CAGTAAACG ATG ATTA CTAG G AGTTTG CG ATACACAGTAAG CTCTACAG CG AAAG CGTTAAGTAATCCACCTG G G
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1323/1501
253/273
G AGTACG CCG G CAACG GTG AAACTCAAAG G AATTG ACG G G G G CCCG C AC AAG CG GA G G AACATGTG GTTTAATTCG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G GTTTG AACGTAAGT TG ACCG G AGTG G AAAC ACTCTTTCTAG CAATAG CAATTTACG AG GTG CTG C ATG GTTGT CGTCAG CTCGTG CCGTG AG GTGTCG G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG CAACCCTTATCTT TAGTTACTAACAG GTCG AG CTG AG G ACTCTAAAG AG ACTG CC AG CGTAAG CTGTG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTC AAATCAG CACG G CCCTTACATCCG G G G CG ACACACGTGTTA CAATG GTG G G G ACAAAG G G CAG CTACCTG G CG ACAG G ATG CTAATCTCC AAACCCCAT CTC AGTTCG G ATCG AAGTCTG CAACCCG ACTTCGTG AAG CTG G ATTCG CTAGTAATCG C G C ATCAG CC ATG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTACACACCG CCCGTC AAG C CATG G G AGTTG G G G GTACCTAAAGTCCGTAACCG CAAG G ATCG G CCTAG G GTAAAACC G ATG ACTG G G G CTAAGTCGTAAC AAG GTAG CCGTACCG G AAG GTG CG G CTG G AACAC CTCCTTT
SEQ ID NO:62 H82Bl_16SRNA_ribossômico
AATG AAG AGTTTGATCCTG G CTCAG G ACG AACG CTG G CG G CG CG CCTAACACATG CAA GTCG AACG GAG CTGTTTTCTCTG AAGTTTTCG G ATG G AAG AG AGTTC AG CTTAGTG G C G AACG G GTG AGTAACACGTG AG CAACCTG CCTTTCAGTG G G G G ACAAC ATTTG G AAA CG AATG CTAATACCG CATAAG ACC AC AGTGTCG CATG G CACAG G G GTC AAAG G ATTTAT CCG CTG AAAG ATG G G CTCG CGTCCG ATTAG CTAG ATG GTG AG GTAACG G CCCACCATG G CG ACG ATCG GTAG CCG G ACTG AG AG GTTG AACG G CC AC ATTG G G ACTG AG ACACG G CCC AG ACTCCTACG G G AG G CAG CAGTG G G G AATATTG CACAATG G G G G AAACCCTG A TG CAG CG ACG CCG CGTG G AG G AAG AAG GTCTTCG G ATTGTAAACTCCTGTCCCAG G G G ACG ATAATG ACG GTACCCTG G G AG G AAG C ACCG G CTAACTACGTG CC AG CAG CCG C G GTAAAACGTAG G GTG CAAG CGTTGTCCG G AATTACTG G GTGTAAAG G G AG CG CAG G CG G ATTG G C AAGTTG G G AGTG AAATCTATG G G CTCAACCC ATAAATTG CTTTCAAAACT GTC AGTCTTG AGTG GTGTAG AG GTAG G CG G AATTCCCG GTGTAG CG GTG G AATG CGTA G ATATCG G G AG G AACACC AGTG G CG AAG G CG G CCTACTG G G C ACTAACTG ACG CTG A GG CTCG AAAG CATG GGTAG CAAACAG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCCATG CCGTAAAC
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1324/1501
254/273
G ATG ATTACTAG GTGTG G G AG G ATTG ACCCCTTCCGTG CCG C AGTTAAC AC AATAAGTA ATCC ACCTG G G G AGTACG ACCG CAAG GTTG AAACTC AAAG G AATTG ACG G G G G CCCG CAC AAG CAGTG G AGTATGTG GTTTAATTCG AAG CAACG CG AAG AACCTTACC AG GTCT TG AC ATCG G ATG CATACCTAAG AG ATTAG G G AAGTCCTTCG G G AC ATCC AG ACAG GTG GTG CATG GTTGTCGTCAG CTCGTGTCGTG AG ATGTTG G GTTAAGTCCCG CAACG AG CG CAACCCTTATCGTTAGTTACTACG CAAG AG G ACTCTAG CG AG ACTG CCGTTG AC AAAAC GG AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAATCATCATG CCCTTTATG ACCTG G G CTACACACG TACTACAATG G CTATTAACAG AG AG AAG CG ATACCG CG AG GTG GAG CAAACCTCACAA AAATAGTCTCAGTTCG G ATCG CAG G CTG CAACCCG CCTG CGTG AAG CCG G AATTG CTA GTAATCG CG G ATC AG CATG CCG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTAC AC ACCG CCCG TCACACCATG AG AG CCG G G G G G ACCCG AAGTCG GTAGTCTAACCG CAAG GAG G ACG C CG CCG AAG GTAAAACTG GTG ATTG G G GTG AAGTCGTAACAAG GTAG CCGTATCG G AA G GTG CG G CTG G ATCACCTCCTTT
SEQ ID NO:63 H82Gl_16SRNA_ribossômico
ATG AAG AGTTTG ATCCTG G CTCAG G ATG AACG CTAG CTACAG G CTTAACAC ATG CAAGT CG AG G G G CAG C ATG AACTTAG CTTG CTAAGTTTG ATG G CG ACCG G CG CACG G GTG AG TAACACGTATCCAACCTG CCG ATG ACTCG GG G ATAG CCTTTCG AAAG AAAG ATTAATAC CCG ATG G CATAGTTCTTCCG CATG GTG G AACTATTAAAG AATTTCG GTCATCG ATG G G G ATG CGTTCC ATTAG GTTGTTG G CG G G GTAACG G CCC ACC AAG CCTTCG ATG G ATAG G G GTTCTG AG AG G AAG GTCCCCCACATTG G AACTG AG ACACG GTCCAAACTCCTACG G G A G G CAG CAGTG AG G AATATTG GTC AATG G ACG AG AGTCTG AACCAG CC AAGTAG CGTG AAGG ATG ACTG CCCTATG G GTTGTAAACTTCTTTTATACG G G AATAAAGTG AG G CACGT GTG CCTTTTTGTATGTACCGTATG AATAAG G ATCG G CTAACTCCGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACG GAG G ATCCG AG CGTTATCCG G ATTTATTG G GTTTAAAG G G AG CGTAG G CG G ACG CTTAAGTCAGTTGTG AAAGTTTG CG G CTCAACCGTAAAATTG CAGTTG ATACTG G GTGTCTTG AGTACAGTAG AG G CAG G CG G AATTCGTG GTGTAG CG GTG AAATG CTTAG A TATC ACG AAG AACTCCG ATTG CG AAG G CAG CCTG CTG G ACTGTAACTG ACG CTG ATG C
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1325/1501
255/273
TCG AAAGTGTG G GTATC AAAC AG G ATTAG ATACCCTG GTAGTCC AC AC AGTAAACG ATG AATACTCG CTGTTTG CG ATATACAGTAAG CG GCCAAG CG AAAG CGTTAAGTATTCCACC TG G G G AGTACG CCG G CAACG GTG AAACTCAAAG G AATTG ACG G G G G CCCG C ACAAG CG GAG G AACATGTG GTTTAATTCG ATG ATACG CG AG G AACCTTACCCG G G CTTG AATT G C AACTG AATG ATGTG G AG AC ATGTCAG CCG CAAG G CAGTTGTG AAG GTG CTG CATG GTTGTCGTC AG CTCGTG CCGTG AG GTGTCG G CTTAAGTG CC ATAACG AG CG CAACCCTT ATCG ATAGTTACCATCAG GTG ATG CTG G G G ACTCTGTCG AG ACTG CCGTCGTAAG ATGT G AG G AAG GTG G G G ATG ACGTCAAATC AG CACG G CCCTTACGTCCG G G G CTACAC ACG TGTTAC AATG G G G G GTACAG AAG G CAG CTAC ACG G CG ACGTG ATG CTAATCCCG AAAG CCTCTCTCAGTTCG G ATTG G AGTCTG CAACCCG ACTCC ATG AAG CTG G ATTCG CTAGTA ATCG CG CATC AG CCACG G CG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTACAC ACCG CCCGTC AAG CCATG AAAG CCG G G G GTACCTG AAGTG CGTAACCG CAAG GAG CG CCCTAG G GTA AAACTG GTG ATTG G G G CTAAGTCGTAAC AAG GTAG CCGTACCG G AAG GTG CG G CTG G AACACCTCCTT
SEQ ID NO:64 H82G5_16SRNA_ribossômico
ATTG G AG AGTTTG ATCCTG G CTCAG G ACG AACG CTG G CG G CGTG CCTAACACATG CAA GTCG AACG GAG AATTTTATTTCG GTAG AATTCTTAGTG G CG AACG G GTG AGTAACG CG TAG G CAACCTACCCTTTAG ACGG G GACAACATTCCG AAAG G AGTG CTAATACCG G ATG TG ATCATCTTG CCG CATG G CAG G ATG AAG AAAG ATG G CCTCTACAAGTAAG CTATCG CT AAAG G ATG G G CCTG CGTCTG ATTAG CTAGTTG GTAGTGTAACG G ACTACC AAG G CG AT G ATCAGTAG CCG GTCTG AG AG G ATG AACG G CC AC ATTG G G ACTG AG ACACG G CCC AA ACTCCTACG G G AG G CAG CAGTG G G G AATCTTCCG CAATG G ACG AAAGTCTG ACG G AG CAACG CCG CGTG AGTG ATG AAG G ATTTCG GTCTGTAAAG CTCTGTTGTTTATG ACG AAC GTG CAGTGTGTG AACAATG CATTG CAATG ACG GTAGTAAACG AG G AAG CCACG G CTAA CTACGTG CCAG CAG CCG CG GTAATACGTAG GTG G CG AG CGTTGTCCG G AATTATTG G G CGTAAAG AG CATGTAG G CG G CTTAATAAGTCG AG CGTG AAAATG CG G G G CTCAACCCC GTATG G CG CTG G AAACTGTTAG G CTTG AGTG CAG GAG AG G AAAG G G G AATTCCC AGT
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1326/1501
256/273
GTAG CG GTG AAATG CGTAG ATATTG G G AG G AACACCAGTG G CG AAG G CG CCTTTCTG G ACTGTGTCTG ACG CTG AG ATG CG AAAG CCAG G GTAG CG AACG G G ATTAG ATACCCCG GTAGTCCTG G CCGTAAACG ATG G GTACTAG GTGTAG GAG GTATCG ACCCCTTCTGTG CC G G AGTTAACG CAATAAGTACCCCG CCTG G G G AGTACG G CCG CAAG GTTG AAACTC AA AG G AATTG ACG G G G G CCCG C AC AAG CG GTG G AGTATGTG GTTTAATTCG ACG CAACG CGAAGAACCTTACCAAGGCTTGACATTGATTGAACGCTCTAGAGATAGAGATTTCCCTT CG G G G ACAAG AAAACAG GTG GTG CATG G CTGTCGTC AG CTCGTGTCGTG AG ATGTTG G GTTAAGTCCCG CAACG AG CG CAACCCCTATCCTATGTTACCAG C AAGTAAAGTTG G G GACTCATGGGAGACTGCCAGGGACAACCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAGTC ATCATG CCCCTTATGTCTTG G G CTAC AC ACGTACTAC AATG GTCG G AAACAG AG G G AAG CG AAG CCG CG AG G CAG AG C AAACCCCAG AAACCCG ATCTC AGTTCG G ATCG CAG G CT G C AACCCG CCTG CGTG AAGTCG G AATCG CTAGTAATCG CAG GTC AG CATACTG CG GTG AATACGTTCCCG G G CCTTGTAC AC ACCG CCCGTC AC ACC ACG AAAGTTG GTAACACCCG AAG CCG GTG AG GTAACCTATTAG GAG CCAG CCGTCTAAG GTG G G G CCG ATG ATTG G G GTG AAGTCGTAACAAG GTAG CCGTATCG G AAG GTG CG G CTG G ATCACCTCCTTT [0481] A invenção não está limitada na sua aplicação aos detalhes de construção e à disposição dos componentes apresentados na descrição seguinte ou ilustrada nos desenhos. A invenção é capaz de outras modalidades e de ser praticada ou de ser realizada de várias maneiras. Além disso, a fraseologia e terminologia usadas na presente invenção são para o propósito de descrição e não devem ser consideradas como limitantes. O uso de incluindo, compreendendo ou tendo, contendo, envolvendo, e suas variações na presente invenção, engloba os itens listados a seguir e seus equivalentes, bem como itens adicionais.
[0482] Salvo indicação em contrário, os termos científicos e técnicos utilizados em relação à presente invenção devem ter os significados que são normalmente entendidos pelos técnicos no assunto. Além disso, a menos que
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1327/1501
257/273 seja exigido de outra forma pelo contexto, os termos singulares deverão incluir pluralidades e termos de pluralidade incluem o singular. Os métodos e técnicas da presente invenção são geralmente realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos no estado da técnica. Geralmente, as nomenclaturas utilizadas em associação com as técnicas de bioquímica, enzimologia, biologia molecular e celular, microbiologia, virologia, cultura de células ou tecidos, genética e proteína e química nucleica descrita na presente invençãos são as bem conhecidas e vulgarmente utilizadas no estado da técnica. Os métodos e técnicas da presente invenção são geralmente realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos no estado da técnica e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação, salvo indicação em contrário.
[0483] A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos, que de modo algum devem ser interpretados como também de caráter limitativo. Todo o conteúdo de todas as referências (incluindo referências bibliográficas, patentes publicadas, pedidos de patentes publicadas, pedidos de patentes co-pendentes) citados ao longo deste pedido são aqui expressamente incorporados por referência, em particular para o ensino que é aqui mencionado acima. No entanto, a citação de qualquer referência não se destina a ser uma admissão de que a referência é estado da técnica.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Identificação de um coquetel bacteriano indutor de células T CD8+ [0484] Os camundongos C57BL/6 mantidos sob condições isentas de patágenos específicos (SPF) que possuem microbiota residente têm abundantes células T CD8+ IFNy , enquanto que marcadamente poucas células T CD8+ IFNy foram encontradas na lâmina própria intestinal de camundongos livres de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1328/1501
258/273 germes (Ver a figura 1). Isso indica que a microbiota intestinal induz à acúmulo de células T CD8+ IFNy . Um subconjunto de células T CD8+ IFNy também expressou CD103 bem como GranzymeB (ver Figura 2A), sugerindo que o subconjunto era células T de memória tecido-residente. A figura 3A mostra que números notavelmente pequenos de células T CD8+ IFNy foram encontrados em camundongos SPF C57BL/6 comprados de Charles River Laboratories Inc. e Japan SLC Inc., em comparação com camundongos SPF C57BL/6 adquiridos da CLEA Japan Inc. e camundongos criados em RIKEN. Quando os camundongos SPF C57BL/6 da Charles River Laboratories Inc. foram co-alojados juntamente com camundongos CLEA na mesma gaiola, observou-se um aumento de células T CD8+ IFNy em camundongos fornecidos por Charles River Laboratories Inc. (Figuras 4A e 4B ). Este achado reforça fortemente a hipótese de que existem espécies microbianas específicas na microbiota do camundongo que induzem e acumulam células T CD8+ IFNy no intestino.
[0485] Em seguida, investigou-se se a microbiota intestinal humana continha micróbios capazes de induzir células T CD8+ IFNy. Amostras de fezes foram coletadas de seis voluntários humanos saudáveis (A ~ F). As amostras foram administradas individualmente por via oral em camundongos C57BL/6 livres de germes mantidos em isoladores estéreis (cinco ou seis camundongos por grupo). Quatro semanas após inoculação oral de amostras de fezes, os camundongos foram sacrificados, e o intestino delgado e o colón foram colhidos e investigados quanto a células T CD8+ IFNy por FACS.
[0486] Como mostrado nas Figuras 5A e 5B, as células T CD8+ IFNy colônicas foram mais notavelmente induzidas em camundongos inoculados com uma amostra de fezes coletada do doador B. Entre camundongos inoculados com a amostra de fezes B do doador, selecionamos um camundongo que exibiu a maior freqüência de células T CD8+ IFNy (daqui em diante
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1329/1501
259/273 chamada rato B#5')· De modo a concentrar micróbios responsáveis pela indução de células T CD8+ IFNy, o conteúdo cecal foi colhido a partir do rato B#5 e inoculado em um outro camundongo livre de germes. Os camundongos foram então administrados oralmente bebendo água com ou sem Ampicilina, Metronidazol, Estreptomicina ou Tilosina (cinco camundongos por grupo). Alternativamente, os conteúdos cecais do rato B#5 foram tratados com 3% de clorofórmio e inoculados oralmente em outros cinco ratos livres de germes (B#5+ Chrolo). As figuras 6A e 6B mostram que o tratamento com ampicilina melhorou a indução de células T CD8+ IFNy da lâmina própria colônica pela microbiota B#5 de camundongo, enquanto outro tratamento com antibióticos ou tratamento com clorofórmio reduziu a capacidade de indução de células T CD8+ IFNy pela microbiota rato B#5.
[0487] As Figuras 7A e 7B mostram a análise da unidade taxonômica operacional (OTU) do conteúdo intestinal de camundongos inoculados com microbiota rato B#5 e tratados com/sem antibióticos ou clorofórmio. O conteúdo de cecal foi coletado de dois camundongos B#5+ AMP que exibiram a maior freqüência de células T CD8+ IFNy (rato B#5+ AMP-2 e rato B#5+ AMP-3) e cultivados em câmara anaeróbica. Foram escolhidas 304 colônias e o sequenciamento gênico 16S rRNA revelou que 26 cepas foram isoladas. Vinte e uma cepas foram selecionadas das 26 cepas, excluindo 5 cepas que foram incluídas na microbiota de camundongos B#5+ Chrolo (portanto, são consideradas desnecessárias para a indução de células T CD8+ IFNy). A mistura de 21 cepas foi inoculada oralmente em camundongos livres de germes e foi observada uma forte indução de células T CD8+ IFNy (Figuras 8A e 8B). As células T CD8+ IFNy induzidas pelas 21 cepas também expressaram CD103 e uma parte das células ΙΕΝγ+ T CD8+ expressou Granzyme B também (Figuras 9A e 9B). Uma mistura de 11 cepas com a correlação mais alta com células T CD8+
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1330/1501
260/273
IFNy foi também inoculada em camundongos GF. A mistura de 11 cepas (11 mistura) foi oralmente uma forte indução de células T CD8+ IFNy , mesmo quando comparada com a mistura de 21 cepas (21 mistura) (Figuras 10A e 10B). A identificação das espécies bacterianas com a maior homologia a cada uma das cepas do 11 mix é fornecida na Tabela 2, abaixo.
Tabela 2
Tabela 2: Mistura de 11 cepas
Cepa número SEQ ID NO ID de cepa Espécies com homologia máxima Número de acesso NCBI de 16S locus SEQ ID de NCBI 16S locus
1 1 2G5 Phascolarctobacterium faecium LN998073 27
2 2 1A6 Fusobacterium ulcerans KR822463 28
3 3 1B11 Bacteroides dorei CP011531 29
4 4 2G1 Bacteroides uniformis NR112945 30
5 5 2B1 Subdoligranulum sp. KM098109 31
6 6 2A6 Paraprevotella xylaniphila NR113078 32
7 7 2F11 Parabacteroides johnsonii NR041464 33
8 8 1E7 Alistipes sp. LT223566 34
9 9 1H9 Parabacteroides gordonii NR112835 35
10 10 1C1 Eubacterum limosum NR113248 36
11 11 2G9 Parabacteroides distasonis NR041342 37
Exemplo IA: Caracterização adicional da mistura de 11 cepas (Composição
AL [0488] As cepas da Tabela 2 foram caracterizadas adicionalmente por resequenciamento das sequências 16S e por sequenciamento do genoma completo. Os resultados da caracterização adicional são encontrados na Tabela
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1331/1501
261/273
Tabela3
Tabela 3: Caracterização adicional do 11-mix (a mistura de 11 cepas)
# c e P a S E Q 1 D N 0 1 D D E C E P A espécies com homologi a máxima com base em análise 16s original ID aces so NCBI espécies com homologi a máxima com base em resequenc iamento 16s identi dade 16s (%) de reseq uenci amen to espécies com homologia máxima com base em todo sequenciam ento genômico (WGS) cob ert ura WG S (%) cob ert ura WG S (%) espéc ies altern ativas com homo logia máxi ma
2 2 1 A 6 Fusobact erium ulcerans KR82 2463 Fusobacte rium varium 99 Fusobacteriu m ulcerans 93. 2 78. 6
7 7 2 F 1 1 Parabact eroides johnsonii NRO 4146 4 Parabacte roides johnsonii 99 Parabacteroi des johnsonii 99. 9 90. 5
6 6 2 A 6 Paraprev otella xylaniphil a NR1 1307 8 Paraprevo tella xylaniphil a 99 Paraprevotel la xylaniphila 98. 9 92. 1
1 1 1 1 2 G 9 Parabact eroides distasonis NRO 4134 2 Parabacte roides distasonis 99 Parabacteroi des sp. CAG :2 99. 4 95. 4
8 8 1 E 7 Alistipes sp- LT22 3566 Alistipes senegalen sis 99 Alistipes senegalensis 98. 7 72. 2 A list ip es timon ensis
1 0 1 0 1 C 1 Eubacter um limosum NR1 1324 8 Eubacteru m limosum 99 Eubacterum limosum 95 81
3 3 1 B 1 1 Bacteroid es dorei CP01 1531 Bacteroid es dorei 99 Bacteroides dorei 99. 3 79. 5 Bacte roides fluxus
9 9 1 Parabact NR1 Parabacte 97 Parabacteroi 90 50
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1332/1501
262/273
H 9 eroides gordonii 1283 5 roides gordonii des sp. HGS0025
5 5 2 B 1 Subdoligr anulum sp- KM0 9810 9 Gemming er formicilis 99 Ruminococc aceae bacterium cv2 99. 2 73. 9 Ruthe nibacte rium lactati forma ns
4 4 2 G 1 Bacteroid es uniformis NR1 1294 5 Bacteroid es uniformis 99 Bacteroides sp. D20 98. 5 81
1 1 2 G 5 Phascolar ctobacter ium faecium LN99 8073 Phascolar ctobacteri um faecium 99 Phascolarcto bacterium sp. CAG:207 99. 2 87
Exemplo 2: caracterização adicional de um coquetel bacteriano indutor de células T CD8+ [0489] Vinte e seis cepas isoladas do conteúdo cecal de camundongos B#5+ AMP que exibiram altas freqüências de células T CD8+ IFNy são mostradas na Figura 11. Entre as 26 cepas, 11 cepas (11 mix) foram correlacionadas positivamente com a frequência de células T CD8+ IFNy. Portanto, essas 11 cepas foram selecionadas para experimentos posteriores, e a mistura de 11 cepas (11-mix) foi inoculada em camundongos livres de germes (Ver também a Tabela 2). A colonização com a 11-mix resultou em uma forte indução de células colônicas T CD8+IFNy (Figuras 10A, 10B, 12A, e 12B), enquanto as outras 10 cepas (10-mix) induziram fracamente as células T CD8+ IFNy aos níveis induzidos pelo 11-mix (Figuras 12A e 12B). Camundongos inoculados com uma mistura de cepas bacterianas indutoras de 17 Treg (Ver por exemplo, W02013Õ80561; Atarashi et al., Nature (2013) 500 (7461): 232-236; Narushima et al., Gut Microbes (2014) 5 ( 3): 333-339) não acumulou células T CD8+ IFNy (Figuras 12A e 12B).
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1333/1501
263/273 [0490] Uma comparação filogenética usando sequências gênicas 16S rRNA mostrou que a mistura de 11 cepas (também referida como a mistura 11) consiste em 7 cepas pertencentes a Bacteroidales (7 cepas) e 4 cepas de nãoBacteroidales: 2 Clostridiales, 1 Fusobacteriales e 1 Selenomonadales (4 cepas) (Ver Figura 13 e Tabela 4).
[0491] A inoculação com a mistura de 4 cepas não Bacteroidales (4-mix) resultou em um forte acúmulo de células colônicas T CD8+IFNy, comparável ao nível de células colônicas T CD8+IFNy observado em camundongos colonizados com o 11 mix. Em contraste, a colonização com 7 cepas de Bacteroidales (7mix) induziu fracamente as células T CD8+ IFNy + (Figuras 14A e 14B).
[0492] Uma repetição da experiência é mostrada na Figura 47, que mostra que a 11-mix é mais efetiva que a 7-mix ou a 4-mix. Os dados do experimento mostrado na Figura 47 têm forte suporte estatístico.
[0493] A identificação das espécies bacterianas com a maior homologia a cada uma das cepas no mix 4 é fornecida na Tabela 4, abaixo.
Tabela 4
Tabela 4: Mistura de 4 cepas
Cep a núm ero SEQ ID NO emet» ID Espécies com homologia máxima Número de acesso NCBI 16s locus SEQID de 16S locus NCBI
1 1 2G5 Phascolarctobacterium faecium LN9*9Ü73 27
2 2 1A6 Fusobacterium ulcerans KE822463 28
5 5 FBI Subocligranulum sp. KM098109 31
10 10 IC1 Lubacterum/lmosum NR113248 36
Exemplo 3: Características anticancerígenas do cocktail bacteriano indutor de células T CD8+ [0494] Para investigar se a colonização com 11 mix podería melhorar as respostas imunitárias anticancerígenas, foi utilizado um modelo de tumor subcutâneo. Camundongos SPF foram tratados com mistura de antibióticos (1
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1334/1501
264/273 g/L de ampicilina, 0,5 g/L de vancomicina, lg/L de metronidazol, e 1 g/L de neomicina) através da água potável do dia -7 ao dia 2. A linhagem celular de câncer de cólon MC38 (3xl05 células por camundongo) foi injetada subcutaneamente no flanco direito de camundongos no dia 0. O tratamento com antibióticos foi interrompido no dia 2, e os camudongos receberam por sonda microbiota fecal de camundongos SPF misturada com ou sem 11-mix no dia 3. Para os grupos de tratamento com 11 mix, os camundongos foram alimentados com 11 mix duas ou três vezes por semana até o final do teste. Para os grupos de tratamento do anticorpo anti-PD-1 (Ab), os camundongos foram injetados intraperitonealmente com 200 pg de Ab monoclonal anti-PDl (clone J43) nos dias 3, 5 e 9. O tamanho do tumor foi medido utilizando um calibre e o volume do tumor foi determinado como comprimento x largura 2 x 0,5.
[0495] O tratamento com 11 mix sozinho (isto é, com um anti-PDl Ab) suprimiu significativamente o crescimento do tumor MC38 (Ver Figura 15). A combinação do 11 mix e anti-PDl Ab exibiu o efeito supressor mais forte no crescimento de células tumorais (Ver Figura 15). O tratamento com 11 mix e anti-PDIAb resultou em um acúmulo elevado de células T CD8+ IFNy na massa do tumor MC38 (Ver Figuras 16A e 16B). Um subconjunto de células T CD8+ IFNy em tumores expressou receptores de células T específicos para gp70pl5E604-611 (KSPWFTTL; SEQ ID NO: 53), que é um epítopo imunodominante de MC38 (Figura 17A). Além disso, um subconjunto de células T CD8+ IFNy expressou CD44 e Granzyme B, sugerindo que as células T CD8+ IFNy acumuladas no tumor incluíam células T CD8+ citotóxicas específicas do tumor e do tipo memória (Ver Figuras 17A e 17B). O efeito sobre as células T CD4+ IFN+ é mostrado na Figura 18.
[0496] A inoculação oral com a 11 mix resultou no aumento do número de
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1335/1501
265/273 esplenócitos produtores de IFN, mesmo na ausência de estimulação antigênica tumoral (Ver Figura 19). Estes resultados mostram que o tratamento com 11 mix em combinação com, ou sem, anti-PDl Ab ativam sistematicamente as células T CD8 que respondem às células tumorais.
Exemplo 4: Características anticancerígenas do coquetel bacteriano indutor de células T CD8+ em combinação com o inibidor do ponto de verificação imunológico de CTLA-4 [0497] Para investigar se a colonização com o 11-mix em combinação com o inibidor do ponto de verificação imunológico CTLA4 podería aumentar a resposta imunológica anticâncer, um modelo de tumor subcutâneo foi usado (Fig. 24). Os ratos foram tratados com mistura de antibióticos durante 5 dias (do dia -21 ao dia -16), seguido de um período de dois dias para remover por lavagem os antibióticos. Uma linhagem celular de câncer de cólon MC38 (3x10 5 células por rato) foi injetada subcutaneamente no flanco direito de camundongos no dia -14. Os animais foram distribuídos aleatoriamente nos seguintes grupos de tratamento:
Grupo 1: Sem antibióticos, sem tratamento (fornece uma referência para a progressão padrão do modelo do tumor MC38);
Grupo 2: Pré-tratamento de antibiótico, sem tratamento (fornece uma referência para a progressão do modelo de tumor MC38 com pré-tratamento com antibiótico);
Grupo 3: monoterapia com 11 misturas (referida como AAM1 nas Figuras 25 e 26);
Grupo 8: combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (9H10) e 11-mix (referido como AAM1 nas figuras 25 e 26);
Grupo 9: monoterapia com anticorpo anti-CTLA-4 (9H10).
[0498] Tratamentos com coquetel bacteriano também foram iniciados no
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1336/1501
266/273 dia 14 e administrados quinzenalmente 4 vezes. Para os grupos que receberam o inibidor do ponto de verificação imunológico CTLA-4, o tratamento foi iniciado quando o volume do tumor atingiu aproximadamente 100 mm3 (100150 mm3). O anticorpo anti-CTLA-4 foi administrado nos dias 1, 4 e 7. Os camundongos foram avaliados quanto ao peso e sobrevivência ao longo do teste. O tamanho e o volume do tumor foram medidos.
Medições de Tumor [0499] O grupo de camundongos que recebeu o anticorpo anti-CTLA-4 sozinho (Grupo 9) teve um crescimento tumoral ligeiramente reduzido em comparação com camundongos de controle. A combinação do 11-mix (referido como AAM1 na figura 25) e o anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo 8) reduziu significativamente o crescimento do tumor em comparação com o 11-mix em si e em comparação com o anticorpo anti-CTLA-4 sozinho. Ver a figura 25. Os gráficos de volume tumoral de camundongos individuais são mostrados na figura 27.
Sobrevivência [0500] O grupo de ratos que recebeu o anticorpo anti-CTLA-4 sozinho teve uma sobrevivência ligeiramente aumentada em comparação com os ratos de controle. O 11-mix por si só não teve impacto na sobrevivência. A combinação do 11-mix (referido como AAM1 na figura 26) e o anticorpo anti-CTLA-4 aumentou significativamente a sobrevivência dos camundongos tratados (Grupo 8). Ver a figura 26.
Exemplo 5: Características anti-cancerígenas de coquetéis bacterianos indutores de células T CD8+ em combinação com um anticorpo anti-PDl [0501] Para investigar se a colonização com o 4-mix ou 11-mix em combinação com inibidor anti-PDl de ponto de verificação imunológico podería melhorar respostas imunológicas anticâncer na ausência de pré-tratamento
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1337/1501
267/273 com antibiótico e enxerto precedente, uma linhagem celular de câncer de cólon MC38 (3xl05 células por ratinho) foi injetada subcutaneamente no flanco direito de camundongos no dia 14 (Ver a figura 28). Os animais foram distribuídos aleatoriamente nos seguintes grupos de tratamento:
Grupo 1: sem tratamento;
Grupo 3: monoterapia com 11 mix (denominada AAM1 nas figuras 28 e 29);
Grupo 4: monoterapia com 4 mix (referido como AAM2 nas figuras 28 e 29);
Grupo 5: monoterapia com anticorpo anti-PDl (RMP1-14); Grupo 6: combinação anticorpo anti-PDl (RMP1-14) e 11-mix (referido como AAM1 nas figuras 28 e 29); e
Grupo 7: combinação de anticorpo anti-PDl (RMP1-14) e 4-mix (referido como AAM2 nas figuras 28 e 29).
[0502] Os tratamentos foram iniciados no dia 1 (volume do tumor de aproximadamente 100-150 mm3). O tratamento com coquetel bacteriano e o anticorpo anti-PDl foram administrados quinzenalmente duas vezes. Os camundongos foram avaliados quanto ao peso e sobrevivência ao longo do teste. O tamanho e o volume do tumor foram medidos.
Medição de Tumor [0503] O tratamento com o anticorpo anti-PDl sozinho ou em combinação tanto com o 4-mix como com o 11-mix resultou em uma redução no crescimento do tumor em comparação com sem-tratamento. A figura 30 mostra gráficos de volume tumoral dos camundongos individuais tratados nos testes do Exemplo 5 (controle, 11-mix; a-DP-1 Ab; ll-mix+ aPD-1 Ab). O volume do tumor não aumentou em múltiplos animais no grupo de tratamento ll-mix+ otPD-1 Ab (painel inferior direito). A figura 32 mostra gráficos de volume
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1338/1501
268/273 tumoral de camundongos individuais tratados nos testes do Exemplo 5 (controle, 4-mistura; a-PD-1 Ab; 4-mix+ aPD-1 Ab). 0 volume do tumor não aumentou em vários animais no grupo de tratamento 4-mix+ otPD-1 Ab (painel inferior direito).
Sobrevivência [0504] Os dados de sobrevivência são mostrados na figura 31 para o controle, 11-mix; PD-1 Ab; e grupos ll-mix+ PD-1 Ab. A combinação do 11-mix e do otPD-1 Ab mostrou aumento da sobrevida quando comparado ao 11-mix ou ao otPD-1 Ab por conta própria.
[0505] Os dados de sobrevivência combinados de ratos no controle, 4-mix; otPD-1 Ab; os grupos 4-mix+ otPD-1 Ab, 11-mix, e ll-mix+ otPD-1 Ab são mostrados na figura 33. Tanto a combinação do 4-mix e do otPD-1 Ab e a combinação do 11 -mix e o anticorpo otPD-1 mostrou aumento da sobrevida quando comparado ao otPD-1 Ab por conta própria.
Exemplo 6: Características anticancerígenas da combinação de coquetel bacteriano indutor de células T CD8+ com um anticorpo anti-PDl em um modelo de melanoma [0506] Um modelo de rato com enxerto de melanoma foi utilizado para avaliar a eficácia do 11-mix em combinação com um anticorpo PD-1 no tratamento do melanoma. Como mostrado nas linhas do tempo nas figuras 34 e 35, os camundongos receberam antibióticos (Ampicilina, Vancomicina, Metronidazol e Neomicina: AVMN) do dia -3 ao dia 2. No dia 0, os camundongos foram enxertados com 7x105 células de melanoma Braf Pten. Os camundongos foram agrupados nos seguintes grupos de tratamento:
-fezes livres de patógenos específicos (SPF);
-fezes SPF+ anticorpo anti-PDl;
- fezes SPF+ 11-mix; e
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1339/1501
269/273
-fezes SPF+ ll-mix+ anticorpo anti-PDl.
[0507] Nos dias 3, 6, e 9, os camundongos foram administrados com fezes SLC SPF de camundongos isentos de patógenos específicos (SPF) obtidos do Japan SLC (fezes SLC SPF), um anticorpo anti-PDl (setas nas linhas temporais nas figuras 34 e 35) e/ou o 11-mix (setas com asterisco nas linhas do tempo nas figuras 34 e 35). A 11 mix foi administrada aos grupos indicados de amundongos 2 ou 3 vezes por semana por gavagem. Os camundongos que receberam a combinação do anticorpo anti-PDl e do 11-mix reduziram o volume do tumor (figura 34), e do tumor (figura 35) e peso do tumor (figura 36) em comparação com os outros grupos de camundongos.
[0508] Os linfócitos foram isolados a partir de tumores obtidos a partir dos camundongos nos dias 22 e 24 e corados utilizando anticorpos para marcadores celulares, incluindo CD3, TCRp, CD8, CD4, IFNy, Granzyme e IL-17. O tratamento com a combinação de anticorpos 11-mix e anti-PDl resultou em acúmulo elevada de células T CD8+ IFNy no tumor de melanoma. Figuras 37A-37C e 38. Neste teste, não houve diferença significativa no número de células IFN++ GzmB-i-, cuias Thl, células Thl7 ou célullas Treg entre os grupos de camundongos. Figuras 39A-39D.
[0509] Estes resultados mostram que o tratamento com 11-mix em combinação com o anticorpo anti-PDl ativa sistematicamente células T CD8 no melanoma.
Exemplo 7: indução de células T CD8 em camundongos isentos de patógenos específicos (SPF) [0510] Os parâmetros experimentais foram avaliados quanto à indução de células T CD8 pelo coquetel bacteriano de 11 mix. Os animais utilizados neste estudo foram camundongos isentos de patógenos específicos (camundongos SPF) em comparação com camundongos livres de germes. Como mostrado na
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1340/1501
270/273 figura 40, os camundongos foram agrupados nos seguintes grupos de tratamento:
-11-mix multi-dose;
-AVMN+SPF fezes;
-AVMN+ SPF fezes+ dose única de 11 mix; e
-AVMN+ SPF fezes+ 11-mix multi-dose.
[0511] Os grupos indicados de camundongos receberam antibióticos (Ampicilina, Vancomicina, Metronidazol e Neomicina: AVMN) em sua água potável do dia -5 ao dia -1. Camundongos foram inoculados com fezes SPF com ou sem o 11-mix no dia 0. Para grupos que receberam doses múltiplas do 11mix, o coquetel bacteriano também foi administrado na água nos dias 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24 e 28 [0512] Os linfócitos foram isolados dos camundongos nos dias 22 e 24 e corados utilizando anticorpos para marcadores celulares, incluindo CD3, TCRp, CD8, CD4, IFNy, Granzyme e IL-17. Os camundongos que receberam o prétratamento com antibiótico e as doses múltiplas de 11-mix mostraram níveis aumentados de células T CD8+ IFNy. As figuras 41A-41C. Os camundongos que receberam o pré-tratamento com antibiótico e doses múltiplas de 11 mix também tiveram níveis aumentados de células CD103+ IFNy+ na população de células CD8T (figura 42A) e níveis ligeiramente aumentados de células Thl7 (figura 42B). Não houve diferença significativa no número de células Thl entre os grupos de camundongos. (Figura 42C). Estes dados mostram que o 11-mix pode induzir células T CD8+ em um antecedente complexo: um rato livre de patógeno específico (em comparação com um rato livre de germes).
Exemplo 8: O papel do fator de transcrição BATF3 [0513] A 11-mix foi administrada a camundongos que possuem o fator de transcrição BATF3 e camundongos que não possuem o fator de transcrição
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1341/1501
271/273
BATF3. Camundongos que não possuem o fator de transcrição BATF3 não são suscetíveis à indução de células T CD8 pelo 11-mix. (figuras 43A e 43B). É provável que as células dendríticas CD103-CDllb sejam necessárias para a estimulação de células CD8 e Thl produtoras de IFN-gama. A indução de células Thl7 pelo coquetel de 11 misturas é independente do estado de BAFT3. (Figura 43C). As figuras 43 e 44 mostram os resultados dos testes do Exemplo 8. Os testes mostram que a BATF3 é necessária para a 11-mix induzir células T CD8. BATF3 não é necessário para induzir Thl7.
Exemplo 9: Tratamento de ratos infectados com Listeria [0514] Uma vez que as células T CD8+ IFNyg têm desempenhado papéis críticos no controle de patógenos intracelulares, foi avaliado se a suplementação oral com a mistura de 11 cepas em um regime de dose múltipla podería aumentar a imunidade protetora do hospedeiro contra a infecção por monocitógenos de Listeria. Camundongos SPF foram tratados com AVMN (ampicilina, vancomicina, metronidazol, neomicina) por 5 dias via água potável. Após um dia de eliminação dos antibióticos, foram realizadas múltiplas administrações orais do 11-mix (4 vezes). Para reconstituir a microbiota complexa, a microbiota fecal de camundongos SPF foi introduzida juntamente com a primeira administração de 11-mix. Os camundongos foram então infectados por via oral com monocitógenos de Listeria no dia 0. Foram determinadas Listeria CFU fecal e peso corporal de camundongos. O tratamento com 11-mix reduziu significativamente a colonização de monocitógenos de Listeria do lúmen do intestino (figura 45) e manteve o peso corporal dos camundongos (figura 46). Assim, a administração da mistura de 11 cepas pode fornecer imunidade protetora contra um patógeno infeccioso intracelular.
Exemplo 10: Localização das células T CD8 induzidas pela 11-mix [0515] A 11-mistura foi administrada a camundongos saudáveis normais
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1342/1501
272/273 (isto é, camundongos que não estavam estressados de outra forma). Vários órgãos e compartimentos nos ratos foram investigados quanto à presença de células T CD8 positivas. Como mostrado na figura 48, o efeito de indução de linfócitos T CD8 positivo da 11-mix é limitado ao intestino (SI = intestino delgado, CIEL = linfócitos intra-epiteliais do colon, LN = gânglios linfáticos).
Exemplo 11: Ativação seletiva e temporal de subconjuntos de células dendríticas da lâmina própria.
[0516] Como as células CD8 podem ser ativadas através de certas subclasses de células dendríticas, o número e o estado de ativação das células dendríticas CDllb-CD103+ da lâmina própria foram investigados após a administração da 11-mix. Como mostrado na figura 49, a administração da 11mix não alterou a proporção do subconjunto de células dendríticas CDllbCD103+ da lâmina própria.
[0517] A temporalidade/cinética de ativação também foi investigada. Camundongos GF foram colonizados com a 11-mix por 1, 2, 3 e 4 semanas. A freqüência de subpopulações de cólon LP e células dendríticas MLN (DCs)/macrófagos não foi afetada pela colonização com 11 mix. No entanto, a expressão de MHC de classe I em DCs de LP colônica (mas não MLN DC), particularmente no subconjunto CD CD103+ LP colônico (nomeadamente, subgrupo DC dependente de Batf3), foi significativamente aumentada pela colonização com 11-mix. A regulação positiva da expressão do MHC de classe I ocorreu mais fortemente 1 semana após a colonização, (ver figuras 50-54). Sem se limitar a um mecanismo particular, é provável que a indução das células T positivas para CD8 se deva principalmente à proliferação em vez da diferenciação de novo antígeno-específica.
[0518] A coloração com Ki67 revelou que a expansão de células T CD8 positivas ocorreu 1 semana, acompanhada por aumento com T CD8+ IFNyg no
Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1343/1501
273/273
LP colônico (ver figura 55). A coração de CD103 revelou que o T CD8+ IFNyg induzido uma semana após a colonização, era principalmente negativo para CD103, e que CD103+ IFNyg-·- CD8T (fenótipo de memória tecido-resistente T CD8+) foram gradualmente aumentados (ver figuras 56 e 57).

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterium limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides frágil is, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum.
    2. A composição da reivindicação 1, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
    3. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp.,
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1345/1501
    2/42
    Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp.
    4. A composição da reivindicação 3, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
    5. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
    6. A composição da reivindicação 5, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
    7. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum.
    8. A composição da reivindicação 7, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1346/1501
    3/42
    11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
    9. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp.
    10. A composição da reivindicação 9, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
    11. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Subdoligranulum sp., e Eubacterum limosum.
    12. A composição da reivindicação 11, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
    13. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, e Parabacteroides distasonis.
    14. A composição da reivindicação 13, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou de pelo menos 7 cepas bacterianas.
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1347/1501
    4/42
    15. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26.
    16. A composição da reivindicação 15, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
    17. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NQ:20, ou SEQ ID NO:21.
    18. A composição da reivindicação 17, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1348/1501
    5/42 pelo menos 21 cepas bacterianas.
    19. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11.
    20. A composição da reivindicação 19, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
    21. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26.
    22. A composição da reivindicação 21, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
    23. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21.
    24. A composição da reivindicação 23, em que a mistura bacteriana
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1349/1501
    6/42 purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
    25. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NQ:10.
    26. A composição da reivindicação 25, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou de pelo menos 4 cepas bacterianas.
    27. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11.
    28. A composição da reivindicação 27, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou de pelo menos 7 cepas bacterianas.
    29. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NQ:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52.
    30. A composição da reivindicação 29, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1350/1501
    7/42
    5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
    31. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47.
    32. A composição da reivindicação 31, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
    33. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37.
    34. A composição da reivindicação 33, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1351/1501
    8/42
    35. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NQ:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52.
    36. A composição da reivindicação 35, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
    37. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NQ:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47.
    38. A composição da reivindicação 37, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
    39. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31, ou SEQ ID NO:36.
    40. A composição da reivindicação 39, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou de pelo menos 4 cepas bacterianas.
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1352/1501
    9/42
    41. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:29, SEQ ID NQ:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37.
    42. A composição da reivindicação 41, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou de pelo menos 7 cepas bacterianas.
    43. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que uma ou mais cepas bacterianas compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs.
    44. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que pelo menos 50% das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales.
    45. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales e uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Clostridiales.
    46. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que pelo menos 25% das cepas bacterianas pertencem à família das Bacteroidaceae.
    47. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que uma ou mais das cepas bacterianas pertence ao gênero Bacteroides.
    48. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que não inclui cepas bacterianas que pertencem à ordem de Bacteriodales.
    49. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que uma ou mais das cepas bacterianas é formadora de esporos.
    50. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que uma ou mais das cepas bacterianas está na forma de esporo.
    51. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1353/1501
    10/42 composição compreende apenas cepas bacterianas anaeróbicas obrigatórias.
    52. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que uma ou mais das cepas bacterianas não possuem um gene resistente a antibiótico.
    53. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o gene resistente a antibiótico fornece a cepa bacteriana resistente à vancomicina.
    54. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que as cepas bacterianas são bactérias derivadas de humanos.
    55. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que as cepas bacterianas são derivadas de mais de um doador humano.
    56. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição induz a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+.
    57. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição é uma composição farmacêutica.
    58. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    59. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica é formulada para administração oral.
    60. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica é formulada para administração retal.
    61. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica é formulada para administração ao intestino.
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1354/1501
    11/42
    62. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica é formulada para administração ao cólon.
    63. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que uma ou mais das cepas bacterianas é liofilizada.
    64. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula.
    65. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica compreende ainda uma composição sensível ao pH compreendendo um ou mais polímeros entéricos.
    66. Um produto alimentício que compreende uma composição de qualquer uma das reivindicações anteriores e um nutriente.
    67. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição compreende ainda um ou mais agentes anticancerígenos.
    68. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente anticancerígeno é um agente quimioterápico.
    69. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente anticancerígeno é agente de imunoterapia contra o câncer.
    70. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente de imunoterapia do câncer é um inibidor do ponto de verificação imunológico.
    71. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L-1 ou inibidor de CTLA-4.
    72. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1.
    73. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1355/1501
    12/42 o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4.
    74. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que compreende ainda uma ou mais citocinas.
    75. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a citocina é IL-2, IL-15 ou IL-21.
    76. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que compreende ainda um ou mais agentes co-estimuladores.
    77. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente co-estimulador é um anticorpo CD-28, OX-40, 4-1BB ou CD40.
    78. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição compreende ainda uma ou mais vacinas.
    79. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a vacina é uma vacina de células dendríticas.
    80. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição é combinada com terapia de transferência celular adotiva.
    81. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a terapia de transferência celular adotiva é o uso de receptores de células T modificados ou receptores de antígenos quiméricos.
    82. Uma vacina que compreende uma composição de qualquer uma das reivindicações anteriores e um antígeno.
    83. A vacina de acordo com a reivindicação anterior, em que o antígeno é um antígeno do HIV.
    84. A vacina de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o antígeno é um antígeno da hepatite.
    85. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição compreende ainda um ou mais agentes anti-inflamatórios.
    86. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1356/1501
    13/42 o agente anti-inflamatório é um NSAID.
    87. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a administração da composição a um indivíduo resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo.
    88. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNy-gama no intestino de um indivíduo.
    89. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a administração da composição a um indivíduo resulta na presença de uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo.
    90. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada não estava previamente presente no intestino do indivíduo.
    91. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a administração da composição a um indivíduo resulta no enxerto de uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo.
    92. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada não foi previamente enxertada no intestino do indivíduo.
    93. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento do número das cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo.
    94. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento do número das cepas bacterianas da composição administrada enxertada no intestino do indivíduo.
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1357/1501
    14/42
    95. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento da quantidade de bactérias das cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo.
    96. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento da quantidade de bactérias das cepas bacterianas da composição administrada enxertada no intestino do indivíduo.
    97. Um método de tratamento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo a administração da composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, ao indivíduo em uma quantidade eficaz para tratar a doença.
    98. O método de acordo com a reivindicação 97, em que a administração da composição ao indivíduo resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo.
    99. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo é aumentada em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100%, ou pelo menos 200% quando comparado com a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo antes da administração da composição.
    100. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a administração da composição ao indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNy-gama no intestino do indivíduo quando comparado com a produção de IFNy-gama no intestino do indivíduo antes da administração da composição.
    101. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a administração da composição ao indivíduo resulta em um aumento da produção
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1358/1501
    15/42 de IFNy-gama no intestino do indivíduo, em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100%, ou pelo menos 200% quando comparado à produção de IFNy-gama no intestino do indivíduo antes da administração da composição.
    102. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o indivíduo tem câncer.
    103. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o câncer é carcinoma, glioma, mesotelioma, melanoma, linfoma, leucemia, adenocarcinoma, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, glioblastoma, mieloma múltiplo, câncer de próstata, linfoma de Burkitt, câncer da cabeça e pescoço, câncer do cólon, câncer coloretal, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer do pulmão de pequenas células, câncer do esôfago, câncer do estômago, câncer pancreático, câncer hepatobiliar, câncer da vesícula biliar, câncer do intestino delgado, câncer retal, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de pênis, câncer de uretra, câncer testicular, câncer vaginal, câncer de útero, câncer de tireóide, câncer de paratireóide, câncer adrenal, câncer endócrino pancreático, câncer carcinóide, câncer ósseo, câncer de pele, retinoblastoma, Linfoma de Hodgkin, linfoma nãoHodgkin, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman multicêntrica, linfoma de efusão primário associado à AIDS, tumores neuroectodérmicos ou rhabdomiossarcoma.
    104. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o câncer é câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma urotelial, melanoma ou carcinoma de células renais.
    105. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o indivíduo está passando por tratamento com radiação.
    106. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores,
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1359/1501
    16/42 compreendendo ainda administração de um ou mais agentes anticancerígenos.
    107. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente anticancerígeno é um agente quimioterápico.
    108. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente anticancerígeno é um agente de imunoterapia contra o câncer.
    109. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente de imunoterapia do câncer é um inibidor do ponto de verificação imunológico.
    110. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L-1 ou inibidor de CTLA-4.
    111. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1.
    112. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4.
    113. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo ainda a administração de uma ou mais citocinas.
    114. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a citocina é IL-2, IL-15, ou IL-21.
    115. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo ainda administração de um ou mais agentes co-estimuladores.
    116. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente co-estimulador é um anticorpo CD-28, OX-40, 4-1BB ou CD40.
    117. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo ainda a administração de uma ou mais vacinas.
    118. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a vacina é uma vacina de células dendríticas.
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1360/1501
    17/42
    119. 0 método de qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo ainda administração da terapia de transferência celular adotiva.
    120. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a terapia de transferência celular adotiva é o uso de receptores de células T modificados ou receptores de antígenos quiméricos.
    121. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o indivíduo tem uma doença infecciosa.
    122. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a doença infecciosa é uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção parasitária ou uma infecção fúngica.
    123. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a doença infecciosa é uma infecção viral.
    124. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a infecção viral é HIV.
    125. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o indivíduo tem uma doença autoimune ou uma doença alérgica.
    126. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição compreende ainda um ou mais agentes anti-inflamatórios.
    127. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o anti-inflamatório é um NSAID.
    128. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição é administrada como mais do que uma dose.
    129. Um método, o método compreendendo determinação se uma ou mais espécies bacterianas das composições de qualquer uma das reivindicações 1 a 96, estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se inferior a 100%, inferior a 90%, inferior a 80%, inferior a
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1361/1501
    18/42
    70%, inferior a 60%, inferior a 50%, inferior a 40%, inferior a 30% inferior a 20% inferior a 10%, ou nenhuma das espécies bacterianas estiverem presentes, a composição é administrada ao indivíduo.
    130. Um kit para a realização do método de diagnóstico complementar da reivindicação 129, compreendendo a determinação de se as bactérias das composições de qualquer uma das reivindicações anteriores estão presentes no intestino de um indivíduo.
    131. O método da reivindicação 130, em que tratamento de câncer é tratamento imunoterápico de câncer.
    132. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o indivíduo está passando, ou passará por tratamento de câncer.
    133. Um método para determinação se um indivíduo responderá positivamente ao tratamento do câncer, o método compreendendo determinação se uma ou mais espécies bacterianas das composições de qualquer uma das reivindicações anteriores estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se inferior a 100%, inferior a 90%, inferior a 80%, inferior a 70%, inferior a 60%, inferior a 50%, inferior a 40%, inferior a 30% inferior a 20% inferior a 10% %, ou nenhuma das espécies bacterianas estiverem presentes, não se esperará que o indivíduo responda positivamente ao tratamento do câncer.
    134. Um método para redução do risco de uma infecção viral em um indivíduo, o método compreendendo determinação se uma ou mais espécies bacterianas das composições de qualquer uma das reivindicações anteriores estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se inferior a 100%, inferior a 90%, inferior a 80%, inferior a 70%, inferior a 60%, inferior a 50%, inferior a 40%, inferior a 30% inferior a 20%
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1362/1501
    19/42 inferior a 10% %, ou nenhuma das espécies bacterianas estiverem presentes, a composição é administrada ao indivíduo, reduzindo assim o risco de uma infecção viral no indivíduo.
    135. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a determinação da presença de uma ou mais das espécies bacterianas é feita por sequenciamento da matéria fecal do indivíduo.
    136. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a determinação da presença de uma ou mais das espécies bacterianas é feita através do sequenciamento das sequências 165 rDNA da matéria fecal do indivíduo.
    137. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 165 rDNA com pelo menos 95% de homologia com as sequências dos seguintes números do acesso NCBI: LN998073, KR822463, CP011531, NR_112945, NZACWW00000000, AB331897, AB261128, NZ-CAEG00000000, AB470343, AB595134, HE974920, NR_112933, AB490801, NZ-ACWB00000000, AY608696, CR626927, AB247141, NR_112935, AB249652, NR_113076 ou AF139525.
    138. A composição da reivindicação 137, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
    139. A composição da reivindicação 137 ou reivindicação 138, em que uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 165 rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou de pelo menos 99% de homologia com as sequências dos números de acesso.
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1363/1501
    20/42
    140. Uma composição que induz ou ativa células T CD8+ produtoras de IFNy, a composição compreendendo uma ou mais cepas bacterianas purificadas coletadas de fezes humanas que possuem resistência à ampicilina; ou um sobrenadante de cultura de (i).
    141. A composição da reivindicação 140, em que a composição compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo (a) uma ou mais cepas bacterianas pertencentes a uma espécie selecionada do grupo consistindo em
    Phascolarctobacterium faecium; LN998073,
    Fusobacterium ulcerans; KR822463,
    Bacteroides dorei; CP011531,
    Bacteroides uniformis; NR_112945,
    Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,
    Paraprevotella xylaniphila; AB331897,
    Parabacteroides johnsonii; AB261128,
    Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,
    Parabacteroides gordonii; AB470343,
    Eubacterium limosum; AB595134,
    Parabacteroides distasonis; HE974920,
    Bacteroides cellulosilyticus; NR_112933,
    Bacteroides clarus; AB490801,
    Anaerostipes sp. 3_2_56FAA; NZ-ACWB00000000,
    Bacteroides salyersiae; AY608696,
    Bacteroides fragilis; CR626927,
    Bacteroides uniformis; AB247141,
    Bacteroides eggerthii; NR_112935,
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1364/1501
    21/42
    Clostridium sp. TM-40; AB249652,
    Parabacteroides goldsteinii; NR 113076, e
    Bacteroides sp. AR29; AF139525; ou (b) uma ou mais cepas bacterianas compreendendo a sequência 16S rRNA com pelo menos 97% de homologia com uma sequência 16S rRNA de espécies selecionadas do grupo consistindo em:
    Phascolarctobacterium faecium; LN998073,
    Fusobacterium ulcerans; KR822463,
    Bacteroides dorei; CP011531,
    Bacteroides uniformis; NR_112945,
    Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,
    Paraprevotella xylaniphila; AB331897,
    Parabacteroides johnsonii; AB261128,
    Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,
    Parabacteroides gordonii; AB470343,
    Eubacterium limosum; AB595134,
    Parabacteroides distasonis; HE974920,
    Bacteroides cellulosilyticus; NR_112933,
    Bacteroides clarus; AB490801,
    Anaerostipes sp. 3_2_56FAA; NZ-ACWB00000000,
    Bacteroides salyersiae; AY608696,
    Bacteroides fragilis; CR626927,
    Bacteroides uniformis; AB247141,
    Bacteroides eggerthii; NR_112935,
    Clostridium sp. TM-40; AB249652,
    Parabacteroides goldsteinii; NR_113076, e
    Bacteroides sp. AR29; AF139525.
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1365/1501
    22/42
    142. A composição da reivindicação 140, em que a composição compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo (a) uma ou mais cepas bacterianas pertencentes a uma espécie selecionada do grupo consistindo em:
    Phascolarctobacterium faecium; LN998073
    Fusobacterium ulcerans; KR822463,
    Bacteroides dorei; CP011531,
    Bacteroides uniformis-, NR_112945,
    Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,
    Paraprevotella xylaniphila; AB331897,
    Parabacteroides johnsonii; AB261128,
    Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,
    Parabacteroides gordonii; AB470343,
    Eubacterium limosum; AB595134, e
    Parabacteroides distasonis; HE974920; ou (b) uma ou mais cepas bacterianas compreendendo uma sequência 16S rRNA com pelo menos 97% de homologia com uma sequência 16S rRNA de uma espécie pertencente ao grupo consistindo em:
    Phascolarctobacterium faecium; LN998073
    Fusobacterium ulcerans; KR822463,
    Bacteroides dorei; CP011531,
    Bacteroides uniformis; NR_112945,
    Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,
    Paraprevotella xylaniphila; AB331897,
    Parabacteroides johnsonii; AB261128,
    Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,
    Parabacteroides gordonii; AB470343,
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1366/1501
    23/42
    Eubacterium limosum; AB595134, e
    Parabacteroides distasonis; HE974920.
    143. A composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 142, em que as células T CD8+ produtoras de IFNy expressarem CD103 ou Granzima B.
    144. A composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 143, em que ativa o sistema imunológico.
    145. Um método para ativação do sistema imunológico, o método compreendendo a administração a um indivíduo das composições de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    146. Um método para ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy-gama, o método compreendendo a administração a um indivíduo das composições de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    147. Um método para indução da proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino, o método compreendendo a administração a um indivíduo das composições de qualquer uma das reivindicações 140 a 144, em que a administração resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo.
    148. Um método para tratamento, auxílio no tratamento, e/ou prevenção de câncer ou infecção viral, o método compreendendo a administração a um indivíduo das composições de qualquer uma das reivindicações 140 a 143, em que a administração resulta no tratamento, auxílio no tratamento, e/ou prevenção de câncer ou infecção viral.
    149. Uma composição de vacina contendo um antigeno derivado de constituintes e/ou metabólitos das espécies bacterianas das composições de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    150. Um método para indução de uma resposta imunológica em um indivíduo, o método compreendendo administração ao indivíduo da composição
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1367/1501
    24/42 de vacina da reivindicação 149, em que a administração resulta na indução de uma resposta imunológica no indivíduo.
    151. Um composição que compreende uma substância química que possui uma atividade antibacteriana para qualquer uma das espécies bacterianas da composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144, ou uma substância química que se liga a uma substância fisiologicamente ativa segregada a partir de qualquer uma das espécies bacterianas da composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    152. Um método para supressão de células T CD8+ produtoras de IFNy em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo da composição da reivindicação 151.
    153. Um método para a prevenção, tratamento ou melhoria de uma doença originada pela ativação excessiva de células T CD8+ produtoras de IFNy de um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo da composição da reivindicação 151.
    154. Uma substância fisiologicamente ativa derivada de uma espécie bacteriana de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    155. Um antígeno bacteriano específico de qualquer uma das espécies bacterianas de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    156. Um anticorpo que se liga especificamente a qualquer uma das espécies bacterianas de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    157. Um polinucleotídeo para detectar uma sequência nucleotídica bacteriana específica de qualquer uma das espécies bacterianas de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    158. Um modelo animal que compreende um mamífero não humano, em que o trato intestinal do mamífero não humano foi inoculado com as espécies bacterianas de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1368/1501
    25/42
    159. 0 modelo animal da reivindicação 158, em que o mamífero não humano tem uma doença originada pela irregularidade das células T CD8+ produtoras de IFNy.
    160. Um kit para avaliar a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy, o kit compreendendo: células epiteliais intestinais, células mononucleares do sangue periférico, e a espécies bacterianas de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    161. Um método para rastreamento de uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias, em que a substância induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal, o método compreendendo permitir que um animal livre de germes não humano ingira uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias, ii. detecção do número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal do animal asséptico não humano, em que se for detectada a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy, a substância fisiologicamente ativa será identificada como uma substância que pode ativar as células T CD8+ produtoras de IFN-y.
    162. Um método para rastreamento de uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias, em que a substância induz a proliferação ou ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal, o método compreendendo adição de uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias às células epiteliais do intestino em um sistema que compreende células epiteliais intestinais e células mononucleares do sangue periférico, detecção do número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy no
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1369/1501
    26/42 referido sistema, em que se a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy for detectada, a substância fisiologicamente ativa será identificada como uma substância que pode ativar células T CD8+ produtoras de IFNy.
    163. Um método de rastreamento de uma substância que induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal, o método compreendendo
    i. adição de uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias ou bactérias contidas em uma composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144 a um sistema contendo células epiteliais intestinais e células mononucleares do sangue periférico, ii. adição de uma substância de teste, iii. detecção do número ou atividade de células TCD8+ produtoras de IFNy no referido sistema, em que se o número ou atividade das células T CD8+ produtoras de IFNy detectadas na célula forem aumentadas, a substância de teste será identificada como uma substância que induz a ativação de célulasTCD8+ produtoras de IFNy.
    164. Um método de rastreamento de uma substância que induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal, o método compreendendo adição de uma substância teste ao animal não humano de reivindicação 159, ii. detecção do número ou da atividade das células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal do animal não humano, em que se o número ou atividade das células T CD8+ produtoras de IFNy detectadas na etapa acima for aumentado, a substância de teste será identificada como uma substância que induz a ativação de células T CD8+
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1370/1501
    27/42 produtoras de IFNy.
    165. Uma composição para estimular a imunidade, a composição compreendendo, como uma substância ativa, uma bactéria intestinal humana ou uma substância fisiologicamente ativa derivada de uma bactéria obtida pelo método de rastreamento de qualquer uma das reivindicações 161 a 164.
    166. A composição da reivindicação 165, em que a composição induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy.
    167. Uma composição de vacina compreendendo, como um ingrediente ativo, uma bactéria intestinal humana obtida pelo método de rastreamento de qualquer uma das reivindicações 161 a 164, ou um ou mais antígenos específicos para a referida bactéria intestinal humana.
    168. Um método para rastrear uma substância tendo uma atividade de indução ou exacerbação de uma doença causada por células T CD8+ produtoras de IFNy, o método compreendendo permitir que uma substância de teste seja ingerida por um animal não humano da reivindicação 158, detecção do grau de um dano associado à doença causado por células T CD8+ produtoras de IFNy no referido animal não humano, em que a substância de teste é identificada como uma substância que induz uma doença causada por células T CD8+ produtoras de IFNy quando a extensão da lesão detectada na etapa cima é aumentada em comparação com quando nenhum composto ou placebo é adicionado.
    169. Uma composição para induzir ou exacerbar uma doença provocada por células T CD8+ produtoras de IFNy, em que a composição compreende, como ingrediente ativo, a substância obtida pelo método de rastreamento da reivindicação 168.
    170. Uma composição compreendendo uma amostra processada de fezes
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1371/1501
    28/42 humanas, em que a amostra fecal humana processada é obtida pelo contato de uma amostra fecal humana com uma quantidade efetiva de ampicilina, e em que a amostra fecal humana processada induz a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8 +.
    171. Um método de tratamento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo da composição da reivindicação 170 em uma quantidade eficaz para tratar a doença no indivíduo.
    172. O método da reivindicação 171, em que a doença é um câncer ou uma infecção.
    173. Um método para determinar se uma amostra fecal humana induz proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, o método compreendendo:
    inoculação em camundongos livres de germes com uma amostra fecal humana, e determinação se a amostra fecal humana induz a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ nos camundongos livres de germes.
    174. Um método para identificar um doador fecal humano, o método compreendendo:
    inoculação em camundongos livres de germes com uma amostra fecal de um ser humano, e determinação se a amostra fecal induz a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, em que se a amostra fecal induzir à proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, o indivíduo humano será identificado como doador fecal humano.
    175. Um método para analisar os níveis de expressão de um marcador em linfócitos em um indivíduo, o método compreendendo análise dos níveis de expressão do marcador, em que o marcador é induzido pela administração ao indivíduo da composição de qualquer uma das
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1372/1501
    29/42 reivindicações 140 a 144, em que o marcador CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCR3, derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCR3, CD8, IFNy, e/ou GzmB.
    176. Um kit para análise dos níveis de expressão de um marcador em linfócitos em um indivíduo após indução, em que o marcador é induzido pela administração ao indivíduo da composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144, em que o marcador é CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCR3, derivados de antígenos tumorais liganteespecífico a TCR3, CD8, IFNy, e/ou GzmB.
    177. Um método de rastreamento de uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias, o método compreendendo, permitir que um animal não humano portador de tumor ingira uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias, detecção da expressão de um marcador em linfócitos isolados de animais não humanos portadores de tumores, em que se for detectado um aumento nos níveis de expressão do marcador, a substância fisiologicamente ativa será identificada como um agente imunoestimulador para o tumor; e em que o marcador é CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCR3, derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCR3, CD8, IFNy, e/ou GzmB.
    178. Um método de diagnóstico complementar para terapia de tumores com um inibidor do ponto de verificação imunológico, o método compreendendo análise dos níveis de expressão de um marcador em linfócitos antes e
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1373/1501
    30/42 depois da indução por administração ao indivíduo da composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144 com ou sem co-administração do inibidor do ponto de verificação imunológico, em que se os níveis de expressão do marcador nos linfócitos do indivíduo forem aumentados em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100%, ou de pelo menos 200% em comparação com os níveis de expressão nos linfócitos do indivíduo antes da administração da composição, co-administração do inibidor e da composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144 para o indivíduo, a terapia será continuada, em que se os níveis de expressão nos linfócitos do indivíduo não estiverem aumentados em comparação com os níveis de expressão nos linfócitos do indivíduo, a co-administração do inibidor e da composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144 será descontinuada ou reanalisada após repetição da administração da composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144 ao indivíduo.
    179. O método de qualquer uma das reivindicações 175, 177 ou 178, compreendendo ainda a análise de níveis de expressão de derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCR3s em linfócitos com anticorpos específicos que se ligam aos derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCR3s ou multímeros MHC que se ligam aos derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCR3s.
    180. O método para uso em uma terapia de tumor com um inibidor do ponto de verificação imunológico da reivindicação 179, em que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1, ou inibidor de CTLA-4.
    181. O método da reivindicação 179, compreendendo ainda a análise da
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1374/1501
    31/42 expressão de PD-1 em células T no indivíduo.
    182. O método da reivindicação 179, compreendendo ainda a análise da expressão de PD-L1 em células de câncer no indivíduo.
    183. O método da reivindicação 179, compreendendo ainda a análise da expressão de CTLA-4 em células T no indivíduo.
    184. Um kit compreendendo o diagnóstico complementar de qualquer uma das reivindicações 177 a 183, em que o kit compreende uma ou mais moléculas para monitoramento dos níveis de expressão de um marcador em linfócitos, em que o marcador é CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCR3, derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCR3, CD8, IFNy, e/ou GzmB.
    185. Um método para análise da ativação imunológica com o grau de produção de IFNy em esplenócitos, o método compreendendo a administração a um indivíduo da composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    186. Um kit para avaliar a ativação imunológica com o grau de produção de IFNy em esplenócitos, o kit compreendendo: uma ou mais moléculas marcadoras IFNy e uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das reivindicações 140 a 144.
    187. Um método para identificação de um agente imunoestimulador para um tumor pelo rastreamento de uma bactéria intestinal humana ou de uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas, o método compreendendo, (i) permitir que um animal não humano portador de tumor ingira as bactérias intestinais humanas ou a substância fisiologicamente ativa derivada das bactérias intestinais humanas, e (ii) detecção de IFNy em esplenócitos isolados de animais não humanos
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1375/1501
    32/42 portadores de tumor, em que se for detectada a indução de IFNy, as bactérias intestinais humanas ou substância fisiologicamente ativa serão identificadas como um agente imunoestimulador para o tumor.
    188. Um método de diagnóstico complementar para terapia de tumores com um inibidor do ponto de verificação imunológico, o método compreendendo avaliação da ativação imunológica com o grau de produção de IFNy em esplenócitos antes e depois da indução por administração ao indivíduo da composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144 com ou sem coadministração do inibidor, em que se o grau de produção de IFN-y nos esplenócitos no indivíduo estiver aumentado em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100% ou pelo menos 200% em comparação com o grau de produção de IFNy nos esplenócitos no indivíduo antes da administração da composição, a co-administração do inibidor e da composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144 ao indivíduo será continuada.
    em que se o grau de produção de IFNy nos esplenócitos do indivíduo não estiver aumentado, a co-administração do inibidor e da composição de qualquer uma das reivindicações 140 a 144 será descontinuada ou reanalisada após a administração repetida da composição de qualquer uma das reivindicações 140 al44 ao indivíduo.
    189. O método da reivindicação 188, compreendendo ainda a análise dos níveis de expressão de antígenos tumorais do alvo terapêutico em esplenócitos com os anticorpos específicos ou os multímeros MHC.
    190. O método da reivindicação 188, para terapia tumoral com um inibidor
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1376/1501
    33/42 do ponto de verificação imunológico, em que o inibidor de tumor é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1 ou inibidor de CTLA-4.
    191. O método da reivindicação 188, compreendendo ainda a análise da expressão de PD-1 em células T no indivíduo.
    192. O método da reivindicação 188, compreendendo ainda a verificação da expressão de PD-L1 em células cancerígenas no indivíduo.
    193. O método da reivindicação 188, compreendendo ainda a avaliação da expressão de CTLA-4 em células T no indivíduo.
    194. Um kit para executar os métodos diagnósticos complementares de qualquer uma das reivindicações 185 a 193, o kit compreendendo uma ou mais moléculas marcadoras IFNy.
    195. Um composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Ruminococcaceae bacterium, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterium limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium H GAO 140, Hungatella hathewayi, Clostridium lava lense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum.
    196. A composição da reivindicação 195, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1377/1501
    34/42 menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
    197. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Ruminococcaceae bacterium, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp.
    198. A composição da reivindicação 197, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
    199. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Ruminococcaceae bacterium, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
    200. A composição da reivindicação 199, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1378/1501
    35/42
    201. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Ruminococcaceae bacterium, e Eubacterum limosum.
    202. A composição da reivindicação 201, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou de pelo menos 4 cepas bacterianas.
    203. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas do grupo consistindo em Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, e Parabacteroides distasonis.
    204. A composição da reivindicação 203, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou de pelo menos 7 cepas bacterianas.
    205. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo:
    1) Phascolarctobacterium faecium, ou Phascolarctobacterium sp. CAG:207;
  2. 2) Fusobacterium ulcerans, ou Fusobacterium varium;
  3. 3) Bacteroides dorei, ou Bacteroides fluxus,
  4. 4) Bacteroides uniformis, ou Bacteroides sp. D20,
  5. 5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, ou Gemminger formicilis,
  6. 6) Paraprevotella xylaniphila,
  7. 7) Parabacteroides johnsonii,
  8. 8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, ou Alistipes senegalesis,
  9. 9) Parabacteroides gordonii, ou Parabacteroides sp. HGS0025,
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1379/1501
    36/42
  10. 10) Eubacterum limosum, e
  11. 11) Parabacteroides sp. CAG :2 ou Parabacteroides distasonis.
    206. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada consistindo em:
    1) Phascolarctobacterium faecium, ou Phascolarctobacterium sp. CAG:207;
    2) Fusobacterium ulcerans, ou Fusobacterium varium;
    3) Bacteroides dorei, ou Bacteroides fluxus,
    4) Bacteroides uniformis, ou Bacteroides sp. D20,
    5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, ou Gemminger formicilis,
    6) Paraprevotella xylaniphila, 6
    7) Parabacteroides johnsonii,
    8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, ou Alistipes senegalesis,
    9) Parabacteroides gordonii, ou Parabacteroides sp. HGS0025,
    10) Eubacterum limosum, e
    11) Parabacteroides sp. CAG:2 ou Parabacteroides distasonis.
    207. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, ou SEQ ID NO:11.
    208. A composição da reivindicação 207, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
    209. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo dois ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1380/1501
    37/42
    16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
    210. A composição da reivindicação 209, em que a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
    211. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo:
    uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:2, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:4, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:5, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:6, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:7, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:8, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:9,
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1381/1501
    38/42 uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:10, e uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:11.
    212. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo:
    uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:55, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:56, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:57, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:58, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:59, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:60, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:61, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:62, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:63, e uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1382/1501
    39/42 menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:64.
    213. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NQ:10, e SEQ ID NO:11.
    214. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NQ:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
    215. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada consistindo em uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:2, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:4, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:5, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:6, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:7,
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1383/1501
    40/42 uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:8, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:9, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NQ:10, e uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:11.
    216. Uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada consistindo em uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:55, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:56, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:57, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:58, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:59, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NQ:60, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:61, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1384/1501
    41/42 menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:62, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:63, e uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:64.
    217. A composição de qualquer uma das reivindicações 137 a 144 ou 195 a 216, em que a composição é uma composição farmacêutica.
    218. A composição farmacêutica da reivindicação 217, em que a composição farmacêutica compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    219. A composição farmacêutica da reivindicação 218, em que a composição farmacêutica é formulada para administração oral.
    220. A composição farmacêutica da reivindicação 218 ou reivindicação 219, em que a composição farmacêutica é formulada para administração retal.
    221. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 218 a
    220, em que a composição farmacêutica é formulada para administração ao intestino.
    222. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 218 a
    221, em que a composição farmacêutica é formulada para administração ao cólon.
    223. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 218 a
    222, em que uma ou mais das cepas bacterianas é liofilizada.
    224. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 218 a
    223, em que a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula.
    225. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 218 a
    224, em que a composição farmacêutica compreende ainda uma composição sensível ao pH compreendendo um ou mais polímeros entéricos.
    Petição 870190058417, de 24/06/2019, pág. 1385/1501
    42/42
    226. A composição de qualquer uma das reivindicações 217 a 225, em que a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais agentes anticancerígenos.
BR112019013125-6A 2016-12-23 2017-12-22 Composições farmacêuticas compreendendo uma mistura bacteriana purificada BR112019013125B1 (pt)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662438793P 2016-12-23 2016-12-23
US62/438,793 2016-12-23
US201762484607P 2017-04-12 2017-04-12
US62/484,607 2017-04-12
US201762491062P 2017-04-27 2017-04-27
US62/491,062 2017-04-27
US201762574446P 2017-10-19 2017-10-19
US62/574,446 2017-10-19
PCT/JP2017/046232 WO2018117263A1 (en) 2016-12-23 2017-12-22 Compositions and methods for the induction of cd8+ t-cells

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112019013125A2 true BR112019013125A2 (pt) 2019-12-10
BR112019013125B1 BR112019013125B1 (pt) 2022-02-08

Family

ID=62626620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019013125-6A BR112019013125B1 (pt) 2016-12-23 2017-12-22 Composições farmacêuticas compreendendo uma mistura bacteriana purificada

Country Status (14)

Country Link
US (5) US11167018B2 (pt)
EP (1) EP3559209A4 (pt)
JP (2) JP7104921B2 (pt)
KR (1) KR102564766B1 (pt)
CN (1) CN110191946A (pt)
AU (2) AU2017381697B2 (pt)
BR (1) BR112019013125B1 (pt)
CA (2) CA3045098C (pt)
IL (3) IL296740B2 (pt)
MX (1) MX2019007648A (pt)
RU (1) RU2761873C2 (pt)
TW (1) TWI821168B (pt)
WO (1) WO2018117263A1 (pt)
ZA (1) ZA201903327B (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104160014A (zh) * 2011-12-01 2014-11-19 国立大学法人东京大学 诱导调节性t细胞的增殖或积累的人源细菌
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
IL296740B2 (en) 2016-12-23 2023-09-01 Univ Keio Preparations and methods for the induction of CD8-positive t-cells
WO2019156234A1 (en) * 2018-02-09 2019-08-15 Keio University Compositions and methods for the induction of cd8+ t-cells
CN110496140B (zh) * 2018-05-18 2022-05-31 瑞微（深圳）生物科技有限公司 脆弱拟杆菌或阿克曼粘细菌在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的应用
CN113015790A (zh) * 2018-09-10 2021-06-22 国立研究开发法人理化学研究所 含有属于帕拉普氏菌属的细菌作为有效成分的用于抑制胰蛋白酶活性的组合物
MA54074A (fr) * 2018-11-02 2022-02-09 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
CN113474448A (zh) * 2018-11-21 2021-10-01 陈扎克伯格生物中心公司 高复杂度合成肠道细菌群落
ES2763874B2 (es) * 2018-11-30 2020-10-13 Consejo Superior Investigacion Phascolarctobacterium faecium para su uso en la prevencion y tratamiento de la obesidad y sus comorbilidades
WO2020118232A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 President And Fellows Of Harvard College Identification of gut bacteria that promote an anti-tumor response to immunotherapy
MX2021006863A (es) 2018-12-12 2021-09-14 4D Pharma Res Limited Composiciones que comprenden cepas bacterianas de parabacteroides para tratar el cancer.
US20220378851A1 (en) * 2019-11-04 2022-12-01 Vedanta Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2021102313A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 Assembly Biosciences, Inc. Compositions comprising bacterial species and methods related thereto
US20230002502A1 (en) * 2019-11-26 2023-01-05 South Australian Health And Medical Research Institute Limited Methods and products for reducing side effects associated with use of immune agonist antibodies
WO2021141828A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-15 Assembly Biosciences, Inc. Compositions comprising bacterial species and methods related thereto
CA3167386A1 (en) * 2020-02-12 2021-08-19 Michael Scharl A bacterial composition for the treatment of cancer
WO2021221110A1 (ja) * 2020-04-29 2021-11-04 学校法人慶應義塾 Ｔｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞の増殖又は活性化を誘導する小腸内細菌
GB202007452D0 (en) 2020-05-19 2020-07-01 Microbiotica Ltd Threrapeutic bacterial composition
WO2022216670A1 (en) 2021-04-05 2022-10-13 Vedanta Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
CN116676207B (zh) * 2023-03-14 2024-06-04 中国海洋大学 一种萨利尔斯氏拟杆菌菌株及其在降解制备硫酸软骨素寡糖及透明质酸寡糖中的应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3249504A (en) 1962-03-13 1966-05-03 Becton Dickinson Co Multiple unit tissue culture preparation and method of preparing same
JP2005529980A (ja) 2002-06-19 2005-10-06 ネムローゼ・フェンノートシャップ・ニュートリシア 代謝ストレスを受けている哺乳動物における異化を治療または予防し、同化を促進する方法及び組成物
ES2427646T5 (es) * 2005-05-09 2017-08-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos
TW200819540A (en) * 2006-07-11 2008-05-01 Genelux Corp Methods and compositions for detection of microorganisms and cells and treatment of diseases and disorders
JP6081195B2 (ja) 2009-05-11 2017-02-15 バーグ エルエルシー エピメタボリックシフター、多次元細胞内分子、または環境影響因子を使用する腫瘍性障害の診断のための方法
MX2012005524A (es) 2009-11-11 2013-04-03 Procter & Gamble Cepa de probioticos bifidobacterium.
US20130017199A1 (en) * 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
CN104160014A (zh) * 2011-12-01 2014-11-19 国立大学法人东京大学 诱导调节性t细胞的增殖或积累的人源细菌
US8906668B2 (en) 2012-11-23 2014-12-09 Seres Health, Inc. Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof
CN105451561A (zh) 2013-02-04 2016-03-30 赛里斯治疗公司 组合物和方法
IL292510A (en) 2013-11-05 2022-06-01 Cognate Bioservices Inc Combinations of checkpoint inhibitors and cancer drugs
MX367109B (es) * 2013-11-25 2019-08-05 Seres Therapeutics Inc Composiciones bacterianas sinergicas y sus metodos de produccion y usos.
US10300137B2 (en) 2014-04-10 2019-05-28 Riken Compositions and methods for induction of TH17 cells
IL251844B2 (en) * 2014-10-23 2024-04-01 Roussy Inst Gustave Methods and products for modulation of microbiota composition to improve the effectiveness of cancer treatment with immune checkpoint blockade
EP3012270A1 (en) 2014-10-23 2016-04-27 Institut Gustave Roussy Products for modulating microbiota composition for improving the efficacy of a cancer treatment with an immune checkpoint blocker
TW201717975A (zh) * 2015-06-01 2017-06-01 美國芝加哥州立大學 藉由控制共生微生物叢來治療癌症
IL296740B2 (en) * 2016-12-23 2023-09-01 Univ Keio Preparations and methods for the induction of CD8-positive t-cells
WO2019156234A1 (en) 2018-02-09 2019-08-15 Keio University Compositions and methods for the induction of cd8+ t-cells

Also Published As

Publication number Publication date
CA3045098C (en) 2021-08-10
AU2017381697B2 (en) 2020-12-24
CN110191946A (zh) 2019-08-30
EP3559209A4 (en) 2021-03-10
US10695412B2 (en) 2020-06-30
TW201828963A (zh) 2018-08-16
JP2020503862A (ja) 2020-02-06
RU2019123067A (ru) 2021-01-25
BR112019013125B1 (pt) 2022-02-08
IL277593B (en) 2022-10-01
IL267566A (en) 2019-08-29
US20200093871A1 (en) 2020-03-26
TWI821168B (zh) 2023-11-11
AU2021201076A1 (en) 2021-03-11
CA3045098A1 (en) 2018-06-28
US20190343944A1 (en) 2019-11-14
IL277593A (en) 2020-11-30
US11167018B2 (en) 2021-11-09
WO2018117263A9 (en) 2018-08-23
US20190381111A1 (en) 2019-12-19
MX2019007648A (es) 2020-02-07
IL277593B2 (en) 2023-02-01
US11633465B2 (en) 2023-04-25
KR20190100266A (ko) 2019-08-28
IL296740B1 (en) 2023-05-01
US20240034440A1 (en) 2024-02-01
IL296740A (en) 2022-11-01
IL267566B (en) 2020-10-29
CA3122548A1 (en) 2018-06-28
KR102564766B1 (ko) 2023-08-08
RU2761873C2 (ru) 2021-12-13
ZA201903327B (en) 2024-05-30
RU2019123067A3 (pt) 2021-03-05
US20200254079A1 (en) 2020-08-13
JP7104921B2 (ja) 2022-07-22
JP2022140439A (ja) 2022-09-26
US10576136B2 (en) 2020-03-03
AU2017381697A1 (en) 2019-06-13
WO2018117263A1 (en) 2018-06-28
IL296740B2 (en) 2023-09-01
AU2021201076B2 (en) 2023-03-02
EP3559209A1 (en) 2019-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112019013125A2 (pt) composições e métodos para a indução de células t cd8+
US10555980B2 (en) Treatment of Clostridium difficile infection
JP7168558B2 (ja) Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症の処置
US11723934B2 (en) Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells
US20200368293A1 (en) Compositions and methods for the treatment of cancer
NZ753907A (en) Compositions and methods for the induction of cd8+ t-cells
WO2022216670A1 (en) Compositions and methods for treating cancer

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/12/2017, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.