BR112018003082B1 - Lactama em uma dispersão sólida, método de produção de uma composição compreendendo uma lactama e método de formação de lactama em uma dispersão sólida - Google Patents
Lactama em uma dispersão sólida, método de produção de uma composição compreendendo uma lactama e método de formação de lactama em uma dispersão sólida Download PDFInfo
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Abstract
lactama em uma dispersão sólida, método de produção de uma composição compreendendo uma lactama, composição e método de formação de lactama em uma dispersão sólida. lactamas em dispersões sólidas adequadas para uso em composições. as composições podem ser úteis como composições antimicrobianas, antibiofilme e bacteriostáticas. métodos de produção de lactamas em dispersões sólidas. métodos de produção de composições utilizando lactamas em dispersões sólidas.
Description
[0001] Este pedido de patente reivindica prioridade do documento EP 15181830.9, depositado em 20 de agosto de 2015, que é incorporado por referência para todos os fins.
[0002] A presente invenção se refere a lactamas em dispersões sólidas. As lactamas em dispersões sólidas são adequadas para uso em composições, por exemplo, em composições antimicrobianas, antibiofilme e bacteriostáticas. A invenção refere-se ainda a um método de formação de uma lactama em dispersão sólida.
[0003] Os documentos WO 2007/085042 e WO 2004/016588 descrevem lactamas para benefício antimicrobiano e etapas para a síntese destas. O documento WO2014/118240 descreve composições antimicrobianas compreendendo uma lactama e um hidrótopo.
[0004] Entretanto, o uso dessas lactamas é limitado pela solubilidade, particularmente em composições aquosas, mas também em composições não aquosas.
[0005] A presente invenção se refere a lactamas em dispersões sólidas. O uso de dispersões sólidas das lactamas permite maior flexibilidade de formulação, uma vez que a solubilidade é melhorada e/ou o uso de uma dispersão sólida pode melhorar a estabilidade da lactama na formulação.
[0006] Mais especificamente, a presente invenção refere-se a dispersões compreendendo lactamas como descrito no documento WO 2007/085042 e WO 2004/016588, cujos conteúdos, e em particular as estruturas de lactamas explicitamente desenhadas nestes, são incorporados por referência.
[0007] Por exemplo, em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma lactama em uma dispersão sólida, em que a lactama é uma lactama da fórmula (I) ou (II):
em que: R1 e R2 são independentemente selecionados entre hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila, alcoxi, oxoalquila, alcenila, heterociclila, heteroarila, arila e aralquila; e R3 é selecionado entre hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, alcoxi, oxoalquila, alquenila, heterociclila, heteroarila, cicloalquila, arila, aralalquila e - 
; R4 e R5 são independentemente selecionados entre hidrogênio, arila, heterociclila, heteroarila e arilalquila; e R6 é selecionado entre hidrogênio e metila; e R7 é selecionado entre hidrogênio e 
; e
[0008] Preferivelmente, pelo menos um entre R4 e R5 é hidrogênio.
[0009] Será evidente que, caso seja apropriado, grupos podem ser opcionalmente substituídos. Os substituintes opcionais podem incluir halogênios, alquila C1-4, haloalquila C1-4 (por exemplo, CF3) e alcoxi C1-4.
[0010] As alquilas podem, por exemplo, ser alquilas C1-12, como alquilas C1-6. As arilas podem, por exemplo, ser arilas C6-10, por exemplo, fenilas.
[0011] Preferivelmente, pelo menos um entre R1 e R2 é selecionado entre heterociclila, heteroarila, arila e arilalquila.
[0012] Preferivelmente, R1 é hidrogênio. Preferivelmente, R3 é hidrogênio. Preferivelmente, R4 é hidrogênio. Preferivelmente, R5 é hidrogênio. Preferivelmente, R6 é hidrogênio. Preferivelmente, R7 é hidrogênio. Preferivelmente, R2 é arila ou aralquila. Mais preferivelmente, R2 é um grupo fenila ou um grupo fenila substituído, por exemplo, um grupo fenila monossubstituído. A substituição pode ser orto, meta ou para. De preferência, é para. Os substituintes preferidos incluem halogênio e metila. Por exemplo, e sem limitação, R2 pode ser selecionado entre fenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila e 4-metilfenila.
[0013] Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção pode prover uma lactama em uma dispersão sólida, em que a lactama é uma lactama da Fórmula Ia ou da Fórmula IIa:
em que R é H, halogênio (preferivelmente F, Cl ou Br) ou alquila C1-4 (preferivelmente metila).
[0014] A lactama em uma dispersão sólida também pode ser denominada uma dispersão sólida compreendendo uma lactama, ou uma composição sólida compreendendo uma lactama dispersa.
[0015] Em algumas realizações, a lactama é uma lactama de fórmula Ia. Em algumas realizações, a lactama é uma lactama de fórmula IIa.
[0016] De maneira importante, descobriu-se que as lactamas da Fórmula Ia são instáveis em condições de alto pH igual a 7 (alto pH refere-se a um pH de pelo menos 7). O uso de uma dispersão sólida melhora a estabilidade nessas condições, permitindo que as lactamas sejam utilizadas em uma variedade mais ampla de composições.
[0017] As lactamas preferidas podem incluir:
[0018] Adequadamente, a dispersão sólida compreende um polímero e uma lactama. Adequadamente, o polímero é completamente solúvel em água.
[0019] Qualquer polímero adequado pode ser utilizado e os polímeros adequados são conhecidos na técnica. Exemplos podem incluir hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico (PVA) parcialmente hidrolisado, pululano e polietilenoglicol (PEG). Em alguns casos, o polímero da dispersão sólida é polivinilpirrolidona (PVP) ou polietilenoglicol (PEG). Adequadamente, o PEG pode ter um peso molecular de 1,5k, 10k ou 20k. Será apreciado que misturas de polímeros podem ser utilizadas.
[0020] Em alguns casos, a quantidade de lactama na dispersão sólida é de cerca de 1% em peso da dispersão sólida. Evidentemente, esta pode ser maior, por exemplo, até 3% em peso, até 5% em peso, até 7% em peso, ou mesmo até 10% em peso. Por exemplo, a dispersão sólida pode compreender 0,01 a 10% em peso de lactama.
[0021] As lactamas em dispersões sólidas são adequadas para uso na produção de composições. A composição pode ser, sem limitação, qualquer uma entre uma composição de cuidados pessoais, uma composição domiciliar, uma composição farmacêutica ou uma composição industrial, como um revestimento antibiofilme ou uma tinta, por exemplo, para uso em ambientes marítimos. A composição também pode ser um produto químico agrícola. As composições podem ser adequadas para uso como composições antimicrobianas, antibiofilme e bacteriostáticas. Exemplos não limitativos de tais composições são providos neste documento. As composições podem também ser utilizadas como composições de aditivos; em outras palavras, a composição pode ser combinada com outros ingredientes, como excipientes, para formar uma composição conforme descrito acima. A lactama pode ser uma lactama da Fórmula I ou da Fórmula II.
[0022] Assim, em um segundo aspecto, a presente invenção pode prover um método de produção de uma composição compreendendo uma lactama, o método compreendendo a combinação de uma lactama em uma dispersão sólida com um solvente ou excipiente, em que a lactama é uma lactama da Fórmula Ia ou IIa (em que R é conforme aqui definido). Adequadamente, a composição é uma composição antimicrobiana.
[0023] As lactamas preferidas podem ser conforme descritas para o primeiro aspecto. Em um terceiro aspecto, a presente invenção provê uma composição que pode ser obtida pelo método do segundo aspecto.
[0024] Vantajosamente, a composição pode ser uma composição de pH >7, por exemplo, >8, por exemplo, >9, por exemplo, >10, por exemplo, >11.
[0025] Preferivelmente a composição contém 0,000001 a 50% em peso de lactama, mais preferivelmente 0,001 a 50% em peso ainda mais preferivelmente 0,01 a 5% em peso, mais preferivelmente 0,01 a 2%.
[0026] Em um quarto aspecto, a presente invenção se refere a um método de formação de uma lactama em uma dispersão sólida, o método compreendendo a dissolução e a remoção de um solvente sob vácuo. A lactama pode ser uma lactama da Fórmula I ou da Fórmula II, e as opções e preferências descritas abaixo podem ser aplicáveis.
[0027] Portanto, em um quarto aspecto, a presente invenção pode prover um método de formação de uma lactama em uma dispersão sólida, em que a lactama é uma lactama da Fórmula Ia ou IIb (em que R é conforme aqui descrito), o método compreendendo: (a) combinar a dita lactama com um polímero em um solvente; então (b) aquecer o dito solvente até que ocorra a dissolução; então (c) resfriar a solução até a temperatura ambiente; então (d) remover o solvente para obtenção de um resíduo seco.
[0028] Adequadamente, o resíduo seco pode ser triturado para fornecer um pó fino. O uso da dispersão sólida como um pó fino pode aumentar a facilidade de uso em formulações, por exemplo, aumentando-se a taxa de dissolução.
[0029] O solvente pode ser acetonitrila.
[0030] O polímero da dispersão sólida pode ser polivinilpirrolidona (PVP) ou polietilenoglicol (PEG). Adequadamente, o PEG pode ter um peso molecular de 1,5k, 10k ou 20k.
[0031] Será apreciado que opções e preferências descritas em relação ao primeiro aspecto se aplicam igualmente quando possível aos outros aspectos, e vice-versa.
[0032] A Figura 1 ilustra amostras de (da esquerda para a direita) PVP sozinha, dispersão de lactama/PVP, lactama sozinha, mistura física de lactama/PVP.
[0033] As lactamas podem ser obtidas utilizando métodos conforme descrito nos documentos WO 2007/085042 e WO 2004/016588, que são aqui incorporados por referência na íntegra.
[0034] A dispersão sólida, conforme aqui utilizada, se refere a um produto sólido contendo pelo menos dois componentes: uma matriz hidrofílica e um componente ativo hidrofóbico. A matriz pode ser tanto cristalina quanto amorfa e o ativo pode ser molecularmente disperso, em partículas amorfas, ou em partículas cristalinas. As dispersões sólidas conferem maior solubilidade aquosa aos componentes ativos hidrofóbicos.
[0035] As composições aqui descritas podem ser composições com atividade antimicrobiana. Em alguns casos, as composições são antibacterianas. Elas podem ter atividade bactericida e/ou bacteriostática. O(s) inventor(es) observou/observaram atividade bacteriostática desejável. Portanto, em alguns casos, a composição é uma composição bacteriostática.
[0036] As composições também podem prevenir e/ou inibir a formação de biofilmes. Os biofilmes são formados quando microrganismos se apegam a uma superfície. Podem formar-se substâncias poliméricas extracelulares de biofilme. Os biofilmes (também conhecidos como lodo) apresentam problemas em ambientes industriais; por exemplo, eles podem se formar em tubos em aparelhos, ou estruturas industriais e agrícolas, em painéis solares, e em cascos de barcos e outras estruturas marinhas. Os biofilmes também podem representar um problema em ambientes domésticos. Por exemplo, os biofilmes podem se formar em aparelhos domésticos, como máquinas de lavar roupa. Os biofilmes também estão presentes no cuidado pessoal, por exemplo, eles podem se formar sobre superfícies dentárias.
[0037] Composições adequadas para toda e qualquer entre estas aplicações estão dentro do escopo da invenção. Em alguns casos, a composição é uma tinta ou outro revestimento. Em tais casos, a composição pode ainda compreender um aglutinante, opcionalmente um pigmento e opcionalmente um ou mais aditivos convencionais (por exemplo, para modificar a tensão superficial, melhorar as propriedades de fluxo, melhorar a aparência final, aumentar a borda úmida, melhorar a estabilidade do pigmento, etc. - tais aditivos são conhecidos na técnica). A composição pode compreender um solvente aquoso ou um solvente orgânico para se adequar ao propósito.
[0038] A composição também pode ser utilizada em aplicações médicas, por exemplo, para revestir equipamentos, incluindo dispositivos médicos.
[0039] Em alguns casos, a composição é uma composição farmacêutica. Em outras palavras, a composição pode compreender uma lactama conforme aqui descrito e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição pode ser adequada para uso tópico (por exemplo, pode ser uma pomada ou uma loção), pode ser adequada para uso ocular (por exemplo, pode ser usada como colírio farmacêutico), pode ser apropriada para uso otológico (por exemplo, pode ser usada como gotas para os ouvidos), pode ser adequada como enxaguante bucal, ou pode ser adequada para administração oral.
[0040] Em alguns casos, a composição é uma composição adequada para uso no lar (muitas vezes chamada de composição de cuidado domiciliar) ou em instituições. As composições de cuidado domiciliar incluem, sem limitação, produtos de limpeza, detergentes para lavagem de roupas e condicionadores de tecidos. Em alguns casos, a composição é uma composição de cuidado domiciliar, por exemplo, um líquido de lavagem de roupas. A composição pode, portanto, compreender um tensoativo detergente e um auxiliar de detergência. A composição pode ser um condicionador de tecidos (também chamado de amaciante de tecidos) e pode compreender um agente antiestático. A composição também pode ser um produto de limpeza doméstica.
[0041] Em alguns casos, a composição é uma composição de cuidados pessoais. Por exemplo, a composição pode ser destinada a ser usada sobre a pele (por exemplo, uma pomada, um removedor ou um sérum). Por exemplo, a composição pode ser útil na prevenção ou no tratamento da acne. Por exemplo, a composição pode compreender um ou mais entre dimeticona, vaselina, um umectante como ácido hialurônico ou glicerina; e ceramida(s). Em alguns casos, a composição é uma composição de cuidado pessoal que compreende um detergente, por exemplo, a composição pode ser uma composição para lavagem facial ou gel para banho ou xampu para cabelos. A composição pode ser uma composição de tratamento de cabelos que não seja um xampu. A composição pode ser uma composição desodorante (por exemplo, um pó, uma pasta ou um líquido desodorante). A composição pode ser uma composição de cuidados bucais (como uma pasta de dente ou um enxaguante bucal e pode incluir, por exemplo, fluoreto e/ou aromatizantes.
[0042] Em alguns casos, a composição é um fluido de limpeza de lentes de contato.
[0043] A composição pode ser uma composição adequada para uso na agricultura, por exemplo, como um aditivo do solo (sólido ou líquido).
[0044] A composição pode ser uma composição adequada para utilização no tratamento ou na fabricação de vidro ou lentes, por exemplo, como um aditivo/tratamento para painéis solares.
[0045] As dispersões sólidas das lactamas 4-(4-bromofenil)-5-hidroxi-5-metil- 1H-pirrol-2-ona e 4-(4-clorofenil)-5-metileno-pirrol-2-ona em PEG (1,5k, 10k ou 20k de peso molecular) ou polivinilpirrolidona (PVP, 40k de peso molecular) foram preparadas de acordo com o seguinte método:
[0046] A lactama e o polímero (PVP ou PEG) foram combinados na proporção necessária, suspensos em acetonitrila e aquecidos até a dissolução. A seguir, a solução foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer a dispersão sólida desejada. O material foi seco sob vácuo por um período maior para garantir que todo o solvente residual fosse removido e triturado para fornecer um pó fino.
[0047] Os inventores demonstraram que a dispersão sólida de lactama em PVP confere melhor solubilidade aquosa à lactama. Como pode ser visto na foto abaixo, tanto a PVP sozinha quanto uma dispersão sólida de lactama 1% em PVP se dissolvem rapidamente em água para fornecer uma solução transparente. Uma quantidade equivalente de lactama àquela contida na dispersão sólida não se dissolve, ao passo que, em uma mistura de lactama e PVP adicionada separadamente à água, somente a PVP se dissolve e a lactama não. Observe que esse exemplo é uma prova de conceito e a lactama utilizada foi 4-(4-fluorofenil)-5-metileno-pirrol-2-ona.
[0048] Esses resultados mostram que a taxa de dissolução de lactamas em água pode ser maior por meio da produção de uma dispersão sólida em PVP ou PEG. Essas dispersões sólidas se dissolvem rapidamente para fornecer soluções transparentes.
[0049] Será evidente que, salvo quando expressamente previsto em contrário, todas as preferências são combináveis
Claims (9)
1. Lactama em uma dispersão sólida, caracterizada pela lactama ser uma lactama da Fórmula Ia ou da Fórmula IIa:
em que R é H, halogênio ou alquila C1-4; a dispersão sólida compreende polivinilpirrolidona (PVP); e a dispersão sólida compreende 0,01 a 10% em peso de lactama.
2. Lactama em uma dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por R ser H, F, Cl, Br ou Me.
3. Lactama em uma dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela lactama ser selecionada entre:
.
4. Método de produção de uma composição compreendendo uma lactama, caracterizado pelo método compreender combinar uma lactama em uma dispersão sólida, conforme definida na reivindicação 1, com um solvente ou excipiente.
5. Método de formação de lactama em uma dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela lactama ser uma lactama da Fórmula Ia ou da Fórmula IIa:
em que R é H, halogênio ou alquila C1-4, em que o método compreende: (a) combinar a dita lactama com um polímero em um solvente, em que o polímero é selecionado de polivinilpirrolidona (PVP) ou polietilenoglicol (PEG); então (b) aquecer o dito solvente até que ocorra a dissolução; então (c) resfriar a solução até a temperatura ambiente; então (d) remover o solvente para a obtenção de um resíduo seco compreendendo 0,01 a 10% em peso da dita lactama; opcionalmente em que o método compreende adicionalmente: (e) triturar o resíduo seco.
6. Lactama em uma dispersão sólida, caracterizada pela lactama ser uma lactama de Fórmula Ia ou Fórmula IIa:
em que R é H, halogênio ou alquila C1-4; a dispersão sólida compreende polietilenoglicol (PEG); e a dispersão sólida compreende 0,01 a 10% em peso de lactama.
7. Lactama em uma dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por R ser H, F, Cl, Br ou Me.
8. Lactama em uma dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pela lactama ser selecionada entre:
.
9. Lactama em uma dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo polietilenoglicol compreender um peso molecular de 1,5k a 20k.
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