CN107847416A

CN107847416A - 分散的内酰胺

Info

Publication number: CN107847416A
Application number: CN201680045967.9A
Authority: CN
Inventors: N·J·帕里; P·D·普莱斯; S·辛格
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever IP Holdings BV
Priority date: 2015-08-20
Filing date: 2016-07-25
Publication date: 2018-03-27
Anticipated expiration: 2036-07-25
Also published as: US10561142B2; BR112018003082B1; BR112018003082A2; EP3337448A1; US20180228152A1; WO2017029071A1; CN107847416B; ZA201800841B

Abstract

适合在组合物中使用的在固体分散体中的内酰胺。所述组合物可用作抗微生物、抗生物膜和抑菌组合物。制备在固体分散体中的内酰胺的方法。使用在固体分散体中的内酰胺制备组合物的方法。

Description

分散的内酰胺

本申请要求于2015年8月20日提交的EP 15181830.9的优先权，其出于所有目的通过引用并入。

技术领域

本发明涉及在固体分散体中的内酰胺。在固体分散体中的内酰胺适合在组合物中使用，例如在抗微生物、抗生物膜和抑菌组合物中使用。本发明进一步涉及形成在固体分散体中的内酰胺的方法。

背景技术

WO 2007/085042和WO 2004/016588公开了用于抗微生物益处的内酰胺和关于其合成的步骤。WO2014/118240公开了包含内酰胺和助水溶物的抗微生物组合物。

然而，这些内酰胺的使用受到溶解度的限制，特别是在水性组合物中，但也在非水性组合物中。

发明内容

本发明涉及在固体分散体中的内酰胺。内酰胺的固体分散体的使用允许制剂的更大的灵活性，因为溶解度得到改善和/或固体分散体的使用可以改善内酰胺在制剂中的稳定性。

更具体地，本发明涉及如WO 2007/085042和WO 2004/016588中所述的包含内酰胺的分散体，其内容特别是其中明确说明的内酰胺结构通过引用并入本文。

例如，在第一方面，本发明涉及在固体分散体中的内酰胺，其中所述内酰胺是具有式(I)或(II)的内酰胺：

(I)或(II)

其中：

R₁和R₂各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和

R₃选自氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、芳基、芳烷基和–C(O)CR₆＝CH₂；

R₄和R₅独立地选自氢、芳基、杂环基、杂芳基和芳烷基；和

R₆选自氢和甲基；和

R₇选自氢和–C(O)CR₆＝CH₂；和

优选地，R₄和R₅中的至少一个是氢。

应理解，在适当的情况下，基团可以任选地被取代。任选的取代基可以包括卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基(例如CF₃)和C_1-4烷氧基。

烷基可以例如是C_1-12烷基，例如C_1-6烷基。芳基可以例如是C_6-10芳基，例如苯基。

优选地，R₁和R₂中的至少一个选自杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基。

优选地，R₁是氢。优选地，R₃是氢。优选地，R₄是氢。优选地，R₅是氢。优选地，R₆是氢。优选地，R₇是氢。优选地，R₂是芳基或芳烷基。更优选地，R₂是苯基或取代苯基，例如单取代苯基。取代可以是邻位、间位或对位。优选地，其是对位。优选的取代基包括卤素和甲基。例如但不限于，R₂可以选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。

因此，在第一方面，本发明可以提供在固体分散体中的内酰胺，其中所述内酰胺是具有式Ia或式IIa的内酰胺：

其中R是H、卤素(优选F、Cl或Br)或C_1-4烷基(优选甲基)。

在固体分散体中的内酰胺也可以被称为包含内酰胺的固体分散体或包含分散的内酰胺的固体组合物。

在一些实施方式中，内酰胺是式Ia的内酰胺。在一些实施方式中，内酰胺是式IIa的内酰胺。

重要的是，已经发现式Ia的内酰胺在高pH 7条件下是不稳定的(高pH是指至少7的pH)。固体分散体的使用改善在这些条件下的稳定性，允许内酰胺被用于更广泛的组合物中。

优选的内酰胺可以包括：

4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-吡咯-2-酮(Ref.488)；

5-亚甲基-4-(对甲苯基)吡咯-2-酮(Ref.491)；

4-苯基-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-酮(Ref.131)；

4-(4-氟苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-酮(Ref.258)；

4-(4-溴苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-酮(Ref.316)。

合适地，固体分散体包含聚合物和内酰胺。合适地，聚合物是完全水溶性的。

可以使用任何合适的聚合物，并且合适的聚合物是本领域已知的。实例可以包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、部分水解的聚乙烯醇(PVA)、支链淀粉和聚乙二醇(PEG)。在一些情况下，固体分散体的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)。合适地，PEG可以具有1.5k、10k或20k的分子量。应理解，可以使用聚合物的混合物。

在一些情况下，在固体分散体中的内酰胺的量为固体分散体的约1重量％。当然，它可以更高，例如，至多3重量％，至多5重量％，至多7重量％，或者甚至至多10重量％。例如，固体分散体可以包含0.01至10重量％的内酰胺。

在固体分散体中的内酰胺适合用于制备组合物。组合物可以是但不限于个人护理组合物、家庭护理组合物、药物组合物或工业组合物(例如抗生物膜涂料或漆，例如用于海上环境)中的任一种。组合物也可以是农业化学品。组合物可以适合用作抗微生物、抗生物膜和抑菌组合物。本文提供了这样的组合物的非限制性实例。组合物也可以用作添加剂组合物；换句话说，组合物可以与另外的成分(例如赋形剂)组合以形成如上所述的组合物。内酰胺可以是式I或式II的内酰胺。

因此，在第二方面，本发明可以提供制备包含内酰胺的组合物的方法，所述方法包括将在固体分散体中的内酰胺与溶剂或赋形剂合并，其中所述内酰胺是式Ia或IIa的内酰胺(其中R如本文所定义)。合适地，组合物是抗微生物组合物。

优选的内酰胺可以如第一方面所述。在第三方面，本发明提供可通过第二方面的方法获得的组合物。

有利地，组合物可以是pH≥7，例如≥8，例如≥9，例如≥10，例如≥11的组合物。

优选地，组合物含有0.000001至50重量％的内酰胺，更优选0.001至50重量％。甚至更优选0.01至5重量％，最优选0.01至2重量％。

在第四方面，本发明涉及形成在固体分散体中的内酰胺的方法，所述方法包括溶解和在真空中除去溶剂。内酰胺可以是式I或式II的内酰胺，并且可以应用下文描述的选项和优选项。

因此，在第四方面，本发明可以提供形成在固体分散体中的内酰胺的方法，其中所述内酰胺是式Ia或式IIb的内酰胺(其中R如本文所定义)，所述方法包括：

(a)将所述内酰胺与聚合物在溶剂中合并；然后

(b)加热所述溶剂直到发生溶解；然后

(c)将所述溶液冷却至室温；然后

(d)除去所述溶剂以获得干燥残余物。

合适地，可以研磨干燥残余物以提供细粉。使用作为细粉的固体分散体可以改善在制剂中的易用性，例如通过提高溶解速率。

溶剂可以是乙腈。

固体分散体的聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)。合适地，PEG可以具有1.5k、10k或20k的分子量。

应理解，就第一方面描述的选项和优选项在可能的情况下同样适用于其他方面，反之亦然。

附图说明

图1显示(从左到右)单独的PVP、内酰胺/PVP分散体，单独的内酰胺，内酰胺/PVP物理混合物的样品。

具体实施方式

内酰胺可以使用在WO 2007/085042和WO 2004/016588中所述的方法获得，其全部内容通过引用并入本文。

固体分散体

如本文所用，固体分散体是指含有至少两种组分的固体产物：亲水性基质和疏水性活性成分。基质可以是晶体的或无定形的，并且活性物质可以分子地分散在无定形颗粒中或晶体颗粒中。固体分散体赋予疏水性活性成分增强的水溶性。

组合物

本文所述的组合物可以是具有抗微生物活性的组合物。在一些情况下，组合物是抗菌的。它们可以具有杀菌和/或抑菌活性。发明人已经观察到期望的抑菌活性。因此，在一些情况下，组合物是抑菌组合物。

组合物还可以预防和/或抑制生物膜的形成。当微生物粘附到表面时，形成生物膜。可以形成生物膜细胞外聚合物质。生物膜(也被称为粘泥(slime))在工业环境中带来问题；例如它们可以形成在装置的管道中，或工业和农业结构中、太阳能电池板上、以及船体和其他船舶结构上。生物膜也可以在家庭环境中造成问题。例如，生物膜可以在家用电器例如洗衣机中形成。生物膜也存在于个人护理中，例如它们可以形成在牙齿表面上。

适用于任何和所有这些应用的组合物都在本发明的范围内。在一些情况下，组合物是漆或其他涂料。在这样的情况下，组合物还可以包含粘结剂，任选地颜料和任选地一种或多种常规添加剂(例如，以改变表面张力、改善流动性、改善成品外观、增加湿边、改善颜料稳定性等——这样的添加剂是本领域已知的)。组合物可以包含水性溶剂或有机溶剂以适应目的。

组合物还可以用于医疗应用，例如用于涂覆包括医疗装置的设备。

在一些情况下，组合物是药物组合物。换句话说，组合物可以包含如本文所述的内酰胺和药学上可接受的赋形剂。组合物可适用于局部使用(例如它可以是霜剂或洗剂)，它可适用于眼部使用(例如它可以用作药物滴眼剂)，它可适用于耳朵使用(例如它可以用作滴耳剂)，它可适用作漱口剂，或它可适用于口服施用。

在一些情况下，组合物是适用于家庭(通常被称为家庭护理组合物)或机构的组合物。家庭护理组合物包括但不限于清洁产品、洗衣洗涤剂和织物调理剂。在一些情况下，组合物是家庭护理组合物，例如洗衣液。因此组合物可以包含洗涤表面活性剂和助洗剂。组合物可以是织物调理剂(也被称为织物柔顺剂)并且可以包含抗静电剂。组合物也可以是家庭清洁产品。

在一些情况下，组合物是个人护理组合物。例如，组合物可以旨在用于皮肤上(例如霜剂、清洁剂或浆液(serum))。例如，组合物可用于痤疮的预防和治疗。例如，组合物可以包含聚二甲基硅氧烷、凡士林、保湿剂(例如透明质酸或甘油)和神经酰胺中的一种或多种。在一些情况下，组合物是包含洗涤剂的个人护理组合物，例如，组合物可以是洗脸或沐浴凝胶或洗发香波。组合物可以是除香波以外的毛发处理组合物。组合物可以是除臭组合物(例如，除臭粉末、糊剂或液体)。组合物可以是口腔护理组合物(例如牙膏或漱口水)，并且可以包含例如氟化物和/或调味剂。

在一些情况下，组合物是隐形眼镜清洁液。

组合物可以是适用于农业的组合物，例如作为土壤添加剂(固体或液体)。

组合物可以是适用于玻璃或透镜的处理或制造的组合物，例如作为用于太阳能电池板的添加剂/处理剂。

实施例

根据以下方法制备内酰胺——4-(4-溴苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-酮和4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-吡咯-2-酮——在PEG(1.5k、10k或20k分子量)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP，40k分子量)中的固体分散体：

将内酰胺和聚合物(PVP或PEG)以所需比率合并，悬浮于乙腈中并加热以导致溶解。此后，将溶液冷却至室温，并在真空中除去溶剂，以提供期望的固体分散体。将材料在真空下干燥延长的时间以确保除去所有残余溶剂，并研磨以提供细粉末。

发明人已经显示，内酰胺在PVP中的固体分散体赋予内酰胺增强的水溶性。如可以从以下照片看到的，单独的PVP和1％内酰胺在PVP中的固体分散体两者迅速溶解在水中以提供澄清溶液。与固体分散体中所含的内酰胺等量的内酰胺不溶解，而在分别加入到水中的内酰胺和PVP的混合物中，只有PVP溶解而内酰胺不溶解。注意，这个实施例是对概念的证明，所用的内酰胺是4-(4-氟苯基)-5-亚甲基-吡咯-2-酮。

这些结果显示，通过产生在PVP或PEG中的固体分散体，可以增加内酰胺在水中的溶解速率。这样的固体分散体迅速溶解以提供澄清溶液。

应理解，除非另有明确规定，否则所有的优选项都是可以组合的。

Claims

1.一种在固体分散体中的内酰胺，其中所述内酰胺是具有式Ia或式IIa的内酰胺：

其中R是H、卤素或C_1-4烷基。

2.权利要求1所述的在固体分散体中的内酰胺，其中R为H、F、Cl、Br或Me。

3.前述权利要求中任一项所述的在固体分散体中的内酰胺，其中所述内酰胺选自：

4.前述权利要求中任一项所述的在固体分散体中的内酰胺，其中所述固体分散体包含选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)的聚合物。

5.前述权利要求中任一项所述的在固体分散体中的内酰胺，其中所述固体分散体包含0.01至10重量％的内酰胺。

6.一种制备包含内酰胺的组合物的方法，所述方法包括将根据前述权利要求中任一项所述的在固体分散体中的内酰胺与溶剂或赋形剂合并。

7.一种可通过权利要求6所述的方法获得的组合物。

8.一种形成在固体分散体中的内酰胺的方法，其中所述内酰胺是式Ia或式IIa的内酰胺：

其中R是H、卤素或C_1-4烷基，

所述方法包括：

(a)将所述内酰胺与聚合物在溶剂中合并；然后

(b)加热所述溶剂直到发生溶解；然后

(c)将所述溶液冷却至室温；然后

(d)除去所述溶剂以获得干燥残余物；

任选地，其中所述方法还包括：

(e)研磨干燥的残余物。

9.权利要求8所述的方法，其中所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)。