BR112019013125B1 - Composições farmacêuticas compreendendo uma mistura bacteriana purificada - Google Patents

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Takeshi Tanoue
Masahira Hattori
Yutaka Kawakami
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Keio University
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Abstract

são fornecidas na presente invenção composições e métodos para a indução e/ou proliferação de células t cd8+. a invenção também fornece métodos de tratamento de doenças que podem ser tratadas pela indução e/ou proliferação de células t cd8+.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A invenção refere-se a composições e métodos para a indução e/ou proliferação de células T CD8+. A invenção também fornece modos de tratamento de doenças que podem ser tratadas pela indução e/ou proliferação de células T CD8+.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Animais, incluindo humanos, abrigam uma infinidade de micróbios (coletivamente chamados de microbiota) em localizações anatômicas, incluindo boca, esôfago, estômago, intestino delgado, intestino grosso, ceco, vagina, pele, cavidades nasais, ouvido e pulmões. A microbiota humana é responsável por uma infinidade de processos críticos, incluindo o desenvolvimento do sistema imunológico, metabolismo de carboidratos, proteínas e xenobióticos, formação e regeneração do epitélio, armazenamento de gordura, produção de hormônios, produção de vitaminas e proteção contra o patógeno. Infecções, entre outros (ver, por exemplo, LeBlanc et al. Curr. Opin. Biotechnol. (2013) 24 (2): 160-168; Hooper et al., Science (2012) 336 (6086): 1268-1273; Hughes et al. Am. J. Gastroenterol. (2013) 108 (7): 1066-1074). A modificação da microbiotahumana, que pode ser causada por vários fatores, como uso de antibióticos, higiene excessiva, dieta, antecedentes genéticos ou combinações dos anteriores, tem sido associada a vários efeitos indesejados, incluindo a ocorrência de doenças infecciosas (por exemplo, , Infecções por C. difficile), doenças inflamatórias, autoimunes e alérgicas (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn, diabetes tipo I, alergias alimentares, asma, artrite reumatoide) e doenças metabólicas (por exemplo, diabetes tipo II, síndrome metabólica, obesidade, desnutrição) e câncer, entre outros. Por exemplo, modificações na microbiota podem levar a uma perda de tolerância contra antígenos alimentares inofensivos ou antígenos bacterianos comensais, subsequentes respostas inflamatórias excessivas, desregulação metabólica e danos ao tecido intestinal, o que compromete sua capacidade de servir como uma barreira entre o intestino, lúmen e a circulação sistêmica.
[003] A manipulação da resposta imune é de grande importância no tratamento do câncer e na vacinação. As terapias contra o câncer que visam o sistema imunológico alcançaram melhorias nas taxas de sobrevivência. No entanto, uma grande porcentagem de pacientes não responde a imunoterapias de câncer. Da mesma forma, grandes subconjuntos populacionais (por exemplo, os idosos) não podem construir fortes respostas imunológicas às vacinas.
[004] Abordagens para combater os efeitos nocivos das modificações da microbiota na saúde são limitadas, apesar do papel que tais modificações desempenham na promoção da patologia humana. Intervenções conhecidas para modular a microbiota incluem antibióticos, prebióticos, probióticos e transplantes fecais, cada um dos quais tem limitações e potenciais efeitos adversos. Abordagens adicionais para combater os efeitos prejudiciais da modificação do microbioma na saúde humana são claramente necessárias. Além disso, abordagens para promover respostas imunológicas mais fortes ao câncer e às vacinas também são necessárias.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] Os inventores juntaram-se ao Projeto Inovador de Pesquisa e Desenvolvimento Avançado de Tipo de Incubação da Agência Japonesa para Pesquisa e Desenvolvimento Médico (AMED) em 2016, cujo objeto de Pesquisa e Desenvolvimento intitulado “Creating New Drugs Using Intestinal Bacterial Cepa Cocktail” (Criando Novas Drogas Usando o Coquetel de Cepa Bacteriana Intestinal) (AMED-LEAP). Programa de Pesquisa), e obteve a presente invenção como resultado do Programa de Pesquisa AMED-LEAP.
[006] A invenção refere-se a composições de cepas bacterianas e modos para a indução e/ou proliferação de células T CD8+ por administração destas composições. A invenção também fornece composições e métodos para o tratamento de doenças que podem ser tratadas pela indução e/ou proliferação de células T CD8+. Doenças que podem ser tratadas pela indução e/ou proliferação de células T CD8+ incluem doenças infecciosas e cânceres.
[007] Conforme divulgado na presente invenção, são fornecidas pela primeira vez composições de cepas bacterianas derivadas de humanos, que ativam o sistema imunológico através da indução de células T CD8+ produtoras de interferon gama (também referidas na presente invenção como células T CD8+ IFNY, células T+ IFNY CD8+, células T CD8+ ou células T CD8 positivas). Enquanto composições baseadas em microbianos para induzir proliferação ou acúmulo de células T reguladoras (WO2011/152566), e composição para induzir células Th17 (WO2015/156419) foram previamente relatadas, esta invenção é o primeiro relatório sobre espécies microbianas que induzem células T CD8+ IFNY. As células T CD8+ IFNY desempenham papéis importantes no sistema imunológico, em particular a vigilância de infecções (por exemplo, infecções virais) e desenvolvimento de células cancerígenas. As composições fornecidas na presente invenção podem, portanto, ser usadas, por exemplo, no tratamento de doenças infecciosas e na imunoterapia do câncer.
[008] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelomenos 9, pelo menos 10, Pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelomenos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelomenos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelomenos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[009] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[010] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[011] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[012] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[013] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[014] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[015] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo essencialmente em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[016] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp.,Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Alistipes timonensis, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[017] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendouma mistura bacteriana purificada compreendendo:1) Phascolarctobacterium faecium, ou Phascolarctobacterium sp. CAG:207,2) Fusobacterium ulcerans, ou Fusobacterium varium,3) Bacteroides douei, ou Bacteroides fluxus,4) Bacteroides uniformis, ou Bacteroides sp. D20,5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatifoumans,Ruminococcaceae bacterium cv2, ou Gemminger foumicilis,6) Paraprevotella xylaniphila,7) Parabacteroides johnsonii,8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, ou Alistipes senegalesis,9) Parabacteroides goudonii, ou Parabacteroides sp. HGS0025,10) Eubacterum limosum, e11) Parabacteroides sp. CAG:2 ou Parabacteroides distasonis.
[018] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendouma mistura bacteriana purificada que consiste em:1) Phascolarctobacterium faecium, ou Phascolarctobacterium sp. CAG:207,2) Fusobacterium ulcerans, ou Fusobacterium varium,3) Bacteroides dorei, ou Bacteroides fluxus,4) Bacteroides uniformis, ou Bacteroides sp. D20,5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans,Ruminococcaceae bacterium cv2, ou Gemminger formicilis,6) Paraprevotella xylaniphila,7) Parabacteroides johnsonii,8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, ou Alistipes senegalesis,9) Parabacteroides gordonii, ou Parabacteroides sp. HGS0025,10) Eubacterum limosum, e11) Parabacteroides sp. CAG:2 ou Parabacteroides distasonis.
[019] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[020] Em aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis,Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[021] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[022] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo essencialmente em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[023] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[024] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20,Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2.
[025] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo essencialmente em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2.
[026] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[027] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[028] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[029] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[030] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[031] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[032] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, ou pelo menos 10 cepas bacterianas.
[033] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, ou pelo menos 10 cepas bacterianas.
[034] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Subdoligranulum sp., e Eubacterum limosum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[035] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Subdoligranulum sp., e Eubacterum limosum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[036] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[037] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[038] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[039] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[040] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou de pelo menos 99% de homologia com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[041] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[042] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelomenos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelomenos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelomenos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[043] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13,pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18,pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23,pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[044] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[045] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[046] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[047] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[048] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[049] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[050] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[051] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[052] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[053] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[054] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[055] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[056] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11.
[057] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo: uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA de pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:2,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:3,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:4,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:5,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:6,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:7,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:8,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:9,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:10, euma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:11.
[058] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11.
[059] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:2,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:3,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:4,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:5,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:6,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:7,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:8,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:9,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:10, euma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:11.
[060] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[061] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[062] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11.
[063] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11.
[064] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo:uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA de de pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:2,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:4,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:5,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:6,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:7,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:8,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:9,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:10, euma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:11.
[065] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo:uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA de pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:2,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:4,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:5,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:6,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:7,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:8,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:9,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:10, euma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:11.
[066] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11.
[067] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11.
[068] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11.
[069] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:2,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:4,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:5,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:6,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:7, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:8,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:9,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:10, euma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:11.
[070] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:2,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:4,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:5,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:6,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:7,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:8,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:9,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:10, euma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:11.
[071] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11.
[072] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[073] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[074] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[075] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[076] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo:uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:55,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:56,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:57,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:58, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:59,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:60,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:61,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:62,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:63, euma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:64.
[077] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo:uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:55,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:56,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:57,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:58,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:59,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:60,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:61,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:62,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:63, euma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:64.
[078] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[079] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[080] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[081] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:55,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:56,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:57,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:58,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:59,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:60,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:61,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:62,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:63, euma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:64.
[082] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada que consiste em:uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:55,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:56,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:57,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:58,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:59,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:60,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:61,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:62,uma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:63, euma cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NO:64.
[083] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64.
[084] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[085] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[086] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[087] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[088] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[089] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[090] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[091] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[092] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[093] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[094] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[095] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[096] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[097] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[098] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[099] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0100] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0101] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com a SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0102] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0103] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0104] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0105] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0106] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0107] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0108] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ IDNO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ IDNO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ IDNO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidasna presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15,pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20,pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25,ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0109] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ IDNO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ IDNO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ IDNO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades dascomposições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelomenos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelomenos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelomenos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelomenos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0110] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0111] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0112] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13,pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18,pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23,pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0113] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ IDNO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0114] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0115] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0116] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0117] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0118] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0119] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, e SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0120] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, or SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0121] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0122] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0123] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0124] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0125] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0126] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0127] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0128] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0129] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0130] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0131] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0132] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0133] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0134] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0135] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0136] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0137] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0138] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com os SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0139] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0140] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0141] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0142] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0143] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0144] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0145] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0146] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0147] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de identidade de sequência com SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a cepa bacteriana compreende sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com SEQ ID NOs. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0148] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0149] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0150] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 50% das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales e uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Clostridiales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 25% das cepas bacterianas pertencem à família das Bacteroidaceae. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas pertence ao gênero Bacteroides. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição não inclui cepas bacterianas que pertencem à ordem de Bacteriodales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas é formadora de esporos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas está em forma de esporo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas é uma não-formadora de esporos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende apenas cepas bacterianas anaeróbias obrigatórias. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas não possui um gene de resistência a antibióticos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o gene de resistência a antibióticos torna a cepa bacteriana resistente à vancomicina. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas são bactérias derivadas de humanos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas são derivadas de mais de um doador humano. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição induz proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+.
[0151] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição é uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração oral. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração retal. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração ao intestino. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração ao cólon. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas é liofilizada. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica compreende ainda uma composição sensível ao pH compreendendo um ou mais polímeros entéricos.
[0152] Em um aspecto, a invenção fornece um produto alimentar compreendendo qualquer das composições fornecidas na presente invenção e um nutriente.
[0153] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes anticancerígenos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente quimioterápico. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente anticancerígeno é o agente de imunoterapia do câncer. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente imunoterápico do câncer é um inibidor do ponto de verificação imunológico. O inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L-1, ou inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o inibidor do ponto de verificaçãoimunológico é um inibidor de PD-1. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o inibidor do ponto de verificaçãoimunológico é um inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda uma ou mais citocinas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a citocina é IL-2, IL-15 ou IL-21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes co-estimuladores. Em algumas modalidades das composições, o agente co-estimulador é um anticorpo CD-28, OX-40, 4-1BB ou CD40. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda uma ou mais vacinas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a vacina é uma vacina de células dendríticas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição é combinada com a terapia de transferência de células adotivas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a terapia de transferência de células adotivas é o uso de receptores de células T modificados ou receptores de antígenos quiméricos.
[0154] Em um aspecto, a invenção fornece uma vacina compreendendo qualquer uma das composições fornecidas aqui e um antígeno. Em algumas modalidades das vacinas fornecidas na presente invenção, o antígeno é um antígeno do HIV. Em algumas modalidades das vacinas fornecidas na presente invenção, o antígeno é um antígeno da hepatite.
[0155] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes anti- inflamatórios. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente anti-inflamatório é um AINE.
[0156] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNY-gama no intestino de um indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta na presença de uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada não estavam previamente presentes no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta no enxerto de uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada não foram previamente enxertadas no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento do número de cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento do número de cepas bacterianas da composição administrada enxertada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento da quantidade de bactérias das cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento da quantidade de bactérias das cepas bacterianas da composição administrada enxertadas no intestino do indivíduo.
[0157] Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença em um indivíduo compreendendo a administração de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção ao indivíduo em uma quantidade eficaz para tratar a doença. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo é aumentada em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, quando comparado com a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo antes da administração da composição. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNY-gama no intestino do indivíduo quando comparado com a produção de IFNY-gama no intestino do indivíduo antes da administração da composição. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNY-gama no intestino do indivíduo em pelo menos de 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 100%, ou pelo menos de 200% quando comparado à produção do IFNY-gama no intestino do indivíduo antes da administração da composição.
[0158] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo tem câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o câncer é carcinoma, glioma, mesotelioma, melanoma, linfoma, leucemia, adenocarcinoma, câncer da mama, câncer do ovário, câncer do colo do útero, glioblastoma, mieloma múltiplo, câncer da próstata, linfoma de Burkitt, câncer da cabeça e pescoço , câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer hepatobiliar, câncer de vesícula biliar, câncer de intestino delgado, câncer retal, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de pênis, câncer de uretra, câncer testicular, câncer vaginal, câncer uterino, câncer de tireóide, câncer de paratireóide, câncer adrenal, câncer endócrino pancreático, câncer carcinoide, câncer ósseo, câncer de pele, retinoblastoma, linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman multicêntrica, linfoma de efusão primário associado à AIDS, tumores neuroectodérmicos ou rabdomiossarcoma. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o câncer é câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer do pulmão de células não pequenas, carcinoma urotelial, melanoma ou carcinoma de célula renal. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo está sob tratamento com radiação.
[0159] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de um ou mais agentes anticancerígeno. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente de quimioterapia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente de imunoterapia para o câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente de imunoterapia do câncer é um inibidor do ponto de verificação imunológico. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, um inibidor PD-L-1 ou um inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4.
[0160] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de uma ou mais citocinas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a citocina é IL-2, IL-15 ou IL-21.
[0161] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de um ou mais agentes co- estimuladores. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente co-estimulador é um anticorpo CD-28, OX-40, 4-1BB ou CD40.
[0162] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de uma ou mais vacinas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a vacina é uma vacina de células dendríticas.
[0163] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de terapia de transferência de células adotivas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a terapia de transferência de células adotivas é a utilização de receptores de células T manipulados ou de receptores de antígenos quiméricos.
[0164] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo tem uma doença infecciosa. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a doença infecciosa é uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção parasitária ou uma infecção fúngica. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a doença infecciosa é uma infecção viral. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a infecção viral é HIV. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a infecção é uma infecção por um vírus da hepatite.
[0165] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presenteinvenção, o indivíduo tem uma doença autoimune ou uma doença alérgica.
[0166] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presenteinvenção, a composição inclui ainda um ou mais agentes anti-inflamatórios. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o anti- inflamatório é um AINE. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a composição pode ser administrada como uma ou mais doses.
[0167] Em um aspecto, a invenção fornece um método que inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que, se estiver presente em menos de 100%, menos do que 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, ou se nenhuma das espécies bacterianas estiver presente, a composição será administrada ao indivíduo.
[0168] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo sofre, ou sofrerá tratamento de câncer.
[0169] Em um aspecto, a invenção fornece um método para determinar se um indivíduo responderá positivamente ao tratamento do câncer, em que o método inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se estiver presente em menos de 100%, menos de 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10% %, ou nenhuma das espécies bacterianas estiver presente, não se esperará que o indivíduo responda positivamente ao tratamento do câncer.
[0170] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o tratamento do câncer é o tratamento de imunoterapia do câncer.
[0171] Em um aspecto, a invenção fornece um método para reduzir o risco de uma infecção viral em um indivíduo, em que o modo inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se menos de 100%, menos de 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, ou nenhuma das espécies bacterianas estiver presente, a composição será administrada ao indivíduo, reduzindo assim o risco de uma infecção viral no indivíduo.
[0172] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a determinação da presença de uma ou mais das espécies bacterianas é feita por sequenciamento da matéria fecal do indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a determinação da presença de uma ou mais espécies bacterianas é feita por sequenciação das sequências 16S rDNA da matéria fecal do indivíduo.
[0173] Em um aspecto, a invenção fornece composições e métodos para induzir a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNY-gama no trato intestinal.
[0174] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 95% de homologia com as sequências dos seguintes números de acesso NCBI: LN998073, KR822463, CP011531, NR_112945, NZ-ACWW00000000, AB331897, AB261128, NZ-CAEG00000000, AB470343, AB595134, HE974920, NR_112933, AB490801, NZ-ACWB00000000, AY608696, CR626927, AB247141, NR_112935, AB249652, NR_113076 e AF139525. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de homologia com sequências fornecidas na presente invenção.
[0175] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição que induz ou ativa células T CD8+ produtoras de IFNY, compreendendo a composição (i) uma ou mais cepas bacterianas purificadas recolhidas de fezes humanas que possuam resistência à ampicilina, ou (ii) um sobrenadante de cultura de (i). Em algumas modalidades das composições aqui apresentadas, a composição compreende (a) uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste emPhascolarctobacterium faecium; LN998073,Fusobacterium ulcerans; KR822463,Bacteroides dorei; CP011531,Bacteroides uniformis; NR_112945,Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,Paraprevotella xylaniphila; AB331897,Parabacteroides johnsonii; AB261128,Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,Parabacteroides gordonii; AB470343,Eubacterium limosum; AB595134,Parabacteroides distasonis; HE974920,Bacteroides cellulosilyticus; NR_112933,Bacteroides clarus; AB490801,Anaerostipes sp. 3_2_56FAA; NZ-ACWB00000000,Bacteroides salyersiae; AY608696,Bacteroides fragilis; CR626927,Bacteroides uniformis; AB247141, Bacteroides eggerthii; NR_112935,Clostridium sp. TM-40; AB249652,Parabacteroides goldsteinii; NR_113076, eBacteroides sp. AR29; AF139525, ou (b) uma ou mais cepas bacterianas compreendendo a sequência 16S rRNA com pelo menos 97% de homologia com a sequência 16S rRNA de uma espécie selecionada a partir do grupo que consiste emPhascolarctobacterium faecium; LN998073,Fusobacterium ulcerans; KR822463,Bacteroides dorei; CP011531,Bacteroides uniformis; NR_112945,Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,Paraprevotella xylaniphila; AB331897,Parabacteroides johnsonii; AB261128,Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,Parabacteroides gordonii; AB470343,Eubacterium limosum; AB595134,Parabacteroides distasonis; HE974920,Bacteroides cellulosilyticus; NR_112933,Bacteroides clarus; AB490801,Anaerostipes sp. 3_2_56FAA; NZ-ACWB00000000,Bacteroides salyersiae; AY608696,Bacteroides fragilis; CR626927,Bacteroides uniformis; AB247141,Bacteroides eggerthii; NR_112935,Clostridium sp. TM-40; AB249652,Parabacteroides goldsteinii; NR_113076, e Bacteroides sp. AR29; AF139525
[0176] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo (a) uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo emPhascolarctobacterium faecium; LN998073,Fusobacterium ulcerans; KR822463,Bacteroides dorei; CP011531,Bacteroides uniformis; NR_112945,Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,Paraprevotella xylaniphila; AB331897,Parabacteroides johnsonii; AB261128,Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,Parabacteroides gordonii; AB470343,Eubacterium limosum; AB595134, eParabacteroides distasonis; HE974920; ou (b) uma ou mais cepasbacterianas compreendendo uma sequência 16S rRNA de uma espécie pertencente ao grupo que consiste emPhascolarctobacterium faecium; LN998073,Fusobacterium ulcerans; KR822463,Bacteroides dorei; CP011531,Bacteroides uniformis; NR_112945,Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,Paraprevotella xylaniphila; AB331897,Parabacteroides johnsonii; AB261128,Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,Parabacteroides gordonii; AB470343, Eubacterium limosum; AB595134, eParabacteroides distasonis; HE974920.
[0177] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as células T CD8+ produtoras de IFNY expressam CD103 ou Granzima B.
[0178] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição ativa o sistema imunológico.
[0179] Em um aspecto, a invenção fornece um método para ativar o sistema imunológico, compreendendo o método a administração de uma ou mais das composições fornecidas na presente invenção.
[0180] Em um aspecto, a invenção fornece um método para ativar células T CD8+ produtoras de IFNY, compreendendo o método a administração de uma ou mais das composições fornecidas na presente invenção a um indivíduo.
[0181] Em um aspecto, a invenção fornece um método para induzir a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino, compreendendo administrar a um indivíduo qualquer uma ou mais das composições fornecidas na presente invenção, em que a administração resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo.
[0182] Em um aspecto, a invenção fornece um método para auxiliar no tratamento, e/ou prevenção de câncer ou infecção viral, compreendendo administrar a um indivíduo qualquer uma ou mais das composiçõçes fornecidas na presente invenção, em que a administração previne, trata, auxilia no tratamento, e/ou previne o câncer ou a infecção viral.
[0183] Em um aspecto, a invenção fornece composições de vacina que induzem resposta imunológica contra cepas bacterianas de qualquer uma das composições divulgadas na presente invenção. Em um aspecto, a invenção fornece uma composição de vacina contendo antígeno derivado de constituintes e/ou metabólitos de espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção.
[0184] Em um aspecto, a invenção fornece um método para induzir uma resposta imunológica em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo qualquer uma das vacinas fornecidas na presente invenção, em que a administração resulta na indução da resposta imunológica do indivíduo.
[0185] Em um aspecto, a invenção fornece composições imunossupressoras.
[0186] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo uma substância química que possui atividade antibacteriana em relação a espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção, ou uma substância química que se liga a uma substância fisiologicamente ativa secretada a partir de espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção.
[0187] Em algumas modalidades, a administração da composição a um indivíduo resulta na supressão da atividade das células T CD8+ produtoras de IFNY no indivíduo.
[0188] Em um aspecto, a invenção fornece um método para suprimir células T CD8+ produtoras de IFNY no indivíduo, compreendendo o método a administração de uma ou mais das composições fornecidas na presente invenção ao indivíduo.
[0189] Em um aspecto, a invenção fornece um método para prevenção, tratamento ou melhoria de uma doença originada pela sobreativação de células T CD8+ produtoras de IFNY do indivíduo, compreendendo o método a administração ao indivíduo de qualquer uma ou mais das composições fornecidas aqui para o indivíduo.
[0190] Em um aspecto, a invenção fornece substâncias derivadas das cepas bacterianas descrita na presente invenção. Em um aspecto, a invenção fornece uma substância fisiologicamente ativa derivada de uma espécie bacteriana de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção. Em um aspecto, a invenção fornece um antígeno bacteriano específico de qualquer uma das espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção.
[0191] Em um aspecto, a invenção fornece um anticorpo que liga especificamente uma espécie bacteriana de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção.
[0192] Em um aspecto, a invenção fornece uma sequência nucleotídica bacteriana específica contida em qualquer uma das espécies bacterianas das composições fornecidas na presente invenção.
[0193] Em um aspecto, a invenção fornece modelos animais e kits de teste.
[0194] Em um aspecto, a invenção fornece um modelo animal compreendendo um mamífero não-humano, em que o trato intestinal do mamífero não-humano foi inoculado com as espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção. Em algumas modalidades do modelo animal fornecido na presente invenção, o mamífero não-humano tem uma doença originada pela irregularidade de células T CD8+ produtoras de IFNY.
[0195] Em um aspecto, a invenção fornece um kit para avaliar a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy, o kit compreendendo: células epiteliais intestinais, células mononucleares do sangue periférico e uma espécie bacteriana de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção.
[0196] Em um aspecto, a invenção fornece métodos de detecção de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal humano. Em um aspecto, a invenção fornece kits para avaliar a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNY. Em algumas modalidades, os kits compreendem células epiteliais intestinais, células mononucleares periféricas e as espécies bacterianas de qualquer uma das composições descritas na presente invenção.
[0197] Em um aspecto, a invenção fornece um método para rastrear bactérias ou uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas, em que a substância induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal, compreendendo (i) a permissão de um animal livres de germes não-humano para ingerir uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias, (ii) detecção do número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal do animal asséptico não-humano, em que é detectada a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy, a substância fisiologicamente ativa é identificada como uma substância que pode ativar células T CD8+ produtoras de IFNy.
[0198] Em um aspecto, a invenção fornece um modo para rastrear bactérias ou uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas, em que a substância induz a proliferação ou ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal, compreendendo (i) adição de uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias para as células epiteliais intestinais em um sistema compreendendo células epiteliais intestinais e células mononucleares de sangue periférico; (ii) detecção do número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy no referido sistema, em que se for detectada a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy , a substância fisiologicamente ativa identificada como uma substância que pode ativar células T CD8+ produtoras de IFNy.
[0199] Em um aspecto, a invenção fornece um método para o rastreio de uma substância que induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNY no trato intestinal, compreendendo (i) adição de uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias ou bactérias contidas em uma composição fornecida na presente invenção para um sistema contendo células epiteliais intestinais e células mononucleares do sangue periférico, (ii) adição de uma substância de teste, (iii) detecção do número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy no referido sistema, em que se o número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy detectadas no trato intestinal for aumentado, a substância de teste será identificada como uma substância que induz à ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy.
[0200] Em um aspecto, a invenção fornece um método para rastrear uma substância que induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal, compreendendo (i) o método para rastrear um animal não-humano fornecido na presente invenção, (ii) detecção do número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy no trato intestinal do animal não-humano, em que se o número ou atividade de células T CD8+ produtoras de IFNy detectada na etapa acima for aumentada, a substância de teste será identificada como uma substância que induz ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy.
[0201] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição para estimular a imunidade, compreendendo a composição, como ingrediente ativo, uma bactéria intestinal humana ou uma substância fisiologicamente ativa derivada de uma bactéria obtida pelos métodos de rastreamento fornecidos na presente invenção. Em algumas modalidades das composições apresentadas na presente invenção, a composição induz a ativação de células T CD8+ produtoras de IFNy.
[0202] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição de vacina compreendendo, como um ingrediente ativo, bactérias intestinais humanas obtidas por qualquer dos métodos de rastreamento fornecidos na presente invenção, ou um antígeno específico para a referida bactéria.
[0203] Em um aspecto, a invenção fornece um método para o rastreamento de uma substância que possui uma atividade de indução ou exacerbação de uma doença causada por células T CD8+ produtoras de IFNY, compreendendo: (i) permissão para que uma substância de teste seja ingerida por um um animal não-humano fornecido na presente invenção, (ii) detecção do grau de dano associado à doença causado por células T CD8+ produtoras de IFNy no referido animal não-humano, em que a substância de teste é identificada como uma substância que induz uma doença causada por células T CD8+ IFNy quando a extensão da lesão detectada na etapa acima é aumentada em comparação com quando nenhum composto ou placebo tiver sido adicionado.
[0204] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição para induzir ou exacerbar uma doença causada por células T CD8+ produtoras de IFNy, em que a composição compreende, como ingrediente ativo, a substância obtida por qualquer um dos métodos de rastreamento fornecidos na presente invenção.
[0205] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo uma amostra fecal humana processada, em que a amostra fecal humana processada é obtida por contato com uma amostra fecal humana com ampicilina, e em que a amostra fecal humana processada induz à proliferação e/ou acúmulo de céçulas T CD8+. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção em uma quantidade eficaz para tratar a doença no indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a doença é câncer ou uma infecção (por exemplo, uma infecção viral).
[0206] Em um aspecto, a invenção fornece um método que compreende inocular uma amostra fecal humana em camundongos livres de germes, e determinar se a amostra fecal humana induz à proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+.
[0207] Em um aspecto, a invenção fornece um método para determinar se uma amostra fecal humana induz à proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, compreendendo inocular camundongos livres de germes com uma amostra fecal humana e determinar se a amostra fecal humana induz à proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Em um aspecto, a invenção fornece um método para identificar um doador fecal humano, compreendendo inoculação de camundongos livres de germes com uma amostra fecal humana, e determinação de se a amostra fecal humana induz à proliferação e/ou acumulção de células T CD8+, em que se a amostra fecal induzir à proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, o indivíduo humano será identificado como doador fecal humano.
[0208] Em um aspeto, a invenção fornece um método para analisar os níveis de expressão de um marcador em linfócitos em um indivíduo, compreendendo análise dos níveis de expressão do marcador, em que o marcador é induzido administrando ao indivíduo qualquer das composições descritas na presente invenção, em que o marcador é CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCRβ, derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCRβ, CD8, IFNY, e/ou GzmB.
[0209] Em um aspecto, a invenção fornece kits para análise dos níveis de expressão de um marcador em linfócitos em um indivíduo após indução, em que o marcador é induzido por administração ao indivíduo de qualquer das composições descritas na presente invenção, em que o marcador é CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCRβ, derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCRβ, CD8, IFNY, e/ou GzmB.
[0210] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para rastrear uma bactéria ou uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas, compreendendo o método permitir que um animal não- humano portador de tumor ingira uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas ou bactérias, detectar a expressão de um marcador, em linfócitos isolados do animal não-humano portador de tumor, em que se for detectado um aumento nos níveis de expressão do marcador, a substância fisiologicamente ativa será identificada como um agente imunoestimulador para o tumor; e em que o marcador é CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCRβ, derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCRβ, CD8, IFNy, e/ou GzmB.
[0211] Em um aspecto, a invenção fornece um método de diagnóstico complementar para terapia tumoral com um inibidor do ponto de verificação imunológico, o método compreendendo a análise dos níveis de expressão de um marcador em linfócitos antes e após a indução por administração ao indivíduo de qualquer das composições descritas na presente invenção com ou sem co-administração do inibidor do ponto de verificação imunológico, em que se os níveis de expressão do marcador nos linfócitos do indivíduo estiverem aumentados em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100%, ou pelo menos 200% em comparação com os níveis de expressão nos linfócitos do indivíduo antes da administração da composição, co-administração do inibidor e qualquer uma das composições descritas na presente invenção ao indivíduo, a terapia será continuada, em que se os níveis de expressão nos linfócitos do indivíduo não estiverem aumentados em comparação com os níveis de expressão nos linfócitos do indivíduo, a co-administração do inibidor e qualquer das composições descritas na presente invenção será descontinuada ou reanalisada após a repetição da administração de qualquer das composições descritas na presente invenção ao indivíduo.
[0212] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a análise de níveis de expressão de derivados de antígenos tumorais ligante- específico a TCRβ em linfócitos com anticorpos específicos que se ligam ao derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCRβ ou multímeros MHC que se ligam aos derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCRβ. Em algumas modalidades, os métodos são utilizados em uma terapia tumoral com um inibidor do ponto de verificação imunológico, em que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1 ou inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda avaliar a expressão de PD-1 em células T no indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente a avaliação da expressão de PD-L1 em células cancerígenas no indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente a avaliação da expressão de CTLA-4 em células T no indivíduo.
[0213] Em um aspecto, a invenção fornece kits para executar os métodos de diagnóstico complementar, em que o kit compreende uma ou mais moléculas para monitorar os níveis de expressão de um marcador em linfócitos, em que o marcador é CD44, CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCRβ, derivados de antígenos tumorais ligante- específico a TCRβ, CD8, IFNY, e/ou GzmB.
[0214] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para avaliar a ativação imunológica com o grau de produção de IFNY em esplenócitos, compreendendo o método administração a um indivíduo de qualquer das composições descritas na presente invenção.
[0215] Em um aspecto, a invenção fornece kits para avaliar a ativação imunológica com o grau de produção de IFNy em esplenócitos, compreendendo uma ou mais moléculas marcadoras de IFNy e uma ou mais espécies bacterianas de qualquer das composições descritas na presente invenção.
[0216] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para identificar um agente imunoestimulador para um tumor, o método compreendendo o rastreamento de uma bactéria intestinal humana ou uma substância fisiologicamente ativa derivada de bactérias intestinais humanas, compreendendo o método: (i) permitir que um animal não-humano portador de tumor ingira as bactérias intestinais humanas ou a substância fisiologicamente ativa derivada das bactérias intestinais humanas, e (ii) detectar IFNy em esplenócitos isolados de animais não-humanos portadores de tumor, em que se for detectada a indução de IFNy, as bactérias intestinais humanas ou substância fisiologicamente ativa serão identificadas como um agente imunoestimulador para o tumor.
[0217] Em um aspecto, a invenção fornece um método de diagnóstico complementar para terapia de tumor com um inibidor do ponto de verificação imunológico, o método compreendendo avaliar a ativação imunológica com o grau de produção de IFNy em esplenócitos antes e após a indução, pela administração ao indivíduo de qualquer uma das composições descritas na presente invenção com ou sem co-administração do inibidor, em que se o grau de produção de IFNy nos esplenócitos no indivíduo estiver aumentado em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100%, pelo menos 200% em comparação com o grau de produção de IFNY nos esplenócitos no indivíduo antes da administração da composição, a co-administração do inibidor e de qualquer das composições descritas na presente invenção ao indivíduo será continuada, em que se o grau de produção de IFNy nos esplenócitos do indivíduo não estiver aumentado, a co-administração do inibidor e de qualquer uma das composições descritas na presente invenção será descontinuada ou reanalisada após a administração repetida de qualquer das composições descritas na presente invenção ao indivíduo.
[0218] Em algumas modalidades, o método compreende ainda analisar os níveis de expressão de antígenos tumorais do alvo terapêutico em esplenócitos com os anticorpos específicos ou os multímeros de MHC. Em algumas modalidades, o método é para terapia de tumor com um inibidor do ponto de verificação imunológico, em que o inibidor de tumor é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1 ou inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a avaliação da expressão de PD-1 em células T no indivíduo. Em algumas modalidades, o método compreende ainda avaliar a expressão de PD-L1 em células cancerígenas no indivíduo. Em algumas modalidades, o método compreende ainda avaliar a expressão de CTLA-4 em células T no indivíduo.
[0219] Em um aspecto, a invenção fornece kits para executar os métodos de diagnóstico complementar descritos na presente invenção, compreendendo uma ou mais moléculas marcadoras de IFNy.
[0220] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Ruminococcaceae bacterium, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterium limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0221] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Ruminococcaceae bacterium, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0222] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Ruminococcaceae bacterium, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0223] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Ruminococcaceae bacterium, e Eubacterum limosum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0224] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Paraprevotella xylaniphila,Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0225] Cada uma das limitações da invenção pode abranger várias modalidades da invenção. Por conseguinte, antecipa-se que cada uma das limitações da invenção envolvendo qualquer elemento ou combinações de elementos pode ser incluída em cada aspecto da invenção. Esta invenção não está limitada na sua aplicação aos detalhes de construção e à disposição dos componentes estabelecidos na descrição seguinte, ou ilustrados nos desenhos. A invenção pode incluir outras modalidades e ser implementada ou ser realizada de várias maneiras.
BREVE DESCRIÇÃO DE DESENHOS
[0226] Os desenhos em anexo não se destinam a ser desenhados em escala. Os números são apenas ilustrativos e não são necessários para o aperfeiçoamento da invenção. Por motivos de clareza, nem todos os componentes podem ser assinalados em todos os desenhos. Nos desenhos:[fig. 1A-B] as figuras 1A e 1B mostram dados de experimentos com linfócitos que foram isolados a partir do intestino delgado (SI) e da lâmina própria de mucosa de cólon de SPF e camundongos livres de germes (GF) e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8 e IFNY foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 1A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células positivas CD3 e TCRβ separadas de camundongos representativos. (Fig. 1B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas IFNy dentro de células CD3, TCRβ e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. ** P <0,01 (teste t de Student).[fig. 2A-B] As figuras 2A e 2B mostram dados de experimentos com linfócitos que foram isolados a partir da lâmina propria da mucosa do intestino delgado de SPF e camundongos livres de germes e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8, CD103, IFNY e GzmB foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 2A) A expressão de IFNy e CD103 (linha superior) ou GzmB (linha inferior) pelas células T CD8 separadas de camundongos representativos. (Fig. 2B) Dados resumidos das porcentagens de cada fração celular positiva para IFNy em células CD3, TCRβ e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05 (teste t de Student).[fig. 3A-B] As figuras 3A e 3B mostram dados de experimentos com linfócitos que foram isolados a partir do intestino delgado (SI) e da lâmina própria da mucosa do intestino grosso (Cólon) de camundongos SPF fornecidos a partir de diferentes instalações de animais de laboratório e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 3A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células positivas CD3 e TCRβ separadas de camundongos representativos. (Fig. 3B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFNy em células CD3, TCRβ e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01 (ANOVA de uma via).[fig. 4A-B] As figuras 4A e 4B mostram dados de experimentos, nos quais após co-alojamento de camundongos SPF de Laboratórios Charles River com CLEA Japan durante 2 ou 6 semanas, os linfócitos foram isolados a partir da lâmina própria da mucosa intestinal (SI) e do cólon e estimulados com PMA/ionomicina por 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 4A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células positivas CD3 e TCRβ separadas de camundongos representativos. (Fig. 4B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFN-y em células CD3, TCRβ e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01 (ANOVA de uma via).[fig. 5A-B] As figuras 5A e 5B mostram dados de experimentos com fezes de voluntários saudáveis (A~F) que foram administrados oralmente em camundongos livres de germes individualmente em isoladores de vinil esterilizados. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8 e IFNY foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 5A) A expressão de CD8 e IFNY pelas células CD3 e TCRp positivas de camundongos representativos. (Fig. 5B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFNy em células CD3, TCRβ e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. ** P <0,01 (ANOVA de uma via).[fig. 6A-B] Figs. 6A e 6B mostram dados de experimentos com os conteúdos cecais de camundongo B#5, que foram administrados oralmente a camundongos livres de germes. Um dia depois, suas águas potáveis foram trocadas por ampicilina (AMP), metronidazol (MNZ), estreptomicina (STM) ou tilosina (Tylo.) até o final do experimento. O conteúdo cecal de B#5 tratado com 3% de clorofórmio foi administrado a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8, IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 6A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCRβ positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 6B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFN-y em células CD3, TCRβ e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05 (ANOVA de uma via).[fig. 7A-B] As figuras 7A e 7B mostram dados da sequência gênica 16S rRNA da microbiota cecal dos camundongos preparados nas figuras 6A e 6B, que foram analisados de forma abrangente usando o sequenciador de próxima geração. (Fig. 7A) Figura da proporção de unidade taxonômica operacional (OTU). Na extremidade direita, a OTU correspondente às cepas isoladas do camundongo B#5-AMP-2 é mostrada em verde. (Fig. 7B) A identificação de cepas isoladas e o nome bacteriano homólogo (Sequência mais próxima) e semelhança (classificação S - ab) são mostrados.[fig. 8A-B] As figuras 8A e 8B mostram dados sobre a mistura de 21 cepas isoladas que foram administradas oralmente a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8 e IFNY foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 8A) A expressão de CD8 e IFNY pelas células CD3 e TCRβ positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 8B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFNy em células CD3, TCRβ e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. ** P <0,01 (teste t de Student).[fig. 9A-B] As figuras 9A e 9B mostram dados sobre a mistura de 21 cepas isoladas que foram administradas oralmente a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8, CD103, IFNy e GzmB foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 9A) A expressão de IFNy e CD103 (linha superior) ou GzmB (linha inferior) pelas células T CD8 separadas de camundongos representativos. (Fig. 9B) Dados resumidos das porcentagens de cada fração celular positiva para IFNy em células CD3, TCRβ e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01 (teste t de Student).[fig. 10A-B] As figuras 10A e 10B mostram dados sobre a mistura das 21 cepas ou 11 cepas (a mistura de 11 cepas corresponde às cepas # 1-11; ver Tabela 1), que foram administradas oralmente a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8 e IFNY foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 10A) A expressão de CD8 e IFNY pelas células CD3 e TCRβ positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 10B) Dados resumidos das porcentagens de células positivas para IFN-y em células CD3, TCRβ e CD8+. Cada gráfico representa camundongos individuais. *** P <0,001, **** P<0,0001 (ANOVA de uma via). [fig. 11] A figura 11 mostra as composições das misturas de 10 e 11 cepas bacterianas que foram inoculadas em camundongos GF (ver figuras 12A e 12B).[fig. 12A-B] As figuras 12A e 12B mostram dados obtidos a partir de misturas de 11 ou 10 cepas (ver figura 11), ou uma mistura de 17 cepas que são indutores de Treg conhecidos, que foram administradas oralmente a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8 e IFNy foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 12A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCRβ positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 12B) Dados resumidos das porcentagens de células CD8+ IFNy+ em células CD3+ TCRβ+ (esquerda), células IFNy+ em células CD8T (centro) e números de células CD8+ IFNy+ (direita). Cada gráfico representa camundongos individuais. ** P <0,01, *** P <0,001, **** P <0,0001 (ANOVA de uma via).[fig. 13] A figura 13 mostra uma árvore filogenética que foi construída a partir das sequências gênicas 16S rRNA das 11 cepas (Ver Fig. 11), as suas sequências mais próximas e algumas cepas de tipo usando o pacote MEGA v5.0 e o método de agrupamento de vizinhos. As cepas que foram inoculadas em camundongos GF como uma mistura 7 ou mistura 4 são também mostradas (os resultados dos experimentos de inoculação são mostrados nas figuras 14A e 14B).[fig. 14A-B] As figuras 14A e 14B mostram dados das misturas das 11 cepas, misturas de cepas 7 ou 4 listadas na figura 13, que foram administradas oralmente a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8 e IFNY foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 14A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCRβ positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 14B) Dados resumidos das porcentagens de células CD8+ IFNy+ em células CD3+ TCRβ+ (esquerda), células IFNy+ em células T CD8 (centro) e o número de células CD8+ IFNy+ (direita). Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 (ANOVA de uma via).[fig. 15] A figura 15 mostra dados de experimentos com camundongos SPF C57BL/6 com seis semanas de idade, que foram adquiridos da Japan SLC e tratados com antibióticos (1 g/L de ampicilina, 0,5 g/L de vancomicina, 1 g/L de Metronidazol e 1 g/L Neomicina; “AVMN”) em sua água potável. Em seguida, os camundongos receberem por injeção subcutânea no flanco direito 3x105 de linhagens celulares tumorais MC38 no dia 0. Quando os tumores apareceram e eram palpáveis, o tratamento com antibióticos foi interrompido (dia 2). Os camundongos receberam injeção por via intraperitoneal 200μg de anticorpo anti-PD1 (clone J43) nos dias 3, 5 e 9 (“+anti-PD1Ab”). Os camundongos foram alimentados com a mistura 11, 2 ou 3 vezes por semana, incluindo os dias 3, 5 e 9 (“+ 11 mix”). O tamanho do tumor foi medido usando um paquímetro e o volume do tumor foi determinado como comprimento x largura 2 x 0,5. ** P <0,01, *** P <0,001, **** P <0,0001 (ANOVA de duas vias).[fig. 16A-B] As figuras 16A e 16B mostram dados em linfócitos isolados de células tumorais. Nos dias 23 ou 27, os linfócitos foram isolados dos tumores e estimulados com PMA/ionomicina durante 4 horas. CD3, TCRβ, CD8 e IFNY foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo. (Fig. 16A) A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCRβ positivas separadas de camundongos representativos. (Fig. 16B) Dados resumidos das porcentagens de células CD8+ IFNy+ em células CD3+ TCRβ+ (esquerda), células IFNy+ em células CD8T (centro) e o número de células CD8+ IFNy+ (direita). Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 (ANOVA de uma via).[fig. 17A-B] As figuras 17A, 17B mostram dados em linfócitos isolados de células tumorais. Nos dias 23 ou 27, os linfócitos foram isolados dos tumores e estimulados com PMA/ionomicina durante 4 horas. CD3, TCRp, CD8, peptídeos gp70 MC38 (KSPWFTTL (SEQ. ID N.° 53)) específico para TCRβ, CD44, GzmB e IFNy foram coradas com anticorpos e tetrâmero peptídeo-H2Kb e analisados por citometria de fluxo. (figura 17A) A expressão de TCRβ gp70-específico, CD44, GzmB e IFNy pelas células CD3, TCRβ E CD8+ separadas de camundongos representativos. (Fig. 17B). Dados resumidos das porcentagens de cada fração celular positiva para IFNy em células T CD8. Cada gráfico representa camundongos individuais. ** P <0,01, *** P <0,001, **** P <0,0001 (ANOVA de uma via).[fig. 18] A figura 18 mostra dados sobre linfócitos isolados de células tumorais. O efeito sobre as células T CD4+IFNy é mostrado na figura 18.[fig. 19] A figura 19 mostra dados sobre linfócitos isolados de células tumorais. Aos 23 ou 27 dias, os esplenócitos inteiros foram isolados e plaqueados em 106 células por cavidade e estimulados com 0,5 μg/mL de peptídeo de gp70 MC38 (KSPWFTTL (SEQ ID NO: 53)) durante 36 horas a 37 °C. As manchas foram desenvolvidas usando o Kit Mouse IFN ELISPOT Ready-SET Go!R (eBioscience), e o número de manchas foi medido usando um analisador Immunospot Series 4 e analisado usando o software ImmunoSpot (Cellular Technology). Cada gráfico representa camundongos individuais. "Virgem" é um camundongo que não foi tratado com antibióticos, não foi injetado com células MC38 e não foi tratado com 11mix e anticorpo anti-PD1. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 (ANOVA de uma via).[fig. 20] A figura 20 mostra dados sobre 26 cepas isoladas, incluindo 11 cepas selecionadas.[fig. 21] A figura 21 mostra dados sobre a indução de células T CD8 GzmB+ IFNY+ por uma mistura de 11 cepas bacterianas.[fig. 22] A figura 22 mostra que o crescimento tumoral mais lento foi acompanhado por uma infiltração aumentada de células T CD8 IFNY+ no tumor.[fig. 23] A figura 23 mostra que a combinação de cepas de bactéria αPD1 Ab e 11-mix reforçou a infiltração de células T citotóxicas CD8 GzmB+ IFNY+ no tumor.[fig. 24] A figura 24 mostra um esquema do plano experimental descrito no Exemplo 4 relativo ao tratamento com o anticorpo 11-mix e/ou anti-CTLA-4.[fig. 25] A figura 25 mostra o peso corporal de camundongos que receberam a combinação de αCTLA-4 Ab e de 11-mix de cepas bacterianas (painel esquerdo). Os camundongos que receberam a combinação de αCTLA-4 Ab e de 11-mix de cepas bacterianas tiveram uma redução significativa no crescimento do tumor (painel direito) no experimento apresentado na figura 24 (exemplo 4).[fig. 26] A figura 26 mostra que a combinação de αCTLA-4 Ab e de 11-mix de cepas bacterianas teve um efeito significativo na sobrevivência dos camundongos no experimento apresentado na figura 24 (Exemplo 4).[fig. 27] A figura 27 mostra gráficos de volume de tumor de camundongos individuais tratados nos experimentos descritos no Exemplo 4 (controle, 11- mix; αCTLA-4 Ab; 11-mix+ αCTLA-4 Ab).[fig. 28] A figura 28 mostra um esquema do plano experimental descrito no Exemplo 5 relativo ao tratamento com o 11-mix ou 4-mix e/ou anticorpo anti-PD-1.[fig. 29] A figura 29 mostra o peso corporal (painel esquerdo) e o volume do tumor (painel direito) de camundongos que receberam a combinação de αPD1Ab e de 4-mix de cepas bacterianas ou de αPD1Ab e de 11-mix de cepas bacterianas, e os vários grupos de controle.[fig. 30] A figura 30 mostra gráficos de volume de tumor de camundongos individuais tratados em experimentos do Exemplo 5 (11-mix; αPD-1 Ab; 11- mix+ αPD-1 Ab). O volume do tumor não aumentou em múltiplos animais no grupo de tratamento 11-mix+ αPD-1 Ab (painel inferior direito).[fig. 31] A figura 31 mostra gráficos de sobrevivência de camundongos tratados nos experimentos do Exemplo 5 (11-mix; αPD-1 Ab; 11-mix+ αPD-1 Ab).[FIG. 32] A figura 32 mostra gráficos de volume de tumor de camundongos individuais tratados em experimentos do Exemplo 5 (4-mix; αPD-1 Ab; 4-mix+ αPD-1 Ab). O volume do tumor não aumentou em vários animais no tratamento com 4-mix+ αPD-1 Ab (painel inferior direito).[fig. 33] A figura 33 mostra gráficos de camundongos tratados em experimentos do Exemplo 5. São destacados com o tratamento com αPD-1 Ab, 11-mix+ αPD-1 Ab, e 4-mix+ αPD-1 Ab.[fig. 34] A figura 34 mostra dados de experimentos com o modelo de melanoma de Braf Pten (Exemplo 6). Resumidamente, os camundongos foram administrados com antibióticos ("AVMN") do dia -3 ao dia 2 e enxertados com 7x105 células Braf Pten no dia 0. Nos dias 3, 6, e 9 os grupos indicados de camundongos receberam um anticorpo anti-PD1. (setas na linha do tempo) e fezes SLC SPF de camundongos livres de patógenos específicos (SPF) obtidos do Japan SLC (fezes SLC SPF), com ou sem o 11-mix (setas com asterisco na linha do tempo). Os grupos de camundongos indicados como tendo recebido o 11-mix foram administrados com o 11-mix 2 ou 3 vezes por semana. O gráfico mostra o volume médio do tumor em cada um dos pontos no tempo para os grupos de camundongos **** P <0,0001, *** P <0,001 (ANOVA de duas vias).[fig. 35] A figura 35 mostra dados de experimentos com o modelo de melanoma Braf Pten (Exemplo 6). Resumidamente, os camundongos foram administrados com antibióticos ("AVMN") do dia -3 ao dia 2 e enxertados com 7x105 células Braf Pten no dia 0. Nos dias 3, 6, e 9 os grupos indicados de camundongos receberam um anticorpo anti-PD1. (setas na linha do tempo) e fezes SLC SPF de camundongos livres de patógenos específicos (SPF) obtidos do Japan SLC (fezes SLC SPF), com ou sem o 11-mix (setas com asterisco na linha do tempo). Os grupos de camundongos indicados como tendo recebido a 11-mix foram administrados com 11-mix 2 ou 3 vezes por semana. O gráfico mostra a área média do tumor em cada um dos pontos no tempo para os grupos de camundongos. **** P <0,0001, *** P <0,001 (ANOVA de duas vias).[fig. 36] A figura 36 mostra dados sobre o peso dos tumores obtidos nos dias 22 e 24 dos grupos indicados de camundongos. * P <0,05 (ANOVA de uma via).[fig. 37A-C] As figuras 37A-37C mostram dados sobre linfócitos isolados de células tumorais. Nos dias 22 e 24, os linfócitos foram isolados dos tumores. CD3, TCRβ, CD8 e IFNY foram coradas com anticorpos. A figura 37A mostra a porcentagem de células CD8+ IFNY na população de células CD3+ TCRβ+ CD8α+ isoladas dos tumores. A figura 37B mostra o número de células CD8+ IFNY isoladas dos tumores. A figura 37C mostra o número de células CD8+ IFNY por grama de tumor. ** P <0,01, * P <0,05 (ANOVA de uma via).[FIG. 38] A figura 38 mostra a porcentagem de células IFNy na população de células T CD8 isoladas dos tumores. *** P <0,001, ** P <0,01, * P <0,05 (ANOVA de uma via).[fig. 39A-D] As figuras 39A-39D mostram dados sobre linfócitos isolados de células tumorais. Nos dias 22 e 24, os linfócitos foram isolados dos tumores. CD3, TCRβ, CD8, IFNy, GzmB, IL-17, e CD4 foram coradas com anticorpos. A figura 39A mostra a porcentagem de células IFNy+ GzmB na população de células CD3+ TCRβ+ CD8α isoladas dos tumores. A figura 39B mostra a porcentagem de células Th1 na população de células CD3+ TCRβ+ CD4+ isoladas dos tumores. A figura 39C mostra a porcentagem de células Th17 na população de células CD3+ TCRβ+ CD4+ isoladas dos tumores. A figura 39D mostra a porcentagem de células Treg na população CD3+ TCRβ+ CD4+ de células isoladas dos tumores.[fig. 40] A figura 40 mostra um esquema do plano experimental descrito no Exemplo 7 (o estudo de dosagem).[FIG. 41A-C] As figuras 41A-41C mostram dados sobre linfócitos isolados de camundongos no experimento mostrado na figura 40 (exemplo 7). CD3, TCRβ, CD8 e IFNy+ foram coradas com anticorpos. A figura 41A mostra a porcentagem de células CD8+ IFNy+ na população de células CD3+ TCRβ+ CD8a+ isoladas de camundongos indicados. A figura 41B mostra o número de células CD8+ IFNy+ isoladas dos camundongos indicados. A figura 41C mostra a porcentagem de células IFNy+ na população de células T CD8 isoladas dos camundongos indicados.[fig. 42A-C] As figuras 42A-42C mostram dados sobre linfócitos isolados de camundongos do experimento mostrado na figura 40 (exemplo 7). CD3, TCRβ, CD8, IFNY, CD103, IL-17, e CD4 foram coradas com anticorpos. A figura 42A mostra a porcentagem de células IFNY+ CD103+ na população de células CD3+ TCRβ+ CD8α+ isoladas dos camundongos indicados. A figura 42B mostra a porcentagem de células Th17 na população de células CD3+ TCRβ+ CD4+ isoladas dos camundongos indicados. A figra 42C mostra a porcentagem de células Th1 na população de células CD3+ TCRβ+ CD4+ isoladas dos camundongos indicados.[fig. 43A-C] As figuras 43A-43C e 44 mostram os resultados dos experimentos do exemplo 8. Os experimentos mostram que a BATF3 é necessária para a 11-mix induzir células T CD8. BATF3 não é necessário para induzir Th17. A figura 43A mostra a porcentagem de IFNy+ na população de células CD3+ TCRβ+ CD8α+ (células T CD8) isoladas dos camundongos indicados. A figura 43B mostra o número de células CD8+ IFNy+. A figura 43C mostra a porcentagem de células Th17 na população de células CD3+ TCRβ+ CD4+ isoladas dos camundongos indicados. **** P <0,0001, *** P <0,001, ** P <0,01, * P <0,05 (ANOVA de uma via).[fig. 44A-B] A figura 44 mostra que a BATF3 é necessária para a 11-mix induzir células T CD8, como eVernciado pela citometria de fluxo (Fig. 44A), e a percentagem de IFNy+ no CD3+ TCRβ+ CD8α+ (células T CD8) população de células isoladas dos ratos indicados (Fig. 44B).[fig. 45] As figuras 45-46 mostram os resultados dos experimentos do Exemplo 9. Os experimentos mostram que a 11-mix é eficaz no tratamento de infecções por Listeria. A figura 45 mostra que as fezes+ 11-mix são eficazes na remoção de Listeria de camundongos infectados, como eVernciado em uma diminuição na quantidade de Listeria CFUs nas fezes.[fig. 46] A figura 46 mostra que o peso corporal de camundongos infectados com Listeria tratados com fezes e 11-mix é maior do que o tratamento com fezes apenas.[fig. 47A-B] As figuras 47A e 47B mostram dados relativos ao Exemplo 2. As misturas das 11 cepas, misturas de cepas 7 ou 4 listadas na figura 13, foram administradas oralmente a camundongos livres de germes. Quatro semanas depois, os linfócitos foram isolados da lâmina própria do intestino grosso e estimulados com PMA/ionomicina durante 3,5 horas. CD3, TCRβ, CD8 e IFNY foram coradas com anticorpos e analisadas por citometria de fluxo (Fig. 47A). A expressão de CD8 e IFNy pelas células CD3 e TCRp positivas separadas de camundongos representativos é mostrada na figura 47B, como indicado pela porcentagem de células IFNy+ em células T CD8. Cada gráfico representa camundongos individuais. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 (ANOVA de uma via).[fig. 48] A figura 48 refere-se ao Exemplo 10 e mostra que o efeito de indução de CD8 da 11-mix em camundongos que não são de outro modo desafiados, é limitado aos compartimentos intestinais/intestino. (SI = intestino encurtado, CIEL = linfócitos intraepiteliais colônicos, LN = gânglios linfáticos)[fig. 49] A figura 49 mostra que as freqüências de subconjuntos de DC no LP colônico foram apenas ligeiramente alteradas pela colonização com 11-mix.[fig. 50] As figuras 50-52 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, e que a ativação é mais forte dentro da primeira semana de ativação. Não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas nas figuras 50 e 51, enquanto os dados acumulados estão representados na figura 52.[fig. 51] As figuras 50-52 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, e que a ativação é mais forte dentro da primeira semana de ativação. Não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas nas figuras 50 e 51, enquanto os dados acumulados são mostrados na figura 52.[fig. 52] Figs. 50-52 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração da 11-mix, e que a ativação é mais forte dentro da primeira semana de ativação. Não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas nas Figs. 50 e 51, enquanto os dados acumulados estão representados na Fig. 52.[fig. 53] As figuras 53 e 54 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, enquanto não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas na figura 53, enquanto os dados acumulados são representados na figura 54 expressos como porcentagem de células CD3+ TCDRbeta+ CD8alfa+.[fig. 54] As figuras 53 e 54 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, enquanto não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas na figura 53, enquanto os dados acumulados estão representados na figura 54 expressos como porcentagem de células CD3+ TCDRbeta+ CD8alfa+.[fig. 55] A figura 55 mostra que as céllulas da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, como eVernciado pelo estado de Ki67, enquanto no existe ativação das células da classe MHC MLN.[fig. 56] As figuras 56 e 57 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, como eVernciado pelo estado CD103+, enquanto não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas na figura 56, enquanto os dados acumulados são representados na figura 57 expressos como porcentagem de células CD3+ TCRβeta+ CD8alfa+ IFNYgama+.[fig. 57] As figuras 56 e 57 mostram que as células da classe MHC CLP são ativadas pela administração de 11-mix, como eVernciado pelo estado CD103+, enquanto não há ativação das células da classe MHC MLN. As medições individuais são mostradas na figura 56, enquanto os dados acumulados estão representados na figura 57 expressos como porcentagem de células CD3+ TCRβeta+ CD8alfa+ IFNYgama+.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADESDESCRIÇÃO DETALHADA
[0227] São fornecidas na presente invenção composições e métodos para a indução e/ou proliferação de células T CD8+, e métodos para o tratamento de doenças e condições que podem ser tratadas através da indução e/ou proliferação de células T CD8+, incluindo doenças infecciosas e cânceres.
[0228] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas com propriedades biológicas únicas. Em um aspecto, as composições das cepas bacterianas divulgadas na presente invenção, também referidas como composições bacterianas, podem induzir a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Em um aspecto, as composições das cepas bacterianas divulgadas na presente invenção podem induzir a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+.
[0229] Em um aspecto, as bactérias das composições descritas na presente invenção podem ser identificadas pela sua sequência de ácido nucleico 16S rRNA (ou 16S rDNA). Em geral, as bactérias são classificadas como pertencentes a uma espécie e/ou gênero específico com base na sua sequência de ácido nucleico 16S rRNA. Bactérias, como as bactérias derivadas do microbioma, também podem ser classificadas em aglomerados filogenéticos com outras cepas e espécies intimamente relacionadas. (Ver, por exemplo, Rajilic-Stojanovic, M., e de Vos, W.M. (2014). The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota. FEMS Microbiol Rev 38, 996-1047). Os métodos para determinar a identidade de espécies bacterianas específicas com base na sua sequência de ácido nucleico de 16S rRNA (ou 16S rDNA) são bem conhecidos no estado da técnica (ver, por exemplo Jumpstart Consortium Human Microbiome Project Data Generation Working, G. (2012). Evaluation of 16S rDNA-based community profiling for human microbiome research. PLoS One 7, e39315).
[0230] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelomenos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelomenos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelomenos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelomenos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0231] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0232] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelomenos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelomenos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelomenos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelomenos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0233] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13,pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18,pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23,pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0234] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, e SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0235] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, e SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0236] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, e SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0237] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, e SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0238] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, or SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0239] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0240] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0241] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0242] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0243] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, ou SEQ ID NO:64. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0244] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0245] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0246] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0247] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, ou SEQ ID NO:26. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0248] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0249] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0250] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0251] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, ou SEQ ID NO:21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0252] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0253] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0254] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0255] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:5, ou SEQ ID NO:10. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0256] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0257] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0258] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0259] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, ou SEQ ID NO:11. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0260] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ IDNO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ IDNO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ IDNO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidasna presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0261] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificadacompreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelomenos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelomenos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelomenos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, oupelo menos 26 cepas bacterianas.
[0262] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13,pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18,pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23,pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0263] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ IDNO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ IDNO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ IDNO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ IDNO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades dascomposições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelo menos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0264] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0265] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0266] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0267] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0268] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0269] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0270] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0271] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0272] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0273] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0274] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0275] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, ou SEQ ID NO:52. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0276] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0277] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0278] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0279] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, ou SEQ ID NO:47. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0280] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0281] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0282] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0283] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31 ou SEQ ID NO:36. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0284] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0285] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0286] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0287] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, ou SEQ ID NO:37. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0288] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma cepa bacteriana que compreende uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucleico selecionada a partir do grupo consistindo nos SEQ ID NOs: 1 a 26. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo como um ingrediente ativo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucléico selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Deve ser apreciado que para todas as composições fornecidas na presente invenção, em algumas modalidades, a cepa bacteriana ou as cepas bacterianas são o ingrediente ativo da composição.
[0289] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucléico selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 21. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo como ingrediente ativo uma cepa bacteriana cim uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucleico selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 21.
[0290] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma squência de ácido nucleico selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 11. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo como um ingrediente ativo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucleico selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 11.
[0291] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucleico selecionada a partir do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 54 a 64. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo como ingrediente ativo uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA que compreende uma sequência de ácido nucleico selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 54 a 64.
[0292] Deve ser apreciado que para todas as composições fornecidas na presente invenção, em algumas modalidades, as cepas bacterianas estão purificadas. Assim, por exemplo, a invenção fornece cepas bacterianas purificadas compreendendo uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucleico selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Adicionalmente, por exemplo, a invenção fornece composições compreendendo cepas bacterianas purificadas compreendendo uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucleico selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. As cepas bacterianas divulgadas na presente invenção originalmente podem ter sido obtidas e purificadas a partir da microbiota de um ou mais indivíduos humanos ou obtidas de outras fontes que não a microbiota humana, incluindo microbiota do solo e não humana. Como fornecido na presente invenção, em algumas modalidades, as bactérias isoladas da microbiota humana, microbiota não humana, de solo ou qualquer fonte alternativa são purificadas antes da utilização nas composições e métodos fornecidos na presente invenção.
[0293] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas, em que uma ou mais cepas bacterianas compreendem uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucléico selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas, em que uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Como discutido anteriormente, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são purificadas. Assim, em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas purificadas em que uma ou mais cepas bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas em que uma ou mais cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Como discutido anteriormente, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são purificadas. Assim, em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas purificadas em que uma ou mais cepas bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26.
[0294] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas purificadas em que as duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Como discutido acima, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são o ingrediente ativo da composição. Portanto, em algumas modalidades, a invenção fornece composições compreendendo como um ingrediente ativo duas ou mais cepas bacterianas purificadas em que as duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26.
[0295] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo duas ou mais cepas bacterianas purificadas em que as duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Como discutido acima, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são o ingrediente ativo da composição. Portanto, em algumas modalidades, a invenção fornece composições compreendendo como um ingrediente ativo duas ou mais cepas bacterianas purificadas em que as duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26.
[0296] Em um aspecto, a invenção fornece cepas bacterianas e combinações de cepas bacterianas que são homólogas ou apresentam um alto porcentual de homologia com cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDN selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Como discutido anteriormente, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são purificadas. As cepas bacterianas discutidas na presente invenção, que possuem uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucléico selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26 apresentam um alto porcentual de homologia (por exemplo, superior a 90%) ou identidade de sequência, com sequências 16S rDNA de cepas bacterianas que haviam sido descritas em várias bases de dados (Ver, por exemplo, a informação do National Center for Biotechnology - Centro Nacional de Biotecnologia). A tabela 1 apresenta as espécies mais conhecidas por homologia quando as sequências 16S rDNA compreendendo SEQ ID NOs: 1 a 26 são comparadas a sequências 16S rDNA de espécies bacterianas disponíveis em bases de dados públicas.
[0297] A título de exemplo, a cepa bacteriana compreendendo uma sequência 16S rDNA com SEQ ID NO:1, descrita na presente invenção, apresenta homologia máxima com uma cepa bacteriana das espécies Phascolarctobacterium faecium conforme definido por Acesso NCBI # LN998073 (com sequência 16S rDNA SEQ ID NO:27). Embora a cepa bacteriana com SEQ ID NO: 1 também tenha homologia com outras cepas bacterianas publicadas, a homologia mais elevada é com uma cepa bacteriana das espécies de Phasecobacterium faecium conforme definido pelo Acesso NCBI # LN998073. Deve ser apreciado que múltiplas cepas bacterianas divulgadas na presente invenção podem ter a mais alta homologia com as mesmas espécies.
[0298] Deve ser ainda apreciado que as cepas bacterianas discutidas na presente invenção que possuem uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucléico selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26, também são homólogas a outras cepas com base em toda a sequência do genoma, ou subconjunto de toda a sequência do genoma.
[0299] Assim, deve ser apreciado que, em um aspecto, a invenção também fornece composições e métodos que compreendem espécies bacterianas com estreita homologia às cepas bacterianas que posssuem uma sequência 16S rDNA com uma sequência de ácido nucleico do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26.
[0300] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas, em que uma ou mais cepas bacterianas são de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum.
[0301] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas em que uma ou mais cepas bacterianas são de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii,, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis; Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp.
[0302] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas em que uma ou mais cepas bacterianas são de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[0303] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas em que uma ou mais cepas bacterianas são de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum.
[0304] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas em que uma ou mais cepas bacterianas são de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp.
[0305] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelomenos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelomenos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelomenos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, pelomenos 25, ou pelo menos 26 cepas bacterianas.
[0306] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, ou pelo menos 21 cepas bacterianas.
[0307] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0308] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[0309] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[0310] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0311] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendouma mistura bacteriana purificada compreendendo:1) Phascolarctobacterium faecium, ou Phascolarctobacterium sp. CAG:207;2) Fusobacterium ulcerans, ou Fusobacterium varium;3) Bacteroides dorei, ou Bacteroides fluxus,4) Bacteroides uniformis, ou Bacteroides sp. D20,5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans,Ruminococcaceae bacterium cv2, ou Gemminger formicilis,6) Paraprevotella xylaniphila,7) Parabacteroides johnsonii,8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, ou Alistipes senegalesis,9) Parabacteroides gordonii, ou Parabacteroides sp. HGS0025,10) Eubacterum limosum, e11) Parabacteroides sp. CAG:2 ou Parabacteroides distasonis.
[0312] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendouma mistura bacteriana purificada que consiste em:1) Phascolarctobacterium faecium, ou Phascolarctobacterium sp. CAG:207;2) Fusobacterium ulcerans, ou Fusobacterium varium;3) Bacteroides dorei, ou Bacteroides fluxus,4) Bacteroides uniformis, ou Bacteroides sp. D20,5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans,Ruminococcaceae bacterium cv2, ou Gemminger formicilis,6) Paraprevotella xylaniphila,7) Parabacteroides johnsonii,8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, ou Alistipes senegalesis,9) Parabacteroides gordonii, ou Parabacteroides sp. HGS0025,10) Eubacterum limosum, e11) Parabacteroides sp. CAG:2 ou Parabacteroides distasonis.
[0313] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0314] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[0315] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis.
[0316] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo uma ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo que consiste em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0317] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2.
[0318] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada consistindo em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2.
[0319] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Alistipes timonensis, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0320] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0321] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, e Parabacteroides sp. CAG:2. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, ou pelo menos 11 cepas bacterianas.
[0322] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, ou pelo menos 15 cepas bacterianas.
[0323] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, e Bacteroides sp. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10 cepas bacterianas.
[0324] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Subdoligranulum sp., e Eubacterum limosum. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende pelo menos 3, ou pelo menos 4 cepas bacterianas.
[0325] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, e Parabacteroides distasonis. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a mistura bacteriana purificada compreende, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, ou pelo menos 7 cepas bacterianas.
[0326] Deve ser apreciado que as composições podem incluir múltiplas cepas de uma espécie particular. Assim, para fins de ilustração, um exemplo não limitativo das composições descritas na presente invenção compreende uma cepa de Bacteroides salyersiae e duas cepas de Bacteroides uniformis.
[0327] A invenção fornece, ou seja, também engloba composições compreendendo cepas bacterianas que são próximas em homologia e/ou se enquadram dentro das espécies Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis,Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum.
[0328] Assim, em uma modalidade, as composições da invenção incluem um ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 27 a 52. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 27 a 52.
[0329] Assim, em uma modalidade, as composições da invenção incluem um ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 27 a 52. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem uma ou mais cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 27 a 52.
[0330] Em um aspecto, as composições da invenção incluem duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem duas ou mais cepas bacterianas de espécies selecionadas a partir do grupo consistindo em Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NO: 27 a 52. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NO: 27 a 52.
[0331] Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com duas ou mais cepas bacterianas purificadas que compreendem sequências 16S rDNA com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com cinco ou mais cepas bacterianas purificadas que compreendem sequências 16S rDNA com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com pelo menos dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição consistindo em dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição essencialmente consistindo em onze cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Conforme usado na presente invenção, “essencialmente consistindo em” refere-se a uma composição que não inclui cepas bacterianas adicionais.
[0332] Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com cepas bacterianas que compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em: SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com duas ou mais cepas bacterianas purificadas que compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com cinco ou mais cepas bacterianas purificadas, que compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com pelo menos dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição consistindo em dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição essencialmente consistindo em dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente.
[0333] Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com cepas bacterianas que compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em: SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com duas ou mais cepas bacterianas purificadas que compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com cinco ou mais cepas bacterianas purificadas que compreendem 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com pelo menos dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição consistindo em dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição essencialmente consistindo em dez cepas bacterianas purificadas, em que as cepas bacterianas compreendem sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucleico SEQ ID NOs: 1 a 26, respectivamente.
[0334] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo cepas bacterianas, que estão relacionadas às seguintes espécies bacterianas: Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., e Clostridium innocuum (Ver por exemplo, tabela 1). Deve ser apreciado que múltiplas cepas bacterianas das composições descritas na presente invenção podem apresentar as mesmas espécies bacterianas relacionadas. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NO: 27 A 52. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições com duas ou mais cepas bacterianas purificadas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com sequências de ácido nucléico selecionadas a partir do grupo consistindo em SEQ ID NO: 27 A 52.
[0335] Em um aspecto, a invenção fornece cepas bacterianas com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das sequências das cepas bacterianas ou espécies descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, a cepa bacteriana tem pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5%, pelo menos 99,6%, pelo menos 99,7%, pelo menos 99,8%, pelo menos 99,9%, ou até 100% de homologia com relação a qualquer uma das cepas ou espécies bacterianas descritas na presente invenção em uma região especificada ou em toda a sequência. Seria apreciado por um técnico no assunto que o termo “homologia” ou “porcentagem em homologia,” no contexto de duas ou mais sequências de ácido nucleico ou sequências de aminoácido, refere-se a uma medida de similaridade entre duas ou mais sequências ou parte(s) delas. A homologia pode existir sobre uma região de uma sequência que é de pelo menos cerca de 50 nucleotídeos de comprimento, ou mais preferivelmente sobre uma região que é de 100 a 500 ou 1000 ou mais nucleotídeos de comprimento. Em algumas modalidades, a homologia existe sobre o comprimento da sequência 16S rRNA ou 16S rDNA, ou uma parte da mesma.
[0336] Adicionalmente, ou alternativamente, duas ou mais sequências podem ser avaliadas quanto à identidade entre as sequências. Os termos "idênticos" ou "identidade" em percentual no contexto de dois ou mais ácidos nucléicos ou sequências de aminoácido, referem-se a duas ou mais sequências ou subsequências que são as mesmas. Duas sequências são "substancialmente idênticas" se duas sequências tem uma porcentagem especificada de resíduos de aminoácidos ou nucleotídeos que são os mesmos (por exemplo, pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,9% idêntico) em uma região especificada ou em toda a sequência, quando comparado e alinhado para correspondência máxima sobre uma janela de comparação, ou região designada conforme medido usando um dos seguintes algoritmos de comparação de sequência ou por alinhamento manual e inspeção visual. Opcionalmente, a identidade existe sobre uma região que tem pelo menos cerca de 50 nucleotídeos de comprimento ou, de um modo mais preferido, sobre uma região que tem 100 a 500 ou 1000 ou mais nucleotídeos de comprimento. Em algumas modalidades, a identidade existe ao longo do comprimento da sequência 16S rRNA ou 16S rDNA.
[0337] Adicionalmente, ou alternativamente, duas ou mais sequências podem ser avaliadas quanto ao alinhamento entre as sequências. Os termos "alinhamento" ou "alinhamento" em percentual no contexto de dois ou mais ácidos nucléicos ou sequências de aminoácido, referem-se a duas ou mais sequências ou subsequências que são as mesmas. Duas sequências são "substancialmente alinhadas" se duas sequências tem uma porcentagem especificada de resíduos de aminoácidos ou nucleotídeos que são os mesmos (por exemplo, pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,9% idêntico) em uma região especificada ou em toda a sequência, quando comparado e alinhado para correspondência máxima sobre uma janela de comparação, ou região designada conforme medido usando um dos seguintes algoritmos de comparação de sequência ou por alinhamento manual e inspeção visual. Opcionalmente, o alinhamento existe sobre uma região que tem pelo menos cerca de 50 nucleotídeos de comprimento ou, de um modo mais preferido, sobre uma região que tem 100 a 500 ou 1000 ou mais nucleotídeos de comprimento. Em algumas modalidades, a identidade existe ao longo do comprimento da sequência 16S rRNA ou 16S rDNA.
[0338] Para comparação de sequência, tipicamente uma sequência atua como uma sequência de referência, com a qual sequências de teste são comparadas. Os métodos de alinhamento de sequências para comparação são bem conhecidos no estado da técnica. Ver, por exemplo, pelo algoritmo de homologia local de Smith e Waterman (1970) Adv. Appl. Matemática. 2: 482c, pelo algoritmo de alinhamento de homologia de Needleman e Wunsch, J. Mol. Biol. 48: 443, 1970, pela procura pelo método de similaridade de Pearson e Lipman. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444, 1988, por implementaçõescomputadorizadas destes algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, e TFASTA no Pacote de Software de Genetics de Wisconsin, Genetics Computer Group. Madison. WI), ou por alinhamento manual e inspecção visual (Ver. por exemplo, Brent et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley @ Sons, Inc. (Ringbou ed., 2003)). Dois exemplos de algoritmos que são adequados para determinar a identidade de sequência e similaridade de sequência são os algoritmos BLAST e BLAST 2.0, que são descritos em Altschul et al., Nuc. Acids Res. 25:3389-3402, 1977; and Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410, 1990, respectivamente.
[0339] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo múltiplas cepas bacterianas purificadas. Em um aspecto, as sequências 16S rDNA de cepas bacterianas purificadas das composições foram comparadas às sequências 16S rDNA de cepas/espécies bacterianas conhecidas em uma base de dados de genoma bacteriano para identificar as espécies bacterianas relacionadas mais conhecidas em relação a cepas bacterianas discutidas na presente invenção (Ver por exemplo, Tabela 1 e Tabela 3). Deve ser apreciado que múltiplas cepas bacterianas das composições descritas na presente invenção podem ter as mesmas espécies bacterianas relacionadas mais próximas. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas ou espécies com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das sequências providas por SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, as espécies com sequências 16S rDNA com homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das espécies relacionadas mais próximas de qualquer uma das cepas descritas na presente invenção, correspondem a cepas bacterianas com sequências 16S rDNA providas por SEQ ID NOs: 27 a 52. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas ou espécies com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das sequências providas por SEQ ID NOs:1 a 21. Em algumas modalidades, as espécies com sequências 16S rDNA com homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das espécies relacionadas mais próximas de qualquer uma das cepas descritas na presente invenção, correspondem a cepas bacterianas com sequências 16S rDNA providas por SEQ ID NOs: 27 a 47. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas ou espécies com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das sequências providas por SEQ ID NOs: 1 a 11. Em algumas modalidades, as espécies com sequências 16S rDNA com homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das espécies relacionadas mais próximas de qualquer uma das cepas descritas na presente invenção, correspondem a cepas bacterianas com sequências 16S rDNA providas por SEQ ID NOs: 27 a 37. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas ou espécies com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das sequências providas por SEQ ID NOs: 12 a 26. Em algumas modalidades, as espécies com sequências 16S rDNA com homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das espécies relacionadas mais próximas de qualquer uma das cepas descritas na presente invenção, correspondem a cepas bacterianas com sequências 16S rDNA providas por SEQ ID NOs: 38 a 52. Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas ou espécies com sequências 16S rDNA que possuem homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das sequências providas por SEQ ID NOs: 12 a 21. Em algumas modalidades, as espécies com sequências 16S rDNA com homologia a uma sequência de ácido nucleico de qualquer uma das espécies relacionadas mais próximas de qualquer uma das cepas descritas na presente invenção, correspondem a cepas bacterianas com sequências 16S rDNA providas por SEQ ID NOs: 38 a 47.
[0340] Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção fornecem pelo menos uma das cepas bacterianas (por exemplo, cepas bacterianas purificadas) descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, as composições que compreendem pelo menos uma cepa bacteriana, compreendem pelo menos uma cepa bacteriana com uma sequência 16S rDNA selecionada a partir de qualquer uma de SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, as composições que compreendem pelo menos uma cepa bacteriana, compreendem pelo menos uma cepa bacteriana com 97% de homologia com sequência 16S rDNA selecionada a partir de qualquer uma de SEQ ID NOs: 1 a 26. Em algumas modalidades, as composições que compreendem pelo menos uma cepa bacteriana, compreendem pelo menos uma cepa bacteriana com 97% de identidade de sequência com a sequência 16S rDNA selecionada a partir de qualquer uma de SEQ ID NOs: 1 a 26.
[0341] Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção compreendem duas ou mais cepas bacterianas. Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção compreendem pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, ou de pelo menos 20 ou mais cepas bacterianas (por exemplo, cepas bacterianas purificadas).
[0342] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 50% das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 50% das cepas bacterianas pertencem ao gênero Bacteroides ou Parabacteroides. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais cepas pertencem ao gênero Bacteroides e uma ou mais cepas pertencem ao gênero Parabacteroides. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 25% das cepas bacterianas pertencem à família das Bacteroidaceae. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas pertence ao gênero Bacteroides. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas pertencem ao gênero Parabacteroides.
[0343] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição não inclui cepas bacterianas que pertencem à ordem de Bacteriodales.
[0344] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales e uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Clostridiales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 50% das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales e uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Clostridiales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 75% das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales e uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Clostridiales. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, pelo menos 90% das cepas bacterianas pertencem à ordem de Bacteriodales e uma ou mais das cepas bacterianas pertencem à ordem de Clostridiales. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem E. coli. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Bifidobacterium. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Bacillus. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Enterococcus. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Barnesiella. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem B. fragilis. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem B. thetaiotaomicron. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Akkermansia. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Proteobacteria. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Burkholderia. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem espécies Clostridium pertencentes ao agrupamento IV. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem Faecalibacterium. Em algumas modalidades, as composições fornecidas na presente invenção não incluem espécies Clostridium pertencentes ao agrupamento XIVa. Em algumas modalidades, as composições não compreendem fungos, tal como a especie Monilla.
[0345] Em um aspecto, uma invenção fornece frações purificadas de amostras de fezes humanas que podem induzir células T CD8.
[0346] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas são bactérias derivadas de humanos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, todas as cepas bacterianas são bactérias derivadas de humanos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas são derivadas de mais de um doador humano.
[0347] As cepas bacterianas usadas nas composições fornecidas na presente invenção geralmente são isoladas do microbioma de indivíduos saudáveis. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas originárias de um único indivíduo. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas originárias de múltiplos indivíduos. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas são obtidas de múltiplos indivíduos, isoladas e desenvolvidas individualmente. As composições bacterianas que são crescidas individualmente podem posteriormente ser combinadas para fornecer as composições da invenção. Deve ser apreciado que a origem das cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção não se limita ao microbioma humano de um indivíduo saudável. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas são originárias de um humano com um microbioma em disbiose. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas são originárias de animais não-humanos ou do meio ambiente (por exemplo, solo ou águas superficiais). Em algumas modalidades, as combinações de cepas bacterianas fornecidas na presente invenção originam-se de múltiplas fontes (por exemplo, animais humanos e não-humanos).
[0348] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui uma ou mais bactérias anaeróbicas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui apenas bactérias anaeróbicas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui uma ou mais bactérias anaeróbias facultativas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui apenas bactérias anaeróbias facultativas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui uma ou mais bactérias anaeróbicas obrigatórias. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui apenas bactérias anaeróbicas obrigatórias.
[0349] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma das cepas bacterianas não possui um gene de resistência a antibióticos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas não possuem um gene de resistência a antibióticos que torne a cepa bacteriana resistente à vancomicina.
[0350] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as composições não incluem as cepas bacterianas resistentes a um ou mais antibióticos. Deve ser apreciado que pode ser desejável ter um mecanismo para remover as composições bacterianas fornecidas na presente invenção a partir do corpo após a administração. Um desses mecanismos é remover as composições bacterianas por tratamento antibiótico. Portanto, em algumas modalidades, como as composições não incluem cepas bacterianas resistentes a um ou mais antibióticos. Em algumas modalidades, as composições não incluem cepas bacterianas resistentes a um ou mais antibióticos selecionados a partir de um grupo que consiste em penicilina, benzilpenicilina, ampicilina, sulbactam, amoxicilina, clavulanato, tazobactam, piperacilina, cefmetazol, vancomicina, imipenem, meropenem, metronidazol e clindamicina. Em algumas modalidades, as composições não incluem as cepas bacterianas resistentes à vancomicina.
[0351] Em algumas modalidades, as composições incluem cepas bacterianas que são suscetíveis a pelo menos quatro antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas bacterianas que são suscetíveis pelo menos três antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem as cepas bacterianas que são suscetíveis a pelo menos dois antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas bacterianas que são suscetíveis ao uso de pelo menos um antibiótico que é eficaz em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem apenas cepas bacterianas que são suscetíveis a pelo menos quatro antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem apenas cepas bacterianas que são suscetíveis a pelo menos três antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem apenas cepas bacterianas que são suscetíveis a pelo menos dois antibióticos que são eficazes em humanos. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas bacterianas que são suscetíveis ao uso de pelo menos um antibiótico que é eficaz em humanos. (Um "antibiótico que é eficaz em um ser humano", como usado na presente invenção, é um antibiótico que tem sido usado para tratar com sucesso infecções bacterianas em humanos).
[0352] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas é formadora de esporos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas está na forma de esporos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas é um não-formador de esporos.
[0353] Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção compreendem cepas bacterianas formadoras de esporos e não formadoras de esporos. Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção compreendem cepas bacterianas formadoras de esporos. Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção compreendem apenas cepas bacterianas formadoras de esporos. Em algumas modalidades, as composições contêm apenas cepas bacterianas não formadoras de esporos. As bactérias formadoras de esporos podem estar em forma de esporos (isto é, como esporos) ou em forma vegetativa (isto é, como células vegetativas). Na forma de esporos, as bactérias geralmente são mais resistentes às condições ambientais, como calor, ácido, radiação, oxigênio, produtos químicos e antibióticos. Em contrapartida, no estado vegetativo ou em estado de crescimento ativo, as bactérias são mais suscetíveis a essas condições ambientais, em comparação na forma de esporos. Em geral, os esporos bacterianos são capazes de germinar a partir da forma de esporos para um estado de crescimento vegetativo/ativo, sob condições apropriadas. Por exemplo, bactérias no formato de esporos podem germinar quando são introduzidas no intestino.
[0354] Em algumas modalidades, pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais) das cepas bacterianas na composição é uma formadora de esporos. Em algumas modalidades, pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais) das cepas bacterianas na composição está em forma de esporo. Em algumas modalidades, pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais) das cepas bacterianas na composição é uma não formadora de esporos. Em algumas modalidades, pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais) das cepas bacterianas na composição está em forma vegetativa (como discutido acima, as bactérias formadoras de esporos também podem estar em forma vegetativa). Em algumas modalidades, pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais) das cepas bacterianas na composição está em forma de esporo e pelo menos um (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou mais) das cepas bacterianas na composição está em forma vegetativa. Em algumas modalidades, pelo menos uma cepa bacteriana que é considerada capaz de formar esporos (ou seja, uma formadora de esporos), mas está presente na composição em forma vegetativa. Em algumas modalidades, pelo menos uma cepa bacteriana que é considerada capaz de formar esporos está presente na composição tanto na forma de esporos quanto na forma vegetativa.
[0355] Presume-se que as cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção estão vivas e estarão vivas quando atingirem a área alvo (por exemplo, os intestinos). Os esporos bacterianos são considerados vivos neste aspecto. Em algumas modalidades, as bactérias que são administradas como esporos podem germinar na área alvo (por exemplo, nos intestinos). Deve ser apreciado que nem todas as bactérias estão vivas e as composições podem incluir uma porcentagem (por exemplo, por peso) que não está viva. Além disso, em algumas modalidades, as composições incluem cepas bacterianas que não estão vivas quando administradas ou no momento em que a composição atinge a área alvo (por exemplo, os intestinos). Prevê-se que as bactérias não vivas possam ainda ser úteis fornecendo alguns nutrientes e metabólitos para as outras cepas bacterianas na composição.
[0356] Em qualquer das composições fornecidas na presente invenção, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são purificadas. Em qualquer das composições fornecidas na presente invenção, em algumas modalidades, as cepas bacterianas são isoladas. Quaisquer cepas bacterianas descritas na presente invenção podem ser isoladas e/ou purificadas, por exemplo, de uma fonte tal como uma cultura ou uma amostra de microbiota (por exemplo, matéria fecal). As cepas bacterianas utilizadas nas composições fornecidas na presente invenção são geralmente isoladas a partir do microbioma de indivíduos saudáveis. No entanto, cepas bacterianas também podem ser isoladas de indivíduos que são considerados não saudáveis. Em algumas modalidades, as composições incluem cepas originárias de múltiplos indivíduos. Conforme utilizado na presente invenção, o termo bactérias “isoladas” são aquelas que tinham sido separadas de um ou mais componentes indesejáveis, tais como outra bactéria ou cepa bacteriana, de um ou mais componentes de um meio de crescimento, e/ou de um ou mais componentes de uma amostra, como uma amostra fecal. Em algumas modalidades, as bactérias são substancialmente isoladas de uma fonte tal, em que outros componentes da fonte não são detectados. Como também utilizado na presente invenção, o termo “purificada” refere-se a uma cepa bacteriana ou composição que compreende aquela que foi separada de um ou mais componentes, tais como contaminantes. Em algumas modalidades, a cepa bacteriana é substancialmente livre de contaminantes. Em algumas modalidades, uma ou mais cepas bacterianas de uma composição podem ser independentemente purificadas de uma ou mais outras bactérias produzidas e/ou presentes em uma cultura ou amostra contendo a cepa bacteriana. Em algumas modalidades, uma cepa bacteriana é isolada ou purificada de uma amostra e então cultivada sob as condições apropriadas para replicação bacteriana, por exemplo, sob condições de cultivo anaeróbico. A bactéria que é cultivada sob condições apropriadas para replicação bacteriana pode subsequentemente ser isolada/purificada da cultura em que é cultivada.
[0357] Em um aspecto, uma invenção oferece cepas bacterianas e misturas de cepas bacterianas com propriedades biológicas únicas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição induz a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção podem induzir a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, devido à sinergia entre as cepas bacterianas. Assim, sendo limitante a um mecanismo específico, em algumas modalidades, a combinação das cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção age sinergicamente na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, pois a combinação das cepas é particularmente bem- adequada para gerar metabólitos e/ou sinais celulares que estimulam a indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. As composições bacterianas podem fazê-lo, por exemplo, através do uso de nutrientes no trato intestinal (por exemplo, o cólon ou o ceco), e/ou interações metabólicas que resultam em metabólitos e/ou sinais celulares que estimulam a indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Além disso, limitando-se a um mecanismo específico, em algumas modalidades, a combinação das cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção age sinergicamente na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, pois a combinação das cepas é superior emenxerto de nichos específicos no trato intestinal (por exemplo, cólon ou ceco) que resultarão na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ (por exemplo, fornecendo um microambiente favorável). Em algumas modalidades, a combinação das cepas bacterianas das composições fornecidas na presente invenção age sinergicamente na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, pois a combinação das cepas é particularmente bem adequada para gerar metabólitos e/ou sinais celulares que estimular a indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, e a combinação é bem adequada para enxerto em nichos específicos, que resultam na localização dos metabólitos e/ou sinais celulares para um alvo para a indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+.
TRATAMENTO DE DOENÇAS Câncer
[0358] Em um aspecto, a invenção inclui composições e métodos para o tratamento de doenças em um indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo tem câncer. Em um aspecto, os cânceres que podem ser tratados de acordo com as composições e métodos fornecidos na presente invenção incluem, sem limitação, carcinoma, glioma, mesotelioma, melanoma, linfoma, leucemia, adenocarcinoma, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, glioblastoma, mieloma múltiplo , câncer de próstata, linfoma de Burkitt, câncer de cabeça e pescoço, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer hepatobiliar, câncer de vesícula biliar, câncer do intestino delgado, câncer retal, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de pênis, câncer uretral, câncer testicular, câncer vaginal, câncer uterino, câncer de tireóide, câncer de paratireóide, câncer adrenal, câncer endócrino pancreático, câncer carcinoide, câncer ósseo , câncer de pele, retinoblastomas, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman multicêntrica, efusão primária associada à AIDS, linfoma, tumores neuroectodérmicos ou rabdomiossarcoma. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o câncer é câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma urotelial, melanoma ou carcinoma das células renais. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo está sob tratamento com radiação.
[0359] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de um ou mais agentes anticancerígenos. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente de quimioterapia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente de imunoterapia para o câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente de imunoterapia do câncer é um inibidor do ponto de verificação imunológico. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, um inibidor de PD- L-1 ou um inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4.
[0360] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente de imunoterapia do câncer é uma vacina contra o câncer que atua para aumentar a resposta do sistema imunológico de um indivíduo às células cancerígenas. Por exemplo, as vacinas contra o câncer incluem antígeno(s) cancerígeno(s) que atuam para induzir ou estimular uma resposta imunológica contra células que contêm o(s) antígenos(s) cancerígeno(s). A resposta imunológica induzida ou estimulada pode incluir uma resposta imunológica de anticorpo (humoral) e/ou uma resposta imunológica de células T (mediada por células). As células T CD8+ podem se diferenciar em células T citotóxicas que matam as células-alvo portadoras do antígeno reconhecido pelas células T CD8+. A indução de células T CD8+ pode, portanto, aumentar a resposta imunológica a antígenos de câncer fornecidos em uma vacina contra o câncer.
[0361] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente imunoterapêutico do câncer é um agente terapêutico CAR-T. Células CAR-T incluem células T retiradas de um paciente que são geneticamente modificadas para produzir receptores de antígenos quiméricos (CARs) na sua superfície. Os CARs são projetados para reconhecer um antígeno específico nas células cancerígenas. Depois que as células CAR-T são infundidas no paciente, elas reconhecem e matam as células cancerígenas que expressam o antígeno específico em suas superfícies. A indução de células T CD8+ é útil para fornecer células para conversão em células CAR-T.
[0362] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de uma ou mais citocinas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a citocina é IL-2, IL-15 ou IL-21.
[0363] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de um ou mais agentes co- estimuladores. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o agente co-estimulador é um anticorpo CD-28, OX-40, 4-1BB ou CD40.
[0364] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de uma ou mais vacinas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a vacina é uma vacina de células dendríticas.
[0365] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o método inclui ainda a administração de terapia de transferência de células adotivas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a terapia de transferência de células adotivas é o uso de receptores de células T ou receptores de antígeno quiméricos projetados.
[0366] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes anticancerígenos. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente anticancerígeno é um agente quimioterápico. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente anticancerígeno é o agente de imunoterapia do câncer. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o agente imunoterápico do câncer é um inibidor do ponto de verificação imunológico. O inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-1, ou inibidor de CTLA-4. O inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L-1, inibidor de CTLA-4, inibidor da IDO1, inibidor da LAG3 ou inibidor da TIM3. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor da PD-1. Em algumas modalidades, o inibidor da PD-1 é o nivolumabe. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é o pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o inibidor PD-1 é o pidiluzimab. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor PD-L-1. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L-1 é o atezolizumab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L-1 é avelumab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L-1 é o durvalumab. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA-4 é um anticorpo anti- CTLA-4. Exemplos de anticorpos anti-CTLA-4 incluem, sem limitação, ipilimumab, tremelimumab (CP-675206), 9H10, 4F10 e 9D9. Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA-4 é o ipilimumab. Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA-4 é o tremelimumab. Deve ser ainda considerado que múltiplos agentes anticâncer (por exemplo, inibidores do ponto de verificação imunológico) podem ser incluídos nas composições e métodos divulgados na presente invenção. Por exemplo, em um exemplo não limitativo, como composições e métodos divulgados incluem tanto um inibidor de PD-1 como um inibidor de CTLA-4.
[0367] Em um aspecto, uma invenção fornece uma composição compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, e Parabacteroides distasonis, e um inibidor de PD-1.
[0368] Em um aspecto, uma invenção fornece uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterium limosum, e Parabacteroides distasonis e um inibidor de PD-L-1.
[0369] Em um aspecto, uma invenção fornece uma composição que compreende uma mistura bacteriana purificada compreendendo Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterium limosum, e Parabacteroides distasonis e um inibidor de CTLA-4.
[0370] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de PD-1.
[0371] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de PD-L-1.
[0372] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de homologia com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de CTLA-4.
[0373] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de PD-1.
[0374] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de PD-L-1.
[0375] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, e SEQ ID NO:11, e um inibidor de CTLA-4.
[0376] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, e SEQ ID NO:64, e um inibidor de PD-1.
[0377] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, e SEQ ID NO:64, e um inibidor de PD-L-1.
[0378] Em um aspecto, a invenção fornece composições compreendendo uma mistura bacteriana purificada compreendendo cepas bacterianas compreendendo sequências 16S rDNA com pelo menos 97% de identidade de sequência com SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, e SEQ ID NO:64, e um inibidor de CTLA-4.
[0379] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição inclui ainda uma ou mais citocinas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a citocina é IL- 2, IL-15 ou IL-21. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes co- estimuladores Em algumas modalidades das composições, o agente co- estimulador é um anticorpo CD-28, OX-40, 4-1BB ou CD40.
[0380] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição compreende ainda uma ou mais vacinas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a vacina é uma vacina de células dendríticas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição é combinada com a terapia de transferência de células adotivas. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a terapia de transferência de células adotivas é o uso de receptores de células T ou receptores de antígenos quiméricos.
Doença infecciosa
[0381] Em um aspecto, a invenção inclui composições e métodos para o tratamento de doenças em um indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo tem uma doença infecciosa. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a doença infecciosa é uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção parasítica ou uma infecção fúngica. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a doença infecciosa é uma infecção viral. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a infecção viral é HIV. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a infecção é uma infecção por um vírus da hepatite.
[0382] Em algumas modalidades, como as composições fornecidas na presente invenção podem ser utilizadas como uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar (reduzindo, parcial ou completamente os efeitos adversos) uma doença infecciosa, como uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção parasitária, e uma infecção fúngica.
[0383] As infecções bacterianas que podem ser tratadas de acordo com os métodos fornecidos na presente invenção incluem, mas não se limitam a P. aeruginosa, E. coli, C. tetani, N. gonorrhoeae, C. botulinum, Klebsiella sp., Serratia sp., Pseudomanas sp., P. cepacia, Acinetobacter sp., S. epidermis, E. faecalis, S. pneumonias, S. aureus; S. mutans, Haemophilus sp., Neisseria Sp., N. meningitides, Bacteroides sp., Citrobacter sp., Branhamella sp., Salmonella sp., Shigella sp., S. pyogenes, Proteus sp., Clostridium sp., Erysipelothrix sp., Listeria sp., Pasteurella multocida, Streptobacillus sp., Spirillum sp., Fusospirocheta sp., Treponema pallidum, Borrelia sp., Actinomycetes, Mycoplasma sp., Chlamydia sp., Rickettsia sp., Spirochaeta, Borellia burgdorferi, Legionella sp., Mycobacteria sp, Ureaplasma sp, Streptomyces sp., Trichomoras sp., P. mirabilis; Vibrio cholera, Escherichia coli enterotoxigênica, Clostridium difficile, Salmonella typhi, C. diphtheria, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepromatosi. As infecções bacterianas causadas por bactérias resistentes aos medicamentos que podem ser tratadas de acordo com os métodos fornecidos na presente invenção incluem, mas não se limitam a Clostridium perfringens; Clostridium botulinum; Clostridium tributrycum; esporogênio de Clostridium; Escherichia coli; Pseudomonas aeruginosa, tal como Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiplos fármacos; Enterococos resistentes à vancomicina (VRE); Enterobacteriaceae resistente a Carbapenem (CRE); Neisseria gonorrhoea; Acinetobacter, Acinetobacter resistente a múltiplos fármacos; Campylobacter; Campylobacter resistente a múltiplos fármacos; Candida, Candida resistente a fluconazol, Enterobacteriaceae produtora de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL); Salmonella, Salmonella Typhimurium, Salmonella não-tifóide resistente a fármacos; Salmonella Typhi resistente a fármacos; Shigella resistente a fármacos; Staphylococcus aureus, como S. aureus resistente à meticilina ou S. aureus resistente à vancomicina; Streptococcus pneumoniae resistente a fármacos; Tuberculose resistente a fármacos; Streptococcus do Grupo A Resistente à Eritromicina; Streptococcus do grupo B resistente à clindamicina, e quaisquer combinações dos mesmos.
[0384] As infecções virais que podem ser tratadas de acordo com os métodos fornecidos na presente invenção incluem, mas não se limitam a picornaviridae, caliciviridae, togaviridae, flaviviridae, coronaviridae, rhabdoviridae, filoviridae, paramyxoviridae, orthomyxoviridae, bunyaviridae, arenaviridae, reoviridae, retroviridae, hepadnaviridae, parvoviridae, papovaviridae, adenoviridae, herpesviridae, poxviridae, rotavírus, vírus parainfluenza, vírus influenza A e B, vírus da hepatite, sífilis, HIV, vírus da raiva, vírus Epstein-Barr e vírus herpes simplex.
[0385] Infecções virais que podem ser tratadas de acordo com os métodos fornecidos na presente invenção incluem, mas não se limitam a Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malaria, Toxoplasma gondii, Leishmania mexicana, L. tropica, L. major, L. aethiopica, L. donovani, Trypanosoma cruzi, T. brucei, Schistosoma mansoni, S. haematobium, S. japonium, Trichinella spiralis, Wuchereria bancrofti, Brugia malayli, Entamoeba histolytica, Enterobius vermiculoarus, Taenia solium, T. saginata, Trichomonas vaginatis, T. hominis, T. tenax; Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Pneumocytis carinii, Babesia bovis, B. divergens, B. microti, Isospore belli, L hominis, Dientamoeba jragiles, Onchocerca volvulus, Ascaris lumbricoides, Necator americanis, Ancylostoma duodenale, Strongyloides stercoralis, Capillaria philippinensis, Angiostrongylus cantonensis, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum, Echinococcus granulosus, E. multilocularis, Paragonimus westermani, P. caliensis, Chlonorchis sinensis, Opisthorchis felineas, G. Viverini, Fasciola hepatica, Sarcoptes scabiei, Pediculus humanus, Phthirius pubis, e Dermatobia hominis.
[0386] As infecções fúngicas que podem ser tratadas de acordo com os métodos fornecidos na presente invenção incluem, mas não se limitam a Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Aiellomyces dermatitidis, Histoplasfria capsulatum, Coccidioides immitis, espécies de Candida, incluindo C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. guilliermondii e C. krusei, espécies de Aspergillus, incluindo A. fumigatus, Aflavus, A. niger, Rhizopusspecies, espécies de Rhizomuc, espécies de Cunninghammella, espécies de Apophysomyces, incluindo A. saksenaea, A. mucor e A. absidia, Sporothrix schenckii, Paracoccidioides brasiliensis, Pseudallescheria boydii, Torulopsis glabrata; e espécies de Dermatophyres.
[0387] Em um aspecto, a invenção fornece uma vacina compreendendo qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção e um antígeno. Em algumas modalidades das vacinas fornecidas na presente invenção, o antígeno é um antígeno do HIV. Em algumas modalidades das vacinas fornecidas na presente invenção, o antígeno é um antígeno da hepatite. Em algumas modalidades, as composições bacterianas são administradas como um adjuvante em combinação com material antigênico. O material antigênico pode incluir uma ou mais porções do revestimento protéico, núcleo protéico ou proteínas funcionais e peptídeos de um patógeno, ou um patógeno completo (vivo, morto, inativado ou atenuado), ou pode compreender um ou uma pluralidade epítopos de câncer ou antígenos de câncer. O material antigênico pode ser co-administrado, administrado antes ou após a composição bacteriana. A composição bacteriana também pode ser administrada com vacinas mucosas existentes, tais como vacinas contra a gripe, (por exemplo FluMist da Medlmmune ou NASOVAC do Serum Institute da Índia), vacinas contra rotavírus (por exemplo RotaTeq da Merck ou Rotarix da GlaxoSmithKline), vacinas contra febre tifóide (por exemplo Vivotif de Crucell, Ty21A), vacinas contra a cólera (por exemplo Orochol de Crucell, Shanchol da Shantha Biotechnics), vacinas contra a diarréia do viajante (por exemplo Dukoral de Crucell), e com antígenos do vírus da influenza A vivo atenuado cepa HI, vírus da influenza A vivo atenuado cepa H3, vírus da influenza B, vírus influenza H1N1 vivo atenuado (gripe suína), rotavirus vivo atenuado, poliovírus mono- e multivalente, Salmonella Typhi viva atenuada, Vibrio cholerae vivo recombinante sem a subunidade A da toxina da cólera, Vibrio cholerae 01 clássico morto por completo e biótipos El Tor com ou sem subunidade B da toxina da cólera, antígenos de câncer, epítopos de câncer e combinações dos mesmos.
Doença autoimune ou doença alérgica
[0388] Em um aspecto, a invenção inclui composições e métodos para o tratamento de doenças em um indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo tem uma doença autoimune ou uma doença alérgica.
[0389] As composiçõese métodos da presente invenção podem ser utilizados para prevenir ou tratar doenças autoimunes e doenças alérgica. As doenças autoimunes que podem ser tratadas incluem, mas não estão limitadas a, doença inflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, esclerose múltipla ou doença de Hashimoto. As doenças alérgicas que podem ser tratadas incluem, mas não estão limitadas a, alergia alimentar, polienose ou asma.
[0390] Exemplos adicionais de doenças autoimunes e alérgicas que podem ser tratadas de acordo com os métodos e composições fornecidos na presente invenção incluem, sem limitação, rejeição em transplantes de órgãos, tais como doença inflamatória do intestino (IBD), colite ulcerativa, doença de Crohn, doença celíaca, artrite autoimune, artrite reumatóide. artrite, diabetes tipo I, esclerose múltipla, doença do enxerto vs. hospedeiro após transplante de medula óssea, osteoartrite, artrite crónica juvenil, artrite de Lyme, artrite psoriática, artrite reactiva, espondiloartropatia, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes mellitus dependente de insulina, tiroidite, asma, psoríase, dermatite esclerodermia, dermatite atópica, doença do enxerto versus hospedeiro, doença imunológica aguda ou crônica associada a transplante de órgãos, sarcoidose, aterosclerose, coagulação intravascular disseminada, doença de Kawasaki, doença de Grave, síndrome nefrótica, síndrome da fadiga crônica, granulomatose de Wegener, Púrpura de Henoch-Schonlein, vasculite micrroscópica dos rins, hepatite ativa crônica, uveíte, choque séptico, síndrome do choque tóxico, síndrome séptica, caquexia, síndrome da imunodeficiência adquirida, mielite transversa aguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, cirrose biliar primária, anemia hemolítica, síndrome de deficiência poliglandular tipo I e síndrome de deficiência poliglandular tipo II, síndrome de Schmidt, síndrome do desconforto respiratório do adulto (agudo), alopecia, alopecia areata, artropatia soronegativa, artropatia, doença de Reiter, artropatia psoriásica, clamídia, yersinia e artropatia associada à salmonela, espondiloarpatia, doença ateromatose /arteriosclerose, colite alérgica, alergia atópica, alergias alimentares como alergia ao amendoim, alergia a nozes, alergia a ovos, alergia ao leite, alergia a soja, alergia ao trigo, alergia a frutos do mar, alergia a crustáceos ou moluscos, doença autoimune bolhosa, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, penfigoide, doença de IgA linear, anemia hemolítica autoimune, anemia hemolítica positiva de Coombs, anemia perniciosa adquirida, anemia perniciosa juvenil, encefalite miálgica/Doença Royal Free, candidíase mucocutânea crônica, arterite de células gigantes, hepatite esclerosante primária, hepatite autoimune criptogênica, Síndrome da Doença da Imunodeficiência Adquirida, Doenças Relacionadas à Imunodeficiência Adquirida, Hepatite C, imunodeficiência comum variável(hipogamaglobulinemia comum variável), miocardiopatia dilatada, doença pulmonar fibrótica, alveolite fibrosante criptogênica, pósinflamatória doença pulmonar intersticial, pneumonite intersticial, doença do tecido conjuntivo associada a doença pulmonar intersticial, doença mista do tecido conjuntivo associada à doença pulmonar, esclerose sistêmica associada à doença intersticial pulmonar, doença pulmonar intersticial associada à artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico associado à doença pulmonar por dermatomiosite associada à polimiosite, Doença de Sjogren associada à doença pulmonar, espondilite anquilosante associada a doença pulmonar, doença pulmonar difusa vasculítica, hemossiderose associada a doença pulmonar, doença pulmonar intersticial induzida por medicamento, irradiação fibrose oblíqua, bronquiolite obliterante, pneumonia eosinofílica crônica, doença linfonodal infiltrativa pulmonar, doença pulmonar intersticial pós-infecciosa, artrite gotosa, hepatite autoimune, hepatite autoimune tipo-l (hepatite autoimune clássica ou lúpica), hepatite autoimune tipo 2 (hepatite anti-LKM), hipoglicemia mediada autoimune, resistência à insulina do tipo B com acantose nigricans, hipoparatireoidismo, doença imune aguda associada ao transplante de órgãos, doença imune crônica associada a transplante de órgãos, osteoartrose, colangite esclerosante primária, leucopenia idiopática, neutropenia autoimune, doença renal SOE, glomerulonefrite, vasulite microscópica dos rins, lúpus discóide, eritematoso, infertilidade masculina idiopática ou SOE, autoimunidade espermática, esclerose múltipla (todos os subtipos), diabetes mellitus insulino-dependente, oftalmia simpática, hipertensão pulmonar secundária a doença do tecido conjuntivo, síndrome de Goodpasture, manifestação pulmonar de poliarterite nodosa, febre reumatóide aguda, espondilite reumatóide, doença de Still, esclerose sistêmica, doença de Takayasu/arterite, trombocitopenia autoimune, trombocitopenia idiopática, doença tireoidiana autoimune, hipertireoidismo, hipotireoidismo autoimune giro (doença de Hashimoto), hipotireoidismo autoimune atrófico, mixedema primário, uveíte facogênica, vasculite primária, vitiligo, rinite alérgica (alergia a pólen), anafilaxia, alergias a animais, alergias ao látex, alergias a medicamentos, rinoconjugoterapia alérgica, esofagite eosinofílica, síndrome hipereosinofílica, gastroenterite eosinofílica, lúpus eritematoso cutâneo e esofagite eosinofílica , síndrome hipereosinofílica, gastroenterite eosinofílica e diarreia.
[0391] Em algumas modalidades dos métodos e composições fornecidos na presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais agentes anti-inflamatórios. Em algumas modalidades dos métodos e composições fornecidos na presente invenção, o agente anti-inflamatórioo é um fármaco anti-inflamatório não esteróide (AINE). AINEs exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, celecoxibe, rofecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, sulindaco, tolmetina e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o AINE é um derivado anti-inflamatório imune seletivo (ImSAID).
Tratamento da doença
[0392] Em um aspecto, a invenção fornece composições e métodos de tratamento para doença em um indivíduo. Em um aspecto, sem ser limitante, as composições podem controlar a doença, pois sua administração resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Em algumas modalidades, a invenção fornece composições e métodos de tratamento para doenças em um indivíduo para doenças que podem ser tratadas pela indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+. Em algumas modalidades, as doenças que podem ser tratadas pela indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ são o câncer, uma doença infecciosa, uma doença autoimune ou uma doença alérgica.
[0393] Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença em um indivíduo compreendendo a administração de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção ao indivíduo em uma quantidade eficaz para tratar a doença. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo é aumentada pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100%, ou pelo menos 200% quando comparado com a proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo antes da administração da composição. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNY-gama no intestino do indivíduo quando comparado com a produção de IFNY-gama no intestino do indivíduo antes da administração da composição. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a administração da composição ao indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNY-gama no intestino do indivíduo em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 100%, ou pelo menos 200% quando comparado com a produção de IFNY-gama no intestino do indivíduo antes da administração da composição.
[0394] Qualquer das composições descritas na presente invenção pode ser administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz ou em uma dose de uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar ou prevenir uma doença (por exemplo, câncer ou doença infecciosa). Os termos “tratar” ou “tratamento” referem-se a reduzir ou aliviar um ou mais dos sintomas associados a uma doença (por exemplo, câncer ou doença infecciosa). Os termos “prevenir” ou “prevenção” englobam a administração profilática e podem reduzir a incidência ou probabilidade de ocorrência da doença (por exemplo, câncer ou doença infecciosa). Por exemplo, em algumas modalidades, a administração das composições fornecidas na presente invenção resulta em um microbioma saudável que induz proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+, protegendo assim um indivíduo contra câncer e/ou doença infecciosa.
[0395] Conforme usado na presente invenção, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” da composição, tal como uma composição farmacêutica, é qualquer quantidade que resulte em uma resposta ou resultado desejado em um indivíduo, tal como os descritos na presente invenção, incluindo mas não limitado a prevenção de infecção, resposta imunológica ou uma resposta imunológica aumentada e/ou reforço do tratamento do câncer. Deve ser apreciado que o termo “quantidade eficaz” pode ser expresso em número de bactérias ou UFCs a serem administradas. Deve ser ainda apreciado que as bactérias podem se multiplicar uma vez administradas. Assim, a administração de uma quantidade relativamente pequena de bactérias pode ter efeitos terapêuticos.
[0396] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer das composições descritas na presente invenção é uma quantidade suficiente para tratar a doença, por exemplo, aumentar a sobrevivência do indivíduo, suprimir uma infecção e/ou tratar o câncer.
[0397] Qualquer um dos métodos descritos na presente invenção pode ser para o tratamento de câncer em um indivíduo. Conforme usado na presente invenção, os métodos de tratamento do câncer envolvem aliviar ou suprir um sintoma associado ao câncer, ou retardar ou reverter a progressão do câncer. Um método de tratamento de câncer pode, por exemplo, eliminar ou reduzir a carga tumoral de um indivíduo, reduzir o número ou replicações de células cancerígenas, e/ou prevenir, atrasar ou inibir metástases.
[0398] Também são fornecidos na presente invenção métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença infecciosa em um indivíduo. Conforme aqui usado, os métodos de tratamento de uma doença infecciosa podem envolver o alívio ou mitigar um sintoma associado à infecção, ou retardar ou reverter a progressão da infecção. Um método de tratamento de uma doença infecciosa pode, por exemplo, eliminar ou reduzir a carga de um organismo infeccioso (por exemplo, bactérias, vírus, fungos ou parasitas) ou inibir ou reduzir um ou mais sintomas da infecção. Como também utilizado na presente invenção, os termos “prevenir”, “prevenção” e “prevenindo” incluem a administração de uma composição a um indivíduo para reduzir, ou retardar o início da manifestação de sintomas clínicos ou subclínicos, complicações, patologias ou indícios bioquímicos da infecção, ou para reduzir ou inibir a propagação/transmissão do organismo infeccioso (por exemplo, bactérias, vírus, fungos ou parasitas).
[0399] Os aspectos da presente invenção estão relacionados com métodos para tratar uma doença ou condição em um indivíduo, administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer das composições descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo mamífero, tal como um humano, primata não-humano, roedor, coelho, ovelha, porco, cachorro, gato, cavalo ou vaca. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0400] As composições e métodos descritos na presente invenção podem ser utilizados em conjunto com outros tipos de terapia (isto é, tratamento de combinação), tais como agentes terapêuticos adicionais. Exemplos de terapias combinadas adicionais incluem, sem limitações, cirurgia, radiação, terapia genética, e administração de agentes terapêuticos adicionais, tais como agentes quimioterápicos, antibióticos, antivirais, antifúngicos, antiparasitários, agentes imunomoduladores, agentes anti-inflamatórios. Em geral, as terapias combinadas podem ser administradas simultaneamente ou sequencialmente (em qualquer ordem) com as composições e métodos descritos na presente invenção. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições descritas na presente invenção é administrada simultaneamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, em uma dose única ou em doses múltiplas que são administradas substancialmente ao mesmo tempo.
[0401] Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção são administradas a um indivíduo concomitantemente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, as composições específicas são administradas a um indivíduo seguido da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições descritas na presente invenção é administrada pelo menos cerca de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses ou mais antes da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, um ou mais agentes terapêuticos são administrados a um indivíduo seguido de administração de qualquer das composições descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos são administrados pelo menos cerca de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas , 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses ou mais antes da administração de qualquer composição descrita na presente invenção.
Métodos adicionais
[0402] Também dentro do âmbito da presente invenção estão métodos para avaliar se uma ou mais cepas bacterianas de qualquer das composições descritas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo. Em algumas modalidades, se for detectado menos de um número limite de cepas bacterianas no intestino do indivíduo, qualquer uma das composições descritas na presente invenção será administrada ao indivíduo para aumentar o número de bacterias das cepas no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a identificação do indivíduo como candidato a um tratamento da doença com base no número de cepas bacterianas detectadas no intestino.
[0403] Medir os níveis dos conjuntos de biomarcadores também pode ser útil na avaliação e tratamento de uma doença.
[0404] Em geral, a população bacteriana do intestino (por exemplo, presença ou ausência de uma ou mais cepas bacterianas) pode ser determinada pela avaliação de uma amostra obtida do indivíduo, como uma amostra fecal.
[0405] Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta na indução de proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+ no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento da produção de IFNY-gama no intestino de um indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta na presença de uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas da composição administrada não estavam previamente presentes no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta no enxerto de uma ou mais cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, as cepas bacterianas da composição administrada não foram previamente enxertadas no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento do número das cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento no número enxertado das cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento na abundância de bactérias totais das cepas bacterianas da composição administrada no intestino do indivíduo. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a administração da composição a um indivíduo resulta em um aumento no total de cepas bacterianas enxertadas da composição administrada no intestino do indivíduo.
[0406] Em um aspecto, uma invenção fornece um método que inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se menos de 100%, menos de 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, ou nenhuma das espécies bacterianas estiverem presentes, a composição será administrada ao indivíduo.
[0407] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o indivíduo está se submetendo ou se submeterá a tratamento de câncer.
[0408] Em um aspecto, uma invenção fornece um método para determinar se um indivíduo deve responder positivamente ao tratamento do câncer, em que o método inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se menos de 100%, menos de 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30% menos de 20%, menos de 10% %, ou nenhuma das espécies bacterianas estiver presente, não se esperará que o indivíduo responda positivamente ao tratamento do câncer.
[0409] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, o tratamento do câncer é o tratamento de imunoterapia do câncer.
[0410] Em um aspecto, uma invenção fornece um método para reduzir o risco de uma infecção viral em um indivíduo, em que o método inclui determinar se uma ou mais espécies bacterianas de qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção estão presentes no intestino de um indivíduo, em que se menos de 100%, menos de 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 60%, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, ou nenhuma das espécies bacterianas estiver presente, a composição será administrada ao indivíduo, reduzindo assim o risco de uma infecção viral no indivíduo.
[0411] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos na presente invenção, a determinação da presença de uma ou mais das espécies bacterianas é feita por sequenciamento da matéria fecal do indivíduo.
Composições farmacêuticas
[0412] Em um aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo as cepas bacterianas e combinações de cepas bacterianas fornecidas na presente invenção. Em algumas modalidades das composições fornecidas na presente invenção, a composição é uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração oral. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração retal. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração no intestino. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica é formulada para administração no cólon. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, uma ou mais das cepas bacterianas é liofilizada. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, a composição farmacêutica compreende ainda uma composição sensível ao pH compreendendo um ou mais polímeros entéricos.
[0413] Qualquer das composições descritas na presente invenção, incluindo as composições farmacêuticas e produtos alimentares compreendendo as composições, pode conter cepas bacterianas em qualquer forma, por exemplo em uma forma aquosa, tal como uma solução ou uma suspensão, embebida em uma forma semi-sólida, sob a forma de pó ou liofilizada. Em algumas modalidades, a composição ou as cepas bacterianas da composição são liofilizadas. Em algumas modalidades, um subconjunto das cepas bacterianas em uma composição é liofilizado. Métodos de liofilização de composições, especificamente composições compreendendo bactérias, são bem conhecidos no estado da técnica. Ver, por exemplo, US 3,261,761; US 4.205,132; as publicações PCT WO 2014/029578 e WO 2012/098358, incorporadas na presente invenção por referência na sua totalidade. As bactérias podem ser liofilizadas como uma combinação e/ou as bactérias podem ser liofilizadas separadamente e combinadas antes da administração. Uma cepa bacteriana pode ser combinada com um excipiente farmacêutico antes de combinar com a outra cepa bacteriana ou múltiplas bactérias liofilizadas podem ser combinadas enquanto na forma liofilizada e a mistura de bactérias, uma vez combinada, pode ser subsequentemente combinada com um excipiente farmacêutico. Em algumas modalidades, a cepa bacteriana é uma torta liofilizada. Em algumas modalidades, as composições compreendendo uma ou mais cepas bacterianas são uma torta liofilizada.
[0414] As cepas bacterianas da composição podem ser fabricadas utilizando técnicas de fermentação bem conhecidas no estado da técnica. Em algumas modalidades, os ingredientes ativos são fabricados utilizando fermentadores anaeróbios, que podem suportar o rápido crescimento de bactérias anaeróbias. Os fermentadores anaeróbicos podem ser, por exemplo, reatores do tipo tanque agitados ou biorreatores de ondas descartáveis. Meios de cultura como meio BL e meio EG, ou versões similares desses meios desprovidos de componentes animais, podem ser utilizados para suportar o crescimento das espécies bacterianas. O produto bacteriano pode ser purificado e concentrado a partir do caldo de fermentação por técnicas tradicionais, tais como centrifugação e filtração, e pode opcionalmente ser seco e liofilizado por técnicas bem conhecidas no estado da técnica.
[0415] Em algumas modalidades, a composição de cepas bacterianas pode ser formulada para administração como uma composição farmacêutica. O termo “composição farmacêutica”, como utilizado na presente invenção, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de pelo menos um ingrediente ativo, tal como qualquer duas ou mais cepas bacterianas purificadas descritas na presente invenção, e um ou mais ingredientes inativos, que podem incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0416] Um excipiente "aceitável" refere-se a um excipiente que deve ser compatível com o ingrediente ativo e não prejudicial ao indivíduo ao qual é administrado. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado com base na via de administração pretendida da composição, por exemplo, uma composição para administração oral ou nasal pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável diferente de uma composição para administração retal. Exemplos de excipientes incluem água esterilizada, solução salina fisiológica, solvente, um material de base, um emulsionante, um agente de suspensão, um surfactante, um estabilizador, um agente flavorizante, um agente aromatizante, um excipiente, um veículo, um conservante, um ligante, um diluente , um agente de ajuste de tonicidade, um agente calmante, um agente de volume, um agente desintegrante, um agente de tamponamento, um agente de revestimento, um lubrificante, um corante, um edulcorante, um agente espessante e um solubilizante.
[0417] As composições farmacêuticas podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos e rotineiramente praticados no estado da técnica (Ver, por exemplo, Remington: The Science and Pratice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20a ed., 2000). As composições farmacêuticas descrita na presente invençãos podem compreender ainda quaisquer carreadores ou estabilizadores na forma de uma formulação liofilizada ou uma solução aquosa. Os excipientes, carreadores ou estabilizadores aceitáveis podem incluir, por exemplo, tampões, antioxidantes, conservantes, polímeros, reagentes quelantes, e/ou surfactante. As composições farmacêuticas são preferivelmente fabricadas sob condições de GMP. As composições farmacêuticas podem ser usadas por via oral, nasal ou parenteral, por exemplo, na forma de cápsulas, comprimidos, pílulas, sachês, líquidos, pós, grânulos, grânulos finos, preparações revestidas com película, peletes, pastilhas, preparações sublinguais, mastigáveis, preparações bucais, pastas, xaropes, suspensões, elixires, emulsões, linimentos, unguentos, emplastros, cataplasmas, sistemas de absorção transdérmica, loções, inalações, aerossóis, injeções, supositórios, e semelhantes.
[0418] Em algumas modalidades, as bactérias são formuladas para adminisitração nos intestinos (por exemplo, o intestino delgado e/ou o cólon). Em algumas modalidades, as bactérias são formuladas com um revestimento entérico que aumenta a sobrevivência das bactérias através do ambiente hostil no estômago. O revestimento entérico é aquele que resiste à ação dos sucos gástricos no estômago, de modo que as bactérias nele incorporadas passem pelo estômago e entrem nos intestinos. O revestimento entérico pode dissolver-se prontamente quando em contato com fluidos intestinais, de modo que as bactérias contidas no revestimento sejam liberadas no trato intestinal. Os revestimentos entéricos podem consistir em polímero e copolímeros bem conhecidos no estado da técnica, tais como EUDRAGIT comercialmente disponível (Evonik Industries). (Ver, por exemplo, Zhang, AAPS PharmSciTech, 2016, 17 (1), 56-67).
[0419] As bactérias também podem ser formuladas para administração retal ao intestino (por exemplo, o cólon). Portanto, as composições bacterianas podem ser formuladas para administração por supositório, colonoscopia, endoscopia, sigmoidoscopia ou enema. Uma preparação ou formulação farmacêutica e particularmente uma preparação farmacêutica para administração oral, pode incluir um componente adicional que permite a distribuição eficiente de composições da invenção no intestino (por exemplo, o cólon). Pode ser utilizada uma variedade de preparações farmacêuticas que permitem a administração das composições no intestino (por exemplo, o cólon). Exemplos destes incluem composições sensíveis ao pH, mais especificamente, formulações de sachês tamponados ou polímeros entéricos que liberam o seu conteúdo quando o pH se torna alcalino após os polímeros entéricos passarem através do estômago. Quando uma composição sensível ao pH é utilizada para formular a preparação farmacêutica, a composição sensível ao pH é preferivelmente um polímero cujo limiar de pH da decomposição da composição situa-se entre cerca de 6,8 e cerca de 7,5. Tal intervalo de valor numérico é um intervalo em que o pH se desloca em direção ao lado alcalino em uma porção distal do estômago, e, portanto, é um intervalo adequado para uso na administração no cólon. Deve ser ainda mais apreciado que cada parte do intestino (por exemplo, o duodeno, jejuno, íleo, ceco, cólon e reto), tem diferentes ambientes bioquímicos e químicos. Por exemplo, partes do intestino têm pHs diferentes, permitindo a administração direcionada por composições que possuem uma sensibilidade de pH específica. Assim, as composições fornecidas na presente invenção podem ser formuladas para distribuição ao intestino ou partes específicas do intestino (por exemplo, duodeno, jejuno, íleo, ceco, cólon e recto), fornecendo formulações com a sensibilidade ao pH apropriada. (Ver por exemplo, Villena et al., Int J Pharm 2015, 487 (1-2): 314-9).
[0420] Outra forma de modalidade de uma preparação farmacêutica útil para a administração das composições no intestino (por exemplo, no cólon) é aquela que assegura a administração ao cólon retardando a liberação do conteúdo (por exemplo, as cepas bacterianas) por aproximadamente 3 a 5 horas, o que corresponde ao tempo de trânsito do intestino delgado. Em uma forma de modalidade de uma preparação farmacêutica para liberação retardada, é utilizado um hidrogel como um invólucro. O hidrogel é hidratado e incha ao entrar em contato com o fluido gastrintestinal, com o resultado de que o conteúdo é efetivamente liberado (liberado predominantemente no cólon). As unidades de dosagem de liberação retardada incluem composições contendo fármaco possuindo um material que reveste ou reveste seletivamente um fármaco ou ingrediente ativo a ser administrado. Exemplos de um tal material de revestimento seletivo incluem polímeros degradáveis in vivo, polímeros gradualmente hidrolisáveis, polímeros gradualmente solúveis em água, e/ou polímeros degradáveis por enzimas. Está disponível uma grande variedade de materiais de revestimento para retardar eficazmente a liberação e inclui, por exemplo, polímeros à base de celulose tais como hidroxipropilcelulose, polímeros e copolímeros de ácido acrílico tais como polímeros e copolímeros de ácido metacrílico e polímeros e copolímeros de vinilpirrolidona.
[0421] Exemplos adicionais de composições farmacêuticas que permitem a administração no intestino (por exemplo, no cólon) incluem composições bioadesivas que aderem especificamente à membrana da mucosa do cólon (por exemplo, um polímero descrito na especificação da Patente US No. 6,368,586) e composições nas quais um inibidor de protease é incorporado para proteger particularmente uma preparação biofarmacêutica nos tratos gastrointestinais da decomposição devido a uma atividade de uma protease. Outro exemplo de um sistema que permite a administação no intestino (por exemplo, no cólon) é um sistema de administração de uma composição ao cólon por mudança de pressão de tal forma que o conteúdo é liberado utilizando a mudança de pressão causada pela geração de gás na fermentação bacteriana em uma porção distal do estômago. Tal sistema não é particularmente limitado, e um exemplo mais específico do mesmo é uma cápsula que tem conteúdo disperso em uma base de supositório e que é revestida com um polímero hidrófobo (por exemplo, etilcelulose).
[0422] Um outro exemplo de um sistema que permite a administração de uma composição ao intestino (por exemplo, ao cólon), é uma composição que inclui um revestimento que pode ser removido por uma enzima presente no intestino (por exemplo, no cólon), como, por exemplo, uma carboidrato hidrolase ou uma carboidrato redutase. Um tal sistema não é particularmente limitado, e os seus exemplos mais específicos incluem sistemas que utilizam componentes alimentares tais como polissacarídeos não amiláceos, amilose, goma xantana e azopolímeros.
[0423] As composições fornecidas na presente invenção podem também ser administradas a áreas alvo específicas, tais como o intestino, por meio de um orifício (por exemplo, um tubo nasal) ou através de cirurgia. Além disso, as composições fornecidas na presente invenção que são formuladas para administração a uma área específica (por exemplo, o ceco ou o cólon), podem ser administradas por um tubo (por exemplo, diretamente no intestino delgado). A combinação de métodos de administração mecânica, tais como tubos com métodos de administração química, tais como revestimentos de pH específico, permite a administração das composições fornecidas na presente invenção a uma área alvo desejada (por exemplo, o ceco ou o cólon).
[0424] As composições compreendendo cepas bacterianas são formuladas em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos pelos técnicos no assunto. Os regimes posológicos são ajustados para fornecer a melhor resposta desejada (por exemplo, o efeito profilático ou terapêutico). Em algumas modalidades, a forma farmacêutica da composição é um comprimido, pílula, cápsula, pó, grânulos, solução ou supositório. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada de tal forma que as bactérias da composição, ou uma porção das mesmas, permanecem viáveis após a passagem pelo estômago do indivíduo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração retal, por exemplo um supositório. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração ao intestino ou a uma área específica do intestino (por exemplo, o cólon), fornecendo um revestimento apropriado (por exemplo, um revestimento de ph específico, um revestimento que pode ser degradado pelas enzimas específicas da área alvo, ou um revestimento que pode se ligar a receptores que estão presentes em uma área alvo).
[0425] As dosagens dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variadas de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para conseguir a resposta farmacêutica desejada para um determinado indivíduo, composição, e modo de administração, sendo por isso tóxicos ou ter um efeito adverso sobre o indivíduo. O nível de dosagem selecionado depende de uma variedade de fatores incluindo a atividade das composições particulares utilizadas, a via de administração, o tempo de administração, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em combinação com as composições particulares empregadas, a idade, sexo, peso, condição, estado geral de saúde e anamnese prévia do indivíduo a ser tratado, e fatores similares.
[0426] Um médico, veterinário ou outro profissional treinado, pode iniciar doses da composição farmacêutica em níveis mais baixos do que o necessário para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado (por exemplo, tratamento de uma infecção patogênica, redução da carga bacteriana de infecção patogênica, redução ou inibição da produção de toxinas). Em geral, as doses efetivas das composições descritas na presente invenção, para o tratamento profilático de grupos de pessoas como descrito aqui variam dependendo de muitos fatores diferentes, incluindo vias de administração, estado fisiológico do indivíduo, se o indivíduo é humano ou um animal, outros medicamentos administrados, e o efeito terapêutico desejado. As dosagens precisam ser tituladas para otimizar a segurança e a eficácia. Em algumas modalidades, o regime de dose implica a administração oral de uma dose de qualquer das composições descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, o regime de dose implica a administração oral de múltiplas doses de qualquer uma das composições descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, a composição é administrada oralmente ao indivíduo uma vez, duas vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes, 8 vezes, 9 vezes, mais de 10 vezes.
[0427] As composições, incluindo as composições farmacêuticasdivulgadas na presente invenção, incluem composições com uma gama de ingredientes ativos (por exemplo, bactérias vivas, bactérias em formato de esporos). A quantidade de bactérias nas composições pode ser expressa em peso, número de bactérias e/ou CFUs (unidades formadoras de colônias). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm aproximadamente 10, aproximadamente 102,aproximadamente 103, aproximadamente 104, aproximadamente 105,aproximadamente 106, aproximadamente 107, aproximadamente 108,aproximadamente 109, aproximadamente 1010, aproximadamente 1011,aproximadamente 1012, aproximadamente 1013 ou mais de cada uma das bactérias da composição por quantidade de dose. Em algumas modalidades, ascomposições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm aproximadamente 1013 ou mais bactérias totais por quantidade de dose. Deve ser ainda apreciado que as bactérias das composições podem estar presentes em diferentes quantidades. Assim, por exemplo, como um exemplo não limitativo, uma composição pode incluir 103 de bactéria A, 104 de bactéria B e 106 de bactéria C. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticasdivulgadas na presente invenção contêm aproximadamente 10,aproximadamente 102, aproximadamente 103, aproximadamente 104,aproximadamente 105, aproximadamente 106, aproximadamente 107,aproximadamente 108, aproximadamente 109, aproximadamente 1010,aproximadamente 1011, aproximadamente 1012, aproximadamente 1013 ou maisCFUs de cada uma das bactérias na composição por quantidade de dose. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm aproximadamente 101, aproximadamente 102,aproximadamente 103, aproximadamente 104, aproximadamente 105,aproximadamente 106, aproximadamente 107, aproximadamente 108,aproximadamente 109, aproximadamente 1010, aproximadamente 1011,aproximadamente 1012, aproximadamente 1013 ou mais CFUs no total paratodas as bactérias combinadas por quantidade de dose. Como discutido acima, as bactérias das composições podem estar presentes em quantidades diferentes. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm aproximadamente 10-7, aproximadamente 10-6, aproximadamente 10-5, aproximadamente 10-4, aproximadamente 10-3, aproximadamente 10-2, aproximadamente 10-1 ou mais gramas de cada uma das bactérias na composição por dose. Em algumas modalidades, ascomposições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm aproximadamente 10-7, aproximadamente 10-6, aproximadamente 10-5,aproximadamente 10-4, aproximadamente 10-3, aproximadamente 10-2,aproximadamente 10-1 ou mais gramas no total para todas as bactérias combinadas por quantidade de dose. Em algumas modalidades, a quantidade de dosagem é um dispositivo de administração (por exemplo, um comprimido, pílula ou cápsula). Em algumas modalidades, a quantidade de dosagem é a quantidade que é administrada em um período específico (por exemplo, um dia ou uma semana).
[0428] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 e 1013, entre 102 e 1013, entre 103 e 1013 entre 104 e 1013 entre 105 e 1013 entre 106 e 1013 entre 107e 1013 , , , ,,entre 108e 1013, entre 10 9e 1013, entre 1010 e 1013, entre 1011 e 1013, entre 1012 e 1013, entre 10 e 1012, entre 102 e 1012, entre 103 e 1012, entre 104 e 1012, entre105 e 1012, entre 106 e 1012, entre 107e 1012, entre 108 e 1012, entre 109 e 1012,entre 1010 e 1012, entre 1011e 1012, entre 10 e 1011, entre 102 e 1011, entre 103 e 1013, entre 104 e 1013, entre 105e 1013, entre 106 e 1013, entre 107 e 1011, entre108 e 1011, entre 109 e 1011, entre 1010 e 1011, entre 10 e 1010, entre 102 e 1010,entre 103e 1010, entre 104 e 1010, entre 105 e 1010, entre 106 e 1010, entre 107 e 1010, entre 108 e 1010, entre 109 e 1010, entre 10 e 109, entre 102 e 109, entre 103e 109, entre 104 e 109, entre 105 e 109, entre 106 e 109, entre 107 e 109, entre 108e 109, entre 10 e 108, entre 102 e 108, entre 103 e 108, entre 104 e 108, entre 105e 108, entre 106 e 108, entre 107 e 18, entre 10 e 10 , entre 102 e 107, entre 103 e107, entre 104 e 107, entre 105 e 107, entre 106 e 107, entre 10 e 106, entre 102 e106, entre 103 e 106, entre 104 e 106, entre 105 e 106, entre 10 e 105, entre 102 e105, entre 103 e 105, entre 104 e 105, entre 10 e 104, entre 102 e 104, entre 103 e104, entre 10 e 103, entre 10 2 e 13, ou entre 10 e 102 de cada uma das bactérias da composição por quantidade de dose. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 e 1013, entre 102 e 1013, entre 103 e 1013, entre 104 e 1013, entre 105 e 1013, entre 106 e 1013, entre 107 e 1013, entre 108 e 1013, entre 109 e 1013, entre 1010 e 10 13, entre 1011 e 1013, entre 1012 e 1013, entre 10 e 1012, entre 102 e 1012, entre 103 e 1012, entre 104 e 1012, entre 105 e 1012, entre 106 e 1012, entre 107 e 1012, entre 108 e 1012 entre 109 e 1012 entre 1010 e 1012 entre 1011e 1012 entre 10 e 1011 , , , ,,entre 102 e 1011, entre 103 e 1013, entre 104 e 1013, entre 105 e 1013, entre 106 e 1013, entre 107 e 1011, entre 108 e 1011, entre 109 e 1011, entre 1010 e 1011, entre 10 e 1010, entre 102 e 1010, entre 103 e 1010, entre 104 e 1010, entre 105 e 1010, entre 106 e 1010, entre 107 e 1010, entre 108 e 1010, entre 109 e 1010, entre 10 e 109, entre 102 e 109, entre 103 e 109, entre 104 e 109, entre 105 e 10 9, entre 106 e 109, entre 107 e 109, entre 108 e 109, entre 10 e 10 8, entre 10 2 e 108, entre 103 e 108, entre 104 e 108, entre 105 e 108, entre 106 e 108, entre 107 e 108, entre10 e 107, entre 102 e 107, entre 103 e 107, entre 104 e 10 7, entre 105 e 107, entre106 e 107, entre 10 e 106, entre 102 e 106, entre 10 3 e 106, entre 104 e 106, entre105 e 106, entre 10 e 105, entre 102 e 105, entre 103 e 105, entre 104 e 105, entre10 e 104, entre 102 e 104, entre 103 e 10 4, entre 10 e 103, entre 102 e 103, ou entre 10 e 102 de bactérias totais por quantidade de dose.
[0429] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 e 10 13, entre 10 2 e 10 13, entre 10 3 e 10 13, entre 10 4 e 10 13, entre 10 5 e 10 13, entre 10 6 e 10 13, entre 10 7 e 10 13, entre 10 8 e 10 13, entre 10 9 e 10 13, entre 10 10 e 10 13, entre 10 11 e 10 13, entre 10 12 e 10 13, entre 10 e 10 12, entre 10 2 e 10 12, entre 10 3 e 10 12, entre 10 4 e 10 12, entre 10 5 e 10 12, entre 10 6 e 10 12, entre 10 7 e 10 12, entre10 8 e 10 12, entre 10 9 e 10 12, entre 10 10 e 10 12, entre 10 11 e 10 12, entre 10 e10 11, entre 10 2 e 10 11, entre 10 3 e 10 13, entre 10 4 e 10 13, entre 10 5 e 10 13,entre 10 6 e 10 13, entre 10 7 e 10 11, entre 10 8 e 10 11, entre 10 9 e 10 11, entre10 10 e 10 11, entre 10 e 10 10, entre 10 2 e 10 10, entre 10 3 e 10 10, entre 10 4 e 10 10, entre 10 5 e 10 10, entre 10 6 e 10 10, entre 10 7 e 10 10, entre 10 8 e 10 10, entre 10 9 e 10 10, entre 10 e 10 9, entre 10 2 e 10 9, entre 10 3 e 10 9, entre 10 4 e 10 9, entre 10 5 e 10 9, entre 10 6 e 10 9, entre 10 7 e 10 9, entre 10 8 e 10 9, entre 10 e 10 8, entre 10 2 e 10 8, entre 10 3 e 10 8, entre 10 4 e 10 8, entre 10 5 e 10 8, entre 10 6 e 10 8, entre 10 7 e 10 8, entre 10 e 10 7, entre 10 2 e 10 7, entre 10 3 e 10 7, entre 10 4 e 10 7, entre 10 5 e 10 7, entre 10 6 e 10 7, entre 10 e 10 6, entre 10 2 e 10 6, entre 10 3 e 10 6, entre 10 4 e 10 6, entre 10 5 e 10 6, entre 10 e 10 5, entre 10 2 e 10 5, entre 10 3 e 10 5, entre 10 4 e 10 5, entre 10 e 10 4, entre 10 2 e 10 4, entre 10 3 e 10 4, entre 10 e 10 3, entre 10 2 e 10 3, ou entre 10 e 10 2 CFUs de cada uma das bactérias da composição por quantidade de dose. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 e 10 13, entre 10 2 e 10 13, entre 10 3 e 10 13, entre 10 4 e 10 13, entre 10 5 e 10 13, entre 10 6 e 10 13, entre 10 7 e 10 13, entre 10 8 e 10 13, entre 10 9 e 10 13, entre 10 10 e 10 13, entre 10 11 e 10 13, entre 10 12 e 10 13, entre 10 e 10 12, entre 10 2 e 10 12, entre 10 3 e 10 12, entre 10 4 e 10 12, entre 10 5 e 10 12,entre 10 6 e 10 12, entre 10 7 e 10 12, entre 10 8 e 10 12, entre 10 9 e 10 12, entre10 10 e 10 12, entre 10 11 e 10 12, entre 10 e 10 11, entre 10 2 e 10 11, entre 10 3 e10 13, entre 10 4 e 10 13, entre 10 5 e 10 13, entre 10 6 e 10 13, entre 10 7 e 10 11,entre 10 8 e 10 11, entre 10 9 e 10 11, entre 10 10 e 10 11, entre 10 e 10 10, entre 10 2 e 10 10, entre 10 3 e 10 10, entre 10 4 e 10 10, entre 10 5 e 10 10, entre 10 6 e 10 10, entre 10 7 e 10 10, entre 10 8 e 10 10, entre 10 9 e 10 10, entre 10 e 10 9, entre 10 2 e 10 9, entre 10 3 e 10 9, entre 10 4 e 10 9, entre 10 5 e 10 9, entre 10 6 e 10 9, entre 10 7 e 10 9, entre 10 8 e 10 9, entre 10 e 10 8, entre 10 2 e 10 8, entre 10 3 e 10 8, entre 10 4 e 10 8, entre 10 5 e 10 8, entre 10 6 e 10 8, entre 10 7 e 10 8, entre 10 e 10 7, entre 10 2 e 10 7, entre 10 3 e 10 7, entre 10 4 e 10 7, entre 10 5 e 10 7, entre 10 6 e 10 7, entre 10 e 10 6, entre 10 2 e 10 6, entre 10 3 e 10 6, entre 10 4 e 10 6, entre 10 5 e 10 6, entre 10 e 10 5, entre 10 2 e 10 5, entre 10 3 e 10 5, entre 10 4 e 10 5, entre 10 e 10 4, entre 10 2 e 10 4, entre 10 3 e 10 4, entre 10 e 10 3, entre 10 2 e 10 3, ou entre 10 e 10 2 de CFUs totais por quantidade de dose.
[0430] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 -7 e 10 -1, entre 10 -6 e 10 -1, entre 10 -5 e 10 -1, entre 10 -4 e 10 -1, entre 10 -3 e 10 -1, entre 10 -2 e 10 -1, entre 10 -7 e 10 -2, entre 10 -6 e 10 -2, entre 10 -5 e 10 -2, entre 10 -4 e 10 -2, entre 10 -3 e 10 -2, entre 10 -7 e 10 -3, entre 10 -6 e 10 -3, entre 10 -5 e 10 -3, entre 10 -4 e 10 -3, entre 10 -7 e 10 -4, entre 10 -6 e 10 -4, entre 10 -5 e 10 -4, entre 10 -7 e 10 -5, entre 10 -6 e 10 -5, ou entre 10 -7 e 10 -6 de gramas de cada uma das bactérias na composição por quantidade de dose. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção contêm entre 10 -7 e 10 -1, entre 10 -6 e 10 -1, entre 10 -5 e 10 -1, entre 10 -4 e 10 -1, entre 10 -3 e 10 -1, entre 10 -2 e10 -1, entre 10 -7 e 10 -2, entre 10 -6 e 10 -2, entre 10 -5 e 10 -2, entre 10 -4 e 10 -2,entre 10 -3 e 10 -2, entre 10 -7 e 10 -3, entre 10 -6 e 10 -3, entre 10 -5 e 10 -3, entre 10 -4 e 10 -3, entre 10 -7 e 10 -4, entre 10 -6 e 10 -4, entre 10 -5 e 10 -4, entre 10 -7 e10 -5, entre 10 -6 e 10 -5, ou entre 10 -7 e 10 -6 de gramas de todas as bactériascombinadas por quantidade de dose.
[0431] Em um aspecto, uma invenção fornece um produto alimentício compreendendo qualquer uma das composições fornecidas na presente invenção e um nutriente. Também com o escopo da presente invenção, são os produtos alimentícios compreendendo qualquer cepa bacteriana descrita na presente invenção e um nutriente. Os produtos alimentícios são, em geral, destinados ao consumo por um humano ou animal. Quaisquer cepas bacterianas descrita na presente invençãos podem ser formuladas como um produto alimentício. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas são formuladas como um produto alimentício em forma de esporos. Em algumas modalidades, as cepas bacterianas são formuladas como um produto alimentício em forma vegetativa. Em algumas modalidades, o produto alimentício compreende tanto bactérias vegetativas quanto bactérias na forma de esporos. As composições podem ser utilizadas em alimentos ou bebidas, como alimentos ou bebidas saudáveis, alimentos ou bebidas para bebês, alimentos ou bebidas para gestantes, atletas, idosos ou outro grupo específico, um alimento funcional, bebida, um alimento ou bebida para uso específico de saúde, um suplemento dietético, um alimento ou bebida para pacientes, ou uma ração animal. Exemplos não limitantes dos alimentos e bebidas incluem várias bebidas, como sucos, bebidas refrescantes, bebidas de chá, preparações de bebida, bebidas de gelatina e bebidas funcionais; bebidas alcóolicas tais como cervejas; alimentos contendo carboidratos, como produtos alimentícios de arroz, macarrão, pães e massas; produtos de pasta tais como presuntos de peixe, salsichas, produtos de pasta de frutos do mar; produtos em embalagens flexíveis esterelizáveis tais como caril, comida com molhos espessos e ricos em amido, sopas; produtos lácteos, como leite, bebidas lácteas, sorvetes, queijos e iogurtes; produtos fermentados, como pastas fermentadas de soja, iogurtes, bebidas fermentadas e pickles; produtos de feijão; diversos produtos de confeitaria, como produtos de confeitaria ocidentais, incluindo biscoitos, biscoitos, e similares, produtos de confeitaria japoneses, incluindo pãezinhos de geléia cozidos no vapor, geleias macias de feijão adzuki, e similares, balas, gomas de mascar, gomas, sobremesas frias, incluindo geleias, caramelos, sobremesas congeladas; alimentos instantâneos, como sopas instantâneas e sopas instantâneas de feijão de soja; alimentos para microondas; e similares. Além disso, os exemplos incluem também alimentos saudáveis e bebidas preparados nas formas de pós, grânulos, comprimidos, cápsulas, líquidos, pastas e geléias.
[0432] Os produtos alimentícios que contêm cepas bacterianas descrita na presente invençãos podem ser produzidos utilizando métodos conhecidos no estado da técnica e podem conter a mesma quantidade de bactéria (por exemplo, em peso, quantidade ou CFU) como as composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção. A seleção de uma quantidade apropriada de bactéria no produto alimentício pode depender de vários fatores, incluindo, por exemplo, o tamanho da porção do produto alimentício, a freqüência de consumo do produto alimentício, as cepas bacterianas específicas contidas no produto alimentício, a quantidade de água no produto alimentício, e/ou condições adicionais para sobrevivência das bactérias no produto alimentício. Exemplos de produtos alimentícios que podem ser formulados para conter qualquer das cepas bacterianas descrita na presente invençãos incluem, sem qualquer limitação, uma bebida, um drinque, uma barra, um lanche, um produto lácteo, um produto de confeitaria, um produto à base de cereal, um produto pronto para consumo, uma fórmula nutricional, como uma formulação nutricional suplementar, um aditivo alimentar ou de bebida.
[0433] Em algumas modalidades, o indivíduo não recebeu uma dose de antibiótico antes da administração da composição bacteriana. Em algumas modalidades, não foi administrado ao indivíduo um antibiótico em pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 5, pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 20, pelo menos 25, pelo menos 30, pelo menos de 60, pelo menos de 90, pelo menos de 120, pelo menos de 180, pelo menos de 360 dias antes da administração das composições fornecidas na presente invenção.
[0434] Em algumas modalidades, pode ser administrado ao indivíduo uma ou mais doses de um antibiótico antes ou concomitantemente com uma composição bacteriana. Os antibióticos podem ser administrados por uma variedade de razões. Por exemplo, podem ser administrados antibióticos para remover espécies bacterianas do cólon e/ou intestino antes da administração das composições bacterianas fornecidas na presente invenção. Os antibióticos também podem ser administrados para suprimir infecções indesejadas no caso de tratamento contra o câncer. Em alguns casos, os antibióticos podem ser administrados como um método de tratamento para uma doença infecciosa.
[0435] Em algumas modalidades, é administrado ao indivíduo uma dose única de um antibiótico antes da composição bacteriana. Em algumas modalidades, é administrado ao indivíduo múltiplas doses de um antibiótico antes da composição bacteriana. Em algumas modalidades, é administrado ao indivíduo pelo menos 2, 3, 4, 5 ou mais doses de um antibiótico antes da composição bacteriana. Em algumas modalidades, o indivíduo recebe uma dose de um antibiótico substancialmente ao mesmo tempo que a composição bacteriana. Exemplos de antibióticos que podem ser administrados incluem, sem limitação, canamicina, gentamicina, colistina, metronidazol, vancomicina, clindamicina, fidaxomicina e cefoperazona.Métodos diagnósticos e prognósticos
[0436] Também são descritos na presente invenção métodos de diagnóstico (por exemplo, diagnósticos complementares) para uso na determinação se um indivíduo deve receber um tratamento, tal como uma composição como descrito na presente invenção e/ou qualquer um dos inibidores de ponto de verificação imunológico descritos na presente invenção. Tais métodos podem ser utilizados para diagnosticar uma doença, monitorar o progresso de uma doença, avaliar a eficácia de um tratamento para a doença, e/ou identificar pacientes adequados para um tratamento particular.
[0437] Consequentemente, os métodos descritos na presente invenção baseiam-se no nível de um marcador em uma amostra (por exemplo, uma amostra biológica contendo linfócitos) obtida de um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos envolvem analisar a presença e/ou nível de um marcador em uma ou mais amostras de um indivíduo.
[0438] Em algumas modalidades, o nível do marcador em uma amostra obtida de um indivíduo pode então ser comparado com uma amostra de referência ou uma amostra de controle para determinar um valor indicando a quantidade do marcador na amostra. Em algumas modalidades, um valor para um marcador é obtido comparando o nível de um marcador em uma amostra com o nível de outro marcador (por exemplo, um controle interno ou padrão interno) na amostra. O valor do marcador pode ser comparado a um valor de referência para determinar se o indivíduo tem ou está em risco para a doença. Em algumas modalidades, o nível do marcador é comparado a um limite predeterminado para o marcador, um desvio do qual pode indicar que o indivíduo tem uma doença. Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador for superior a um nível ou valor de referência, o indivíduo pode ser identificado como tendo ou em risco para uma doença, como descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador for menor que um nível ou valor de referência, o indivíduo pode ser identificado como tendo ou em risco de uma doença, conforme descrito na presente invenção.
[0439] Em algumas modalidades, o nível do marcador em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível do marcador em outra amostra obtida do mesmo indivíduo, por exemplo, uma amostra obtida do indivíduo em um horário diferente. Em algumas modalidades, o nível do marcador em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível do marcador em uma amostra obtida do indivíduo em um momento anterior, como antes da administração de qualquer uma das composições da presente invenção. Em algumas modalidades, o nível do marcador em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível do marcador em uma amostra obtida do indivíduo em um momento posterior, como após a administração de qualquer uma das composições da presente invenção.
[0440] Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador for maior em uma amostra em comparação com o nível ou valor do marcador em uma amostra do indivíduo obtido antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, será administrado ao indivíduo um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador for maior em uma amostra em comparação com o nível ou valor do marcador em uma amostra do indivíduo obtido antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, o indivíduo continuará uma terapia envolvendo administração de um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, o nível ou valor do marcador em uma amostra é melhorado pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, ou de pelo menos 200% em relação ao nível de valor do marcador em uma amostra antes da administração de uma composição como descrita na presente invenção.
[0441] Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador não for aumentado (por exemplo, igual ou menor) em uma amostra em relação ao nível ou valor do marcador em uma amostra do indivíduo obtido antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, a administração de um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invençãoserá interrompida. Em algumas modalidades, se o nível ou valor do marcador não for aumentado (por exemplo, igual ou menor) em uma amostra em comparação ao nível ou valor do marcador em uma amostra do indivíduo obtido antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, a administração de um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invenção será analisada após administração de uma composição como sugerida na presente invenção. Em algumas modalidades, o nível ou valor do marcador em uma amostra é reduzido pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, ou de pelo menos 200% em comparação com o nível de valor do marcador em uma amostra antes da administração de uma composição como descrita na presente invenção.
[0442] Em algumas modalidades, o nível do marcador é determinado analisando a expressão do marcador (por exemplo, nível de proteína ou ácido nucleico) e/ou o tipo de célula em que o marcador é expresso. Qualquer método conhecido no estado da técnica pode ser usado para analisar a expressão do marcador e/ou tipo de célula em que o marcador é expresso.
[0443] Também são fornecidos na presente invenção métodos baseados no nível ou grau de produção de IFNY em uma amostra (por exemplo, uma amostra biológica contendo esplenócitos) obtida de um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos envolvem analisar a presença e/ou nível de produção de IFNy em uma ou mais amostras de um indivíduo.
[0444] Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNy em uma amostra obtida de um indivíduo pode então ser comparado com uma amostra de referência ou uma amostra de controle para determinar um valor indicando a quantidade de produção de IFNy na amostra. Em algumas modalidades, um valor para a produção de IFNy é obtido comparando o nível de produção de IFNy em uma amostra com o nível de outra molécula (por exemplo, um controle interno ou padrão interno) na amostra. O valor da produção de IFNy pode ser comparado a um valor de referência para determinar se o indivíduo tem ou está em risco para a doença. Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNY é comparado a um limite predeterminado para produção de IFNY, um desvio do qual pode indicar que o indivíduo tem uma doença. Em algumas modalidades, se o nível ou valor da produção de IFNy for superior a um nível ou valor de referência, o indivíduo poderá ser identificado como tendo ou em risco para uma doença, como descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, se o nível ou valor da produção de IFNy for menor que um nível ou valor de referência, o indivíduo poderá ser identificado como tendo ou em risco para uma doença, como descrito na presente invenção.
[0445] Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNy em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível de produção de IFNy em outra amostra obtida do mesmo indivíduo, por exemplo, uma amostra obtida do indivíduo em um tempo diferente. Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNy em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível de produção de IFNy em uma amostra obtida do indivíduo em um momento anterior, como antes da administração de qualquer uma das composições descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNy em uma amostra de um indivíduo é comparado ao nível de produção de IFNy em uma amostra obtida do assunto em um momento posterior, como após a administração de qualquer uma das composições descritas na presente invenção.
[0446] Em algumas modalidades, se o nível ou valor de produção de IFNy for maior em uma amostra em comparação com o nível ou valor de produção de IFNy em uma amostra do indivíduo obtido antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, será administrado ao indivíduo um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, se o nível ou valor de produção de IFNy for maior em uma amostra em comparação com o nível ou valor de produção de IFNY em uma amostra do indivíduo obtida antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, o indivíduo continuará uma terapia envolvendo administração de um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, o nível ou o valor da produção de IFNy em uma amostra é melhorado pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, ou pelo menos 200% em comparação com o nível de valor da produção de IFNy em uma amostra antes da administração de uma composição como descrita na presente invenção.
[0447] Em algumas modalidades, se o nível ou valor de produção de IFNy não for aumentado (por exemplo, igual ou menor) em uma amostra em comparação ao nível ou valor de produção de IFNy em uma amostra do indivíduo obtida antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, a administração de um inibidor do ponto de verificação imunológico e uma composição descrita na presente invenção será interrompida. Em algumas modalidades, se o nível ou valor de produção de IFNy não for aumentado (por exemplo, igual ou menor) em uma amostra em comparação com o nível ou valor de produção de IFNy em uma amostra do indivíduo obtida antes da administração de uma composição descrita na presente invenção, a administração de um inibidor do ponto de verificação imunológico e de uma composição descrita na presente invenção será reanalisada após administração de uma composição como aqui sugerida. Em algumas modalidades, o nível ou o valor da produção de IFNy em uma amostra é reduzido pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, ou pelo menos 200% em comparação com o nível de valor da produção de IFNY em uma amostra antes da administração de uma composição como descrita na presente invenção.
[0448] Em algumas modalidades, o nível de produção de IFNy é determinado analisando a expressão de IFNy (por exemplo, proteína ou nível de ácido nucleico) e/ou o tipo de célula pelo qual o IFNy é produzido. Qualquer método conhecido do estado da técnica pode ser utilizado para analisar a expressão de IFNy e/ou identificar o tipo de célula que produz IFNy.
[0449] O nível de controle também pode ser um nível ou limite predeterminado. Tal nível predeterminado pode representar o nível do marcador ou a produção de IFNy em uma população de indivíduos que não têm ou não estão em risco para a doença alvo. Também pode representar o nível do marcador ou a produção de IFNy em uma população de indivíduos que possuem a doença alvo.
[0450] O nível predeterminado pode assumir várias formas. Por exemplo, pode ser um valor de corte único, como mediana ou média. Em algumas modalidades, tal nível predeterminado pode ser estabelecido com base em grupos comparativos, tais como onde um grupo definido é conhecido por ter uma doença alvo e outro grupo definido é conhecido por não ter a doença alvo. Alternativamente, o nível predeterminado pode ser um intervalo, por exemplo, um intervalo representando os níveis do metabólito em uma população de controle.
[0451] O termo usado na presente invenção, “um nível elevado” ou “um nível aumentado” significa que o nível do marcador ou produção de IFNy é maior que um valor de referência ou o nível em outra amostra, como uma amostra obtida do indivíduo anterior à administração de qualquer das composições descritas na presente invenção. Um nível elevado de um marcador ou produção de IFNy Inclui um nível do marcador ou produção de IFNy que, por exemplo, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% , 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% ou mais acima de um valor de referência ou acima do nível em outra amostra do indivíduo. Em algumas modalidades, o nível do marcador ou produção de IFNY na amostra de teste é de pelo menos 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 15, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 10000 vezes ou mais, superior ao nível de uma amostra de referência ou ao nível de outra amostra do indivíduo.
[0452] Conforme usado na presente invenção, “um nível diminuído” significa que o nível do marcador ou produção de IFNy é menor que um valor de referência ou o nível em outra amostra, como uma amostra obtida do indivíduo antes da administração de qualquer uma das composições da presente invenção. Um nível reduzido do marcador ou produção de IFNy inclui um nível do marcador ou produção de IFNy que é, por exemplo, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% , 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% ou inferior a um valor de referência ou ao nível em outra amostra do indivíduo. Em algumas modalidades, o nível do marcador ou produção de IFNy na amostra de teste é de pelo menos 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 15, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 10000 vezes ou mais abaixo do nível do marcador ou da produção de IFNy em uma amostra de referência ou do nível em outra amostra do indivíduo.
[0453] Um indivíduo identificado nos métodos descritos na presente invenção pode estar submetido a um tratamento adequado, tal como o tratamento com uma combinação de um inibidor do ponto de verificação imunológico e qualquer uma das composições, como descrita na presente invenção.
[0454] Os métodos de ensaio e kits descritos na presente invenção também podem ser aplicados para avaliação da eficácia de um tratamento para uma doença, tal como os descritos na presente invenção, dada a correlação entre o nível do marcador ou produção de IFNY e tais doenças. Por exemplo, múltiplas amostras biológicas podem ser coletadas de um indivíduo a quem um tratamento é realizado antes e após o tratamento ou durante o curso do tratamento. Os níveis de um marcador ou produção de IFNy podem ser indicativos de se o tratamento é eficaz.
[0455] Se o indivíduo for identificado como não responsivo ao tratamento, uma dose mais elevada e/ou a frequência da dose da composição e/ou inibidores do ponto de verificação imunológico serão administradas ao indivíduo identificado. Em algumas modalidades, a dose ou frequência de dose do agente terapêutico é mantida, diminuída ou interrompida em um indivíduo identificado como responsivo ao tratamento ou que não necessita de tratamento adicional. Alternativamente, um tratamento diferente pode ser aplicado ao indivíduo que é considerado não responsivo ao primeiro tratamento.
[0456] Em outras modalidades, os valores de um marcador ou produção de IFNy também podem ser invocados para identificar uma doença que pode ser tratáve, por exemplo administrando as composições descritas na presente invenção.
Métodos de rastreamento
[0457] São fornecidos na presente invenção métodos para rastrear bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas derivadas de bactérias para identificar bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas destas que produzem uma resposta desejada. Por exemplo, em algumas modalidades, os métodos de rastreamento são usados para identificar bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas derivadas de bactérias que induzem à ativação de células T produtoras de CD8+ IFNy. Em algumas modalidades, os métodos de rastreamento são utilizados para identificar bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas derivadas de bactérias que induzem a ativação de células T produtoras de CD8+ IFNY. Em algumas modalidades, os métodos de rastreamento são utilizados para identificar bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas derivadas de bactérias como um agente imunoestimulador.
[0458] Também são fornecidos na presente invenção métodos para rastrear substâncias de teste para identificar substâncias que induzem a ativação ou exacerbam uma doença causada por células T produtoras de CD8+ IFNy.
[0459] Em geral, os métodos de rastreamento podem ser realizados in vitro (por exemplo, utilizando células) ou in vivo (por exemplo, utilizando modelos animais não-humanos). Em algumas modalidades, os métodos envolvem o contato de uma população de células (por exemplo, células epiteliais intestinais, células mononucleares do sangue periférico) com uma substância de teste (por exemplo, bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas das mesmas) e avaliação de uma resposta. Em algumas modalidades, a resposta é o número e/ou atividade de uma população celular desejada (por exemplo, células T CD8+ IFNy).
[0460] Em algumas modalidades, os métodos envolvem a inoculação de um modelo animal não-humano com uma substância de teste (por exemplo, bactérias ou substâncias fisiologicamente ativas das mesmas) e avaliação de uma resposta. Em algumas modalidades, o modelo animal não-humano ingere a substância-teste. Em algumas modalidades, a resposta é o número e/ou atividade de uma população celular desejada (por exemplo, células T CD8+ IFNy). Em algumas modalidades, a resposta é uma melhoria de uma doença ou sintoma da mesma, ou indução/exacerbação de uma doença ou sintoma da mesma.
[0461] Em algumas modalidades, as bactérias e/ou as substâncias fisiologicamente ativas derivadas de bactérias identificadas em qualquer um dos métodos de rastreamento descritos na presente invenção, podem ser administradas a um indivíduo, por exemplo, para o tratamento de uma doença.Kits
[0462] A presente invenção também fornece kits para uso na avaliação da ativação do sistema imunológico, por exemplo, com base no grau ou nível de produção de IFNY em esplenócitos, envolvendo a administração a um indivíduo de qualquer das composições como descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, uma amostra pode ser obtida do indivíduo antes, durante e/ou após a administração de qualquer das composições descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, o kit contém uma ou mais moléculas para detectar e/ou medir a quantidade de produção de IFNy em uma amostra. Em algumas modalidades, a molécula que detecta ou mede a quantidade de produção de IFNy pode compreender um ou mais agentes de ligação que se ligam especificamente ao IFNy. Em algumas modalidades, o agente ligante é um anticorpo que se liga especificamente ao IFNy. Em algumas modalidades, o agente ligante faz parte de um sistema repórter, como um receptor em uma célula que se liga ao IFNy e induz a expressão de um gene que codifica uma molécula repórter. Em algumas modalidades, o kit também contém uma amostra padrão ou controle, na qual a quantidade de IFNy na(s) amostra(s) obtida(s) do indivíduo pode ser comparada.
[0463] Em algumas modalidades, o kit pode ser usado para a modalidade de qualquer um dos métodos diagnósticos complementares descritos na presente invenção.
[0464] Em algumas modalidades, o kit contém uma ou mais moléculas para detectar e/ou medir a quantidade ou a presença de qualquer uma das espécies bacterianas descritas na presente invenção, ou componentes das mesmas. Em algumas modalidades, a molécula que detecta ou mede a quantidade de uma cepa bacteriana pode compreender um ou mais agentes ligantes que se ligam especificamente à cepa bacteriana. Em algumas modalidades, o agente ligante se liga especificamente a uma característica de uma ou mais espécies bacterianas que identifica as espécies bacterianas. Em algumas modalidades, o agente ligante é um ácido nucléico que se liga especificamente a uma sequência de ácido nucléico de uma ou mais das espécies bacterianas descritas na presente invenção, como uma sequência 16S rRNA específica. Em algumas modalidades, o kit também contém um padrão ou amostra de controle para a qual a(s) amostra(s) obtida(s) do indivíduo pode ser comparada.
[0465] A presente descrição também fornece kits para uso na determinação de um método de tratamento, por exemplo, uma terapia tumoral, envolvendo a análise da expressão de um marcador (por exemplo CD44, peptídeo gp70 MC38 (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53)) específico para TCRβ, derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCRβ, CD8, IFNY, e/ou GzmB), antes, durante, e/ou após a administração de qualquer das composições descritas na presente invenção. Também são fornecidos na presente invenção kits compreendendo diagnósticos complementar para terapia tumoral com um inibidor do ponto de verificação imunológico (por exemplo, um inibidor de PD-1).
[0466] Em algumas modalidades, o kit inclui um ou mais componentes para analisar ou monitorar os níveis de expressão de um marcador, como CD44, CD8, IFNy, GzmB ou derivados de antígenos tumorais ligante-específico a TCRβ. Em algumas modalidades, o marcador é analisado detectando a presença do marcador, medindo o nível (quantidade) do marcador, e/ou um tipo de célula específico no qual o marcador é apresentado. Em algumas modalidades, a molécula que detecta ou mede a quantidade do marcador pode compreender um ou mais agentes ligantes que se ligam especificamente ao marcador. Em algumas modalidades, o agente ligante é um anticorpo que se liga especificamente ao marcador. Em algumas modalidades, o agente ligante é um multímero de MHC que se liga especificamente ao marcador.
[0467] Em algumas modalidades, o marcador é analisado através da detecção da presença de um ácido nucleico que codifica o marcador, medindo o nível (quantidade) de um ácido nucleico que codifica o marcador, e/ou um tipo de célula específica em que o ácido nucleico que codifica o marcador é expresso. Em algumas modalidades, o kit inclui um ou mais reagentes para o isolamento de ácidos nucléicos (por exemplo, RNA) a partir de uma amostra obtida do indivíduo. Em algumas modalidades, os kits ainda compreendem um agente de detecção (por exemplo, um anticorpo que se liga ao agente de ligação) para detectar a ligação do agente ao alvo (por exemplo, IFNY, espécies bacterianas) na amostra. O agente de detecção pode ser conjugado a um rótulo. Em algumas modalidades, o agente de detecção é um anticorpo que se liga especificamente a pelo menos um dos agentes ligantes. Em algumas modalidades, o agente ligante compreende uma marca que pode ser identificada e, direta ou indiretamente, ligada por um agente de detecção.
[0468] Em algumas modalidades, o kit pode ainda incluir uma ou mais terapias e/ou composições para administrar ao indivíduo. Por exemplo, o kit pode incluir um ou mais inibidores do ponto de verificação imunológico (por exemplo, inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1, inibidor de CTLA-4). Em algumas modalidades, o kit pode incluir uma composição contendo uma ou mais das cepas bacterianas descritas na presente invenção.
[0469] Em algumas modalidades, os kits podem ser para rastreamento de bactérias ou substâncias derivadas de bactérias, por exemplo, de ativação de células T produtoras de CD8+ IFNY. Em algumas modalidades, os kits incluem células, como células de uma linhagem celular. Em algumas modalidades, as células são células epiteliais intestinais, células mononucleares do sangue periférico.
[0470] Em algumas modalidades, o kit ou dispositivo inclui ainda um membro de suporte. Em algumas modalidades, o membro de suporte é uma membrana, como uma membrana de nitrocelulose, uma membrana de fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou uma membrana de acetato de celulose. Em alguns exemplos, o imunoensaio pode estar em um formato de ensaio de Western blot ou em um formato de ensaio de fluxo lateral.
[0471] Em algumas modalidades, o membro de suporte é uma placa de múltiplas cavidades, como uma placa ELISA. Em algumas modalidades, os imunoensaios descritos na presente invenção podem ser realizados em plataformas de alto rendimento. Em algumas modalidades, placas de múltiplas cavidades, por exemplo, placas de 24, 48, 96, 384 ou maiores, podem ser usadas para ensaios de detecção de alto rendimento.
[0472] No kit ou dispositivo de detecção, um ou mais dos agentes ligantes podem ser imobilizados em um elemento de suporte, que pode ser uma membrana, uma esfera, uma lâmina ou uma placa de múltiplas cavidades. A seleção de um membro de suporte apropriado para o imunoensaio dependerá de vários fatores, tais como o número de amostras e o método de detecção do sinal liberado do marcador conjugado com o segundo agente.
[0473] O kit também pode compreender um ou mais tampões como descrito na presente invenção, mas não limitado a um tampão de revestimento, um tampão de bloqueio, um tampão de lavagem, e/ou um tampão de parada.
[0474] Em algumas modalidades, o kit pode conter instruções de uso de acordo com qualquer um dos métodos descritos na presente invenção. As instruções relativas à utilização do kit incluem geralmente informação quanto à quantidade de cada componente e condições adequadas para a modalidade dos métodos de ensaio da presente invenção. Os componentes dos kits podem ser em doses unitárias, pacotes a granel (por exemplo, embalagens de múltiplas doses) ou doses de subunidades. As instruções fornecidas nos kits da presente invenção são tipicamente instruções escritas em um rótulo ou folheto informativo (por exemplo, uma folha de papel incluída no kit), mas instruções legíveis por máquina (por exemplo, instruções transportadas em um disco de armazenamento magnético ou óptico) também são aceitáveis.
[0475] O rótulo ou folheto informativo indica que o kit é usado para avaliar o nível de ativação do sistema imunológico, selecionando um tratamento, e/ou para fins de diagnóstico. Instruções podem ser fornecidas para praticar qualquer um dos métodos da presente invenção.
[0476] Os kits da presente invenção estão em embalagem adequada. Embalagem adequada inclui, mas não está limitada a, frascos, garrafas, jarros, embalagens flexíveis (por exemplo, Mylar vedado ou sacos de plástico), e semelhantes.
[0477] Os kits podem, opcionalmente, fornecer componentes adicionais, como informações interpretativas, como um controle e/ou amostra padrão ou de referência. Normalmente, o kit compreende um recipiente e um rótulo ou folheto(s) de embalagem ou associados ao recipiente. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece artigos de fabricação compreendendo os conteúdos dos kits descritos acima.
[0478] A Tabela 1 abaixo fornece números de identificação de sequência (SEQ ID NOs) utilizados nas composições de teste divulgadas na presente invenção. As espécies bacterianas mais próximas à cepa indicada são apresentadas por espécies do gênero. A sequência 16S rDNA associada a cada espécie de gênero identificada como a espécie genômica mais próxima também é fornecida. O alinhamento percentual apresenta a porcentagem de identidade entre a sequência da cepa indicada com a sequência da espécie genérica mais próxima e o comprimento do alinhamento. O Número de Acesso do GenBank das espécies relacionadas mais próximas é fornecido na última coluna.Tabela 1Tabela 1: Cepas e espécies com homologia máxima
Figure img0001
Figure img0002
[0479] As sequências de ácido nucleico do 16S rDNA, ou sua porção, paraas cepas bacterianas descrita na presente invençãos são fornecidas abaixo:SEQ ID NO:1 cepa 1 2G5_Phascolarctobacterium faecium_LN998073GACGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGAGAATTTTATTTCGGTAGAATTCTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTAGGCAACCTACCCTTTAGACGGGGACAACATTCCGAAAGGAGTGCTAATACCGGATGTGATCATCTTGCCGCATGGCAGGATGAAGAAAGATGGCCTCTACAAGTAAGCTATCGCTAAAGGATGGGCCTGCGTCTGATTAGCTAGTTGGTAGTGTAACGGACTACCAAGGCGATGATCAGTAGCCGGTCTGAGAGGATGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATCTTCCGCAATGGACGAAAGTCTGACGGAGCAACGCCGCGTGAGTGATGAAGGATTTCGGTCTGTAAAGCTCTGTTGTTTATGACGAACGTGCAGTGTGTGAACAATGCATTGCAATGACGGTAGTAAACGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCGAGCGTTGTCCGGAATTATTGGGCGTAAAGAGCATGTAGGCGGCTTAATAAGTCGAGCGTGAAAATGCGGGGCTCAACCCCGTATGGCGCTGGAAACTGTTAGGCTTGAGTGCAGGAGAGGAAAGGGGAATTCCCAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGCCTTTCTGGACTGTGTCTGACGCTGAGATGCGAAAGCCAGGGTAGCGAACGGGATTAGATACCCCGGTAGTCCTGGCCGTAAACGATGGGTA CTAGGTGTAGGAGGTATCGACCCCTTCTGTGCCGGAGTTAACGCAATAAGTACCCCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGGCTTGACATTGATTGAACGCTCTAGAGATAGAGATTTCCCTTCGGGGACAAGAAAACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCCTATGTTACCAGCAAGTAAAGTTGGGGACTCATGGGAGACTGCCAGGGACAACCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATGTCTTGGGCTACACACGTACTACAATGGTCGGAAACAGAGGGAAGCGAAGCCGCGAGGCAGAGCAAACCCCAGAAACCCGATCTCAGTTCGGATCGCAGGCTGCAACCCGCCTGCGTGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCAGGTCAGCATACTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAAAGTTGGTAACACCCGAAGCCGGTGAGGTAACCTASEQ ID NO:2 cepa 2 1A6_ Fusobacterium ulcerans_KR822463GATGAACGCTGACAGAATGCTTAACACATGCAAGTCTACTTGATCCTTCGGGTGAAGGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTAAAGAACTTGCCTTACAGACTGGGACAACATTTGGAAACGAATGCTAATACCGGATATTATGATTGGGTCGCATGATCTGATTATGAAAGCTATATGCGCTGTGAGAGAGCTTTGCGTCCCATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGACGATGATGGGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACAAGGGGACTGAGACACGGCCCTTACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGGACAATGGACCAAAAGTCTGATCCAGCAATTCTGTGTGCACGAAGAAGTTTTTCGGAATGTAAAGTGCTTTCAGTTGGGAAGAAGTCAGTGACGGTACCAACAGAAGAAGCGACGGCTAAATACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTATGTCGCAAGCGTTATCCGGATTTATTGGGCGTAAAGCGCGTCTAGGCGGCTTAGTAAGTCTGATGTGAAAATGCGGGGCTCAACCCCGTATTGCGTTGGAAACTGCTAAACTAGAGTACTGGAGAGGTAGGCGGAACTACAAGTGTAGAGGTGAAATTCGTAGATATTTGTAGGAATGCCGATGGGGAAGCCAGCCTACTGGACAGATACTGACGCTAAAGCGCGAAAGCGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGGGGTCGAACCTCAGCGCCCAAGCTAACGCGATAAGTAATCCGCCTGGGGAGTACGTACGCAAGTATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACA AGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAGGAACCTTACCAGCGTTTGACATCCCAAGAAGTTAACAGAGATGTTTTCGTGCCTCTTCGGAGGAACTTGGTGACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTTTCGTATGTTACCATCATTAAGTTGGGGACTCATGCGAGACTGCCTGCGATGAGCAGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATACGCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGGTAGTACAGAGAGCTGCAAACCTGCGAGGGTAAGCTAATCTCATAAAACTATTCTTAGTTCGGATTGTACTCTGCAACTCGAGTACATGAAGTTGGAATCGCTAGTAATCGCAAATCAGCTATGTTGCGGTGAATACGTTCTCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAGAGTTGGTTGCACCTGAAGTAACAGGCCTAACCGTAASEQ ID NO:3 cepa 3 1B11_Bacteroides dorei_CP011531AGTTTGNNNTATGGCTCAGGATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGGTCTTAGCTTGCTAAGGCTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGTCTACTCTTGGCCAGCCTTCTGAAAGGAAGATTAATCCAGGATGGGATCATGAGTTCACATGTCCGCATGATTAAAGGTATTTTCCGGTAGACGATGGGGATGCGTTCCATTAGATAGTAGGCGGGGTAACGGCCCACCTAGTCAACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGATGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATAAAGGAATAAAGTCGGGTATGCATACCCGTTTGCATGTACTTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGATGGATGTTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGATGTCTTGAGTGCAGTTGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTAAGCTGCAACTGACATTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACGGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACGGCAAGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCAC 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limosum_AB595134GACGAACGCTGGCGGTATGCTTAACACATGCAAGTCGAACGAGAAGGTTTTGATGGATCCTTCGGGTGACATTAGAACTGGAAAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCCTATGGAAAGGAATAGCCTCGGGAAACTGGGAGTAAAGCCTTATATTATGGTTTTGTCGCATGGCAAGATCATGAAAACTCCGGTGCCATAGGATGGACCCGCGTCCCATTAGCTAGTTGGTGAGATAACAGCCCACCAAGGCGACGATGGGTAACCGGTCTGAGAGGGCGAACGGTCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAATACCGCGTGAGTGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAAGCTCTGTTATTGGGGAAGAAGAATGACGGTACCCAATGAGGAAGTCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGACAAGCGTTGTCCGGAATGACTGGGCGTAAAGGGCGCGTAGGCGGTCTATTAAGTCTGATGTGAAAGGTACCGGCTCAACCGGTGAAGTGCATTGGAAACTGGTAGACTTGAGTATTGGAGAGGCAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTGCTGGACAAATACTGACGCTGAGGTGCGAAAGCGTGGGGAGCGAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGGGAAACTCAGTGCCGCAGTTAACACAATAAGCATTCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCAGCGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCCTCTGACGAGCCTAGAGATAGGAAGTTTCCTTCGGGAACAGAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTGCCTTTAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTAGAGGGACTGCCGTAGACAATACGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGTCTGAACAGAGGGCCGCGAAGCCGCGAGGTGAAGCAAATCCCTTAAAACAGATCCCAGTTCGGATTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCATGAAGTTGGAGTTGCTAGTAATCGCGGATCAGAATGCCGCGGTGAAT 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GGTGCGGCTGGATCACCTCCTTTSEQ ID NO:63 H82G1_16SRNA_ribossômicoATGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGAACTTAGCTTGCTAAGTTTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATGACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATACCCGATGGCATAGTTCTTCCGCATGGTGGAACTATTAAAGAATTTCGGTCATCGATGGGGATGCGTTCCATTAGGTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGCCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTGAGGCACGTGTGCCTTTTTGTATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGACGCTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGGTGTCTTGAGTACAGTAGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTGGACTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAATTGCAACTGAATGATGTGGAGACATGTCAGCCGCAAGGCAGTTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCGATAGTTACCATCAGGTGATGCTGGGGACTCTGTCGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCAGCTACACGGCGACGTGATGCTAATCCCGAAAGCCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTGCGTAACCGCAAGGAGCGCCCTAGGGTA AAACTGGTGATTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGG AACACCTCCTTSEQ ID NO:64 H82G5_16SRNA_ribossômicoATTGGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAA GTCGAACGGAGAATTTTATTTCGGTAGAATTCTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCG TAGGCAACCTACCCTTTAGACGGGGACAACATTCCGAAAGGAGTGCTAATACCGGATG TGATCATCTTGCCGCATGGCAGGATGAAGAAAGATGGCCTCTACAAGTAAGCTATCGCT AAAGGATGGGCCTGCGTCTGATTAGCTAGTTGGTAGTGTAACGGACTACCAAGGCGAT GATCAGTAGCCGGTCTGAGAGGATGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAA ACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATCTTCCGCAATGGACGAAAGTCTGACGGAG CAACGCCGCGTGAGTGATGAAGGATTTCGGTCTGTAAAGCTCTGTTGTTTATGACGAAC GTGCAGTGTGTGAACAATGCATTGCAATGACGGTAGTAAACGAGGAAGCCACGGCTAA CTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCGAGCGTTGTCCGGAATTATTGGG CGTAAAGAGCATGTAGGCGGCTTAATAAGTCGAGCGTGAAAATGCGGGGCTCAACCCC GTATGGCGCTGGAAACTGTTAGGCTTGAGTGCAGGAGAGGAAAGGGGAATTCCCAGT GTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGCCTTTCTGGACTGTGTCTGACGCTGAGATGCGAAAGCCAGGGTAGCGAACGGGATTAGATACCCCG GTAGTCCTGGCCGTAAACGATGGGTACTAGGTGTAGGAGGTATCGACCCCTTCTGTGCC GGAGTTAACGCAATAAGTACCCCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGTTGAAACTCAA AGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACG CGAAGAACCTTACCAAGGCTTGACATTGATTGAACGCTCTAGAGATAGAGATTTCCCTT CGGGGACAAGAAAACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTG GGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCCTATGTTACCAGCAAGTAAAGTTGGG GACTCATGGGAGACTGCCAGGGACAACCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAGTC ATCATGCCCCTTATGTCTTGGGCTACACACGTACTACAATGGTCGGAAACAGAGGGAAG CGAAGCCGCGAGGCAGAGCAAACCCCAGAAACCCGATCTCAGTTCGGATCGCAGGCT GCAACCCGCCTGCGTGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCAGGTCAGCATACTGCGGTG AATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAAAGTTGGTAACACCCG AAGCCGGTGAGGTAACCTATTAGGAGCCAGCCGTCTAAGGTGGGGCCGATGATTGGG GTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT
[0481] A invenção não está limitada na sua aplicação aos detalhes de construção e à disposição dos componentes apresentados na descrição seguinte ou ilustrada nos desenhos. A invenção é capaz de outras modalidades e de ser praticada ou de ser realizada de várias maneiras. Além disso, a fraseologia e terminologia usadas na presente invenção são para o propósito de descrição e não devem ser consideradas como limitantes. O uso de “incluindo”, “compreendendo” ou “tendo”, “contendo”, “envolvendo”, e suas variações na presente invenção, engloba os itens listados a seguir e seus equivalentes, bem como itens adicionais.
[0482] Salvo indicação em contrário, os termos científicos e técnicos utilizados em relação à presente invenção devem ter os significados que são normalmente entendidos pelos técnicos no assunto. Além disso, a menos que seja exigido de outra forma pelo contexto, os termos singulares deverão incluir pluralidades e termos de pluralidade incluem o singular. Os métodos e técnicas da presente invenção são geralmente realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos no estado da técnica. Geralmente, as nomenclaturas utilizadas em associação com as técnicas de bioquímica, enzimologia, biologia molecular e celular, microbiologia, virologia, cultura de células ou tecidos, genética e proteína e química nucleica descrita na presente invençãos são as bem conhecidas e vulgarmente utilizadas no estado da técnica. Os métodos e técnicas da presente invenção são geralmente realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos no estado da técnica e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação, salvo indicação em contrário.
[0483] A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos, que de modo algum devem ser interpretados como também de caráter limitativo. Todo o conteúdo de todas as referências (incluindo referências bibliográficas, patentes publicadas, pedidos de patentes publicadas, pedidos de patentes co-pendentes) citados ao longo deste pedido são aqui expressamente incorporados por referência, em particular para o ensino que é aqui mencionado acima. No entanto, a citação de qualquer referência não se destina a ser uma admissão de que a referência é estado da técnica.EXEMPLOSExemplo 1: Identificação de um coquetel bacteriano indutor de células T CD8+
[0484] Os camundongos C57BL/6 mantidos sob condições isentas de patágenos específicos (SPF) que possuem microbiota residente têm abundantes células T CD8+ IFNY, enquanto que marcadamente poucas células T CD8+ IFNY foram encontradas na lâmina própria intestinal de camundongos livres de germes (Ver a figura 1). Isso indica que a microbiota intestinal induz à acúmulo de células T CD8+ IFNy. Um subconjunto de células T CD8+ IFNy também expressou CD103 bem como GranzymeB (ver Figura 2A), sugerindo que o subconjunto era células T de memória tecido-residente. A figura 3A mostra que números notavelmente pequenos de células T CD8+ IFNy foram encontrados em camundongos SPF C57BL/6 comprados de Charles River Laboratories Inc. e Japan SLC Inc., em comparação com camundongos SPF C57BL/6 adquiridos da CLEA Japan Inc. e camundongos criados em RIKEN. Quando os camundongos SPF C57BL/6 da Charles River Laboratories Inc. foram co-alojados juntamente com camundongos CLEA na mesma gaiola, observou-se um aumento de células T CD8+ IFNy em camundongos fornecidos por Charles River Laboratories Inc. (Figuras 4A e 4B ). Este achado reforça fortemente a hipótese de que existem espécies microbianas específicas na microbiota do camundongo que induzem e acumulam células T CD8+ IFNY no intestino.
[0485] Em seguida, investigou-se se a microbiota intestinal humana continha micróbios capazes de induzir células T CD8+ IFNy. Amostras de fezes foram coletadas de seis voluntários humanos saudáveis (A ~ F). As amostras foram administradas individualmente por via oral em camundongos C57BL/6 livres de germes mantidos em isoladores estéreis (cinco ou seis camundongos por grupo). Quatro semanas após inoculação oral de amostras de fezes, os camundongos foram sacrificados, e o intestino delgado e o colón foram colhidos e investigados quanto a células T CD8+ IFNy por FACS.
[0486] Como mostrado nas Figuras 5A e 5B, as células T CD8+ IFNy colônicas foram mais notavelmente induzidas em camundongos inoculados com uma amostra de fezes coletada do doador B. Entre camundongos inoculados com a amostra de fezes B do doador, selecionamos um camundongo que exibiu a maior freqüência de células T CD8+ IFNy (daqui em diante chamada rato B#5’). De modo a concentrar micróbios responsáveis pela indução de células T CD8+ IFNy, o conteúdo cecal foi colhido a partir do rato B#5 e inoculado em um outro camundongo livre de germes. Os camundongos foram então administrados oralmente bebendo água com ou sem Ampicilina, Metronidazol, Estreptomicina ou Tilosina (cinco camundongos por grupo). Alternativamente, os conteúdos cecais do rato B#5 foram tratados com 3% de clorofórmio e inoculados oralmente em outros cinco ratos livres de germes ("B#5+ Chrolo"). As figuras 6A e 6B mostram que o tratamento com ampicilina melhorou a indução de células T CD8+ IFNy da lâmina própria colônica pela microbiota B#5 de camundongo, enquanto outro tratamento com antibióticos ou tratamento com clorofórmio reduziu a capacidade de indução de células T CD8+ IFNy pela microbiota rato B#5.
[0487] As Figuras 7A e 7B mostram a análise da unidade taxonômica operacional (OTU) do conteúdo intestinal de camundongos inoculados com microbiota rato B#5 e tratados com/sem antibióticos ou clorofórmio. O conteúdo de cecal foi coletado de dois camundongos B#5+ AMP que exibiram a maior freqüência de células T CD8+ IFNY (rato B#5+ AMP-2 e rato B#5+ AMP-3) e cultivados em câmara anaeróbica. Foram escolhidas 304 colônias e o sequenciamento gênico 16S rRNA revelou que 26 cepas foram isoladas. Vinte e uma cepas foram selecionadas das 26 cepas, excluindo 5 cepas que foram incluídas na microbiota de camundongos B#5+ Chrolo (portanto, são consideradas desnecessárias para a indução de células T CD8+ IFNy). A mistura de 21 cepas foi inoculada oralmente em camundongos livres de germes e foi observada uma forte indução de células T CD8+ IFNy (Figuras 8A e 8B). As células T CD8+ IFNy induzidas pelas 21 cepas também expressaram CD103 e uma parte das células IFNy+ T CD8+ expressou Granzyme B também (Figuras 9A e 9B). Uma mistura de 11 cepas com a correlação mais alta com células T CD8+ IFNy foi também inoculada em camundongos GF. A mistura de 11 cepas (11 mistura) foi oralmente uma forte indução de células T CD8+ IFNy , mesmo quando comparada com a mistura de 21 cepas (21 mistura) (Figuras 10A e 10B). A identificação das espécies bacterianas com a maior homologia a cada uma das cepas do 11 mix é fornecida na Tabela 2, abaixo.Tabela 2Tabela 2: Mistura de 11 cepas
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Exemplo 1A: Caracterização adicional da mistura de 11 cepas (ComposiçãoA).
[0488] As cepas da Tabela 2 foram caracterizadas adicionalmente por re- sequenciamento das sequências 16S e por sequenciamento do genoma completo. Os resultados da caracterização adicional são encontrados na Tabela 3.Tabela3Tabela 3: Caracterização adicional do 11-mix (a mistura de 11 cepas)
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Exemplo 2: caracterização adicional de um coquetel bacteriano indutor de células T CD8+
[0489] Vinte e seis cepas isoladas do conteúdo cecal de camundongos B#5+ AMP que exibiram altas freqüências de células T CD8+ IFNY são mostradas na Figura 11. Entre as 26 cepas, 11 cepas (“11 mix”) foram correlacionadas positivamente com a frequência de células T CD8+ IFNy. Portanto, essas 11 cepas foram selecionadas para experimentos posteriores, e a mistura de 11 cepas (“11-mix”) foi inoculada em camundongos livres de germes (Ver também a Tabela 2). A colonização com a 11-mix resultou em uma forte indução de células colônicas T CD8+IFNy (Figuras 10A, 10B, 12A, e 12B), enquanto as outras 10 cepas (“10-mix”) induziram fracamente as células T CD8+ IFNy aos níveis induzidos pelo 11-mix (Figuras 12A e 12B). Camundongos inoculados com uma mistura de cepas bacterianas indutoras de 17 Treg (Ver por exemplo, WO2013/080561; Atarashi et al., Nature (2013) 500 (7461): 232-236;Narushima et al., Gut Microbes (2014) 5 ( 3): 333-339) não acumulou células T CD8+ IFNy (Figuras 12A e 12B).
[0490] Uma comparação filogenética usando sequências gênicas 16S rRNA mostrou que a mistura de 11 cepas (também referida como "a mistura 11") consiste em 7 cepas pertencentes a Bacteroidales ("7 cepas") e 4 cepas de não- Bacteroidales: 2 Clostridiales, 1 Fusobacteriales e 1 Selenomonadales (“4 cepas”) (Ver Figura 13 e Tabela 4).
[0491] A inoculação com a mistura de 4 cepas não Bacteroidales (“4-mix”) resultou em um forte acúmulo de células colônicas T CD8+IFNy, comparável ao nível de células colônicas T CD8+IFNy observado em camundongos colonizados com o 11 mix. Em contraste, a colonização com 7 cepas de Bacteroidales (“7- mix”) induziu fracamente as células T CD8+ IFNy + (Figuras 14A e 14B).
[0492] Uma repetição da experiência é mostrada na Figura 47, que mostra que a 11-mix é mais efetiva que a 7-mix ou a 4-mix. Os dados do experimento mostrado na Figura 47 têm forte suporte estatístico.
[0493] A identificação das espécies bacterianas com a maior homologia a cada uma das cepas no mix 4 é fornecida na Tabela 4, abaixo.Tabela 4Tabela 4: Mistura de 4 cepas
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Exemplo 3: Características anticancerígenas do cocktail bacteriano indutor de células T CD8+
[0494] Para investigar se a colonização com 11 mix poderia melhorar as respostas imunitárias anticancerígenas, foi utilizado um modelo de tumor subcutâneo. Camundongos SPF foram tratados com mistura de antibióticos (1 g/L de ampicilina, 0,5 g/L de vancomicina, 1g/L de metronidazol, e 1 g/L de neomicina) através da água potável do dia -7 ao dia 2. A linhagem celular de câncer de cólon MC38 (3x105 células por camundongo) foi injetada subcutaneamente no flanco direito de camundongos no dia 0. O tratamento com antibióticos foi interrompido no dia 2, e os camudongos receberam por sonda microbiota fecal de camundongos SPF misturada com ou sem 11-mix no dia 3. Para os grupos de tratamento com 11 mix, os camundongos foram alimentados com 11 mix duas ou três vezes por semana até o final do teste. Para os grupos de tratamento do anticorpo anti-PD-1 (Ab), os camundongos foram injetados intraperitonealmente com 200 μg de Ab monoclonal anti-PD1 (clone J43) nos dias 3, 5 e 9. O tamanho do tumor foi medido utilizando um calibre e o volume do tumor foi determinado como comprimento x largura 2 x 0,5.
[0495] O tratamento com 11 mix sozinho (isto é, com um anti-PD1 Ab) suprimiu significativamente o crescimento do tumor MC38 (Ver Figura 15). A combinação do 11 mix e anti-PD1 Ab exibiu o efeito supressor mais forte no crescimento de células tumorais (Ver Figura 15). O tratamento com 11 mix e anti-PDlAb resultou em um acúmulo elevado de células T CD8+ IFNY na massa do tumor MC38 (Ver Figuras 16A e 16B). Um subconjunto de células T CD8+ IFNy em tumores expressou receptores de células T específicos para gp70p15E604-611 (KSPWFTTL; SEQ ID NO: 53), que é um epítopo imunodominante de MC38 (Figura 17A). Além disso, um subconjunto de células T CD8+ IFNy expressou CD44 e Granzyme B, sugerindo que as células T CD8+ IFNy acumuladas no tumor incluíam células T CD8+ citotóxicas específicas do tumor e do tipo memória (Ver Figuras 17A e 17B). O efeito sobre as células T CD4+ IFN+ é mostrado na Figura 18.
[0496] A inoculação oral com a 11 mix resultou no aumento do número de esplenócitos produtores de IFN, mesmo na ausência de estimulação antigênica tumoral (Ver Figura 19). Estes resultados mostram que o tratamento com 11 mix em combinação com, ou sem, anti-PD1 Ab ativam sistematicamente as células T CD8 que respondem às células tumorais.Exemplo 4: Características anticancerígenas do coquetel bacteriano indutor de células T CD8+ em combinação com o inibidor do ponto de verificação imunológico de CTLA-4
[0497] Para investigar se a colonização com o 11-mix em combinação com o inibidor do ponto de verificação imunológico CTLA4 poderia aumentar a resposta imunológica anticâncer, um modelo de tumor subcutâneo foi usado (Fig. 24). Os ratos foram tratados com mistura de antibióticos durante 5 dias (do dia -21 ao dia -16), seguido de um período de dois dias para remover por lavagem os antibióticos. Uma linhagem celular de câncer de cólon MC38 (3x10 5 células por rato) foi injetada subcutaneamente no flanco direito de camundongos no dia -14. Os animais foram distribuídos aleatoriamente nos seguintes grupos de tratamento:Grupo 1: Sem antibióticos, sem tratamento (fornece uma referência para a progressão padrão do modelo do tumor MC38);Grupo 2: Pré-tratamento de antibiótico, sem tratamento (fornece uma referência para a progressão do modelo de tumor MC38 com pré-tratamento com antibiótico);Grupo 3: monoterapia com 11 misturas (referida como AAM1 nas Figuras 25 e 26);Grupo 8: combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (9H10) e 11-mix (referido como AAM1 nas figuras 25 e 26);Grupo 9: monoterapia com anticorpo anti-CTLA-4 (9H10).
[0498] Tratamentos com coquetel bacteriano também foram iniciados no dia 14 e administrados quinzenalmente 4 vezes. Para os grupos que receberam o inibidor do ponto de verificação imunológico CTLA-4, o tratamento foi iniciado quando o volume do tumor atingiu aproximadamente 100 mm3 (100150 mm3). O anticorpo anti-CTLA-4 foi administrado nos dias 1, 4 e 7. Os camundongos foram avaliados quanto ao peso e sobrevivência ao longo do teste. O tamanho e o volume do tumor foram medidos.
Medições de Tumor
[0499] O grupo de camundongos que recebeu o anticorpo anti-CTLA-4 sozinho (Grupo 9) teve um crescimento tumoral ligeiramente reduzido em comparação com camundongos de controle. A combinação do 11-mix (referido como "AAM1" na figura 25) e o anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo 8) reduziu significativamente o crescimento do tumor em comparação com o 11-mix em si e em comparação com o anticorpo anti-CTLA-4 sozinho. Ver a figura 25. Os gráficos de volume tumoral de camundongos individuais são mostrados na figura 27.Sobrevivência
[0500] O grupo de ratos que recebeu o anticorpo anti-CTLA-4 sozinho teve uma sobrevivência ligeiramente aumentada em comparação com os ratos de controle. O 11-mix por si só não teve impacto na sobrevivência. A combinação do 11-mix (referido como "AAM1" na figura 26) e o anticorpo anti-CTLA-4 aumentou significativamente a sobrevivência dos camundongos tratados (Grupo 8). Ver a figura 26.Exemplo 5: Características anti-cancerígenas de coquetéis bacterianos indutores de células T CD8+ em combinação com um anticorpo anti-PD1
[0501] Para investigar se a colonização com o 4-mix ou 11-mix em combinação com inibidor anti-PD1 de ponto de verificação imunológico poderia melhorar respostas imunológicas anticâncer na ausência de pré-tratamento com antibiótico e enxerto precedente, uma linhagem celular de câncer de cólon MC38 (3x105 células por ratinho) foi injetada subcutaneamente no flanco direito de camundongos no dia 14 (Ver a figura 28). Os animais foram distribuídos aleatoriamente nos seguintes grupos de tratamento:Grupo 1: sem tratamento;Grupo 3: monoterapia com 11 mix (denominada “AAM1” nas figuras 28 e 29);Grupo 4: monoterapia com 4 mix (referido como "AAM2" nas figuras 28 e 29);Grupo 5: monoterapia com anticorpo anti-PD1 (RMP1-14); Grupo 6: combinação anticorpo anti-PD1 (RMP1-14) e 11-mix (referido como "AAM1" nas figuras 28 e 29); e Grupo 7: combinação de anticorpo anti-PD1 (RMP1-14) e 4-mix (referido como "AAM2" nas figuras 28 e 29).
[0502] Os tratamentos foram iniciados no dia 1 (volume do tumor de aproximadamente 100-150 mm3). O tratamento com coquetel bacteriano e o anticorpo anti-PD1 foram administrados quinzenalmente duas vezes. Os camundongos foram avaliados quanto ao peso e sobrevivência ao longo do teste. O tamanho e o volume do tumor foram medidos.
Medição de Tumor
[0503] O tratamento com o anticorpo anti-PD1 sozinho ou em combinação tanto com o 4-mix como com o 11-mix resultou em uma redução no crescimento do tumor em comparação com sem-tratamento. A figura 30 mostra gráficos de volume tumoral dos camundongos individuais tratados nos testes do Exemplo 5 (controle, 11-mix; a-DP-1 Ab; 11-mix+ aPD-1 Ab). O volume do tumor não aumentou em múltiplos animais no grupo de tratamento 11-mix+ αPD-1 Ab (painel inferior direito). A figura 32 mostra gráficos de volume tumoral de camundongos individuais tratados nos testes do Exemplo 5 (controle, 4-mistura; a-PD-1 Ab; 4-mix+ aPD-1 Ab). O volume do tumor não aumentou em vários animais no grupo de tratamento 4-mix+ αPD-1 Ab (painel inferior direito).
Sobrevivência
[0504] Os dados de sobrevivência são mostrados na figura 31 para o controle, 11-mix; PD-1 Ab; e grupos 11-mix+ PD-1 Ab. A combinação do 11-mix e do αPD-1 Ab mostrou aumento da sobrevida quando comparado ao 11-mix ou ao αPD-1 Ab por conta própria.
[0505] Os dados de sobrevivência combinados de ratos no controle, 4-mix; αPD-1 Ab; os grupos 4-mix+ αPD-1 Ab, 11-mix, e 11-mix+ αPD-1 Ab são mostrados na figura 33. Tanto a combinação do 4-mix e do αPD-1 Ab e a combinação do 11 -mix e o anticorpo αPD-1 mostrou aumento da sobrevida quando comparado ao αPD-1 Ab por conta própria.Exemplo 6: Características anticancerígenas da combinação de coquetel bacteriano indutor de células T CD8+ com um anticorpo anti-PD1 em um modelo de melanoma
[0506] Um modelo de rato com enxerto de melanoma foi utilizado para avaliar a eficácia do 11-mix em combinação com um anticorpo PD-1 no tratamento do melanoma. Como mostrado nas linhas do tempo nas figuras 34 e 35, os camundongos receberam antibióticos (Ampicilina, Vancomicina, Metronidazol e Neomicina: "AVMN") do dia -3 ao dia 2. No dia 0, os camundongos foram enxertados com 7x105 células de melanoma Braf Pten. Os camundongos foram agrupados nos seguintes grupos de tratamento:- fezes livres de patógenos específicos (SPF);- fezes SPF+ anticorpo anti-PD1;- fezes SPF+ 11-mix; e-fezes SPF+ 11-mix+ anticorpo anti-PD1.
[0507] Nos dias 3, 6, e 9, os camundongos foram administrados com fezes SLC SPF de camundongos isentos de patógenos específicos (SPF) obtidos do Japan SLC (fezes SLC SPF), um anticorpo anti-PD1 (setas nas linhas temporais nas figuras 34 e 35) e/ou o 11-mix (setas com asterisco nas linhas do tempo nas figuras 34 e 35). A 11 mix foi administrada aos grupos indicados de amundongos 2 ou 3 vezes por semana por gavagem. Os camundongos que receberam a combinação do anticorpo anti-PD1 e do 11-mix reduziram o volume do tumor (figura 34), e do tumor (figura 35) e peso do tumor (figura 36) em comparação com os outros grupos de camundongos.
[0508] Os linfócitos foram isolados a partir de tumores obtidos a partir dos camundongos nos dias 22 e 24 e corados utilizando anticorpos para marcadores celulares, incluindo CD3, TCRp, CD8, CD4, IFNY, Granzyme e IL-17. O tratamento com a combinação de anticorpos 11-mix e anti-PD1 resultou em acúmulo elevada de células T CD8+ IFNy no tumor de melanoma. Figuras 37A-37C e 38. Neste teste, não houve diferença significativa no número de células IFN++ GzmB+, culas Th1, células Th17 ou célullas Treg entre os grupos de camundongos. Figuras 39A-39D.
[0509] Estes resultados mostram que o tratamento com 11-mix em combinação com o anticorpo anti-PD1 ativa sistematicamente células T CD8 no melanoma.Exemplo 7: indução de células T CD8 em camundongos isentos de patógenos específicos (SPF)
[0510] Os parâmetros experimentais foram avaliados quanto à indução de células T CD8 pelo coquetel bacteriano de 11 mix. Os animais utilizados neste estudo foram camundongos isentos de patógenos específicos (camundongos SPF) em comparação com camundongos livres de germes. Como mostrado na figura 40, os camundongos foram agrupados nos seguintes grupos de tratamento:- 11-mix multi-dose;- AVMN+ SPF fezes;- AVMN+ SPF fezes+ dose única de 11 mix; e-AVMN+ SPF fezes+ 11-mix multi-dose.
[0511] Os grupos indicados de camundongos receberam antibióticos (Ampicilina, Vancomicina, Metronidazol e Neomicina: “AVMN”) em sua água potável do dia -5 ao dia -1. Camundongos foram inoculados com fezes SPF com ou sem o 11-mix no dia 0. Para grupos que receberam doses múltiplas do 11- mix, o coquetel bacteriano também foi administrado na água nos dias 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24 e 28
[0512] Os linfócitos foram isolados dos camundongos nos dias 22 e 24 e corados utilizando anticorpos para marcadores celulares, incluindo CD3, TCRp, CD8, CD4, IFNY, Granzyme e IL-17. Os camundongos que receberam o pré- tratamento com antibiótico e as doses múltiplas de 11-mix mostraram níveis aumentados de células T CD8+ IFNy. As figuras 41A-41C. Os camundongos que receberam o pré-tratamento com antibiótico e doses múltiplas de 11 mix também tiveram níveis aumentados de células CD103+ IFNy+ na população de células CD8T (figura 42A) e níveis ligeiramente aumentados de células Th17 (figura 42B). Não houve diferença significativa no número de células Th1 entre os grupos de camundongos. (Figura 42C). Estes dados mostram que o 11-mix pode induzir células T CD8+ em um antecedente complexo: um rato livre de patógeno específico (em comparação com um rato livre de germes).Exemplo 8: O papel do fator de transcrição BATF3
[0513] A 11-mix foi administrada a camundongos que possuem o fator de transcrição BATF3 e camundongos que não possuem o fator de transcrição BATF3. Camundongos que não possuem o fator de transcrição BATF3 não são suscetíveis à indução de células T CD8 pelo 11-mix. (figuras 43A e 43B). É provável que as células dendríticas CD103-CD11b sejam necessárias para a estimulação de células CD8 e Th1 produtoras de IFN-gama. A indução de células Th17 pelo coquetel de 11 misturas é independente do estado de BAFT3. (Figura 43C). As figuras 43 e 44 mostram os resultados dos testes do Exemplo 8. Os testes mostram que a BATF3 é necessária para a 11-mix induzir células T CD8. BATF3 não é necessário para induzir Th17.Exemplo 9: Tratamento de ratos infectados com Listeria
[0514] Uma vez que as células T CD8+ IFNyg têm desempenhado papéis críticos no controle de patógenos intracelulares, foi avaliado se a suplementação oral com a mistura de 11 cepas em um regime de dose múltipla poderia aumentar a imunidade protetora do hospedeiro contra a infecção por monocitógenos de Listeria. Camundongos SPF foram tratados com AVMN (ampicilina, vancomicina, metronidazol, neomicina) por 5 dias via água potável. Após um dia de eliminação dos antibióticos, foram realizadas múltiplas administrações orais do 11-mix (4 vezes). Para reconstituir a microbiota complexa, a microbiota fecal de camundongos SPF foi introduzida juntamente com a primeira administração de 11-mix. Os camundongos foram então infectados por via oral com monocitógenos de Listeria no dia 0. Foram determinadas Listeria CFU fecal e peso corporal de camundongos. O tratamento com 11-mix reduziu significativamente a colonização de monocitógenos de Listeria do lúmen do intestino (figura 45) e manteve o peso corporal dos camundongos (figura 46). Assim, a administração da mistura de 11 cepas pode fornecer imunidade protetora contra um patógeno infeccioso intracelular.Exemplo 10: Localização das células T CD8 induzidas pela 11-mix
[0515] A 11-mistura foi administrada a camundongos saudáveis normais (isto é, camundongos que não estavam estressados de outra forma). Vários órgãos e compartimentos nos ratos foram investigados quanto à presença de células T CD8 positivas. Como mostrado na figura 48, o efeito de indução de linfócitos T CD8 positivo da 11-mix é limitado ao intestino (SI = intestino delgado, CIEL = linfócitos intra-epiteliais do colon, LN = gânglios linfáticos).Exemplo 11: Ativação seletiva e temporal de subconjuntos de células dendríticas da lâmina própria.
[0516] Como as células CD8 podem ser ativadas através de certas subclasses de células dendríticas, o número e o estado de ativação das células dendríticas CD11b-CD103+ da lâmina própria foram investigados após a administração da 11-mix. Como mostrado na figura 49, a administração da 11- mix não alterou a proporção do subconjunto de células dendríticas CD11b- CD103+ da lâmina própria.
[0517] A temporalidade/cinética de ativação também foi investigada. Camundongos GF foram colonizados com a 11-mix por 1, 2, 3 e 4 semanas. A freqüência de subpopulações de cólon LP e células dendríticas MLN (DCs)/macrófagos não foi afetada pela colonização com 11 mix. No entanto, a expressão de MHC de classe I em DCs de LP colônica (mas não MLN DC), particularmente no subconjunto CD CD103+ LP colônico (nomeadamente, subgrupo DC dependente de Batf3), foi significativamente aumentada pela colonização com 11-mix. A regulação positiva da expressão do MHC de classe I ocorreu mais fortemente 1 semana após a colonização. (ver figuras 50-54). Sem se limitar a um mecanismo particular, é provável que a indução das células T positivas para CD8 se deva principalmente à proliferação em vez da diferenciação de novo antígeno-específica.
[0518] A coloração com Ki67 revelou que a expansão de células T CD8 positivas ocorreu 1 semana, acompanhada por aumento com T CD8+ IFNYg no LP colônico (ver figura 55). A coração de CD103 revelou que o T CD8+ IFNYg induzido uma semana após a colonização, era principalmente negativo para CD103, e que CD103+ IFNYg+ CD8T (fenótipo de memória tecido-resistente T CD8+) foram gradualmente aumentados (ver figuras 56 e 57).

Claims (6)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura bacteriana purificada consistindo em cepas bacterianas das espécies Phascolarctobacterium faecium 2G5 LN998073 compreendendo uma sequência do gene 16S rDNA da SEQ ID NO: 1, Fusobacterium ulcerans 1A6 KR822463 compreendendo uma sequência do gene 16S rDNA da SEQ ID NO: 2, Bacteroides dorei 1B11 CP011531 compreendendo uma sequência do gene 16S rDNA da SEQ ID NO:3, Bacteroides uniformis 2G1 NR112945 compreendendo uma sequência do gene 16S rDNA da SEQ ID NO: 4, Subdoligranulum sp. 2B1 KM098109 compreendendo uma sequência do gene 16S rDNA da SEQ ID NO: 5, Paraprevotella xylaniphila 2A6 NR113078 compreendendo uma sequência do gene 16S rDNA da SEQ ID NO: 6, Parabacteroides johnsonii 2F11 NR041464 compreendendo uma sequência do gene 16S rDNA da SEQ ID NO: 7, Alistipes sp. 1E7 LT223566 compreendendo uma sequência do gene 16S rDNA da SEQ ID NO: 8, Parabacteroides gordonii 1H9 NR112835 compreendendo uma sequência do gene 16S rDNA da SEQ ID NO: 9, Eubacterium limosum 1C1 NR113248compreendendo uma sequência do gene 16S rDNA da SEQ ID NO: 10; e Parabacteroides distasonis 2G9 NR041342 compreendendo uma sequência do gene 16S rDNA da SEQ ID NO: 11, em que as cepas bacterianas são liofilizadas; e em que a composição farmacêutica compreende ainda uma composição sensível ao pH compreendendo um ou mais polímeros entéricos e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada para administração oral.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada para administração ao intestino.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada para administração ao cólon.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica induz proliferação e/ou acúmulo de células T CD8+.
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