BR112017023170B1

BR112017023170B1 - Dispositivo de banho medicinal e seu uso

Info

Publication number: BR112017023170B1
Application number: BR112017023170-0A
Authority: BR
Inventors: Karsten HEMMRICH; Annahit Arshi; Christian Schulze
Original assignee: Bsn Medical Gmbh
Priority date: 2015-04-29
Filing date: 2016-04-29
Publication date: 2022-08-16
Also published as: BR112017023170A2; JP6812361B2; WO2016174192A1; AU2016256577B2; CA2984033A1; US20180153768A1; CN107708647A; EP3288517A1; EP3288517B1; MX2017013680A; ZA201707923B; AU2016256577A1; JP2018519865A; CN107708647B; CA2984033C; US10813831B2

Abstract

DISPOSITIVO DE BANHO MEDICINAL E SEU USO. A presente invenção refere-se a um dispositivo de banho medicinal para a fabricação e aplicação de ducha de uma solução de banho com substância ativa e principalmente de um banho de solução contendo NO. A invenção refere-se além disso a um dispositivo de banho com base em um método de múltiplos estágios para a geração de NO e ao dispositivo de banho em seu uso para o tratamento de doenças, principalmente de distúrbios circulatórios condicionados pela diabete e feridas das extremidades inferiores.

Description

OBJETO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um dispositivo de banho medicinal para a fabricação e aplicação de ducha de uma solução de banho com substância ativa e principalmente de um banho de solução contendo NO, que é fabricado preferivelmente com um método de múltiplos estágios. A invenção refere-se além disso a um dispositivo de banho sob aplicação desse método de fabricação de NO e ao dispositivo de banho em seu uso para o tratamento de doenças, principalmente de distúrbios circulatórios condicionados pela diabete e feridas das extremidades inferiores.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] São conhecidos do estado da técnica numerosos métodos e dispositivos para a fabricação de NO.

[003] De acordo com o documento de patente EP 1 903 003 A1 NO pode ser fabricado por fotólise de um pré-estágio de NO fotolábil sendo que a reação se passa sob presença de varredor de radicais livres e antioxidantes para a formação de NO altamente puro. No caso desse método deve-se calcular na aplicação à geração de NO dentro de líquidos em geral apenas com uma captação lenta das concentrações de NO.

[004] De acordo com o documento de patente WO2013/063354, pode ser produzido um banho dos pés liberador de NO em que um polímero polisiloxano que é derivatisado com grupos diazênio-diolato, que é adicionado à solução de banho. Esse reage com água formando NO. Como a geração de NO neste caso é feita através de uma decomposição espontânea dos grupos laterais poliméricos a cinética de liberação neste caso pode ser controlada apenas de modo insuficiente. Além disso, isso perdura no caso desse método por um intervalo de tempo longo até que um nível de NO terapeuticamente relevante seja estabelecido.

[005] Por essa razão existe ainda a necessidade de novos dispositivos de banho para a fabricação de soluções com teor de NO, nas quais de modo controlado NO pode ser gerado em elevada pureza e que permitem uma aplicação de banho mais segura.

[006] É por essa razão tarefa da invenção preparar um dispositivo de banho para a fabricação e aplicação de uma solução de banho com substância ativa que é melhorada com relação a pelo menos uma das desvantagens acima referidas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] Essa tarefa é solucionada de acordo com a invenção de modo que um dispositivo de banho é preparado para o tratamento de extremidades do corpo com uma solução de banho com substância ativa que compreende o seguinte: (a) uma câmara de tratamento para o alojamento de uma ou mais extremidades do corpo (b) um recipiente de reação para a fabricação da solução de banho com substância ativa; (c) um sistema para o bombeamento e/ou recirculação da solução de banho com substância ativa; (d) um dispositivo de ducha; e (e) um recipiente para o alojamento da solução de banho utilizada; sendo que a solução de banho contendo substância ativa produzida no recipiente de reação é transportada através do sistema de recirculação/bombeamento para o dispositivo de ducha.

[008] Configurações específica da invenção são objeto de outras reivindicações independentes e dependentes.

[009] O método de acordo com a invenção reúne várias vantagens decisivas em relação ao método conhecido do estado da técnica.

[010] O uso de um dispositivo de ducha destacou-se como especialmente vantajoso no âmbito da aplicação à base da substância ativa. Diferentemente de um banho de imersão a parte do corpo a ser tratada também pode ser totalmente umedecida com uma pequena quantidade de solução de banho.

[011] Correspondentemente a aplicação de banho é acompanhada com um uso reduzido de água e substância ativa e assim permite uma aplicação de baixo custo.

[012] Em virtude do dispositivo de ducha ele pode ser adaptado flexivelmente à situação de tratamento respectiva.

[013] Além disso isso permite uma regeneração simples da solução de banho com substância ativa, que é importante principalmente no caso de substâncias ativas que rapidamente são decompostas ou absorvidas pelo corpo como é o caso por exemplo do NO. Desse modo no caso transbordamento das extremidades do corpo tratadas o teor de NO da solução de banho cai, seja através de decomposição de NO ou difusão no tecido epidérmico e a solução de banho pobre em NO que precipita no lado inferior pode ser encaminhada para dentro do recipiente de reação para o enriquecimento de No novamente e em seguida novamente reconduzida ao dispositivo de ducha.

[014] Existem inúmeras configurações para um dispositivo de ducha (ducha potente, ducha por gotejamento, ducha por jato), que podem ser adaptados à respectiva aplicação.

[015] O dispositivo de banho de acordo com a invenção é adequado devido ao pequeno tamanho e à possibilidade de configurá-lo com rolos ou rodas especialmente adequados para uma aplicação móvel.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[016] Em uma forma de concretização da invenção no caso do dispositivo de banho medicinal o recipiente para o alojamento da solução de banho utilizada corresponde ao recipiente de reação. Desse modo resulta uma concretização especialmente compacta ou que ocupa pouco espaço, que opera também de modo extremamente econômico já que a solução de banho utilizada após regeneração, ou nova produção da solução de banho com substância ativa pode ser novamente conduzida ao dispositivo de ducha.

[017] Em uma outra forma de concretização da invenção o recipiente de reação e a câmara de tratamento representam recipientes autônomos que são conectados entre si preferivelmente através de um tubo para líquido.

[018] Convenientemente o recipiente de reação é projetado como recipiente fechado que apresenta respectivamente pelo menos um fluxo de entrada e um fluxo de saída para a solução de banho. Um recipiente fechado desse tipo permite um controle de reação controlado e reproduzível para a fabricação ideal de solução de banho com substância ativa. Em métodos de fabricação, que são acompanhados da fabricação de produtos intermediários e produtos finais tóxicos e incompatíveis, é impedida também a liberação desses produtos. Além disso no caso do uso de luz UV no âmbito da fabricação de substância ativa (por exemplo através da fotólise de doadores de NO) interrompe-se desse modo a fuga da radiação UV.

[019] Em uma forma de concretização preferida o dispositivo de banho de acordo com a invenção apresenta adicionalmente uma ou mais fontes luminosas para a fotólise de doadores de NO na solução de banho. Essas são preferivelmente dispostas junto ao ou no recipiente de reação.

[020] De modo especialmente preferido no caso dessas fontes luminosas trata-se de uma fonte de luz UV.

[021] Em uma configuração preferida da invenção no caso do dispositivo de ducha trata-se de um chuveiro portátil.

[022] Convenientemente, a câmara de tratamento compreende adicionalmente uma base para a colocação ou repouso de pelo menos uma extremidade do corpo. Essa base contém preferivelmente pelo menos um orifício para o fluxo de saída da solução de banho. Isso apresenta a vantagem de que a extremidade do corpo que se apoia ou assenta sobre essa base preferivelmente uma mão, um braço, um pé ou uma perna não emerge diretamente na solução de banho contendo substância ativa, preferivelmente contendo NO, mas sim recebe seu aporte de NO exclusivamente através do dispositivo de ducha de modo que neste caso com alimentação de NO uniforme resulta um controle muito bom da exposição de NO que atua sobre o corpo. Convenientemente essa base é projetada como grade ou peneira de modo que a solução de banho pode circular para fora rapidamente e sem formação de poças. Desse modo evita-se que a extremidade do corpo entre em contato por muito tempo com a solução de banho com substância ativa. Uma configuração como peneira ou grade apresenta a vantagem de que com uma abertura de malha correspondentemente estreita também são retidas partículas grandes ou componentes de ferida e não chegam ao sistema. Convenientemente a base representa um artigo descartável que após o tratamento de banho pode ser descartado com as partículas retidas.

[023] Em uma outra forma de concretização o dispositivo de banho medicinal na câmara de tratamento abaixo da base contém um ou mais segmentos de separação com pelo menos um orifício para o fluxo de saída da solução de banho, sendo que pelo menos um orifício é menor do que pelo menos um orifício da base. Desse modo partículas, que tinham passado pelos orifícios da base, podem ser capturadas nos segmentos de separação posicionados abai o e assim as soluções de banho são purificadas antes da entrada para dentro do recipiente de reação. No caso de vários segmentos de separação esses apresentam de modo preferido de cima para baixo um tamanho decrescente do orifício de modo que desse modo resulta uma filtração gradativa das partículas contidas na solução de banho.

[024] Em uma outra forma de concretização o recipiente fica situado para o alojamento da solução de banho utilizada ao lado, abaixo ou acima da câmara de tratamento e conectado à câmara de tratamento de modo condutor de liquido. De modo preferido, neste caso a câmara de tratamento preferivelmente é removível do recipiente tal como é realizável por exemplo através de uma conexão de encaixe, tipo baioneta ou por união roscada.

[025] Em uma forma de concretização preferida o recipiente para o alojamento da solução de banho utilizada é colocado abaixo da câmara de tratamento e conectado à câmara de tratamento em conexão fluídica. De modo preferido neste caso a câmara de tratamento é removível preferivelmente do recipiente inferior tal como é realizável por exemplo através de uma conexão de encaixe, tipo baioneta, ou conexão roscada.

[026] Em uma outra forma de concretização o dispositivo de banho medicinal apresenta no lado inferior rolos ou rodas, de modo que ele seja movimentável facilmente sobre o substrato.

[027] Em um outro aspecto a invenção provê um dispositivo de banho medicinal para o tratamento de extremidades do corpo com uma solução de banho com substância ativa que compreende o seguinte: (a) um recipiente de reação contestável a uma conexão de água diretamente ou através de um tubo para a geração de uma solução de banho com substância ativa; e (b) chuveiro portátil para o fornecimento da solução de banho com substância ativa; Sendo que o chuveiro é conectado através de um tubo ao recipiente de reação ou compreende o recipiente de reação.

[028] Nessa forma de concretização pode-se dispensar uma bomba uma vez que a conexão de água possibilita uma pressurização do líquido.

[029] O recipiente de reação no caso dessa forma de concretização pode ser vinculado de diferentes formas ao sistema: 1. O recipiente de reação pode ser colocado diretamente junto à conexão de água; 2. O recipiente de reação pode ser conectado através de um tubo, preferivelmente através de um tubo flexível com a conexão de água; ou 3. O recipiente de reação pode estar contido no chuveiro.

[030] Na forma de concretização de acordo com o segundo aspecto da invenção a parte do corpo pode ser tratada em uma banheira (de ducha) normal, de modo que a solução de banho seja descartada através do cano ali presente. Alternativamente o tratamento de ducha pode ser feito em uma câmara de tratamento de acordo com a invenção, tal como ela é referida anteriormente e neste caso estão presentes configurações tais como base ou segmentos de separação e além disso estão conectados a um recipiente para o alojamento da solução de banho utilizada.

[031] Em uma forma de concretização preferida esse dispositivo de banho medicinal também compreende um regulador de pressão posicionado a montante preferivelmente do recipiente de reação que reduz a pressão inicial da conexão de água para uma pressão final desejada.

[032] Em uma outra forma de concretização nesse dispositivo de banho medicinal fica posicionado a montante do recipiente de reação também um filtro para filtrar a água, que representa tipicamente água encanada antes da produção da solução de banho.

[033] Em uma forma de concretização preferida da invenção, a solução de banho contendo substância ativa do dispositivo de banho medicinal, de acordo com a invenção é uma solução de banho contendo monóxido de nitrogênio (NO).

DISPOSITIVO DE DUCHA

[034] De acordo com a invenção o dispositivo de banho para o tratamento do corpo ou da parte do corpo compreende um dispositivo de ducha.

[035] Um tal dispositivo de ducha diminui o risco de (ré-) contaminação de feridas por micróbio decorrente da solução de banho ou áreas da pele adjacentes já que a solução de banho contaminada sai diretamente do ponto da pele e é substituída por nova solução de banho não contaminada.

[036] Diferentemente de um banho de imersão a pele não é excessivamente amolecida. Como além disso não é necessário novo preenchimento do recipiente de imersão este tipo de aplicação também é mais rápido e o tratamento pode iniciar diretamente após a geração da solução de banho com substância ativa.

[037] No caso de substâncias ativas instáveis, como por exemplo NO, a aplicação de ducha permite mais facilmente a fabricação de solução de banho com concentrações de NO mais constantes.

[038] Um dispositivo de ducha permite uma aplicação mais flexível sendo que o tratamento pode ser focado nas áreas corporais necessárias.

[039] Em uma forma de concretização da invenção o dispositivo de ducha compreende vários chuveiros distantes entre si que são preferivelmente conectados entre si através de um tubo para líquido conjunto.

[040] Em uma outra configuração junto ao chuveiro é previsto um dispositivo de conversão através do qual com o chuveiro podem ser gerados diferentes tipos de jato, por exemplo um jato de água normal e um jato tipo ducha.

[041] Em uma forma de concretização especial através do dispositivo de ducha é gerado um jato de água pulsante que auxilia de modo também vantajoso como jato de massagem o efeito terapêutico de substâncias ativas que se estendem no recipiente como por exemplo NO.

[042] Em uma forma de concretização especial o chuveiro utiliza o princípio do bocal venturi e possibilita a mistura de uma solução de banho livre de substância ativa com a solução de banho com substância ativa. Preferivelmente neste caso o recipiente integrado no chuveiro para a solução de banho contendo substância ativa é conectado à linha de alimentação de água. Através da conexão com o bocal Venturi, que se encontra junto ao recipiente a solução de banho contendo substância ativa é transportada para fora do recipiente e encaminhada nessa mistura aos orifícios do chuveiro. A mistura é feita por exemplo mediante acionamento de um comutador, que abre a conexão entre o bocal Venturi e o recipiente de solução de banho com substância ativa.

[043] O dispositivo de ducha é convenientemente configurado de forma que a liberação da substância ativa, principalmente para substância ativa gasosa como NO, saindo da solução de banho para o ar ambiente seja impedida. Neste caso, por exemplo o chuveiro pode apresentar uma sucção de ar no lado da borda de modo que o NO que sai do jato de água é imediatamente aspirado e é reconduzido ao chuveiro da solução de banho ou retirado do sistema (por exemplo através de filtração, adsorção ou decomposição).

[044] Isso também pode ser assegurado por um chuveiro com duas áreas de saída diferentes sendo que é prevista uma primeira área interna do chuveiro para a solução de banho contendo substância ativa e uma segunda área de saída de formato anular que circunda a área interna, é prevista para uma solução de banho livre de substância ativa. Essa segunda área forma um “revestimento” feito de solução de banho livre de substância ativa e possibilita que a substância ativa que sai da solução de banho da primeira área seja ali dissolvida e não chegue ao meio ambiente.

[045] Em uma outra configuração da invenção o dispositivo de ducha não é configurado como chuveiro, mas como tubo flexível ou tubo com orifícios de saída sendo que o tubo flexível ou o tubo são moldados preferivelmente como anel ou como espiral. Em uma forma de concretização preferida, o anel ou a espiral é colocado junto à parede interna de uma câmara de ducha do dispositivo de ducha e os orifícios de saída apontam neste caso para dentro.

[046] Em uma configuração preferida, o dispositivo de ducha é configurado de tal forma que ele é colocado sobre a parte do corpo a ser tratada ou pode ser ali fixado e assim de modo preferido criar uma película de água que escorre junto à parte do corpo. Essa configuração apresenta a vantagem de que ela é bem- sucedida com quantidades especialmente baixas de solução de banho contendo substância ativa e através da formação de película (diferentemente de um dispositivo atomizador) impede a liberação de substâncias ativas potencialmente tóxicas para o meio ambiente. Para essa configuração o tubo flexível ou o (semi)anel pode ser conduzido de forma a circunda parcial ou totalmente a parte do corpo a ser tratada e por exemplo ser retida nela através de uma leve ação de fixação. Em uma configuração alternativa, o dispositivo de ducha também pode ser configurado como estribo que é adaptado em seu formato à parte do corpo a ser tratada.

[047] Em uma forma de concretização especial junto ao anel acima referido, tubo flexível - ou estribo é fixada uma cortina de ducha. No caso da fixação no lado do corpo desse dispositivo de ducha essa cortina de ducha próxima ao corpo impede também a liberação da substância ativa.

[048] Em uma outra configuração o dispositivo de ducha é configurado como meia de drenagem, bandagem ou luva e assim permite uma liberação seletiva no lado do corpo da substância ativa.

[049] Além disso, o dispositivo de ducha pode ser combinado com uma ou várias coberturas do corpo de modo que apenas a área a ser tratada seja acessível à aplicação de ducha. Em uma forma de concretização preferida essa cobertura pode apresentar um ou mais recessos para a área do corpo a ser tratada.

[050] Em uma outra configuração, no dispositivo de ducha o orifício de sápida é configurado em formato de fenda de modo que o dispositivo de ducha atue como ducha cascata. Em relação a um chuveiro com muitos jatos de água individuais, uma ducha cascata Schwalldusche pode proporcionar uma liberação da substância ativa menor para o meio ambiente.

[051] Convenientemente o dispositivo de ducha é configurado com um comutador que regula a linha de alimentação de água.

[052] Além disso, o dispositivo de ducha pode apresentar ainda um regulador de pressão que regula a pressão de água e, portanto, a quantidade de água que sai.

[053] De modo preferido, a solução de banho contendo substância ativa no caso das configurações do dispositivo de ducha acima referidas e uma solução de banho contendo NO.

[054] Em uma forma de concretização da invenção através do dispositivo de banho é preparado um banho espumante. Isso pode ser produzido mediante insuflação de gás ou por reação química na qual um gerador de gás como por exemplo um sal de carbonato é induzido por acidificação da solução de banho para a liberação de gás CO2.

[055] Em uma outra forma de concretização da invenção o dispositivo de banho é provido de um dispositivo que reduz ou impede totalmente a liberação de NO para o meio ambiente. Isso pode ser uma separação mecânica que cobre por exemplo na forma de uma tampa ou uma película de cobertura, o recipiente de reação e/ou a câmara de tratamento sendo que ela prevê um recesso para a parte do corpo a ser imersa. Alternativamente pode se tratar de uma linha de aspiração que aspira o NO liberado da solução de banho ou que o conduz à solução de banho ou decompõe ou remove por filtração o NO.

[056] Em uma forma de concretização preferida o recipiente de reação é um sistema fechado basicamente, ou seja, isolado hermeticamente ao meio ambiente que fica em conexão com o recipiente para o alojamento da parte do corpo a ser tratada. Desse modo, é assegurado que o No gerado no recipiente de reação preferivelmente seja liberado na solução de banho e não chegue até o meio ambiente.

[057] Em uma outra forma de concretização o dispositivo de banho compreende um sensor de NO, de modo que como retro acoplamento a extensão de geração de NO seja flexivelmente adaptada ao valor de NO medido.

[058] Esse sensor de NO como dispositivo de medição pode ser colocado para a quantificação do NO recipiente de reação, no recipiente de tratamento ou até mesmo no lado externo do dispositivo de banho. Em uma forma de concretização especial o controle associado ao sensor de NO possibilita que em caso de um valor de NO crítico ser excedido o dispositivo de banho suspende totalmente a geração de NO.

[059] Em uma forma de concretização da invenção o recipiente de reação é de tal forma controlado que na solução de banho o teor de NO é mantido constante durante o período de tempo do tratamento.

[060] Em uma forma de concretização alternativa da invenção o recipiente de reação é assim controlado de modo que o teor de NO durante o período de tempo do tratamento sobe ou cai.

[061] Em uma outra forma de concretização da invenção o dispositivo de banho é empregado para o tratamento de banho de objetos, dispositivos ou instrumentos. Através da intervenção de NO sobre esses objetos estes podem ser purificados e desinfetados, a carga microbiana pode ser reduzida e um biofilme pode ser reduzido ou até mesmo removido.

[062] Em uma forma de concretização preferida, o dispositivo de banho neste caso é empregado para a purificação ou desinfecção de instrumentos medicinais ou cirúrgicos.

[063] Em uma forma de concretização da invenção o dispositivo de banho é configurado de tal forma que neste pode ser utilizado um recipiente de reabastecimento que então contém por exemplo a solução de banho pronta ou semipronta. Neste caso, a solução de banho formulada pronta pode ser utilizada através de recipiente que seja adequado ao dispositivo de imersão e seja assegurado através da formulação predeterminada na fabricação de que a formulação ideal terapeuticamente esteja presente.

[064] Em uma outra forma de concretização os componentes da solução de banho são adicionados na forma preferivelmente previamente torcionada (assim chamada unidade de embalagem) do líquido aquoso. Como a geração de NO de acordo com a invenção é também possível com água encanada convencional o usuário poderá assim recorrer a essa água encanada e misturar com os componentes que abrangem por exemplo substância tampão, sais, NOD e antioxidantes e então obter uma solução de banho pronta para uso.

[065] No caso da forma previamente torcionada os componentes estão presentes na forma sólida. Assim eles podem estar presentes como pó, granulado, comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, capsulas de gelatina mole, cápsulas de gelatina dura, comprimidos oblongos, comprimidos efervescentes ou pílulas sendo que a unidade de embalagem contém convenientemente a quantidade suficiente para respectivamente um tratamento.

[066] Em uma forma de concretização preferida os componentes estão presentes como comprimidos efervescentes. Nessa forma eles são rapidamente dissolvidos e enriquecem o meio além disso com o gás correspondente, - preferivelmente inerte por exemplo CO2). Essa forma de administração é além disso bastante conhecida de usuários no campo de aplicação de banho e por essa razão possui também uma elevada adesão ao tratamento.

[067] Alternativamente os componentes podem estar presentes na forma líquida ou semissólida. Formas semissólidas compreendem por exemplo: suspensão, emulsão, pasta, creme, pomada, Gel ou loção. O porcionamento prévio como unidade de embalagem pode ser assegurado por exemplo pela embalagem em ampolas, frascos, saquinhos ou tubos.

[068] Em uma outra forma de concretização preferida a unidade de embalagem é configurada de tal forma que ela possibilite a partir da forma uma aplicação sem falhas no dispositivo de banho. Desse modo a forma de modo preferido é configurada como cartucho que é fixável apenas em uma orientação no dispositivo de banho. Além disso, esse cartucho pode ser configurado com um mecanismo de fixação que somente após a fixação correta no dispositivo de banho libera os componentes no modo desejado. Convenientemente o dispositivo de banho neste caso pode ser configurado com um sensor que detecta e exibe ao usuário uma orientação incorreta ou fixação incorreta.

[069] Em um outro aspecto, a invenção provê um Kit que compreende uma unidade de embalagem para tratamento sendo que essa unidade de embalagem apresenta uma composição pulverulenta, em forma de gel ou líquida contendo NOD, substância tampão, antioxidantes e opcionalmente um solvente.

[070] Para o controle da duração de tratamento o dispositivo de banho de modo preferido pode compreender uma unidade de controle de tempo que interrompe após um tempo predeterminado ou preferivelmente flexivelmente programável, a geração de NO.

[071] Além disso, a solução de banho pode conter um corante que após um tempo determinado sobre uma alteração de cor de modo que o usuário seja informado sobre o final do período de tratamento.

[072] Além disso, o dispositivo de banho também pode compreender um dispositivo para a medição da circulação sanguínea, que com base no êxito de terapia permite um controle especialmente satisfatório da duração de tratamento e/ou intensidade de tratamento. O versado na técnica conhece os inúmeros dispositivos para a medição da circulação sanguínea. Exemplos para tanto são tacômetro de recipiente ou o micro sensor divulgado no documento de patente WO 97/46853. Esse sensor compreende um inserto permeável a indicador, que fica disposto em um orifício de um recipiente de indicador que é formado através de um recipiente em que o inserto forma um segmento de parede permeável do recipiente.

[073] Como parâmetros substitutos para a circulação da pele servem outros parâmetros de medição condicionados ao sistema vascular como a vermelhidão da pele ou a temperatura a de pele, para os quais são conhecidos métodos de medição correspondentes e aparelhos de medição.

[074] Em uma forma de concretização preferida, o dispositivo de banho gera pode ser provido de uma fonte de radiação UV, cuja radiação UV gera através de decomposição foto lítica o NO diretamente na solução de banho. Isso apresenta a vantagem de que a solução de banho pode estar presente em um compartimento fechado e além disso a geração de NO pode ser descartado de modo controlado e reproduzível.

[075] Preferivelmente para a geração de NO a solução de banho no dispositivo de banho é radiada em um recipiente de reação plano a partir da fonte de radiação.

[076] Assim para a cisão foto lítica é adequado um recipiente de reação com uma espessura de camada de entre 1 e 20 mm, preferivelmente de entre 2.5 e 10 mm e especialmente preferivelmente de entre 5 e 7.8 mm. Verificou-se que uma espessura correspondentemente dimensionada de camada possibilita através de utilização ideal da radiação UV, um elevado rendimento de NO.

[077] Convenientemente, o material do recipiente de reação e é permeável a radiação UV. Devido ao seu conhecimento da permeabilidade de UV o versado na técnica irá selecionar os materiais adequados para o recipiente de reação. No caso de radiação UV na faixa de UVA- (315 bis 380 mm) pode ainda ser empregado um vidro sodo cálcico convencional, no caso de radiação de maior energia até 290 nem pode ser utilizado vidro boros silicato e no caso de radiação UV abaixo de 290 nm é adequado um vidro quartzo.

[078] Também plásticos permeáveis a UV tais como polimetilpenteno (PMP), polimetilmetacrilato modificado (PMMA), polivinilbutirato modificado (Trosivol UV+®) podem ser empregados como material para o recipiente de reação.

[079] Em um modo preferido o recipiente de reação formado de tal forma que ele apresente com sua área voltada à fonte de radiação, uma distância definida, constante. No caso de uma fonte de radiação de forma tubular o recipiente de reação é moldado correspondentemente como cilindro oco, em cujo centro os tubos são posicionados. A solução de banho é conduzida neste caso convenientemente a uma extremidade do cilindro, passa ao longo do comprimento do cilindro junto à fonte de radiação UV sendo que ela se acumula de modo crescente com NO e é retirada na outra extremidade do cilindro a fim de ser conduzida ao recipiente de tratamento.

[080] Alternativamente o recipiente de reação também pode ser um tubo que é moldado como espiral com diâmetro interno definido sendo que a fonte UV de formato tubular fica disposta no centro da espiral. Esse arranjo possibilita um aumento gradual das concentrações de NO, sendo que o rendimento de NO neste caso com intensidade de radiação constante pode ser controlado através da velocidade de fluxo na espiral.

[081] Em uma configuração alternativa com fonte de radiação em formato plano (por exemplo através de um painel LED) o recipiente de reação pode ser moldado como caixa plana. Este apresenta preferivelmente fluxos de entrada e fluxos de saída diametralmente colocados para a solução de banho e pode conter no interior também paredes divisórias que podem controlar o fluxo da solução de banho adequadamente.

[082] Em uma outra forma de concretização, o recipiente de reação é provido de modo afastado da fonte de radiação de um revestimento que reflete UV. Para tanto o rendimento de radiação pode ser adicionalmente elevado em que a luz refletida UV pode atravessar novamente a solução de banho e neste caso pode gerar No fotoliticamente. O versado na técnica conhece camadas que refletem UV correspondentes tais como por exemplo alumínio ou camadas dielétricas. Em uma forma de concretização alternativa, o revestimento que reflete UV não é colocado sobre o recipiente de reação propriamente dito, mas separadamente, por exemplo sobre a parede interna do dispositivo de banho.

[083] De acordo com a invenção o dispositivo de banho também compreende um sistema para a recirculação e/ou bombeamento da solução de banho.

[084] Esse dispositivo de bombeamento pode ser utilizado no caso do dispositivo de banho de acordo com a invenção de modo diferente. Assim sendo ele pode servir para transportar a solução de banho contendo substância ativa produzida no recipiente de reação para o dispositivo de ducha. Além disso, o dispositivo de bombeamento também pode ser posicionado a montante ao recipiente de reação e servir para o transporte do líquido externamente preparado para o recipiente de reação.

[085] Além disso a conexão condutora de líquido entre a câmara de tratamento e o recipiente ou o dispositivo pode compreender para o alojamento da solução de banho utilizada, um dispositivo de bombeamento. Desse modo o líquido de banho utilizado será bombeado para fora da câmara de tratamento a fim de conduzi-lo por exemplo à disposição final ou à filtração.

[086] Em uma forma alternativa de concretização da invenção a solução de banho circula por meio de gravidade da câmara de tratamento para o recipiente ou para o dispositivo para o alojamento da solução de banho utilizada. O recipiente ou o dispositivo para o alojamento da solução de banho utilizada fica disposto neste caso abaixo da câmara de tratamento.

[087] O versado na técnica conhece dispositivos de bombeamento e de recirculação do estado da técnica e ele poderá selecionar o dispositivo adequado com base nos parâmetros relevantes como viscosidade da solução de banho, a potência de bomba necessária, o volume do recipiente de reação e da câmara de tratamento, a potência de atomização/ducha do dispositivo de atomização ou do chuveiro.

[088] Como dispositivo de bombeamentos podem ser utilizados neste caso por exemplo: bomba de tubo flexível bomba, bomba de membrana, bomba de pistão, bomba com acoplamento de magneto e bombas impulsoras.

[089] Em uma forma de concretização da invenção no caso do dispositivo de banho medicinal a conexão condutora de líquido entre a câmara de tratamento e o recipiente ou o dispositivo para o alojamento da solução de banho utilizada, compreende um dispositivo de filtro e/ou um dispositivo de absorção para a purificação da solução de banho utilizada.

[090] Esse dispositivo de filtro pode ser configurado de acordo com a finalidade de limpeza em diferentes formas. Através de um filtro de partículas podem ser captadas por exemplo partículas não dissolvidas da solução de banho, substâncias em suspensão, partículas de pele e de ferida.

[091] Através de um filtro estéril são removidos microrganismos (dependendo das circunstâncias patógenos) que podem se encontrar precisamente na área de ferida, e que são lavados através do tratamento de ducha para fora da ferida.

[092] Através de um filtro de NO ou NO2- ou um dispositivo de absorção de NO ou NO2, neste caso esses gases são removidos do líquido. Para tanto, podem ser empregados carvão ativo, zeólita ou polímeros de sulfeto de polifenileno (tais como por exemplo “noXon” da Firma Hoechst AG, Frankfurt, BRD).

[093] De modo preferido o filtro é configurado de tal forma que ele remova o doador de NO, que de modo preferido é um sal nitrito, para fora da solução de banho. Uma solução de banho assim filtrada pode ser descartada sem problemas como água residual residencial, portanto por exemplo através do cano.

[094] De modo preferido o filtro é configurado de tal forma que ele, além do doador de NO também remova as espécies de óxido de nitrogênio nocivas que neste caso representam sobretudo NO e NO2, para fora da solução de banho.

[095] Em uma outra forma de concretização da invenção, o recipiente ou o dispositivo para o alojamento da solução de banho utilizada compreende material superabsorvente. Desse modo, no caso de uma quantidade mínima de solução de banho a solução de banho utilizada pode ser conectada totalmente e, portanto, facilmente ser descartada. Os materiais superabsorventes podem estar presentes em um recipiente. Alternativamente eles também podem estar presentes em um dispositivo como por exemplo em uma estrutura têxtil, então preferivelmente com capa externa impermeável a líquido na qual a solução de banho utilizada é conduzida.

[096] Em uma forma de concretização também preferida o superabsorvedor contém substâncias, que ligam, decompõem ou inativam componentes nocivos ou indesejados da solução de banho tais como óxidos de nitrogênio, doadores de NO e neste caso principalmente nitrito, ou também contaminações bacterianas.

[097] Em uma forma de concretização da invenção o dispositivo para o alojamento da solução de banho utilizada representa um tubo para líquido para o encaminhamento a uma unidade de disposição final separada do dispositivo de banho. Portanto, a solução de banho de acordo com a invenção não contém recipiente ou dispositivo para a coleta da solução de banho, mas sim o tubo para líquido, que então é equipado preferivelmente com um dispositivo de filtro e/ou um dispositivo de absorção, serve para descarregar a solução de banho utilizada para fora do dispositivo de banho medicinal. A solução de banho neste caso, pode ser conduzida em um tanque externo, por exemplo um recipiente coletor ou encaminhada diretamente para a disposição final (fluxo de saída, cano de descarga).

[098] O dispositivo de banho é adequadamente provido de um dispositivo de controle de temperatura. Este permite através do aquecimento e/ou resfriamento um ajuste de uma temperatura selecionada. A temperatura é um dos parâmetros, que determinam o rendimento de NO e a solubilidade do NO gerado. Além disso, desse modo no caso de aplicação de banho, pode ser ajustada uma temperatura de banho ideal para a aplicação terapêutica. Ela pode ser uma temperatura agradável para o usuário entre 23°C e 28°C, ou uma temperatura entre 10°C e 20°C, que sobe, portanto, a circulação sanguínea da pele.

[099] O versado na técnica conhece dispositivos de controle de temperatura do estado da técnica e ele pode selecionar o dispositivo adequado com base nos parâmetros relevantes tais como volume do líquido e velocidades de aquecimento e de resfriamento.

[0100] Em uma forma de concretização preferida um dispositivo de controle de temperatura é necessário principalmente em combinação com uma fonte de radiação de (UV)- já que este possibilita um aquecimento da solução de banho. Para neutralizar um superaquecimento do meio neste caso o resfriamento deve estar ativo em caso de radiação prolongada ou mais intensa.

[0101] Em uma outra forma de concretização a fonte de radiação eletromagnética não serve apenas no âmbito da geração de NO, mas também como fonte de aquecimento de um dispositivo de controle de temperatura.

MÉTODO MULTIFÁSICO DE FABRICAÇÃO de NO

[0102] A solução contendo NO do dispositivo de banho é fabricada de modo preferido no recipiente de reação com um método para a fabricação de monóxido de nitrogênio (NO) que compreende as seguintes etapas: (a) preparação de meio portador compreendendo pelo menos um doador de NO ph-lábil; (b) ajusto do valor de pH do meio portador para um valor de pH, que induza a decomposição de pelo menos um doador de NO ph-lábil sob formação de NO; (c) manutenção de um de um valor de pH que induz a formação de NO por um período de tempo, que permite a formação de uma quantidade relevante fisiologicamente de NO; (d) aumento do valor de pH do meio portador; (e) opcionalmente adição de pelo menos um outro antioxidante na etapa (d) ou em uma etapa subsequente (e); Sendo que o meio portador na etapa (a) contém adicionalmente pelo menos um antioxidante ou é adicionado pelo menos um antioxidante na etapa (b).

[0103] Verificou-se surpreendentemente que esse método adapta às exigências complementares uma cinética de liberação de NO. Desse modo, no meio ácido pode ser estabelecida rapidamente uma concentração relevante terapeuticamente de NO no meio portador que pode ser mantida após o aumento do valor de pH por um período de tempo mais longo de modo controlado.

[0104] Normalmente a curta meia-vida do NO dificulta a aplicação terapêutica. Com o método preferivelmente empregado no dispositivo apesar da curta meia-vida através de uma estabilização do NO no meio portador neutro ou básico o nível de NO pode ser mantido para um intervalo suficiente.

[0105] Através da presença de antioxidantes o método permite a fabricação de NO em uma pureza tal como ela é necessária para a aplicação terapêutica ou cosmética.

[0106] No estado da técnica são conhecidos inúmeros doadores de NO pH- lábeis e fotolábeis tais como por exemplo sais de nitrito, NONOato ou Nitrosotióis, aos quais o versado na técnica pode recorrer.

[0107] Em virtude do comando altamente controlado da liberação o método pode ser utilizado em dispositivos de banho que liberam o NO apenas em quantidades muito pequenas. Isso é uma vantagem decisiva principalmente no caso de NO como molécula altamente potente bioativa. Além disso isso permite o desenvolvimento de um banho de pés como produto medicinal (por exemplo, como dispositivo médico de classe III), na medida em que neste caso está presente um dispositivo de banho no qual a ação é principalmente condicionada pelas propriedades mecânicas ou físicas do dispositivo.

[0108] Através de uma adaptação simples do método com relação a doadores de NO, ácidos e fontes de radiação é possível uma adaptação seletiva às exigências de tratamento.

[0109] Através do método aqui apresentado é possível dispensar também uma condução externa de NO.

[0110] No caso do método trata-se de um método simples com substâncias em grande parte conhecidas, de modo que a realização não é apenas de baixo custo e pouco complexa, mas também no caso de uma baixa taxa de erro de modo simples na aplicação terapêutica.

[0111] Os dispositivos de banho operados com o método de fabricação criam em relação a parâmetros caracterizantes e em relação à seleção de material, outras esferas de liberdade.

[0112] O dispositivo de banho de acordo com a invenção faz uso, portanto, de um método de dois estágios no qual primeiramente é induzida uma geração de NO no meio ácido e após um período de tempo selecionado o valor de pH é aumentado em seguida a fim de parar ou reduzir a nova síntese de NO pH- dependentes preparar uma solução de banho contendo NO.

[0113] Através do aumento do valor de pH nas faixas preferivelmente neutras ou básicas é possível a nova geração de radicais NO2-tóxicos. Através da presença de acordo com a invenção de pelo menos um antioxidante são eliminados radicais NO2 e outros radicais que se formam durante a geração de NO de modo que o meio portador seja enriquecido com NO altamente puro.

[0114] O ponto de partida desse método é um meio portador, que compreende pelo menos um doador de NO ph-lábil.

[0115] Além disso, o meio portador precisa compreender no momento em que um valor de pH ácido permite a geração de NO, adicionalmente pelo menos um antioxidante. Neste caso o antioxidante pode estar presente já na etapa (a) no meio portador. Isso apresenta a vantagem de que os componentes presentes no meio portador também estão protegidos já durante a produção e/ou armazenamento por pelo menos um oxidante presente contra oxidação indesejada. Isso pode ser vantajoso precisamente em dispositivos de acordo com o método como bases de ferida ou emplastros já que neste caso a adição de outras substâncias é muito difícil e essas precisam apresentar uma estabilidade satisfatória ao armazenamento.

[0116] Alternativamente pelo menos um antioxidante na etapa (b) pode ser adicionado. Isso é sobretudo conveniente se ele for integrado de modo desvantajoso com a solução de banho ou um componente ali presente ou até mesmo se ele for ali instável. Além disso isso oferece a possibilidade de utilizar um antioxidante que induza simultaneamente como ácido a geração de NO. Exemplos neste caso são ácido ascórbico ou ácido úrico.

SOLUÇÃO DE BANHO

[0117] Como solução de banho neste caso pode ser empregado qualquer líquido que possa absorver NO e também fornecê-lo novamente. De modo preferido a solução de banho é um líquido aquoso. DOADOR de NO

[0118] Pré-estágios de NO pH-lábil (doadores de NO, NOD) são comuns no estado da técnica e conhecidos pelo versado na técnica.

[0119] Em uma forma de concretização preferida da invenção, os doadores de NO pH-lábil selecionados do grupo contendo nitratos orgânicos, nitratos inorgânicos, nitritos inorgânicos, éster de nitrito orgânico como alquilnitrito, compostos de enxofre, nitrogênio ou oxigênio, Nitroso, metal NO e substâncias No-quelantes.

[0120] Exemplos de NO pH-lábil compreendem nitritos inorgânicos, alquilnitritos tais como isopentilnitrito, diazênio-diolato (por exemplo Patente Americana No. 7,105,502; 7,122,529; 6,673,338), trans[RuCl([15]anoN4)NO]2+, ligantes Nitrosil, 6-Nitrobenzo[a]pirol, S-Nitroso-Glutationa, S-Nitroso-tióis, S- Nitroso-N-Acetil-D-Penicilamina (SNAP), derivados de nitroanilina (vide US 2013/0224083 A1), 2- metil-2-nitrosopropano, derivados de Imidazoila, éster de nitrato, nitrosamina de hidroxila, hidroxilamina, hidroxil-ureia ou nitroprussiato de sódio.

[0121] De modo preferido o doador de NO pH-lábil é um sal de nitrito inorgânico, que representa uma substância farmacologicamente compatível. Como tais podem ser utilizados por exemplo Nitritos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos. Por exemplo podemos citar: LiNO2, NaNO2, KNO2, RbNO2, CsNO2, FrNO2, Be(NO2)2, Mg(NO2)2, Ca(NO2)2, Sr(NO2)2, Ba(NO2)2, ou Ra(NO2)2 e combinações destes.

[0122] Especialmente preferivelmente neste caso como NOD é o NaNO2, que é utilizado além disso preferivelmente juntamente com uma combinação feita de ácido ascórbico e Trollou como antioxidante na solução de banho.

[0123] A concentração dos sais de nitrito com relação ao peso total da solução de banho que os contém pode ser neste caso de até 20 % em peso, preferivelmente entre 0,25 e 10 % em peso, especialmente preferivelmente entre 3 e 7,5 % em peso.

[0124] Em uma configuração alternativa um sal de nitrato também pode ser empregado no qual é possível uma conversão enzimática no sal de nitrato correspondente. Preferivelmente neste caso são empregados nitratos de metais alcalinos e alcalino-terrosos. Podemos citar a título de exemplo: LiNO3, NaNO3, KNO3, RbNO3, CsNO3, FrNO3, Be(NO2)3, Mg(NO2)3, Ca(NO2)3, Sr(NO2)3, Ba(NO2)3, ou Ra(NO2)3. A concentração dos sais de nitrato com relação ao peso total da solução de banho que os contém pode ser neste caso de até 20 % em peso, preferivelmente entre 0,25 e 10 % em peso, especialmente preferivelmente entre 3 e 7,5 % em peso.

ANTIOXIDANTES

[0125] Para remover os óxidos de nitrogênio oxidados diversas vezes que ocorrem durante a geração de NO, íons de radical oxigênio ou radicais hidroxila, é necessário que a solução de banho compreenda pelo menos um antioxidante.

[0126] De acordo com o tipo do mecanismo de ação químico os antioxidantes são diferenciados em varredor de radicais livres ou agentes redutores.

[0127] No caso de reações de oxidação entre os compostos orgânicos ocorrem transferências de radical do tipo cadeia. Neste caso, substâncias são ativas com grupos fenol esotericamente impedidos que formam no fluxo de saída dessas transferências radicais estáveis, inertes que não continuam a reagir ocasionado a interrupção da cascata de reação (varredor de radicais livres). Deles fazem parte substâncias naturais tais como os tocoferóis sintéticos butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) e os galatos. Eles podem ser utilizados principalmente em líquidos não polares como solução de banho.

[0128] Além disso, também podem ser utilizados agentes redutores com um potencial redox padrão muito baixo inferior a + 0,4 V (com pH 7,0 e 25°C). Representantes típicos são ácidos ascórbicos (-0,04 V com pH 7 e 25°C), sais de ácido sulfúrico (+0,12 V com pH 7 e 25 °C) determinados compostos orgânicos contendo enxofre (por exemplo Glutationa, cisteína, ácido tioláctico), que podem ser utilizados sobretudo em soluções de banho aquosas como meios portadores.

[0129] Em uma forma de concretização preferida pelo menos um antioxidante pode reduzir HNO2 presente como doador de NO no meio ácido para NO. Neste caso, o antioxidante precisa apresentar como agentes redutores um potencial redox padrão inferior a +1,0362 Volt, preferivelmente inferior a + 0,5 Volt, especialmente preferivelmente inferior a + 0,2 Volt e principalmente preferivelmente inferior a 0 Volt.

[0130] Pelo menos um antioxidante está convenientemente em condições de reduzir o radical NO2 nocivo em ânion NO2--. Para uma eliminação efetiva do radical NO2 pelo menos um antioxidante pode apresentar preferivelmente uma constante de reação biomolecular k, que é superior a 1,0 x 106 M-1s-1 e preferivelmente superior a 1,0 x 107 M-1s-1. De acordo com a invenção antioxidantes adequados com constantes de reação respectivas são descritos em Kirsch et al., 2002 (Biol. Chem 383; 389 -399, s. Tabela 1). Podemos citar a título de exemplo neste caso: captopriltiolato, ácido cafeínico, ácido sinápico, ácido ferúlico, licopeno, zeaxantina, luteína, astaxantina, cantaxantina, araquidonato, Gli-Tir-Dipeptídeo, tirosina, purina e pirimidina tais como as nucleobases adenina, guanina, citosina, timina, uracila e os derivados correspondentes e análogos destes inclusive os nucleosídeos que os contém e nucleotídeos.

[0131] Em uma outra forma de concretização a solução de banho empregada de acordo com a invenção, que preferivelmente é um líquido aquoso, além do antioxidante também contém um agente sinérgico de antioxidação. Agentes sinérgicos dão suporte à ação de antioxidantes, em que eles regeneram por exemplo antioxidantes utilizados (os assim chamados “Redox cycling”). Através da complexação de vestígios de metal (Sódio-EDTA) ou criação de um valor de pH redutor de oxidação agentes sinérgicos podem reforçar a ação oxidativa de um varredor de radicais livres ou agentes redutores. Exemplos típicos de agentes sinérgicos de antioxidação são EDTA, ácido 1- hidroxietano-1.1-difosfônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido úrico e 2-(hidroximetil)-1,4-benzildiol.

[0132] No caso do método de fabricação de acordo com a invenção, é utilizado especialmente preferivelmente o ascorbato ou o ácido ascórbico como antioxidante.

[0133] O versado na técnica conhece inúmeros antioxidantes, que podem decompor ou neutralizar óxidos de nitrogênio muitas vezes oxidados, íons de radical oxigênio, radicais hidroxila ou elétrons aquatizados. Ele o selecionará de acordo com a respectiva composição da solução de banho.

[0134] Para soluções de banho apolares são indicados por exemplo antioxidantes tais como tocoferóis, tocotrienóis, tocomonoenóis, Irganox®, Irgafos®, butilhidroxianisol (BHA) e butilhidroxitolueno (BHT).

[0135] Para soluções de banho polares como por exemplo líquidos aquosos são adequados derivados de vitamina E solúveis em água como Trolox ou alfa- AMG, os compostos contendo enxofre orgânicos tais como Glutationa, cisteína ou ácido tioláctico ou também ácidos orgânicos tais como ácido ascórbico, ácido alfa-Lipoico, ácidos hidroxicítrico tais como ácido p-cumárico, ácido ferúlico, ácido sinápico ou ácido cafeínico ou ácidos hidroxibenzoicos tais como ácido gálico, ácido protocatecuico, ácido sinapínico ou ácido vanilínico.

[0136] Outros antioxidantes preferidos compreendem compostos polifenólicos tais como antociano, flavonoides e fitoestrógenos.

[0137] Em uma forma de concretização preferida pelo menos um antioxidante da etapa (a) ou (b) uma mistura de um representante do grupo reductona e um representante do grupo 6- hidroxi-cromano ou tióis. Verificou-se de acordo com a invenção que uma tal combinação de antioxidante, que pode eliminar radicais nocivos que se formam durante a reação especialmente de forma eficaz sem que a formação de NO seja desse modo prejudicada.

[0138] Em uma forma de concretização preferida na etapa (a) ou (b) é utilizada uma combinação de antioxidante de acordo com a seguinte tabela. O uso vantajoso dessas combinações refere-se ao fato de que um primeiro antioxidante reduz preferivelmente o HNO2 (antioxidantes I) e um segundo antioxidante preferivelmente intercepta o radical NO2- nocivo (antioxidantes II). A tabela apresenta por um lado a classe geral de substâncias a fim de divulgar a título de exemplo algumas combinações de substância concretas preferivelmente.

[0139] De acordo com a invenção por representante do grupo reductona um composto organo-químico que nos dois átomos de carbono de uma ligação dupla C=C- porta dois grupos hidroxila (“Endiol”) assim como adicionalmente diretamente no átomo de carbono adjacente apresenta um grupo carbonila. A ligação dupla desses endióis é estabilizado por conta da conjugação com o grupo carbonila; por esse motivo reside no equilíbrio tautomérico (“ceto-enol- tautomeria”) principalmente a forma endiol e não a forma ceto. Como ácidos carboxílicos vinílogos reductonas apresentam uma reação ácida. O grupo reductona compreende por exemplo ascorbato e derivados deste, hidroxipropanodial (tartronaldeído), trans-3,4-Dihidroxi-3-hexen-2,5-diona (DHHD) e 2,3-Di hidroxi-2-ciclopentenona (ácido reductico). De modo preferido é utilizado como representante do grupo reductona o ácido ascórbico ou o ascorbato e derivados deste como ácido eritro ascórbico ou ascorbilpalmitato.

[0140] Representante do grupo 6- hidroxicromano são de acordo com a invenção substâncias, que compreendem um anel cromano hidroxilado na posição 6 que além disso nas outras posições ao invés de hidrogênio pode portar um ou vários outros substituintes (preferivelmente metil)- substituintes. Típicos representantes do grupo 6- hidroxicromano são tocoferóis. Tocomonoenóis e tocotrienóis e derivados destes como por exemplo ácido (RS)-6- hidroxi-2,5,7,8- tetrametilcromano-2-carboxílico (Trolox). De modo preferido é utilizado como representante de 6- hidroxicromano o alfa-tocoferol ou Trolox.

[0141] Tióis (também referidos como tiolálcoois) são compostos organo- =químicos de acordo com a invenção que portam um ou mais grupos tiol ligados alifaticamente ou aromaticamente (-SH) como grupos funcionais. De acordo com a invenção cisteína e glutationa são como tióis preferidos.

[0142] A concentração final dos tióis na solução de banho situa-se neste caso preferivelmente entre 1 e 1000 mM, especialmente preferivelmente entre 20 e 200 mM e principalmente preferivelmente entre 50 e 100 mM.

[0143] Para uma solução de banho polar, como por exemplo um líquido aquoso, representantes hidrossolúveis convenientemente dos grupos acima referidos são, portanto por exemplo Ascorbato e ácido (RS)-6- hidroxi-2,5,7,8- tetra metilcromano-2-carboxílico (Trolox), Ascorbato e cisteína, ou de modo preferido ascorbato e N-acetil cisteína.

[0144] Para uma solução de banho não polar pode-se utilizar dois representantes lipofílicos dos grupos acima referidos por exemplo ascorbilpalmitato, ascorbilestearato e alfa-Tocoferol e preferivelmente uma combinação de ascorbilpalmitato e alfa-Tocoferol ou ascorbilestearato e alfa- Tocoferol.

[0145] Convenientemente pelo menos um antioxidante está presente na razão em relação ao doador de NO em um excesso molar.

[0146] No caso de uma combinação de dois antioxidantes com radical HNO2 e radical NO2-Radikal é vantajosa preferência de reação (no âmbito da invenção referidos como antioxidantes I e antioxidantes II) quando eles estão presentes em uma razão molar de acordo com a seguinte fórmula: mol[doador de NO] < mol [ antioxidantes I] < mol[ antioxidantes II].

[0147] Como a eliminação de radicais NO2 representa uma tarefa especialmente importante precisamente na área da aplicação terapêutica ou cosmética, o antioxidante II de considerações de segurança em uma razão molar maior.

[0148] De modo preferido, a solução de banho na etapa (a) ou (b) contém os três componentes: doador de NO, antioxidantes I e antioxidantes II em uma razão molar de 1: 2-20: 4-100, sendo que a razão molar é: Nitrito < Ascorbato < Trolox. Preferivelmente neste caso uma razão molar é de 1:2-10:5-50, especialmente preferivelmente de 1:3-8:5-20 e especialmente uma razão de 1:5:10.

[0149] Em uma forma de concretização da invenção a solução de banho e principalmente em sua configuração contém como líquido aquoso adicionalmente um ou mais das seguintes substâncias: catalisadores, detergentes, substâncias-tampão, cromóforos, substâncias, que estabilizam o profármaco como por exemplo dimetilsulfoxido ou etanol, substâncias, que aumentam a meia-vida de NO como por exemplo descrito no documento de patente US 2003/0039697, estabilizadores NOD, antioxidantes, corantes, indicadores de pH, substâncias de cuidados médicos, fragrâncias, substâncias farmacologicamente ativas.

[0150] O versado na técnica selecionará em relação ao respectivo objetivo de aplicação e com base no seu conhecimento técnico substâncias adequadas ou misturas de substâncias. Neste caso ele considerará sobretudo que no caso do uso da solução de banho para aplicação tópica podem ser usadas substâncias fisiologicamente compatíveis e/ou dermatologicamente compatíveis e misturas de substâncias.

ATIVAÇÃO ÁCIDA NA ETAPA (B)

[0151] Para a cisão do doador de NO ph-lábil o líquido é colocado a um valor de pH ácido. Esse valor de pH neste caso de acordo com a invenção situa-se baixo de modo que ele induza cisão do doador de NO ph-lábil sob formação de NO. O valor de pH concreto depende da labilidade de pH do doador de NO o intervalo de tempo desejado para a geração de NO. Quanto menor o valor de pH, mais rapidamente o NO será gerado na solução de banho.

[0152] De acordo com a invenção o valor de pH na etapa (b) neste caso situa- se entre 0,0 e 6,9, preferivelmente entre 2,0 e 6,0, especialmente preferivelmente entre 4,5 e 6,0 e principalmente em torno de 50. O valor ideal para o valor de pH conforme já indicado acima depende do doador de NO respectivamente empregado e da velocidade de reação pretendida e será ajustado pelo versado na técnica correspondentemente.

[0153] Em uma forma de concretização da invenção, no processo o meio ácido necessário para a liberação de NO a partir do doador de NO ph-lábil é gerado através da adição de um ácido ou de um tampão com valor de pH ácido(ou seja, com pH<7).

[0154] Como ácidos estão disponíveis ao versado na técnica inúmeros ácidos. Isso compreende tanto ácidos minerais como HCl, H2SO4, H3PO4 ou HNO3, como também ácidos orgânicos como ácido acético, ácido cítrico ou ácido láctico.

[0155] Em uma forma de concretização especial o ácido é simultaneamente um antioxidante, como por exemplo ácido ascórbico ou ácido tioláctico ou um antioxidante-agente sinérgico como ácido 1-hidroxietano-1.1-difosfônico ou ácido úrico. Desse modo, pode-se dispensar a presença de um antioxidante na etapa (a). O antioxidante é adicionado como ácido na etapa (b) e utilizado seletivamente a partir do momento em que pela cisão do doador de NO ocorrem radicais nocivos e indesejados.

[0156] Em uma outra forma de concretização, o ácido se encontra na forma sólida e é dissolvido pela colocação com a solução de banho e, portanto, desprotonizável. Neste caso, o ácido pode estar presente na forma de pó, granulado, nanopartículas ou como grupo ácido em um polímero.

ÁCIDO FOTOLATENTE

[0157] Em uma forma de concretização preferida da invenção a geração de NO na etapa (b) é iniciada por ativação de um ácido fotolatente que através de radiação eletromagnética libera o ácido ocasionando, portanto, uma acidificação do líquido. Isso apresenta a vantagem de que à reação não precisa ser adicionado ácido externamente mas a acidificação pode ser induzida por uma substância presente na solução de banho.

[0158] Essa forma de concretização é principalmente vantajosa se na etapa (e) for gerado outro NO através de um processo fotolítico já que a fonte luminosa fonte luminosa está prevista no dispositivo de banho de acordo com a invenção.

[0159] Além disso é vantajoso neste caso que a radiação possa induzir como resultado inicial uma liberação mais duradoura de NO e, portanto, atuar como um “comutador“ que inicia a geração de NO de acordo com a invenção.

[0160] Exemplos de ácidos fotolatentes são por exemplo sais de ônium como sais de sulfônico ou iodônio assim como éster de ácido oximsulfônico. Tais compostos são conhecidos no estado da técnica e estão descritos em uma pluralidade de publicações da literatura especializada.

[0161] Exemplos são sais de triarilsulfônio ou de diariliodônio, por exemplo não substituídos ou substituídos com os diferentes ânions como por exemplo HSO4-, PF6-, SbF6-, AsF6-, Cl-, Br-, I-, ClO4-, PO4-, SO3CF3-, tosilato, ou um ânion de borato como BF4-, ou B(C6F5)4-.

[0162] Sais de ônium são descritos por exemplo por J.V. Crivello, K. Dietliker "Photoinitiators for Free Radical, Cationic & Anionic Photopolymerisation", tomo III de "Chemistry & Technology of UV & EB Formulation for Coatings, Inks & Paints", 2. Edição, J. Wiley e Sons/SITA Technology (London), 1998 (principalmente páginas 464-466). Sais de iodônio são conhecidos a partir de uma pluralidade de documentos de patente, por exemplo documento de patente US 4151175, US 3862333, US 4694029, EP 562897, US 4399071, WO 98/46647 etc., e são por exemplo compostos de diariliodônio “simétricos” ou "assimétricos da fórmula (C)

[0163] Z1 e Z2 são iguais ou diferentes e representam por exemplo C1-C20- alquila linear ou ramificado, C1-C20-lacoxi, halogênio, C2-C12-alquenila, cicloalquila; e z independentemente entre si representa 0 a 5, principalmente a 0 ou 1, stehen, ou seja, no caso de vários radicais Z1 ou Z2 estarem presentes, z será, portanto, maior do que 0, todos Z1 ou todos Z2 não precisam ter o mesmo significado.

[0164] Outros doadores ácidos fotolatentes são compilados por M. Shirai e M. Tsunooka in Prog. Polym. Sci., Vol. 21, 1-45 (1996), na forma de um plano geral.

[0165] Outros ácidos fotolatentes adequados são oxima sulfonato. Esses compostos também são conhecidos no estado da técnica e são descritos por exemplo nos documentos de patente US 5237059, EP 571330, EP 241423, EP 139609, EP 361907, EP 199672, EP 48615, EP 12158, EP 780729.

[0166] Exemplos são α-(metilsulfoniloxiimino)-4-metoxibenzilcianida, α- (metilsulfoniloxiimino)-3-metoxibenzilcianida, α-(metilsulfoniloxiimino)-3,4-di metilbenzilcianida, α-(metilsulfoniloxiimino)-tiofeno-3-acetonitrila, α- (Isopropilsulfoniloxiimino)-tiofeno-2-acetonitrila, cis/trans-α-(dodecilsulfoniloxi- imino)-tiofeno-2-acetonitrila, ESACURE (Lamberti), IRGACURE (Ciba) por exemplo IRGACURE® PAG103 (2- metil-α-[2-[[[(n-propil)sulfonil]oxi]imino]- 3(2H)-tieniliden]-benzilaceto-nitrila, 2(5H)-tienilideno]-benzilacetonitrila), IRGACURE® PAG108 (2- metil-α-[2-[[[(n-octil)sulfonil]oxi]imino]-3(2H)- tieniliden]-benzil-acetonitrila), IRGACURE® PAG121 (2- metil-α-[2-[[[(4- metilfenil)sulfonil] oxi]imino]-3(2H)-tieniliden]-benzilacetonitrila), IRGACURE® PAG203, Etanona, 1,1‘-[1,3-propandiilbis(oxi-4,1-fenileno)] bis-[2,2,2-trifluoro- bis[O-(propilsulfonil) oxima], UVI (DOW Chemicals), CIRACURE (DOW Chemicals), e 2-(-Metoxistiril)-4,6-bis(tricloro- metil)-1,3,5-triazina (Sigma Aldrich).

[0167] São adequados por exemplo também os oxima-sulfonatos descritos nos documentos de patente WO 2000/1097 A2 ou GB 2348644. Compostos oxima que cedem outros ácidos como ácidos sulfônicos são igualmente adequados e descritos por exemplo no documento de patente WO 00/26219.

[0168] A relação anterior deve ser entendida em conexão com a presente invenção meramente a título de exemplo e de forma alguma de caráter restritivo.

[0169] De acordo com a invenção são preferidos neste caso ácidos de Lewis fotolatentes. No caso do ácido de Lewis fotolatente trata-se de uma substância fotoquimicamente ativa, ou seja, de uma substância que está em condições de absorver energia a partir de luz irradiada, de modo que essa substância seja alterada em consequência da absorção de energia em uma reação química e neste caso libere um ácido de Lewis.

[0170] Para tanto o ácido de Lewis fotolatente para comprimentos de ondas da luz irradiada cuja dose deve ser monitorada respectivamente, apresenta uma absorção diferente de zero de modo que a irradiação seja absorvida completamente ou em parte pelo ácido de Lewis fotolatente e o converta em um estado energeticamente excitado. O estado energeticamente excitado tem como consequência a liberação do ácido de Lewis. Desse modo, a concentração de ácido de Lewis livre na solução de banho aumenta localmente o que resulta em uma cisão indutora de ácido do doador de NO ph-lábil.

[0171] Como ácido de Lewis fotolatente a princípio pode-se utilizar qualquer substância que apresente pelo menos em uma faixa de comprimento de onda da irradiação, uma absorção diferente de zero e que esteja em condições de liberar por conta da absorção da irradiação um ácido de Lewis ou seja gerar em uma reação química ou disponibilizar de outro modo como composto livre, por exemplo em uma etapa de dessorção ou a partir de um aduto de Lewis. No caso do ácido de Lewis pode se tratar por exemplo de uma parte dissociada pelo ácido de Lewis fotolatente.

[0172] Por ácido de Lewis entende-se todos os aceptores de par de elétrons, portanto todas as substâncias, que podem depositar pares de elétrons por exemplo moléculas e íons com configuração de gás nobre incompleta de uma lacuna de elétrons.

[0173] Principalmente valem como ácidos de Lewis no sentido dessa invenção também ácidos de Bronsted (ácidos clássicos; ácidos protônicos), ou seja, substâncias, que são doadores de prótons ou os contém sendo que se deve considerar entre eles também os próprios prótons.

[0174] Exemplos de ácidos de Lewis fotolatentes utilizáveis de acordo com a invenção são conhecidos a partir do documento de patente WO 02/101462 A 1 e do documento de patente WO 2005/097876 A 1 aos quais é feita aqui referência expressamente.

[0175] Como ácidos de Lewis latentes podem ser utilizados de acordo com o documento de patente WO 2005/097876 A 1 principalmente aqueles a base de um composto da fórmula geral R1-CH*R0-(A6)R2R3R4R5-OH. Neste caso, A6 representa um sistema de anel aromático com seis átomos de anel que pode conter opcionalmente um heteroátomo ou vários heteroátomos e/ou outros anéis anelados. R1 é selecionado do grupo compreendendo hidrogênio, grupos alquila (principalmente grupos C1-C20- alquila), grupos alquenila (principalmente grupos C2-C20- alquenila), grupos arila (principalmente grupos fenila não substituídos, assim como mono, bi, ou trissubstituído por grupos C1-C4- alquila ou grupos C1- C4-alcoxi. R2, R3, R4 assim como R5 são selecionados independentemente entre si do grupo compreendendo hidrogênio ou substituintes funcionais. R0 é selecionado do grupo compreendendo grupos C1-C6- alquila, ou grupos da fórmula geral -Z1-Q1 ou -Z2-Q2. Z1 neste caso representa uma ligação simples ou um átomo de enxofre em ponte (-S-) ou átomo de oxigênio (-O-) ou um grupo amina secundário em ponte (-NH-). Q1 neste caso representa um sistema de anel heterocíclico com 5 a 9 átomo de anel cujos átomos de anel podem ser carbono (C), enxofre (S), oxigênio (O) e nitrogênio (N), sendo que o sistema de anel contém pelo menos dois, preferivelmente três, especialmente preferivelmente pelo menos quatro átomos de carbono. Principalmente Q1 representa morfolina, piridina (que pode ser mono a trissubstituídos se necessário com grupos hidroxila ou com grupos C1-C2- alquila), mercaptobenzoxazol ou mercaptobenzotiazol. Z2 representa um grupo C1-C4- alquileno que pode ser substituído com um grupo C1-C4-alquila ou com Q3. Q2 e Q3 representam neste caso independentemente entre si grupos fenila que podem ser mono a trissubstituídos com grupos C1-C4- alquila, grupos hidroxila, grupos C5-C8- ciclo e/ou um sistema de anel heterocíclico com 5 a 9 átomos de anel, cujos átomos de anel podem ser carbono (C), enxofre (S), oxigênio (O) e nitrogênio (N) sendo que o sistema de anel contém pelo menos dois, preferivelmente três, especialmente preferivelmente pelo menos quatro átomos de carbono. Além disso o átomo de hidrogênio H*, que é ligado ao átomo de carbono com relação ao substituinte R" na posição alfa pode ser dissociado quando da aplicação de irradiação eletromagnética em uma reação fotoquímica como próton.

[0176] Exemplos específicos de ácidos de Lewis fotolatentes são descritos no documento de patente WO 02/101462 A1 e sem qualquer restrição através desses exemplos, podem ser empregados sem exceção.

[0177] Como ácidos fotolatentes também podem ser utilizados os antioxidantes fenólicos descritos no documento de patente WO 2003/050912. Exemplos típicos são compostos do grupo dos hidroxifenilbenzotriazóis, da hidroxifeniltriazina ou da hidroxibenzofenona, que apresentam juntos um grupo hidroxila que ficam dispostos em um anel fenila com relação à ligação entre o anel fenila e a estrutura principal molecular na posição orto.

[0178] Em uma forma de concretização da invenção a etapa (c), que contém a geração de NO, apresenta um período de tempo de entre 15 segundos e 1 hora, preferivelmente de entre 1 e 30 minutos, especialmente preferivelmente de entre 5 e 20 minutos e especialmente preferivelmente de entre 10 e 15 minutos.

[0179] No caso da solução de banho a concentração do NO formado situa- se entre 0,01 e 2 mM, preferivelmente entre 0,05 a 1 mM e especialmente preferivelmente entre 0,1 e 0,5 mM.

Aumento do valor de pH

[0180] Em uma etapa de processo (d) a jusante da geração de NO primária de acordo com a etapa (c) o valor de pH do líquido é aumentado. Esse aumento do valor de pH pode ocorrer de acordo com a invenção por adição de uma base, de um sistema de tampão básico ou por fotoativação de uma base fotolatente.

[0181] O aumento de valor de pH de acordo com a invenção apresenta de acordo com a invenção uma ou mais das seguintes propriedades: (a) um aumento do valor de pH para pH 7,0 ou mais; (b) um aumento do valor de pH em pelo menos um valor de pH; (c) um aumento do valor de pH para um valor de pH, que é acompanhado de uma geração de NO reduzida de modo que a quantidade de NO recém-formado corresponde à quantidade do NO decrescente na solução de banho.

[0182] O valor de pH é aumentado de acordo com a invenção tão fortemente que a geração de NO induzida por ácido é fortemente inibida ou até mesmo completamente interrompida ou em uma forma de concretização mais especial a geração de NO é permitida em uma extensão reduzida de tal forma que essa nova formação compense a redução de concentração de NO (seja ela condicionada por desintegração, abreação ou liberação). Nesse sentido o aumento do valor de pH possibilita a manutenção do equilíbrio de fluxo de NO.

[0183] Convenientemente, o aumento do valor de pH na etapa (d) neste caso ocasiona um valor de pH, que se situa entre 7,0 e 12,0, preferivelmente entre 7,0 e 9,0, especialmente preferivelmente entre 7,0 e 8,0 e principalmente em 7,5.

[0184] Como bases estão disponíveis ao versado na técnica inúmeras bases tais como NH4OH como também bases orgânicas como aminas alifáticas ou aromáticas.

[0185] Em uma forma de concretização para o aumento do valor de pH é empregada uma base que é selecionada do grupo contendo NaOH, KOH, Ca(OH)2, NH4OH e hidrogenocarbonato de sódio.

[0186] Em uma forma alternativa de concretização para o aumento do valor de pH é empregado um tampão básico, que é selecionado do grupo contendo tampão de fosfato, tampão barbital-acetato, tampão ácido 4-(2- hidroxietil)-1- piperazinetanosulfônico (HEPES), tampão Tris(hidroxi metil)- aminometano(TRIS), tampão ácido 4-(2- hidroxietil)-piperazin-1-propan- sulfônico (HEPPS), tampão Barbital-Acetato, tampão ácido acético-acetato, tampão ácido carbônico -silicato, tampão ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES), tampão-ácido carbônico-bicarbonato, tampão-ácido cítrico ou tampão- citrato.

BASES FOTOLATENTES

[0187] Em uma forma de concretização preferida é empregada para o aumento do valor de pH uma base fotolatente, que libera por irradiação com a radiação eletromagnética a base, que também acarreta o aumento do valor de pH da solução de banho, que é preferivelmente um líquido aquoso. Uma tal Base fotolatente apresenta a vantagem de que também neste caso não deve ser adicionada Base externamente ao sistema, mas que também neste caso a fonte luminosa (UV) utilizada de acordo com a invenção opcionalmente pode disparar a mudança de valor de pH externamente.

[0188] Exemplos de bases fotolatentes são por exemplo α- Aminoacetofenona, sais de ônio como sais de sulfônico- ou iodônio, assim como éster de ácido oxima sulfônico. Tais compostos são conhecidos no estado da técnica e descritos em diversos documentos da literatura especializada.

[0189] Exemplos de bases fotolatentes utilizáveis de acordo com a invenção são conhecidos a partir do documento de patente EP 0 898 202 A1, WO 94/28075 A1, WO 01/92362 A1, EP 0 970 085 A1 e WO 03/033500 A1 aos quais é feita referência expressamente.

[0190] Bases fotolatente adequadas compreendem 4-(o-Nitrofenil) dihidropiridina N-substituída, opcionalmente substituída com grupos alquiléter e/ou grupos alquiléster, e boro-fotoiniciadores orgânicos quaternários. Exemplos de 4-(o-Nitrofenil)dihidropiridina N-substituída são N- metil-Nifedipina, N-Butil- Nifedipina, dietil éster de ácido N-butil 2,6-dimetil4-(2-nitrofenil)1,4- dihidropiridina 3,5-dicarboxílico e uma Nifedipina de acordo com a seguinte fórmula:

Isto é, dietiléster de ácido N- metil 2,6-Di metil 4-(4,5-Dimetoxi-2- Nitrofenil)1,4-Dihidropiridina 3,5-dicarboxílico. Exemplos de compostos organo- boro são descritos no documento de patente GB-A-2 307 473, como por exemplo

Do estado da técnica são conhecidos principalmente os derivados α- amino-acetofenona como bases fotolatentes eficientes. Exemplos de α-Amino- Acetofenona que podem ser utilizados no método de acordo com a invenção são: 4-(metiltiobenzoil)-1- metil-1-morfolinoetano (Irgacure®907ex, Ciba Spezialchemie) e (4-Morfolinobenzoil)-1-benzil-1-di metilaminopropano (lrgacure®369ex, Ciba Spezialchemie), que são descritos também no documento de patente EP 0 898 202 A1. É preferido um α-amino-acetofenona da seguinte fórmula:

O documento de patente WO 94/28075 descreve bases de amina UV- desblocáveis de amina, amônio ou tipo fosfano. Como agentes blocantes são utilizados principalmente ácidos alfa-cetocarboxílicos derivados de ácido fórmico, acético ou glioxílico aromáticos ou N-heterocíclicos com os quais as bases são convertidas em seus sais não reativos e que podem ser desblocados por irradiação. O documento de patente WO 97/31033 descreve a liberação de Bases fotoquímica com um pKa ~12, a título de exemplo podemos citar a N- Benziloxicarboniltetrametilguanidina. Sais iônicos de a-amônio, α-iminio ou α- amidinio-cetonas ou alquenos que liberam por irradiação as bases de amina terciárias correspondentes são descritos por exemplo no documento de patente WO1998/38195 e no documento de patente WO 2000/10964. O documento de patente WO 1998/32756 descreve α-aminocetonas, que liberam durante a irradiação bases de amidina; α-Aminoalquenos correspondentes são descritos no documento de patente WO 1998/41524.

[0191] Exemplos de bases adequadas são entre outros aminas terciárias e amidinas, tais como Diazabiciclooctano, N-Alquilmorfolina, Tetrametilguanidina (TMG), Diazabiciclononas (DBN), Diazabicicloundeceno (DBU) e lmidazol.

[0192] Amidinas especialmente adequadas são diazabiciclononano fotolábeis, principalmente 5-Benzil-1,5-diazabiciclo[4.3.0]nonano, sendo que o radical 5-Benzil também pode ser mono- ou polissubstituído. Substituintes adequados no radical 5-benzila são por exemplo radicais halogênio, como cloro ou bromo, radicais alquila, como metila, etila, ou propila, radicais nitrila, grupos nitro, grupos alcóxi como metóxi ou etóxi ou nos radicais aromáticos condensados no radical 5-benzila sendo que por exemplo pode ser derivado de um radical 5-(benzila) um radical 5-(naft-2-il metila) ou um radical 5-(antracen-9- il- metila). Também ao invés do radical 5-benzila por exemplo pode ocorrer um radical 5-(antrachinon-2-il- metila). Além das possíveis substituições no radical 5-benzila também pode ser substituído um radical diazaciclononano como por exemplo em 5-benzil-2- metil-1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]nonano. Além dos diazabiciclononanos fotolábeis, existe a possibilidade de utilizar diazabicicloundecano fotolábil, como por exemplo 8-benzil-1,8- diazabiciclo[5.4.0]undecano e seus derivados. O radical 8-benzila pode ser posteriormente substituído analogamente ao radical 5-benzila do 5-benzil-1,5- diazabiciclo[4.3.0]nonanos ou apenas substituídos. Também neste caso existe a possibilidade de uma outra substituição no radical diazabiciclononano.

[0193] Podem ser utilizadas também bases fotolatentes que contém bases dissociáveis em uma molécula. Um representante deste é por exemplo o 1,4- bis(1,5-diazabiciclo[4.3.0]nonanilmetil)benzol. A síntese das bases fotolatentes acima referidas é descrita entre outros no documento de patente WO 03/033500 A1.

SUBSTÂNCIAS FARMACOLOGICAMENTE ATIVAS

[0194] Em uma forma de concretização da invenção a solução de banho e principalmente em sua configuração como líquido aquoso contém uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas. Essas podem assistir a ação farmacológica do NO ou são independentes do NO em um modo terapeuticamente relevante para doença correspondente.

[0195] Em uma forma de concretização da invenção a solução de banho e principalmente em sua configuração como líquido aquoso uma ou mais das seguintes substâncias farmacologicamente ativas contém: anti-inflamatórios como por exemplo nanti-reumáticos não esteroides (NSAIDs) ou corticoides, imunodepressivos, antibióticos, anticoagulantes, antitrombóticos, agentes antivirais, antimicóticos, anestésicos locais e analgésicos.

OPCIONALMENTEE ADIÇÃO DE OUTROS ANTIOXIDANTES

[0196] Em uma forma de concretização preferida da invenção é adicionado com o aumento do valor de pH na etapa (d) ou em uma etapa subsequente (e) pelo menos um antioxidante.

[0197] Em uma forma de concretização pelo menos este antioxidante corresponde a pelo menos um antioxidante preparado na etapa (a) ou (b). Desse modo o antioxidante usado durante a geração de NO é novamente complementado através de um novo oxidante.

[0198] De modo preferido pelo menos um oxidante novamente adicionado na etapa (d) ou (e) é um antioxidante, que pode regenerar pelo menos um antioxidante anteriormente adicionado. Portanto ele age como antioxidante- agente sinérgico. Convencionalmente o antioxidante é oxidado durante a redução das substâncias correspondentes. Para uma regeneração do antioxidante este por essa razão precisa ser convertido através de um agente redutor mais forte na forma reduzida (o assim chamado “Redox cycling”). Ao conhecer o primeiro antioxidante a ser reduzido o antioxidante-agente sinérgico precisa possuir um padrão redox potencial mais negativo em relação a ele. Para o ascorbato empregado preferivelmente com um potencial de redox de +0,35 Volt é, portanto, adequada por exemplo a cisteína com um potencial redox de - 0,2 Volt (cisteína-cistina; 25°C, pH 7.0) para a regeneração.

[0199] Em uma forma de concretização preferida neste caso trata-se de um antioxidante decorrente da classe de substância dos tióis. São preferidos exemplos: cisteína, glutationa, N-acetil cisteína, ácido dimercaptosuccínico, ácido dimercaptopropanosulfônico, etanotiol (etilmercaptano), Ditiotreitol (DTT), Ditioeritritol (DTE), Captoprila, Coenzima A, Penicilamina, 1-Propantiol, 2- Propanotiol, Homocisteína, Mesna, Metanotiol (metilmercaptano) e Tiofenol.

[0200] Em uma forma de concretização preferida após nach adição de um tiol como antioxidante na etapa (d) ambos os componentes são doadores de NO, que é preferivelmente nitrito e tiol em uma razão molar 1:1-20. Preferivelmente neste caso uma razão molar é de 1:2-8, especialmente preferivelmente de 1:3-7 e especialmente uma razão de 1:5.

GERAÇÃO de NO FOTOLÍTICA

[0201] Em uma outra forma de concretização da invenção no caso do método após a etapa (d) ou (e) a solução de banho é irradiada com luz para a decomposição fotolítica do doador de NO sob formação de NO. Uma geração de NO fotolítica a jusante apresenta a vantagem de que partindo da quantidade fisiologicamente relevante já gerada de NO, uma redução no teor de NO (cumulativamente condicionada pela reação posterior / desintegração do NO e pela liberação da solução de banho) pode ser compensada pela nova geração fotoliticamente induzida que não precisa de outra adição de substâncias à solução de banho e a extensão da geração de NO pode ser controlada facilmente através do período de irradiação e/ou intensidade de irradiação.

FONTE LUMINOSA

[0202] De acordo com a invenção pode ser empregado no processo uma fonte luminosa.

[0203] Uma fonte luminosa no sentido da invenção gera neste caso uma irradiação eletromagnética que contém o espectro da luz visível, da luz infravermelha e principalmente a radiação UV. A radiação UV compreende neste caso tanto a radiação UVA como também a radiação UVB-.

[0204] O tipo da irradiação de substratos geradores de NO é conhecido pelo versado na técnica no campo presente. Qualquer irradiação eletromagnética pode ser empregada que esteja em condições de decompor derivados de NO fotolábil sob formação de monóxido de nitrogênio. Por exemplo no âmbito da presente invenção a fabricação de monóxido de nitrogênio por meio de cisão fotolítica é feita sob uso de uma radiação UVA com comprimentos de onda de por exemplo 320 a 400 nm. Porém pode ser também empregada uma irradiação eletromagnética de cada outro comprimento de onda que induza individualmente ou com auxílio de métodos químicos, físicos ou biológicos uma cisão fotolítica de pré-estágios de NO geradores de NO (derivados de NO).

[0205] A fabricação de monóxido de nitrogênio também pode ser feita em solução de banho e neste caso preferivelmente em líquidos aquosos que são saturados com gases inertes. Em tais soluções saturadas com gases inertes (nitrogênio (N2), hélio (H2), argônio, etc.) o NO ali dissolvido possui a vida útil mais longa e pode permanecer também em concentrações mais elevadas. Em geral presume-se que a solubilidade máxima de NO em soluções aquosas é de cerca de 2 mM. Nesse contexto entende-se por solução de banho aquosa também meios de cultura ou meios de infusão de tampões de infusão.

[0206] No caso de um dispositivo para a realização do método de acordo com a invenção a radiação eletromagnética de uma fonte luminosa pode ser emitida a qual pode ser colocada acima e/ou dentro do dispositivo. É importante que o banho de luz da solução de banho seja máximo junto com as substâncias de reação que liberam o monóxido de nitrogênio seja no sentido de uma desintegração de substância induzida ou uma liberação de monóxido de nitrogênio. A fonte da irradiação eletromagnética pode neste caso ser uma lâmpada elétrica ou uma lâmpada de descarga de gás com fluorocromo correspondente (descarga de alta e baixa pressão), diodo emissor de luz (LED), diodo emissor de luz orgânico (OLED), LASER ou qualquer outra fonte de radiação eletromagnética que possa gerar NO a partir de pré-estágios químicos correspondentes ou substratos.

[0207] Para uma cisão ideal dos pré-estágios NO fotolábeis presentes na solução de banho a fonte luminosa emitir uma radiação eletromagnética com comprimentos de onda de 100 a 2.000 nm ou radiação eletromagnética de cada outro comprimento de onda, que pode induzir individualmente ou com suporte de métodos químicos, físicos ou biológicos uma cisão de pré-estágios de monóxido de nitrogênio e desse modo uma formação de monóxido de nitrogênio.

[0208] Preferivelmente no caso de uma cisão fotolítica portanto o dispositivo pode ser feito de um material na faixa de radiação que não interfira nas propriedades da energia necessária para a liberação de monóxido de nitrogênio de uma fonte luminosa eletromagnética ou devido às suas propriedades, crie as propriedades luminosas necessárias para uma liberação de monóxido de nitrogênio induzida por luz ou otimize ou promova e otimize a desintegração de nitrito induzida por pH no caso da geração de NO dependente de pH.

[0209] A luz utilizada para a radiação do doador de NO fotolábil reside em uma faixa de comprimento de onda, que depende do respectivo doador de NO. Desse modo, nitritos são irradiados para a fotólise com luz UV em uma faixa de comprimento de onda entre 320 e 400 nm, preferivelmente entre 340 e 380 nm e especialmente preferivelmente em 365 nm. No caso de compostos S-Nitroso uma radiação é preferida na faixa UVA-Bereich (ou seja, em comprimentos de onda entre 315 e 380 nm) mas também luz com um comprimento de onda de até 1000 nm pode neste caso induzir a uma taxa de decomposição significativa.

[0210] Notavelmente o comprimento de onda ideal para a fotólise depende fortemente de cátions metálicos. Principalmente na presença de íons de metais de transição, por exemplo Cu2+, soluções de nitrito aquosas com comprimentos de onda basicamente mais longos absorvem luz no caso de soluções de nitrito puras e, portanto, a nitração pode ser dissociada por luz em comprimentos de onda de 400 - 450 nm e ainda outros comprimentos de onda > 450 nm sob liberação de NO-. Também no caso de compostos químicos S-e N-nitrosados devido à energia de ligação relativamente fraca entre NO e a molécula residual também por radiação eletromagnética >400 nm esse composto pode ser fotoliticamente dissociado sob liberação de NO.

USO TERAPÊUTICO OU COSMÉTICO

[0211] Em um aspecto especial, a invenção, portanto disponibiliza um dispositivo de banho que é adequado para o uso no tratamento ou prevenção de doenças sendo que pelo menos uma extremidade do corpo do paciente é exposta ao banho de solução contendo NO.

[0212] De acordo com a invenção no caso do dispositivo de banho a extremidade do corpo doente é tratada por atomização, molhando ou mergulhando com o líquido contendo NO.

[0213] O dispositivo de banho de acordo com a invenção pode ser empregado neste caso principalmente para a estimulação do metabolismo de tecidos externo na área da dermatologia para o tratamento de feridas cirúrgicas ou traumáticas, de feridas crônicas, leves ou difíceis de serem curadas e/ou bacterianas ou provocadas por fungos assim como para o tratamento de doenças dermatológicas decorrentes do espectro das doenças inflamatórias, do sistema imunológico ou autoimunes.

[0214] Em uma forma de concretização preferida a doença tratada com o dispositivo de acordo com a invenção selecionada do grupo consistindo em dores neuropáticas, varizes, isquemias e doenças trombopáticas, alergias, infecções da pele, inflamações da pele, dermatite atópica principalmente neurodermatite, dermatomiosite e Pemphigus vulgaris; deformidades de ferida como o ulcus diabético-neuropático crônico, Ulcus cruris, feridas do decúbito; feridas de nível primário, feridas de nível secundário, feridas de queimaduras, Hidradenitis supparativa (acne inversa), verrugas, assaduras, queimadura por secura, complicações em transplantes d epele, disfunção erétil, Angina pectoris, insuficiência cardíaca, insuficiência ventricular esquerda, doença coronariana, sintoma pectoanginoso após infarto do miocárdio, fissura anal, espasmos da musculatura lisa do esôfago, dores de menstruação, síndrome de Reynaud, síndroma de Buerger, doença arterial periférica (PAD), doença arterial periférica (pAVK), doenças inflamatórias e autoimunes da pele (Psoríase, dermatites, neurodermatites), doenças fúngicas da pele, doenças da pele parasitárias, bacterianas e micóticas (por exemplo Leishmaniose), Tinea cruris e Tinea inguinalis.

[0215] Em uma forma de concretização com o dispositivo de banho de acordo com a invenção podem ser tratadas doenças circulatórias no animal, como por exemplo die laminite no cavalo e além disso doenças em geral da medicina veterinária, que correspondem ou se aproximam às doenças humanas listadas.

[0216] O dispositivo de banho de acordo com a invenção também pode ser utilizado também para o tratamento de uma distrofia muscular (MD). Formas MD tratáveis compreendem neste caso: MD-Duchenne, MD-Becker-Kiener, Emery- Dreifuss_MD-Tipo 1, MD escapulopereonal, miopatia corporal redutora (RBM), distrofia muscular da cintura, distrofia muscular congênita, distrofias muscular distal, “Vocal cord and pharyngeal weakness with distal myopathy“ (VCPDM), miopatias miofibrilares e distrofias miotônicas,

[0217] Uma inflamação tratável com o dispositivo de banho de acordo com a invenção pode representar uma infecção bacteriana, viral, micótica ou parasitária. A infecção bacteriana neste caso pode ser provocada por exemplo por uma bactéria que é selecionada do grupo consistindo em S. aureus, B. circulans, B. cereus, E. coli, P. vulgaris, P. acnes, S. pyogenes, S. enterica, V. anguillarum, K. pneumoniae, P. piscicida, P. aeruginosa, A. tumefaciens, M tuberculosis, e M ulcerans. A infecção por fungos pode ser provocada por um fungo que é selecionado do grupo consistindo em T. equinum, C. Albicans, F. oxysporum, R. solani, B. cinerea, e A. jlavus. No caso da infecção por fungo a ser tratada a pele ou uma unhada pode ser infestada com uma onicomicose. Infecções virais podem ser provocadas pelas seguintes famílias virais: poxviridae, rotavirus, papiloma vírus, Parvovirus, e virus Varicela. Preferivelmente, o dispositivo para o tratamento liberador de NO pode ser utilizado para infecções de pele nas quais o Virus Molluscum contagiosum está envolvido. A infecção parasitária pode por exemplo ocorrer por um parasita dos seguintes gêneros: plasmódio, Leishmania, esquistosoma, Austrobilharzia, Heterobilharzia, Ornithobilharzia ou Cryptosporidium. Deve-se destacar neste caso o patógeno Plasmodium falciparum.

[0218] Soluções fabricadas com o método de acordo com a invenção podem ser empregadas preferivelmente na forma de um spray de inalação para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas. Além disso, elas podem ser utilizadas para a indução de uma vasodilatação local de vasos sanguíneos estreitados ou obstruídos. Neste caso é preferido aplicar a solução diretamente no coração por exemplo através de uma medida endoscópica.

[0219] Em uma forma de concretização, o dispositivo de banho de acordo com a invenção para o tratamento dos distúrbios circulatórios que ocorrem em anemias falciformes (crises falciformes). Para a substância ativa utilizadas em tais casos pressupõe-se hidroxiureia em que ela inibe para os eritrócitos a formação das variantes Y deoxigeradas e assim impede a transformação no fenótipo de célula falciforme. Através da ligação do NO liberado à hemoglobina forma-se em contrapartida a variante R não formadora de célula falciforme o que pode implicar em uma melhora da circulação e até mesmo no desaparecimento de crises de célula falciforme.

[0220] Em uma outra forma de concretização o dispositivo de banho de acordo com a invenção pode ser utilizado para o tratamento de queda de cabelo e neste caso principalmente da alopecia androgênica. O tratamento inclui neste caso tanto um retardamento ou interrupção de queda de cabelo e como até mesmo novo crescimento de cabelo. Outras formas de queda de cabelo, que podem ser tratadas de acordo com a invenção compreendem Alopecia praematura, Alopecia areata, Alopecia areata atrophicans, Alopecia totalis, Alopecia universalis, diffuse Alopezie, Alopecia actinica, Alopecia mechanis como Alopecia liminaris, Alopecia marginalis frontalis traumatica, Alopecia seborrhoica, Alopecia muciosa e Alopecia parvimaculata. Analogamente ao modo de atuação do medicamento Minoxidil o NO neste caso pode carregar consigo através de elevada circulação da pele corporal um aporte sanguíneo, oxigênio e nutrientes reforçado ao folículo capilar.

[0221] De acordo com a invenção, o dispositivo de banho por exemplo pode ser empregado como segue: 1 .) em feridas abertas, como supreendentemente se destacou que a aplicação de acordo com a invenção não age sobre a pele provocando irritação; 2 .) para a profilaxia MRSA em pacientes de risco; ou 3 .) como aplicação sinergística com antibióticos convencionais já que surpreendentemente verificou-se que em decorrência de uma intervenção de NO os antibióticos convencionais podem combater eficazmente a inflamação persistente.

[0222] Em uma forma de concretização preferida, o dispositivo de banho de acordo com a invenção emprega para o tratamento de feridas das extremidades inferiores crônicas de pessoas diabéticas. Neste caso, além disso através do tratamento pode-se reduzir no sentido de uma profilaxia o risco de surgimento de feridas crônicas assim como o número de amputações cirúrgicas. Desse modo a redução das dores nas pernas neuropáticas e o estabelecimento de um meio de ferida melhorado implica também em uma qualidade de vida melhorada dos pacientes. Além disso, deve-se esperar através de um encurtamento do tratamento de feridas uma significativa diminuição dos custos de tratamento.

[0223] Além disso seria possível abordar também doenças sistêmicas por tratamento de áreas corporais maiores como por exemplo pressão sanguínea elevada (hipertonia) e doenças hemodinâmicas correlatas.

[0224] Em uma forma de concretização da invenção, o dispositivo de banho de acordo com a invenção pode ser utilizado para o tratamento de feridas de difícil cura. Uma circulação arterial ruim e/ou distúrbios de refluxo venoso são causas decisivas na formação assim como na cronicidade de feridas das extremidades inferiores. Uma vasodilatação arterial condicionada por NO melhora a circulação do tecido afetado e pela ação antitrombogênica do NO é promovido ou facilitado um refluxo venoso do sangue. A melhora em função do NO de ambos os parâmetros hemodinâmicos representa o aspecto relevante da terapia e decisivo de uma ação local que diminui significativamente o risco de formação de feridas ou acelera sua cicatrização de modo relevante. O NO conduzido por meio do dispositivo de acordo com a invenção à parte do corpo a ser tratada pode ser aplicado por essa razão de forma bem-sucedida para a terapia de feridas de difícil cicatrização.

[0225] Em uma forma de concretização especial o dispositivo de banho de acordo com a invenção pode ser utilizado para o tratamento de dor diabética das extremidades inferiores, portanto dos pés e/ou pernas. A dor diabética é um resultado frequente no curso da doença de diabete. A dor de pés/pernas diabética é um resultado de concentração de glicose no sangue elevada por longo tempo, que é a causa básica de danificação de nervos e vasos observada durante uma doença de diabete. Uma vasodilatação arterial condicionada pelo NO melhora a circulação do tecido afetado e auxilia agir sobre o prolongamento da dor no sentido de reduzi-la. O NO conduzido com o dispositivo de banho de acordo com a invenção externamente aos pés e/ou pernas pode por essa razão ser aplicado com sucesso para a terapia da dor de pés/pernas diabética.

[0226] Em uma forma de concretização da invenção especial, o dispositivo de banho de acordo com a invenção para o tratamento de pacientes com transplantes (de pele) e neste caso principalmente para o tratamento de enxertos de pele com perfusão ruim. Ambas as extensões hemodinâmicas anteriormente referidas, a circulação arterial assim como o refluxo venoso também representam parâmetros essenciais do sucesso terapêutico de enxertos de pele cirúrgicos. Como enxertos de pele são designadas técnicas plástica-cirúrgicas, que retiram pele e/ou tecido de um local (dispensável) do mesmo indivíduo e a enxertam em um novo local desejado. Em geral, trata-se de um enxerto de pele puro, mas cada tecido com ou sem pele é tanto construído (portanto com seus nervos e vasos respectivos que fornecem aporte sanguíneo) como também implantado livre (ou seja, com ligação dos vasos sanguíneos ao suprimento de sangue do novo ambiente). A aceitação funcional do tecido implantado neste caso depende exclusivamente do suprimento sanguíneo arterial assim como de um fluxo de saída regular venoso. Uma vasodilatação arterial condicionada por NO melhora a circulação e, portanto, o suprimento necessário do enxerto de pele e através da ação antitrombongênica do NO é promovido e facilitado um fluxo de saída venoso ou refluxo do sangue. Preparados de NO externamente utilizados por essa razão podem assegurar ou promover o sucesso de uma opção terapêutica a base de enxerto de pele.

[0227] Em uma outra forma de concretização a invenção também provê um método cosmético, no qual o NO fabricado pelo dispositivo de banho de acordo com a invenção age sobre a pele do homem.

DEFINIÇÕES

[0228] De acordo com a invenção pelo termo “tratamento“ entende-se qualquer aplicação do dispositivo de acordo com a invenção no indivíduo que serve para mitigar a doença quanto aos sintomas e causas ou até mesmo para combate-la completamente ou deter, retardar ou postergar o seu avanço.

[0229] Por substância ativa entende-se no âmbito da invenção uma substância ativa farmacologicamente - em contrapartida as substâncias auxiliares. A substância ativa é também, portanto parte integrante da solução de banho, que é responsável eventualmente em associação às substâncias auxiliares para a eficácia da solução de banho.

[0230] No contexto da presente invenção entende-se por „prevenção “ evitar a ocorrência de doenças, e principalmente de doenças metabólicas ou vasculares e, portanto, reduzir sua propagação e diminuir seus efeitos quanto à morbidade ou mortalidade da população. A estratégia central é fazer retroceder ou eliminar totalmente os fatores desencadeadores de doenças.

[0231] A prevenção compreende neste caso tanto a prevenção primordial, a prevenção primária, a prevenção secundária, a prevenção terciária e também a prevenção quartenária.

[0232] Prevenção primária atua antes da ocorrência da doença e almeja seletivamente reduzir uma reincidência de uma doença. A prevenção primária direciona-se a grupos de risco, pessoas saudáveis e pessoas sem sintomas de doença.

[0233] A prevenção primária pode ainda delimitar a prevenção primordial que atua ainda preventivamente. No seu caso trata-se de prevenir já a ocorrência de fatores de risco.

[0234] Prevenção secundária atua no estádio precoce de uma doença. Ela serve para detectar precocemente doenças e coibir seu avanço (progressão) ou a cronicidade da doença. Muitas vezes sem sintomas de doença perceptíveis pela pessoa afetada o processo patogênico já tem início. O grupo-alvo são pessoas que participam como pessoas saudáveis ou pessoas assintomáticas em medidas preventivas, através das quais se tornam medidas diagnósticas a pacientes.

[0235] Prevenção terciárias se realiza após um tratamento severo ou manifestação de uma doença. Através dela pode-se impedir danos consequentes e recaídas. Ela se destina a pacientes com danos crônicos e a pessoas em reabilitação. Um exemplo neste caso é evitar recidivas como tumores.

[0236] Além disso existe ainda a prevenção quaternária tem como finalidade a prevenção de medicina desnecessária ou prevenção de superdosagens e considera o princípio do «primum non nocere» como uma pedra angular de toda medicina.

[0237] Termos usados nas reivindicações patentárias como "compreender", "apresentar", "incluir", "conter" e similares não descartam outros elementos ou etapas. O uso do artigo indefinido não exclui uma pluralidade. Um dispositivo individual pode executar as funções de várias unidades ou aparelhos referidos nas reivindicações patentárias. Os sinais de referência indicados nas reivindicações patentárias não devem ser considerados como restrições dos meios utilizados e etapas.

[0238] Em conformidade com a descrição anterior são descritas as seguintes concretizações que individualmente ou em combinação qualquer com as formas de concretização são também objeto da invenção.

[0239] A forma de concretização 1 refere-se a um dispositivo de banho medicinal para o tratamento de extremidades do corpo com uma solução de banho com substância ativa compreendendo: (a) uma câmara de tratamento para o alojamento de uma ou mais extremidades do corpo; (b) um recipiente de reação para a fabricação da solução de banho com substância ativa; (c) um sistema para o bombeamento e/ou recirculação da solução de banho com substância ativa; (d) um dispositivo de ducha; e (e) um recipiente para o alojamento da solução de banho utilizada; sendo que a solução de banho contendo substância ativa produzida no recipiente de reação através do sistema de recirculação/bombeamento é transportada ao dispositivo de ducha.

[0240] Forma de concretização 2: dispositivo de banho medicinal, de acordo com a forma de concretização 1, caracterizado por o recipiente para o alojamento da solução de banho utilizada corresponde ao recipiente de reação.

[0241] Forma de concretização 3: dispositivo de banho medicinal, de acordo com forma de concretização 1 ou 2, caracterizado por o recipiente de reação e a câmara de tratamento são conectados entre si como recipiente autônomo através de um tubo para líquido.

[0242] Forma de concretização 4: dispositivo de banho medicinal, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 3, caracterizado por o recipiente de reação é projetado como recipiente fechado que apresenta respectivamente pelo menos um fluxo de entrada e um fluxo de saída para a solução de banho.

[0243] Forma de concretização 5: dispositivo de banho medicinal, de acordo com uma das formas de concretizações 1a 4, caracterizado por o recipiente de reação compreende adicionalmente uma ou mais fontes luminosas que são preferivelmente fonte de luz UV.

[0244] Forma de concretização 6: dispositivo de banho medicinal, de acordo com uma das formas de concretizações 1 a 5, caracterizado por o dispositivo de ducha é um chuveiro portátil.

[0245] Forma de concretização 7: dispositivo de banho medicinal, de acordo com uma das formas de concretizações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que die câmara de tratamento compreende adicionalmente uma base para a colocação de pelo menos uma extremidade do corpo sendo que a base contém pelo menos um orifício para o fluxo de saída da solução de banho.

[0246] Forma de concretização 8: dispositivo de banho medicinal, de acordo com forma de concretização 7, caracterizado por na câmara de tratamento abaixo da base um ou mais segmentos de separação estão presentes com pelo menos um orifício para o fluxo de saída da solução de banho sendo que pelo menos um seu orifício é preferivelmente menor do que aquele pelo menos um orifício da base.

[0247] Forma de concretização 9: dispositivo de banho medicinal, de acordo com uma das formas de concretizações 1 a 8, caracterizado por o recipiente para o alojamento da solução de banho utilizada é colocado abaixo da câmara de tratamento e fica conectado à câmara de tratamento de forma condutora de líquido sendo que a câmara de tratamento pode preferivelmente ser removível do recipiente inferior.

[0248] Forma de concretização 10: dispositivo de banho medicinal, de acordo com uma das formas de concretizações 1 a 9, caracterizado por o dispositivo de banho no lado inferior apresenta rolos ou rodas.

[0249] Forma de concretização 11: dispositivo de banho medicinal para o tratamento de extremidades do corpo com uma solução de banho com substância ativa compreendendo: (a) um recipiente de reação conectável a uma torneira de água diretamente ou através de um tubo para a geração de uma solução de banho com substância ativa; e (b) chuveiro portátil para o fornecimento da solução de banho com substância ativa; sendo que o chuveiro é conectado através de um tubo ao recipiente de reação ou compreende o recipiente de reação.

[0250] Forma de concretização 12: dispositivo de banho medicinal, de acordo com uma das formas de concretizações 1 a 11, caracterizado por a solução de banho contendo substância ativa é uma solução de banho contendo monóxido de nitrogênio (NO).

[0251] Forma de concretização 13: dispositivo de banho medicinal, de acordo com forma de concretização 12, caracterizado por no recipiente de reação é produzido um banho de solução contendo NO de acordo com um método que compreende as seguintes etapas: (a) preparação de uma solução de banho compreendendo pelo menos um doador de NO ph-lábil; (b) ajuste do valor de pH da solução de banho para um valor de pH, que induz a decomposição de pelo menos um doador de NO ph-lábil sob formação de NO; (c) manutenção de um valor de pH que induz à formação de NO por um período de tempo, que permite a formação de uma quantidade relevante fisiologicamente de NO; (d) aumento do valor de pH da solução de banho; (e) opcionalmente adição de pelo menos um outro antioxidante; sendo que a solução de banho na etapa (a) contém adicionalmente pelo menos um antioxidante ou é adicionado pelo menos um antioxidante na etapa (b).

[0252] Forma de concretização 14: uso de um dispositivo de banho medicinal de acordo com uma das formas de concretizações 1 a 12 para a fabricação de um banho de solução contendo NO, sendo que o método para a fabricação do banho de solução contendo NO compreende as seguintes etapas: (a) preparação de uma solução de banho compreendendo pelo menos um doador de NO ph-lábil; (f) ajuste do valor de pH da solução de banho para um valor de pH, que induz a decomposição de pelo menos um doador de NO ph-lábil sob formação de NO; (g) manutenção de um valor de pH que induz à formação de NO por um período de tempo, que permite a formação de uma quantidade relevante fisiologicamente de NO; (h) aumento do valor de pH da solução de banho; Forma de concretização 15: dispositivo de banho medicinal, de acordo com a forma de concretização 12 ou 13, caracterizado por após a etapa (d) ou (e) a solução de banho recebe radiação de luz para a decomposição fotolítica do doador de NO sob formação de NO.

[0253] Forma de concretização 16: dispositivo de banho medicinal, de acordo com forma de concretização 13 a 15 para o uso no tratamento ou prevenção de doenças, caracterizado por pelo menos uma extremidade do corpo do paciente é exposta ao NO liberado do dispositivo de banho.

[0254] Forma de concretização 17: dispositivo de banho medicinal, de acordo com forma de concretização 16, caracterizado por a doença é selecionada do grupo contendo dores neuropáticas, varizes, isquemias e doenças trombopáticas, alergias, infecções da pele, inflamações da pele, dermatite atópica principalmente Neurodermatite, Dermatomiositose e Pemphigus vulgaris; deformidades de feridas como a Ulcus diabética- neuropática crônica Ulcus, Ulcus cruris, feridas de decúbito; feridas de nível primário, feridas de nível secundário, feridas de queimaduras, Hidradenitis supparativa (acne inversa), verrugas, assaduras, queimadura por secura, complicações em transplantes d epele, disfunção erétil, Angina pectoris, insuficiência cardíaca, insuficiência ventricular esquerda, doença coronariana, sintoma pectoanginoso após infarto do miocárdio, fissura anal, espasmos da musculatura lisa do esôfago, dores de menstruação, síndrome de Reynaud, síndroma de Buerger, doença arterial periférica (PAD), doença arterial periférica (pAVK), doenças inflamatórias e autoimunes da pele (Psoríase, dermatites, neurodermatites), doenças fúngicas da pele, doenças da pele parasitárias, bacterianas e micóticas (por exemplo Leishmaniose), Tinea cruris e Tinea inguinalis, distrofias musculares, anemia falciforme e alopecia.

[0255] Forma de concretização 18: dispositivo de banho medicinal, de acordo com forma de concretização 17, caracterizado por é empregado para o tratamento de feridas crônicas das extremidades inferiores de pessoas diabéticas.

[0256] Forma de concretização 19: Método cosmético compreendendo a intervenção de NO sobre a pele de uma pessoa humana, caracterizada pelo fato de que um dispositivo de banho medicinal é empregado de acordo com uma das formas de concretizações 1 a 12. EXEMPLOS EXEMPLO 1. DISPOSITIVO DE BANHO COM UM MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE NO - PH-INDUZIDO DE UM ESTÁGIO h.1 MATERIAL: - Eco physics CLD 822: Quantificação de NO - câmara de reação: vidro quartzo, cerca de 100x100x10mm (ca. 100ml de volume) - Solução tampão: 150 mM ácido acético, 150 mM NaOH em Aqua- dest - Base: 1M NaOH - L-Ascorbato de sódio - 1M NaNO2 h.2 CONTROLE DE TESTE

[0257] 0,56 g de L-ascorbato de sódio foram dissolvidos em 98,6 ml de solução tampão, transferidos para a câmara de reação e adicionados 1,4 ml de NaNO2 (1M). A concentração de nitrito de sódio foi, portanto de 14 mM, a concentração de ascorbato 28,3 mM. Para a solução final um valor de pH de 5,0 foi medido.

[0258] Por um período de tempo de 60 minutos em intervalos de respectivamente 2-3 minutos é coletada uma amostra de 200 μl e o teor de NO é quantificado com auxílio do sistema CLD. h.3 RESULTADOS

[0259] Os resultados das medições de NO em função de tempos de reação estão indicados na figura 1. Observa-se um aumento contínuo das concentrações de NO sendo que após 60 minutos obtém-se um valor que corresponde a uma concentração de 1,11 mM no líquido.

EXEMPLO 2. DISPOSITIVO DE BANHO COM MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE NO - PH-INDUZIDO, DE DOIS ESTÁGIOS

[0260] O objetivo do teste foi obter uma concentração final terapeuticamente relevante por um período de tempo longo através de alteração ativa do valor de pH.

2.1 MATERIAL:

[0261] Foi empregado o mesmo material como no Exemplo 1.

2.2 CONTROLE DE TESTE

[0262] Primeiramente de forma análoga ao teste 1 0,56 g de L-ascorbato de sódio foram dissolvidos em 98,6 ml de Solução tampão, este transferido à câmara de reação e1,4 ml de NaNO2 (1M) adicionados. A concentração de nitrito de sódio foi, portanto de 14 mM, a concentração de ascorbato 28,3 mM. Para a solução final um valor de pH de 5,0 foi medido.

[0263] Por um período de tempo de no total 45 minutos em intervalos de respectivamente 2-3 Minutos foi coletada uma amostra de 200 μl e o teor de NO quantificado com auxílio do sistema CLD.

2.3 RESULTADOS

[0264] Observa-se primeiramente um aumento contínuo das concentrações de NO sendo que no intervalo de tempo entre 10-15 m foram adicionados paulatinamente um total de 1,5 ml de NaOH (1M) à câmara de reação o que resultou em uma alteração do valor de pH final para pH 5,6. A concentração de NO consequentemente diminui primeiramente e se equilibra a partir de t = 20 min com um valor de 250 +/- 50 μM.

LEGENDAS DE FIGURAS

[0265] A invenção será a seguir mais detalhadamente esclarecida com base nas figuras sem restringir a invenção às mesmas, onde:

[0266] A figura 1: a geração de NO por meio de nitrito de sódio como doador de NO em um tampão acetato sob presença de Ascorbato como antioxidante em pH 5.0 por um período de tempo de uma hora (vide Exemplo 1).

[0267] A figura 2: a geração de NO de acordo com a invenção por meio de nitrito de sódio como doador de NO em um tampão acetato sob presença de Ascorbato como antioxidante com uma primeira fase de t=0 bis t= 600 segundos com pH 5.0, um aumento de pH-de t=600 a t=900 para um valor de pH de 5.6 e uma fase subsequente da geração de NO nesse valor de pH de 5.6 (vide Exemplo 2).

[0268] A figura 3: um dispositivo de banho de acordo com a invenção medicinal com um tubo flexível (5), que é conectado a uma torneira de água (1) e durante a passagem em um recipiente de reação (4) é enriquecido com NO sendo que a solução de banho contendo NO é em seguida conduzida a um chuveiro (7) provido de um comutador (6) e liberado por este (8). Ao recipiente de reação são conectados a montante um filtro (2) e um regulador de pressão (3).

[0269] A figura 4: um dispositivo de banho de acordo com a invenção medicinal empregado como banho para os pés com uma câmara de tratamento (8), uma base para os pés (10), adicionalmente, segmentos de separação (11) que funcionam como filtro (11), sendo que a área situada abaixo da base da câmara de tratamento serve como recipiente para o alojamento da solução de banho utilizada (13). Nessa área é instalada uma bomba (14) que bombeia a solução de banho utilizada através de um tubo flexível (5) para o recipiente de reação (4) separado onde ela é novamente regenerada sob uso opcional de fonte de luz UV (11). A solução de banho regenerada, isto é, contendo substância ativa é através de uma bomba (14) disposta no recipiente de reação e um tubo flexível (5) ao chuveiro (7) provido de um comutador (6). Tanto a câmara de tratamento como também o recipiente de reação são providos de rolos (15).

[0270] A figura 5: um dispositivo de banho de acordo com a invenção medicinal empregado como banho para os pés com uma câmara de tratamento (8), uma base para os pés (10), sendo que abaixo da câmara de tratamento fica disposto um recipiente para o alojamento da solução de banho utilizada (13) removível. A solução de banho contendo NO é produzida em um recipiente de reação (4) separado sob aplicação opcional de fonte de luz UV (11). A solução de banho assim fabricada contendo NO é conduzida através de uma bomba (14) disposta no recipiente de reação e um tubo flexível (5) ao chuveiro (7) provido de um comutador (6). Tanto a câmara de tratamento como também o recipiente de reação são providos de rolos (15). REFERÊNCIAS NUMÉRICAS 1 torneira de água 2 filtro 3 regulador de pressão 4 recipiente de reação 5 tubo flexível 6 comutador 7 chuveiro 8 solução de banho contendo substância ativa (com NO como substância ativa preferida) 9 câmara de tratamento 10 base para os pés 11 segmentos de separação 12 bomba de água 13 recipiente para o alojamento da solução de banho utilizada 14 fonte de luz UV 15 Rolos 16 solução de banho utilizada

Claims

1. Dispositivo de banho medicinal para o tratamento de extremidades do corpo com uma solução de banho líquida contendo substância ativa (8) compreendendo: (a) uma câmara de tratamento aberta para cima (9) para o alojamento de uma ou mais extremidades do corpo; (b) um recipiente de reação (4) para a fabricação da solução de banho com substância ativa; (c) um sistema (12) para o bombeamento e/ou recirculação da solução de banho com substância ativa (8); (d) um dispositivo de ducha; e (e) um recipiente ou um dispositivo para o alojamento da solução de banho utilizada (13), que é conectado à câmara de tratamento (9) condutora de líquido; sendo que a solução de banho contendo substância ativa (8) produzida no recipiente de reação é transportada por um tubo flexível (5), através do sistema de recirculação/bombeamento (12) ao dispositivo de ducha, caracterizado por o recipiente de reação (4) ser projetado como recipiente fechado, que apresenta respectivamente um fluxo de entrada e um fluxo de saída da solução de banho e apresenta adicionalmente uma ou várias fontes de luz UV (14) para a fotólise de doadores de NO na solução de banho, e o dispositivo de ducha é um chuveiro portátil (7), que é projetado separadamente da câmara de tratamento (9).

2. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o recipiente para o alojamento da solução de banho (13) utilizada corresponder ao recipiente de reação (4).

3. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o recipiente de reação (4) e a câmara de tratamento (8) serem conectados entre si como recipiente autônomo através de um tubo para líquido.

4. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o chuveiro portátil (7) ser projetado com um comutador (6) que regula a alimentação de água.

5. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a câmara de tratamento (9) compreender adicionalmente um apoio (10) para a colocação de pelo menos uma extremidade do corpo sendo que o apoio (10) contém pelo menos um orifício para o fluxo de saída da solução de banho.

6. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por na câmara de tratamento (9) abaixo do apoio (10) estarem presentes um ou mais segmentos de separação (11) com pelo menos um orifício para o fluxo de saída da solução de banho sendo que pelo menos um orifício do mesmo é preferivelmente menor do que pelo menos um orifício do apoio (10).

7. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o recipiente para o alojamento da solução de banho utilizada (13) ser colocado abaixo, ao lado ou acima da câmara de tratamento (9).

8. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a solução de banho (8) sair por meio força gravitacional, para fora da câmara de tratamento (9) indo para dentro do recipiente ou do dispositivo para o alojamento da solução de banho utilizada (13).

9. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a conexão condutora de líquido entre a câmara de tratamento e o recipiente ou o dispositivo para o alojamento da solução de banho utilizada compreender um dispositivo de bombeamento (12).

10. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por a conexão condutora de líquido entre a câmara de tratamento (9) e o recipiente ou o dispositivo para o alojamento da solução de banho utilizada (13) compreender um dispositivo de filtro e/ou um dispositivo de absorção para a limpeza da solução de banho utilizada.

11. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o recipiente ou o dispositivo para o alojamento da solução de banho utilizada (13) compreender material superabsorvente.

12. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por o dispositivo para o alojamento da solução de banho utilizada (13) representar um tubo para líquido para o encaminhamento a uma unidade de disposição final separada do dispositivo de banho.

13. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por o dispositivo de banho no lado inferior apresentar rolos (15) ou rodas.

14. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por uma solução de banho com substância ativa (8) ser uma solução de banho contendo (NO).

15. Uso de um dispositivo de banho medicinal, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ele ser destinado à fabricação de um banho de solução contendo NO, sendo que o método para a fabricação der banho de solução contendo NO compreende as seguintes etapas: (a) preparação de uma solução de banho compreendendo pelo menos um doador de NO ph-lábil; (b) ajuste do valor de pH da solução de banho para um valor de pH, que induz a decomposição de pelo menos um doador de NO ph-lábil sob formação de NO; (c) manutenção de um valor de pH que induz a formação de NO por um período de tempo, que permite a formação de uma quantidade relevante fisiologicamente de NO; (d) aumento do valor de pH da solução de banho;

16. Uso do dispositivo de banho medicinal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por após a etapa (d) ou (e) a solução de banho ser irradiada com luz para a decomposição fotolítica do doador de NO sob formação de NO.

17. Uso do dispositivo de banho medicinal, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado por a solução de banho contendo NO sob ação de NO sobre a pele ser utilizada para o método cosmético.

18. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, para o uso no tratamento ou prevenção de doenças, caracterizado por pelo menos uma extremidade do corpo do paciente ser exposta ao NO liberado do dispositivo de banho.

19. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por a doença ser selecionada do grupo contendo dores neuropáticas, varizes, isquemias e doenças trombopáticas, alergias, infecções da pele, inflamações da pele, dermatite atópica principalmente Neurodermatite, Dermatomiositose e Pemphigus vulgaris; deformidades de feridas como a Ulcus diabética-neuropática crônica Ulcus, Ulcus cruris, feridas de decúbito; feridas de nível primário, feridas de nível secundário, feridas de queimaduras, Hidradenitis supparativa (acne inversa), verrugas, assaduras, queimadura por secura, complicações em transplantes de pele, disfunção erétil, Angina pectoris, insuficiência cardíaca, insuficiência ventricular esquerda, doença coronariana, sintoma pectoanginoso após infarto do miocárdio, fissura anal, espasmos da musculatura lisa do esôfago, dores de menstruação, síndrome de Reynaud, síndroma de Buerger, doença arterial periférica (PAD), doença arterial periférica (pAVK), doenças inflamatórias e autoimunes da pele (Psoríase, dermatites, neurodermatites), doenças fúngicas da pele, doenças parasitárias, bacterianas e micóticas da pele (por exemplo Leishmaniose), Tinea cruris e Tinea inguinalis, distrofias musculares, anemia falciforme e alopecia.

20. Dispositivo de banho medicinal, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por ele ser empregado para o tratamento de feridas crônicas das extremidades inferiores de diabéticos.