JP7396289B2 - 水分散性の微粒子 - Google Patents
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Description
(1) ポリカルボン酸誘導体と薬剤とからなる複合体を含む、水分散性の微粒子。
(2) 前記微粒子は、前記複合体の会合体である、(1)に記載の微粒子。
(3) 前記薬剤は、抗微生物ペプチドを含む、(1)または(2)に記載の微粒子。
(4) 前記薬剤は、ε-ポリ-L-リジンを含む、(1)~(3)のいずれかに記載の微粒子。
(5) 前記ポリカルボン酸誘導体は、ポリカルボン酸と下記一般式(1)のプロパルギルアミノ酸が縮合した化合物である、(1)~(4)のいずれかに記載の微粒子。
(6) 前記ポリカルボン酸は、ポリグルタミン酸、ポリアクリル酸、アルギン酸およびそれらの塩からなる群から選ばれる1種以上である、(1)~(5)のいずれかに記載の微粒子。
(7) 平均粒子径は、0.05μm~0.7μmである、(1)~(6)のいずれかに記載の微粒子。
(8) 前記薬剤と前記ポリカルボン酸誘導体のプロパルギルアミノ基とのモル比は、0.1~0.75である、(1)~(7)のいずれかに記載の微粒子。
(9) (1)~(8)のいずれかに記載の微粒子を含有する、抗微生物剤および/またはバイオフィルム除去剤。
グリシン(ナカライテスク)2.1gと2-プロピン-1-オール(ナカライテスク)30mLの混合液を調製し、室温で塩化チオニル(ナカライテスク)2.4mLを添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、更に50℃で2時間撹拌した。反応液を5℃まで冷却し、酢酸エチル90mLを添加することにより、沈殿物を得た。沈殿物をろ過により分離し、更に酢酸エチル30mLで3回洗浄し、乾燥(50℃、12時間)することにより、グリシン,2-プロピン-1-イル,エステル(アミノエタン酸2-プロピニル、GPE)を得た。
ポリカルボン酸誘導体を構成するカルボキシル基に対するプロパルギルアミノ酸の修飾率は、D2O中の1H-NMRスペクトル(BRUKER、MR400)を測定することにより決定した。修飾率の算出は、プロパルギルアミノ酸が修飾されたカルボキシル基と修飾されていないカルボキシル基のα水素の積分強度比を測定し、下記の式により求めた。
修飾率(%)=[修飾されたカルボキシル基のα水素]/[(未修飾のカルボキシル基のα水素)+(修飾されたカルボキシル基のα水素)]×100
微粒子分散液0.1mLを回分セルに入れた純水中に添加し、当該希釈液を撹拌しながら、ナノ粒子径分布測定装置(島津製作所、SALD-7500nano)のレーザー光を照射し、測定可能な屈折率にて分散液中の微粒子の平均粒子径を測定した。
微粒子分散液を遠心分離(4000rpm)して沈殿させた後、2mLの純水にて3回水洗し、室温で24時間真空乾燥し、赤外分光計(パーキンエルマー製FT-IR装置、型番:SpectrumOne/MultiScope)によるIRスペクトルを測定した。
培養後、テストピースを取り出し、生理食塩水で洗浄し、テストピース表面に付着したバイオフィルム量を測定した。バイオフィルム測定方法は、CV(クリスタルバイオレット)染色法により実施した。即ち、0.1wt%CV水溶液にテストピースを30分間浸漬した後、過剰のCVを水で洗浄し、1mLの98%エタノールにて染色部位を抽出し、500nmの吸光度を測定した。
バイオフィルム中の生菌数は、バイオフィルム付着表面材料に生理食塩水1mLを加え、超音波洗浄機にてバイオフィルムを破壊し、溶出液を採取し、生理食塩水にて102~108まで希釈し、3M製ペトリフィルムTM培地へ接種し、30℃で1週間培養し、コロニーをカウントし、生菌数を測定した。
東洋紡製ポリグルタミン酸ナトリウム(γ-PGA)0.5gと水6mLを入れ、室温で撹拌した。当該溶液に、γ-PGAを構成するカルボン酸単位に対し、0.75当量の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を加え、室温で24時間反応させた。反応後、アセトン35mLを添加し、ポリマーを析出させた。得られたポリマーをアセトンで洗浄し、乾燥させた。乾燥後、粗ポリマーを水5.5mLに溶解し、アセトン60mLを添加して、再び沈殿させ、ろ過により分取した。60℃で12時間真空乾燥し、目的のGPE化γ-PGAを得た。1H-NMR(D2O)より、γ-PGAのカルボン酸単位に対するGPEの修飾率は、40%であることを確認した。得られたポリカルボン酸誘導体をGPE化γ-PGA(40)とした。
原料の仕込量として、0.5当量のGPE及びWSC、HOBtを用いた以外は、製造例1記載の方法によりポリカルボン酸誘導体の製造を行った。1H-NMR(D2O)より、γ-PGAのカルボン酸単位に対するGPEの修飾率は、25%であることを確認した。得られたポリカルボン酸誘導体をGPE化γ-PGA(25)とした。
原料の仕込量として、0.25当量のGPE及びWSC、HOBtを用いた以外は、製造例1記載の方法によりポリカルボン酸誘導体の製造を行った。1H-NMR(D2O)より、γ-PGAのカルボン酸単位に対するGPEの修飾率は、15%であることを確認した。得られたポリカルボン酸誘導体をGPE化γ-PGA(15)とした。
原料として、日本触媒製ポリアクリル酸ナトリウム水溶液(PAC)、仕込量として、0.5当量のGPE及びWSC、HOBtを用いた以外は、製造例1記載の方法によりポリカルボン酸誘導体の製造を行った。1H-NMR(D2O)より、PACのカルボン酸単位に対するGPEの修飾率は、19%であることを確認した。得られたポリカルボン酸誘導体をGPE化PAC(19)とした。
原料として、ナカライテスク社製アルギン酸ナトリウム(ALG)を用いた以外は、製造例1記載の方法によりポリカルボン酸誘導体の製造を行った。1H-NMR(D2O)より、ALGのカルボン酸単位に対するGPEの修飾率は、22%であることを確認した。得られたポリカルボン酸誘導体をGPE化ALG(22)とした。
製造例1~3で得られたGPE化γ-PGA0.005gに水0.5mLを加え、室温で溶解し、当該溶液に0.02~0.18wt%のトロントリサーチケミカルズ社製ε-PL(塩酸塩)水溶液0.5mLを添加し、室温で1分間撹拌し、微粒子分散液を得た。得られた分散液を用いて測定した微粒子の平均粒子径を表1に示す。ポリマーのGPE基に対するε-PLのモル比が0.16~0.63の範囲において、平均粒子径0.064μm~0.624μmの微粒子が得られたことを確認した。モル比が0.75を超えると、粒子が凝集し、分散性が悪化する傾向であった。GPE化されていないγ-PGAとε-PLの混合液を作製すると、直ちに凝集物が見られ、前記のような微粒子は得られなかった。なお、実施例1で得られた微粒子の組成を分析するため、微粒子を遠心分離機で遠沈し、水洗、乾燥して赤外分光計(島津製作所)によるIRスペクトルを測定した。遠沈した微粒子のIRスペクトルを図3に示す。得られた微粒子は、GPE化γ-PGAとε-PL由来の吸収ピークが観測されており、両成分を含む組成物であることが確認された。
抗バイオフィルム性評価として、バイオフィルム生産性の高いグラム陰性桿菌であるP.Fluorescensを用いた。P.Fluorescens乾燥標品は、NBRC No.14160より入手し、下記の方法により復元した。和光純薬工業社製のダイゴ802培地8.4gと精製水300mLをビーカーに量りとり、室温で約30分間撹拌し、懸濁させた。オートクレーブで復元液を滅菌後、マイクロピペットで0.2mL取り、P.Fluorescens乾燥標品アンプルに入れ、撹拌した。別に調製した和光純薬工業社製SCD培地(Soybean-Casein Digest Broth)25mLをフラスコに入れ、続いて、上記の懸濁させたP.Fluorescens菌液100μLを入れ、恒温振とう培養機にて、温度30℃、24時間、速度150rpmに設定し、培養した。培養後、80%グリセロールに入れ、菌液を-80℃で保存した。
抗バイオフィルムコートの試験液として、製造例1~5のGPE化ポリカルボン酸を用い、ε-PLとの微粒子分散液を調製した。微粒子分散液は、分散液中のGPE化ポリカルボン酸の濃度が0.5wt%、ε-PLの濃度が0.045wt%になるよう、両水溶液を混合して調製した。比較として、ε-PL単体水溶液、和光純薬工業社製IPMP(4-イソプロピル-3-メチルフェノール)エタノール溶液、銀ナノ粒子の水分散液(日本イオン社製)を用い、液中の濃度が0.045wt%になるよう、それぞれ調製した。各試験液のコート量として、各抗菌成分の付着量が0.04~0.12μg/cm2になるようテストピース(塩ビ製、1cm2)にコートし、30℃で12時間真空乾燥させた。各薬剤をコートしたテストピースに対し、水回りを想定した環境として、水洗条件(25℃、350rpm、1分間撹拌)に付した。水洗後のテストピースを試験例1で作製した菌液を含む培地(P.Fluorescens菌液をSCD培地で106cfu/mLに調製)に浸漬し、30℃で48時間培養してバイオフィルムを形成させた。培養後、テストピースを取り出し、生理食塩水で洗浄し、テストピース表面に付着したバイオフィルム量を測定した。バイオフィルムの抑制率は、下記の式により計算した。
バイオフィルム抑制率(%)=(未処理のテストピースの測定値-試験用液コートのテストピースの測定値)/(未処理のテストピースの測定値)×100
48ウェルマイクロプレート(住友ベークライト社製)に、試験例1の菌液(P.Fluorescens, 106cfu/mL)を含むSCD培地を入れ、30℃で1週間培養し、プレート内にバイオフィルムを形成させ、上澄の菌液を除き、滅菌済の生理食塩水でリンスし、乾燥させた。試験液は、試験例2と同じ方法で作製した。即ち、分散液に対し、GPE化ポリカルボン酸の濃度が0.5wt%、ε-PLの濃度が0.04wt%になるよう、微粒子分散液を作製した。バイオフィルムを形成させたマイクロプレート内に各試験薬剤1mLを入れ、1分、10分、30分、60分間浸漬し、各浸漬(接触)時間毎にバイオフィルム除去性を調べた。浸漬(接触)時間経過後、試験薬剤を除去し、直ちに、生理食塩水1mLで2回洗浄して乾燥後、試験例2に記載のCV染色法によるバイオフィルム量の測定を行った。バイオフィルムの除去率は、下記の式により計算した。
バイオフィルム除去率(%)=(未処理の測定値-試験液浸漬後の測定値)/(未処理の測定値)×100
試験例3のバイオフィルムを形成させたマイクロプレート内に各試験薬剤1mLを入れ、1分、10分、30分、60分間浸漬し、接触時間経過後、試験薬剤を除去し、直ちに、生理食塩水1mLで2回洗浄した。ここで、マイクロプレート内にSCD培地1mLを入れ、30℃で24時間培養し、再びバイオフィルムを形成させ、バイオフィルムの再抑制性を評価した。培養後、バイオフィルム量の測定を行った。バイオフィルムの量は、試験例2に記載のCV染色法によるバイオフィルム量の測定を行った。バイオフィルムの抑制率は、下記の式により計算した。
バイオフィルム抑制率(%)=(未処理の測定値-試験液浸漬後の測定値)/(未処理の測定値)×100
バイオフィルムに対する試験薬剤接触後、バイオフィルム中の菌の殺菌性を試験した。試験例3のバイオフィルムを形成させたマイクロプレート内に各試験薬剤1mLを入れ、1分、10分、30分、60分間浸漬し、接触時間経過後、試験薬剤を除去し、直ちに、生理食塩水1mLで2回洗浄した。マイクロプレートに、生理食塩水1mL入れ、超音波洗浄機により1分間処理し、バイオフィルムを破壊して生理食塩水中に菌を溶出させた。溶出液を滅菌済の生理食塩水にて102~108まで希釈し、3M製 ペトリフィルムTM 培地へ接種し、30℃で1週間培養し、コロニーをカウントし、生菌数を測定した。薬剤接触時間と生菌数の関係を表4、図7に示す。実施例37-39において、未処理の生菌数が40000cfu/wellに対し、生菌数が低下しており、微粒子分散液への浸漬によって、バイオフィルム中の菌数が低下したことを確認した。
Claims (6)
- ポリカルボン酸誘導体と薬剤とからなる複合体を含み、
前記ポリカルボン酸誘導体は、ポリカルボン酸と下記一般式(1)のプロパルギルアミノ酸が縮合した化合物であり、
前記薬剤は、抗微生物ペプチドを含み、
前記薬剤と前記ポリカルボン酸誘導体のプロパルギルアミノ基とのモル比が、0.1~0.75である、水分散性の微粒子。 - 前記微粒子は、前記複合体の会合体である、請求項1に記載の微粒子。
- 前記薬剤は、ε-ポリ-L-リジンを含む、請求項1または2に記載の微粒子。
- 前記ポリカルボン酸は、ポリグルタミン酸、ポリアクリル酸、アルギン酸およびそれらの塩からなる群から選ばれる1種以上である、請求項1~3のいずれかに記載の微粒子。
- 平均粒子径は、0.05μm~0.7μmである、請求項1~4のいずれかに記載の微粒子。
- 請求項1~5のいずれかに記載の微粒子を含有する、抗微生物剤および/またはバイオフィルム除去剤。
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