BR112017015340B1

BR112017015340B1 - Uso de taurina na prevenção e/ou tratamento de doenças induzidas por vírus do gênero coronavírus e/ou gênero rotavírus

Info

Publication number: BR112017015340B1
Application number: BR112017015340-8A
Authority: BR
Inventors: Yongdong Wang; Jiyuan CAO; Shifa Zhu; Wen Cheng; Zhipeng Huang
Original assignee: Guang Zhou Yuan Tu Biological And Chemical Technology Co., Ltd; Genifarm Laboratories Inc
Priority date: 2015-01-17
Filing date: 2015-01-17
Publication date: 2022-10-11
Also published as: BR112017015340A2; PL3246024T3; JP6444515B2; ES2758674T3; JP2018501294A; PH12017550047B1; US10314799B2; CA2974024C; KR20170106962A; EP3246024A1; DK3246024T3; RU2017125426A3; US20170368006A1; CA2974024A1; PH12017550047A1; UA120066C2; MX2017009343A; EP3246024B1; WO2016112552A1; KR101969007B1

Abstract

A presente invenção fornece uso de taurina na prevenção e/ou tratamento de doenças induzidas por vírus do gênero coronavírus e/ou rotavírus, por exemplo, diarreia epidêmica porcina, gastroenterite transmissível porcina, diarreia por rotavírus e similares.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção se refere a um campo técnico da prevenção da doença e tratamento da doença, e particularmente, se refere ao novo uso de uma substância conhecida, e mais particularmente, se refere ao uso de taurina na prevenção e/ou tratamento de doenças induzidas por vírus do gênero coronavírus e/ou rotavírus.

ANTECEDENTES

[002] Os vírus do gênero coronavírus e do gênero rotavírus podem induzir várias doenças de gado, e particularmente diarreia viral porcina induzida por um vírus da gastroenterite transmissível porcina, um vírus da diarreia epidêmica porcina e/ou um rotavírus porcino e similares tornou-se uma das doenças mais graves que ameaçam a produção de porcos.

[003] Até agora, não existe um método de prevenção ou tratamento eficaz disponível para a diarreia viral porcina, pelas seguintes razões:

[004] Em um aspecto, a vacina eficaz e confiável não foi desenvolvida com sucesso. Nos últimos anos, uma cepa do vírus da diarreia epidêmica porcina separada tem uma homologia genética de cerca de 86-98% com CV777, o que indica grande dificuldade em pesquisa e desenvolvimento de vacinas. De fato, uma vacina PED disponível para comercialização ou uma vacina bivalente PED/TGE e uma vacina trivalente PED/TGE/PoRV em pesquisa e desenvolvimento que foram aprovadas na China, nenhuma atingiu uma taxa de proteção ideal na diarreia epidêmica. A vacina PED aprovada para venda no mercado nos Estados Unidos em 2014 também está sujeita a esse problema. Atualmente, em todo o mundo, especialmente nos Estados Unidos, uma técnica de realimentação é amplamente aplicada para tratar essa doença, o que também é uma escolha desamparada. Primeiramente, a realimentação precisa de materiais epidêmicos, ou seja, materiais para realimentação podem ser obtidos somente no caso de ocorrência da doença, e uma vez que a doença ocorre, uma grande perda dificilmente pode ser evitada. Em segundo lugar, um efeito da realimentação não é definitivo, e a doença pode ocorrer novamente dois ou três meses depois. Em terceiro lugar, a realimentação pode causar riscos de biossegurança, ou seja, surtos de outras doenças podem ser introduzidos aos rebanhos de suínos, e, dessa forma, uma perda ainda maior pode ser causada.

[005] Em outro aspecto, os fármacos convencionais para prevenção ou tratamento das doenças não têm um efeito definitivo. Por exemplo, nenhum dentre um interferon, anticorpo da gema, peptídeo timosina e similares, chega a um efeito ideal na diarreia viral porcina. Estudo feito por Kim et al. revela que a droga antiviral, ribavirina, é capaz de inibir a replicação de PEDV (Virus Research (2013), 171(1), 44-53). No entanto, regulações e leis em todo o mundo proíbem o uso de drogas antivirais humanas para produtos alimentícios de origem animal, e uso de drogas antivirais como Ribavirina, amantadina e similares é proibido na prevenção e tratamento da diarreia epidêmica porcina. Estudo feito por Lee et al. descobre que um polissacarídeo extraído de um ginkgo testa tem inibição de PEDV in vitro e tem uma atividade superior à da Ribavirina, como uma potencial substância anti-PEDV (Virus Research (20158), 195, 148-152). No entanto, essa realização de estudo é limitada apenas a experimentos in vitro, e o efeito in vivo ainda precisa ser provado usando uma grande quantidade de experimentos. Os pedidos de patente chineses 2013100930843 e 201310147391.5 revelam tratamento e prevenção da diarreia epidêmica porcina, utilizando ervas medicinais chinesas combinadas depois de serem esmagadas diretamente. De modo geral, este método de tratamento ou prevenção tem um efeito mais lento e limitado, E particularmente não faz efeito sobre leitões recém-nascidos.

[006] Em um aspecto adicional, clinicamente, uma dose específica de um desinfetante, como iodo-povidona e similares, foi administrada oralmente aos leitões doentes para o tratamento da diarreia epidêmica, que tem um certo efeito e melhora uma taxa de sobrevivência em 5-10%. No entanto, o prognóstico dos leitões em amamentação sobreviventes é ruim, e os leitões crescem lentamente. Clinicamente, uma terapia de apoio é geralmente empregada para ajudar os porcos doentes a resistir à doença, isto é, o alívio dos sintomas e a correção da desidratação dos porcos doentes são feitas usando um método de alimentação oral de água contendo sais de reidratação orais (ORS) ou por via intraperitoneal suplementando infiltração como eletrólito de glicose e similares. Este método atinge certos efeitos sobre os leitões desmamados, suínos em crescimento e suínos adultos, mas tem um efeito minúsculo nos leitões lactentes com poucos dias de idade. No pedido de patente US US2014/0287065A1, a água contendo eletrólitos, como hipoclorito de sódio, hidróxido de sódio e similares é administrada oralmente aos suínos para reduzir a incidência de desidratação entre os porcos adultos infectados com PEDV, mas a patente não fornece dados que convençam o efeito sobre os leitões lactentes com poucos dias de idade.

[007] A taurina, também referida como ácido β-aminoetanossulf0nico, foi originalmente separada do cálculo biliar bovino e nomeada por isso. A taurina pura é um cristal oblíquo incolor ou branco, e inodoro. A taurina tem uma propriedade química estável e é um aminoácido não proteico contendo enxofre, que é existente in vivo em um estado livre e não está envolvido na biossíntese da proteína in vivo. Conforme divulgado nas técnicas anteriores, a taurina pode ser usada para um suplemento dietário ou um fármaco. O uso da taurina como medicamento inclui: prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, exercendo um efeito cardíaco e resistindo à arritmia cardíaca, diminuindo a gordura sanguínea e o colesterol, diminuindo a pressão sanguínea, diminuindo o açúcar sanguíneo, reforçando o fígado e beneficiando a vesícula biliar, e efeitos como o efeito antipirético, efeito analgésico, anti-inflamatório e similares. A taurina também é comumente usada como material auxiliar farmacêutico e é adicionada a uma formulação de fármaco para reforçar o efeito de um medicamento importante, melhorando a falta de taurina para os pacientes e aumentando a proteção celular. A patente chinesa 201010505721.X revela um efeito de reforço da taurina em medicamentos principais que são andrografolida e extrato de Hedyotis diffusa. O pedido de patente chinesa 201310072382.4 revela um efeito sinérgico da taurina e do medicamento principal, um interferon, para inibir as atividades do vírus da estomatite vesicular, bem como o vírus da encefalomielite murina e para um efeito de proteção celular. Além disso, foi anteriormente relatado que uma mistura de taurina, antocianidina composta e aspirina pode ser utilizada para o tratamento da síndrome reprodutiva e respiratória porcina; e astrágalo e taurina podem diminuir a taxa de mortalidade de camundongos BALB/c com miocardite induzida por infecção de vírus Coxsackie B3. No entanto, as técnicas anteriores não informam que a taurina é usada para prevenção e/ou tratamento de doenças induzidas por vírus do gênero coronavírus, e especialmente não informam que a taurina é usada para prevenção e tratamento da diarreia viral porcina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] Para superar as deficiências acima referidas na técnica anterior, a presente invenção fornece novo uso médico da taurina.

[009] Para se obter o objetivo acima, a presente invenção é realizada por meio da seguinte solução técnica.

[010] A presente invenção identifica através da pesquisa que a taurina pode ser utilizada para prevenção e/ou tratamento de uma série de doenças induzidas por vírus do gênero coronavírus, por exemplo, diarreia epidêmica porcina e gastroenterite transmissível porcina, e doenças como a diarreia por rotavírus e similares induzidas por vírus do gênero rotavírus. Porque um vírus da diarreia epidêmica porcina e um vírus da gastroenterite transmissível porcina pertencem aos vírus do gênero coronavírus, a presente invenção reivindica o uso da taurina na prevenção e/ou tratamento de doenças induzidas pelo coronavírus.

[011] Enquanto isso, a presente invenção reivindica o uso da taurina na prevenção e/ou tratamento da diarreia viral porcina.

[012] A diarreia viral porcina inclui principalmente gastroenterite transmissível porcina (TGE), diarreia epidêmica porcina (PED) e rotavírus porcino (PoRV). Além disso, outros vírus como a infecção por enterovírus, infecção por adenovírus porcino, astrovírus, calicivírus, vírus Norwalk, parvovírus, vírus da pseudo-raiva e vírus da febre suína também podem causar diarreia de porcos.

[013] A presente invenção descobriu que a taurina consegue um efeito mais significativo na prevenção e tratamento da diarreia epidêmica porcina do que a gastroenterite transmissível porcina e a diarreia por coronavírus. Portanto, de preferência, a presente invenção reivindica o uso da taurina na prevenção e/ou tratamento da diarreia epidêmica porcina.

[014] De preferência, a presente invenção reivindica o uso da taurina na prevenção e/ou tratamento da gastroenterite transmissível porcina.

[015] A gastroenterite por rotavírus é uma doença que infecta tanto humanos quanto animais, e é causada pelo rotavírus do gênero rotavírus da família reoviridae. Embora uma taxa de mortalidade causada por este vírus não seja alta, o vírus tem um grande impacto na saúde de humanos, especialmente em bebês, e também exerce um grande impacto na saúde e no desempenho da produção de suínos. Portanto, a presente invenção reivindica o uso da taurina na prevenção e/ou tratamento de doenças induzidas por vírus do gênero rotavírus. Com mais preferência, a presente invenção reivindica o uso da taurina na prevenção e/ou tratamento da gastroenterite por rotavírus.

[016] Um fármaco para prevenção e/ou tratamento de doenças induzidas por vírus do gênero coronavírus, compreende taurina em uma dose eficaz.

[017] Um fármaco para prevenção e/ou tratamento da diarreia viral porcina, compreende taurina em uma dose eficaz.

[018] Um fármaco para prevenção e/ou tratamento da diarreia epidêmica porcina, compreende taurina em uma dose eficaz.

[019] Em comparação com a técnica anterior, a presente invenção chega aos seguintes efeitos benéficos:

[020] A presente invenção primeiramente identifica através da pesquisa que a taurina pode ser utilizada para prevenção e/ou tratamento de uma série de doenças induzidas por vírus do gênero coronavírus e/ou vírus rotavírus, por exemplo, a diarreia epidêmica porcina, a gastroenterite transmissível porcina, a diarreia por rotavírus e similares. Isso desenvolve um novo campo de aplicação para uso médico da taurina. Enquanto isso, a presente invenção fornece adicionalmente um novo caminho eficaz para prevenção e tratamento eficazes de uma série de doenças induzidas por vírus do gênero coronavírus e/ou vírus rotavírus. Particularmente, com relação à diarreia epidêmica porcina, a taurina atinge o efeito de tratamento mais significativo. Com esse fármaco terapêutico altamente eficaz, um custo de alimentação e um risco de produção de suínos podem ser bastante reduzidos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERENCIAL

[021] A presente invenção será adicionalmente descrita em detalhes por modalidades específicas. Salvo indicação em contrário, os métodos de experimento a seguir são todos métodos convencionais na técnica. Salvo indicação em contrário, os ingredientes ou materiais usados são todos ingredientes ou materiais que estão comercialmente disponíveis. O conteúdo descrito abaixo é uma implementação preferida da presente invenção. Deve-se notar que, para aqueles normalmente versados na técnica, podem ser feitas algumas melhorias sem se afastar dos princípios da presente invenção e essas melhorias devem ser consideradas como abrangidas pelo escopo de proteção da presente invenção. Modalidade 1 Uso da taurina na prevenção da diarreia epidêmica porcina de leitões recém-nascidos

[022] A prevenção da diarreia epidêmica porcina nos leitões recém-nascidos com taurina foi implementada pela administração oral de taurina às porcas gestantes.

[023] Tempo de administração do fármaco: 3-30 dias antes do nascimento dos leitões até 15 dias após o nascimento dos leitões. Em consideração de um custo de uso, o tempo de administração do fármaco é de preferência 5-20 dias antes do nascimento dos leitões até 10 dias após o nascimento dos leitões, E com mais preferência 7-14 dias antes do nascimento dos leitões até 5 dias após o nascimento dos leitões. O efeito está sujeito a uma relação de tempo e efeito óbvia. O tempo de administração do fármaco para antes do nascimento de leitões diretamente determina uma incidência da doença dos leitões recém-nascidos.

[024] Dosagem de administração do fármaco: cada porca grávida foi administrada com 5-500g de taurina por dia, e a administração estava em uma dose única ou em doses divididas. O efeito está sujeito a uma relação de quantidade e efeito óbvia.

[025] Operações específicas: as porcas gestantes foram selecionadas e seus excrementos foram testados por RT-PCR para determinar as porcas gestantes que transportam PEDV in vivo. 60 porcas gestantes que transportaram PEDV foram divididas em dois grupos aleatoriamente. Grupo de controle: alimentação convencional; grupo de controle: alimentação convencional + 50g de taurina por porca por dia. Os resultados de prevenção dos dois grupos estão listados na Tabela 1. Conforme visto na Tabela 1, a incidência da doença e a taxa de mortalidade do grupo experimental que foi administrado com taurina são obviamente diminuídas em comparação com as do grupo controle (P <0,01).

Modalidade 2 Uso de taurina no tratamento da diarreia epidêmica porcina de leitões recém-nascidos

[026] O tratamento da diarreia epidêmica porcina em leitões recém-nascidos com taurina foi implementado pela administração oral de uma solução de taurina aos leitões lactentes doentes e administração de taurina às porcas lactantes, ou seja, o tratamento simultâneo tanto dos leitões lactentes quanto das porcas lactantes.

[027] Tempo de administração do fármaco: a administração por encharcamento/alimentação mista foi realizada no dia da ocorrência da doença nos leitões lactentes e uma administração não interrompida durou 3-10 dias. Porcas lactantes: a administração oral não interrompida durou 5-10 dias.

[028] Dosagem de administração do fármaco: a administração por encharcamento e/ou alimentação mista foi realizada no dia da ocorrência da doença nos leitões lactentes. A administração por encharcamento: 2% de solução de taurina a uma dosagem de 1-5 mL por tempo e foi tomada 2-6 vezes por dia. A administração por alimentação mista: 1-20g/L de solução de taurina foram bebidos livremente. Porcas lactantes: cada porca foi administrada com 5-500g de taurina por dia e a administração foi em dose única ou em doses divididas.

[029] Operações específicas: 40 ninhadas de leitões lactentes recém-nascidos doentes e as porcas dos mesmos foram selecionadas e divididos aleatoriamente em dois grupos de forma equivalente. Grupo de controle: terapia de apoio convencional (infusão de fluido + terapia com antibióticos + sulfato de atropina); grupo experimental: tratamento com taurina. Os resultados do tratamento dos dois grupos estão listados na Tabela 2. Conforme visto na Tabela 2, uma taxa de sobrevivência dos leitões de 10 dias de idade e uma taxa de sobrevivência dos leitões desmamados no grupo experimental são melhoradas significativamente em comparação com as do grupo controle (P <0,05), e o prognóstico dos leitões é bom.

Modalidade 3 Uso de taurina na prevenção da diarreia epidêmica porcina de leitões desmamados, suínos em crescimento e suínos em terminação

[030] A prevenção da diarreia epidêmica porcina nos leitões desmamados, nos suínos em crescimento e nos suínos em finalização com taurina foi implementada pela administração oral de taurina a um rebanho de suínos, em que a administração pode ser realizada por meio de alimentação em água ou alimentação mista.

[031] Tempo de administração de fármaco: uma administração preventiva foi realizada durante um período epidêmico da doença, ou no outono, inverno e primavera quando a temperatura estava baixa e mudou muito, ou seja, na estação em que ocorre frequentemente a diarreia epidêmica porcina. De modo geral, a administração pode ser realizada a longo prazo. Em consideração ao custo de uso, o tempo de administração de fármaco é de preferência 3-30 dias, e com mais preferência, 7-14 dias. O efeito está sujeito a uma relação de tempo e efeito óbvia.

[032] Dosagem de administração do fármaco: 0,005-2% de taurina foram adicionados na água potável diária para os porcos beberem livremente; ou 0,01-5% de taurina foram adicionados ao alimento, o que equivale a uma dosagem de 50-10000mg de taurina por quilograma do peso corporal por dia, e a administração estava em uma dose única ou em doses divididas. O efeito está sujeito a uma relação de quantidade e efeito óbvia.

[033] Operações específicas: 120 leitões desmamados saudáveis, 120 suínos em crescimento saudáveis e 120 suínos em finalização foram selecionados e divididos aleatoriamente em dois grupos de modo equivalente. Grupo de controle: alimentação convencional; grupo experimental: alimentação convencional + taurina (a dosagem da taurina foi 200mg por quilograma do peso corporal por dia). Os resultados da prevenção dos dois grupos estão listados na Tabela 3. Conforme visto na Tabela 3, a incidência da doença do grupo experimental é reduzida em comparação com o grupo de controle (P < 0,05), e a taxa de sobrevivência do grupo experimental é maior do que aquela do grupo de controle (P < 0,05).

Modalidade 4 Uso de taurina no tratamento da diarreia epidêmica porcina de leitões desmamados, suínos em crescimento e suínos em terminação

[034] O tratamento da diarreia epidêmica porcina nos leitões desmamados, nos suínos em crescimento e nos suínos em finalização com taurina foi implementada pela administração oral de taurina aos porcos, em que a administração pode ser realizada por meio de alimentação em água ou alimentação mista.

[035] Tempo de administração do fármaco: a administração foi realizada a partir do dia da ocorrência da doença, e em consideração ao custo de uso, o tempo de administração de fármaco é de preferência 3-30 dias, e, com mais preferência, de 7-14 dias. O efeito está sujeito a uma relação de tempo e efeito óbvia.

[036] Dosagem de administração do fármaco: 0,1-2% de taurina foram adicionados na água potável diária para os porcos beberem livremente; ou 0,2-5% de taurina foram adicionados ao alimento, o que equivale a uma dosagem de 100-10000mg de taurina por quilograma do peso corporal por dia, e a administração estava em uma dose única ou em doses divididas. O efeito está sujeito a uma relação de quantidade e efeito óbvia.

[037] Operações específicas: 60 leitões desmamados doentes, 60 suínos em crescimento e 60 suínos em finalização foram selecionados, e foram divididos aleatoriamente em dois grupos equivalentemente. Grupo de controle: terapia de apoio convencional (infusão de fluido + terapia com antibióticos + sulfato de atropina); grupo experimental: tratamento com taurina (a dosagem da taurina foi 300mg por quilograma do peso corporal por dia). Os resultados do tratamento dos dois grupos estão listados na Tabela 4. Conforme visto na Tabela 4, a taxa de sobrevivência do grupo experimental é maior do que aquela do grupo de controle (P < 0,05).

Modalidade 5

[038] De acordo com métodos como descrito na Modalidade 2 e na Modalidade 4, efeitos do tratamento da taurina na gastroenterite transmissível porcina, diarreia por rotavírus e diarreia viral por pseudo-raiva dos leitões recém-nascidos, leitões desmamados, suínos em crescimento e suínos em finalização foram testados, como listado na Tabela 5. A dosagem de taurina para os leitões recém-nascidos foi a mesma que na Modalidade 2; e a dosagem de taurina para os leitões desmamados, suínos em crescimento e os suínos em finalização foram as mesmas que na Modalidade 4. Conforme visto na Tabela 5, a taurina pode ser usada para o tratamento da gastroenterite transmissível porcina e a diarreia por rotavírus, mas os efeitos do tratamento são piores do que o efeito do tratamento da taurina na diarreia epidêmica porcina. No entanto, a taurina não tem efeito de tratamento sobre a diarreia viral por pseudo-raiva, pelas seguintes razões: em um aspecto, um vírus da pseudo-raiva que pertence a um vírus do gênero herpesvírus porcino da família herpesviridae, é um vírus que possui uma resistibilidade relativamente forte entre a família herpesviridae e ainda possui infecciosidade após ter sido tratado com 0,5% de fenol por 32 dias; em outro aspecto, uma categoria do vírus também pode ser um fator que causa falha no efeito do tratamento. O vírus da pseudo-raiva porcina pertence a um vírus de DNA, considerando que o vírus da diarreia epidêmica porcina, O vírus da gastroenterite transmissível porcina e o rotavírus pertencem todos aos vírus de RNA.

Claims

1. Uso de taurina caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento da diarreia viral porcina.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a diarreia viral porcina é uma doença induzida pelos vírus do gênero coronavírus e gênero rotavírus.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a doença induzida pelos vírus do gênero coronavírus é diarreia epidêmica porcina ou gastroenterite transmissível porcina.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de o medicamento ser um fármaco que compreendendo taurina em uma dose eficaz.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz de taurina é 10-20000mg por quilograma do peso corporal.