BR112017002013B1 - Método para a obtenção de l-alanina cristalina - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um método para a obtenção de L-alanina cristalina a partir de uma solução aquosa de L-alanina, em particular, a partir de uma solução aquosa de L-alanina, que é obtida a partir de um processo de fermentação.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um método para a obtenção de L-alanina cristalina a partir de uma solução aquosa de L-alanina, em particular, a partir de uma solução aquosa de L-alanina, que é obtida a partir de um processo de fermentação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] L-alanina, também denominada ácido (S)-2- aminopropiônico, é um aminoácido proteinogênico, que pode ser utilizado em nutrição clínica ou como um ingrediente para produtos farmacêuticos tais como terapias para a hipertrofia da próstata. Tal aminoácido também é usado na indústria de alimentos, para enriquecer a nutrição em alimentos e bebidas saudáveis. Além disso, a L-alanina pode ser utilizada como um suplemento para cultura de células. Adicionalmente, a L-alanina pode ser utilizada como matéria- prima na produção de outros produtos químicos, como ácido metil glicídio diacético. A L-alanina é frequentemente fabricada utilizando catálise enzimática ou processos de fermentação (ver, por exemplo, Xueli Zhang et al., Production of L-alanine by metabolically engineered Escherichia coli, Appl. Microbiol. Biotechnol. (2007) 77:355-366 e a literatura citada neste; Ullmann's Fine Chemicals, Wiley-VCH, Weinheim 2013, Vol.1, páginas 179 f. e a literatura citada neste).

[003] Nos processos de fabricação, a L-alanina é normalmente obtida como uma solução aquosa, a partir da qual pode ser isolada por secagem por pulverização ou cristalização. Secagem por pulverização de uma solução aquosa contendo L-alanina, no entanto, inicialmente resulta em um pó sólido amorfo tendo características de fluxo insatisfatório e propriedades de armazenamento pobres, pois o pó pode sofrer endurecimento e se transformar em pedaços sólidos, que são difíceis de lidar.

[004] Ao tentar isolar a L-alanina a partir da solução aquosa por cristalização, enfrenta-se vários problemas. Um problema é a tendência da L- alanina em formar soluções aquosas supersaturadas, que podem se cristalizar espontaneamente para formar um material sólido impuro. Um segundo problema é que, com a cristalização de L-alanina a partir de uma solução aquosa, um material na forma de uma agulha ou de uma haste é obtido, o que é difícil de filtrar. Devido à sua elevada proporção e a resultante alta superfície específica, uma agulha ou material na forma de haste contém grandes quantidades de licor- mãe e, portanto, é apenas de pureza moderada e requer esforço adicional de secagem. A formação de uma agulha ou material na forma de haste é particularmente problemática se a solução aquosa de L-alanina decorrer de um processo de produção fermentativa.

[005] Os inventores da presente invenção descobriram que a formação de cristais em forma de agulha ou haste pode ser atribuída à presença de impurezas orgânicas, em particular a-aminoácidos diferentes de L-alanina, tais como D-alanina e certos L-aminoácidos, por exemplo, L-valina, L-leucina, L- lisina, L-asparagina, L-glutamina e L-arginina, especialmente devido à presença de L-valina. Os inventores descobriram que o efeito prejudicial destes α- aminoácidos sobre a cristalização de L-alanina pode causar tais problemas mesmo em muito baixas concentrações de 100 ppm, com base no peso de L- alanina, ou inferiores. Por outro lado, os processos de produção de L-alanina geralmente contêm a-aminoácidos diferentes de L-alanina em quantidades significativas, por exemplo, em quantidades de 1000 ppm, com base na L- alanina, ou superiores. Estas impurezas podem resultar de uma racemização ou podem ser formadas como subprodutos do processo de produção.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[006] Há uma forte necessidade de métodos que permitam obter a L-alanina cristalina na forma de cristais compactos, ou seja, cristais que possuem uma baixa taxa de proporção, a partir de uma solução aquosa de L- alanina, contendo pelo menos de 100 ppm, com base na L-alanina, de um ou mais a-aminoácidos diferentes de L-alanina.

[007] Os inventores surpreendentemente descobriram que este e mais objetos são alcançados por um método que envolve a indução, na solução de L-alanina, de condições de uma supersaturação controlada de forma que a proporção c : c* da concentração c da L-alanina dissolvida para equilíbrio de solubilidade c* de L-alanina sob as condições de supersaturação controlada é de > 1 : 1 a 1,5 : 1, frequentemente de > 1 : 1 a 1,3 : 1, em particular de > 1 : 1 a 1,15 : 1, especialmente de > 1 : 1 a 1,10 : 1.

[008] Portanto, a presente invenção refere-se a um método para a obtenção de L-alanina cristalina a partir de uma solução aquosa de L-alanina, contendo pelo menos 100 ppm, por exemplo, de 100 a 30000 ppm, em particular de 200 até 10000 ppm, ou de 500 a 5000 ppm, com base em L-alanina, de um ou mais -a-aminoácidos diferentes de L-alanina, o método compreendendo: a) fornecer uma solução aquosa de L-alanina, contendo pelo menos 100 ppm, em particular pelo menos 200 ppm, ou pelo menos 500 ppm, por exemplo, de 100 a 30000 ppm, em particular de 200 a 10000 ppm ou de 500 a 5000 ppm, com base na L-alanina, de um ou mais a-aminoácidos diferentes de L-alanina; b) submeter a solução aquosa de L-alanina a uma cristalização através da indução de condições de uma supersaturação controlada de forma que a proporção c : c* da concentração c de L-alanina dissolvida para o equilíbrio de solubilidade c* de L-alanina sob as condições de supersaturação controlada é de > 1 : 1 a 1,5 : 1, frequentemente de > 1 : 1 a 1,3 : 1, em particular de > 1 : 1 a 1,15 : 1, especialmente de > 1 : 1 a 1,10 : 1, afetando assim a cristalização de L-alanina; c) separar da L-alanina cristalina do licor-mãe, em que a solução aquosa de L-alanina é alimentada a um aparelho de cristalização operado continuamente, que contém uma suspensão aquosa de cristais de L-alanina.

[009] Através do método da invenção, a L-alanina cristalina pura é obtida sob a forma de cristais compactos, comumente tendo uma proporção (relação entre comprimento e espessura), geralmente inferior a 10 : 1, em particular inferior a 5 : 1 ou até mesmo inferior a 2 : 1. O tamanho médio da partícula do material cristalino está geralmente na faixa de 0,2 a 1,5 mm, em particular de 0,3 a 1,0 mm, onde o tamanho médio de partícula é o tamanho de partícula de peso-médio conforme determinado por métodos de espalhamento de luz ou peneiramento em conformidade com DIN 66165-2:1987-04. De preferência, a L-alanina cristalina obtida pelo processo da invenção contém menos que 10% em peso de partículas, tendo um tamanho de partícula abaixo de 100 μm.

[010] A quantidade de impurezas contidas na L-alanina cristalina, que é obtida pelo método da invenção, é geralmente inferior a 10000 ppm, em especial inferior a 8000 ppm, com base na L-alanina sólida.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[011] Em uma primeira etapa a) do método da invenção, uma solução aquosa de L-alanina é fornecida, a qual é então sujeita a uma cristalização na segunda etapa b). Principalmente, qualquer solução de L- alanina pode ser utilizada no método da invenção. A solução aquosa pode ser uma solução aquosa, obtida a partir de um processo bioquímico ou a partir de um processo convencional. A solução aquosa utilizada no método da invenção é, de preferência, obtida a partir de um processo bioquímico, tal como um processo, onde a L-alanina é obtida por uma transformação biocatalítica enzimática de N-acetil-D,L-alanina ou de ácido L-aspártico (ver A. Liese, et al. “Industrial biotransformations”, Wiley-VCH, 2000, páginas 300 ff. e 334 ff. e a literatura citada neste) ou por uma fermentação de uma fonte de carboidrato, como descrito, por exemplo, em Xueli Zhang et al., “Production of L-alanine by metabolically engineered Escherichia coli”, Appl. Microbiol. Biotechnol. (2007) 77:355-366 e a literatura citada neste.

[012] De acordo com a invenção, a solução aquosa de L-alanina, que é fornecida na etapa a) do método da invenção, contém pelo menos 100 ppm, por exemplo, de 100 a 30000 ppm, em particular de 200 até 10000 ppm ou 500 a 8000 ppm, com base -na L-alanina contida na solução aquosa, de um ou mais a-aminoácidos diferentes de L-alanina. Exemplos de tais aminoácidos em particular são a-aminoácidos diferentes de L-alanina, tais como D-alanina e certos L-aminoácidos, por exemplo, L-valina, L-leucina, L-lisina, L-asparagina, L- glutamina e L-arginina e suas misturas. Frequentemente, a solução aquosa de L-alanina, que é fornecida na etapa a), contém L-valina. A solução aquosa de L- alanina, que é fornecida na etapa a), pode também conter outras impurezas orgânicas e inorgânicas. Tais impurezas podem ser ácidos orgânicos diferentes de aminoácidos, tais como o ácido pirúvico, o ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético ou ácidos propiônicos e sais inorgânicos, tais como fosfatos, sulfatos, hidróxidos de metais alcalinos, sais de amónio e afins. A quantidade total de impurezas geralmente não excederá 50000 ppm, com base na L-alanina contida na solução aquosa.

[013] Verificou-se benéfico, se a solução aquosa de L-alanina, que é fornecida na etapa a), é essencialmente livre de material sólido insolúvel em água, ou seja, a quantidade de material insolúvel em água é menor que 5000 ppm, em particular menor que 100 ppm, com base na L-alanina nela contida, ou no máximo de 1000 ppm, em particular no máximo 20 ppm, com base no peso da solução aquosa. Em particular, a solução aquosa fornecida na etapa a) foi submetida a uma filtração, em particular a uma microfiltração ou ultrafiltração, antes de submetê-la à cristalização da etapa b).

[014] Em uma realização particular, a solução aquosa de L- alanina fornecida na etapa a) foi submetida a uma descoloração a fim para remover impurezas que produzem cor. A coloração pode ser alcançada pelo tratamento da solução aquosa com carvão.

[015] A concentração de L-alanina na solução aquosa fornecida na etapa a) geralmente varia de 50 a 270 g/L, dependendo da temperatura da solução aquosa. Frequentemente, uma solução diluída com uma concentração na faixa de 50 a 150 g/L é fornecida primeiro, a qual é submetida a uma etapa de concentração, por exemplo, por evaporação da água, a uma concentração na faixa de 130 a 270 g/L, em particular de 160 a 230 g/L ou 170 a 210 g/L.

[016] A evaporação da água na etapa de concentração pode ser alcançada através de evaporadores convencionais tais como evaporadores de circulação forçada, evaporadores de circulação natural, evaporadores flash de circulação forçada, evaporadores de película fina, evaporador de película descendente e evaporadores de tubo helicoidal. Os evaporadores podem ser aquecidos por meio de aquecimento convencional tais como óleos de aquecimento ou aquecimento por vapor, incluindo vapor de uma rede de vapor ou vapores fornecidos no processo da presente invenção através de recompressão de vapor. De preferência, a evaporação de água na etapa de concentração é alcançada por meio de um evaporador de película descendente, de preferência, usando o vapor de aquecimento obtido por recompressão mecânica de vapor. Compressão mecânica de vapor permite reduzir a quantidade necessária de vapor fresco, reduzindo assim os custos totais. Recompressão de vapor é alcançada, de preferência, por um ou mais compressores rotativos. Evaporadores de película descendente são preferencialmente utilizados, devido ao golpe de compressão moderado da recompressão de vapor, em que a temperatura limitada aumenta na seção de aquecimento, uma vez que podem ser operados em um pequeno gradiente de temperatura. O evaporador de película descendente permite uma taxa de evaporação elevada em taxas de circulação pequena e baixa queda de pressão. Assim, evaporadores de película descendente permitem tempos de residência curtos da L-alanina sensível a temperatura. Além disso, a baixa queda de pressão de evaporadores de película descendente é benéfica para a recompressão do vapor e, portanto, para recuperação de calor. É benéfico conectar vários evaporadores em série, porque isso permite manter a diferença de temperatura entre o lado de aquecimento e o lado processo elevada, permitindo assim superfícies pequenas no trocador de calor.

[017] As condições de supersaturação controlada são induzidas em uma suspensão aquosa de L-alanina. Na suspensão aquosa, o teor de sólidos está preferencialmente na faixa de 5 a 35% em peso, em particular de 15 a 30% em peso e, especialmente de 20 a 25% em peso, com base no peso total da suspensão.

[018] De preferência, a concentração de L-alanina dissolvida na suspensão aquosa de L-alanina sob as condições de supersaturação é preferencialmente na faixa de 150 a 400 g/L, em particular de 170 a 340 g/L e, especialmente, de 180 a 300 g/L.

[019] De preferência, a supersaturação controlada é induzida a uma temperatura elevada, por exemplo, a temperatura de pelo menos 30 °C, com frequência, pelo menos 50 °C, em particular pelo menos 60 °C. Geralmente, a temperatura não excederá 110 °C. Em particular a supersaturação é induzida a uma temperatura de 60 a 105 °C.

[020] Supersaturação controlada pode ser induzida por qualquer medida que diminui a solubilidade de L-alanina em água ou aumenta a concentração de L-alanina na solução aquosa ou suspensão da qual se cristaliza a L-alanina. Tais medidas incluem a remoção de água, adição de um anti- solvente, tal como acetona, refrigeração ou uma combinação destas medidas. As medidas são escolhidas de tal forma que a proporção c : c* da concentração c de L-alanina dissolvida na solução aquosa ou suspensão para o equilíbrio solubilidade c * de L-alanina é > 1 : 1 a 1,5 : 1, frequentemente de > 1 : 1 a 1,3: 1, em particular de > 1 : 1 a 1,15 : 1, especialmente de > 1 : 1 a 1,10 : 1. O equilíbrio da concentração c* de L-alanina em água a uma dada temperatura ou pressão é conhecida ou pode ser determinada por experimentos de rotina. A concentração real de L-alanina dissolvida na solução ou suspensão pode ser calculada utilizando a concentração de L-alanina na solução aquosa, a quantidade de L-alanina alimentada ao aparelho de cristalização, a quantidade de água removida e a quantidade de L-alanina cristalizada. A concentração real pode também ser determinada experimentalmente, por exemplo, por ATR-FTIR (Espectroscopia no Infravermelho com Transformada de Fourier por Refletância Total Atenuada).

[021] No que diz respeito a proporção c : c*, o valor de > 1 : 1 indica qualquer valor que ultrapasse o estado de equilíbrio termodinâmico, ou seja, o estado onde a proporção c : c* é 1. O valor de > 1 : 1 indica, por exemplo, um valor de 1,00001 : 1, 1,0005 : 1, 1,0001 : 1, 1,0005 : 1, 1,001 : 1 ou 1,0002 : 1, em particular um valor na faixa de 1,00001 a 1,002: 1.

[022] De preferência, a supersaturação é induzida ou mantida pela remoção da água da solução aquosa ou suspensão da qual se cristaliza a L-alanina ou pelo resfriamento da solução aquosa ou suspensão, ou por uma combinação desses métodos. Para alcançar ou manter condições de supersaturação, a água é, de preferência, removida por evaporação. Em particular, condições de supersaturação são induzidas ou mantidas por evaporação de água ou por evaporação/refrigeração combinada.

[023] De preferência, a cristalização de L-alanina é realizada em pressão reduzida para facilitar a remoção de água por evaporação. De preferência, cristalização de L-alanina é realizada a uma pressão na faixa de 2000 a 100000 Pa (20 a 1000 mbar), em particular de 7000 a 50000 Pa (70 a 500 mbar) e especialmente de 12000 a 31000 Pa (120 a 310 mbar).

[024] A cristalização de L-alanina pode ser executada em qualquer tipo de aparelho de cristalização, que pode ser utilizada para uma cristalização de um composto orgânico a partir de uma solução aquosa e que podem ser operados continuamente. Aparelhos de cristalização adequada incluem, mas não estão limitados a cristalizadores tipo tanque agitado, cristalizadores tipo tanque agitado com serpentina, cristalizadores tipo tanque agitado com serpentina e opcionalmente com meios para a classificação dos cristais, chamados cristalizadores com tubo de sucção (draft tube) ou cristalizador a vácuo com circulação de magma (draft tube baffle, DTB), cristalizadores de circulação forçada, opcionalmente, possuindo meios para classificação de cristal, tais como cristalizadores tipo Oslo, cristalizadores de circulação forçada induzida, opcionalmente, possuindo meios para classificação de cristal e cristalizadores com placa de resfriamento. Cristalizadores preferenciais são selecionados a partir do grupo de cristalizadores de circulação forçada, cristalizadores com tubo de sucção, cristalizadores a vácuo com circulação de magma, cristalizadores tipo Oslo e cristalizadores de circulação forçada induzida, com particular preferência dada aos cristalizadores a vácuo com circulação de magma e cristalizadores de circulação forçada induzida.

[025] O método da invenção é executado continuamente.

[026] Conforme apontado, o método da invenção é executado continuamente, ou seja, a solução aquosa de L-alanina fornecida na etapa a) é alimentada em um aparelho de cristalização operado continuamente. Em outras palavras, a solução aquosa de L-alanina é alimentada continuamente em um aparelho de cristalização operado continuamente e a L-alanina cristalizada é descarregada continuamente do aparelho de cristalização.

[027] No aparelho de cristalização operado continuamente, as condições de supersaturação controlada são mantidas. De preferência, as condições de supersaturação controlada são mantidas por remoção de quantidades definidas de água, de preferência por evaporação, refrigeração ou combinações destas medidas. De preferência, a água é continuamente removida por evaporação.

[028] Frequentemente, o aparelho de cristalização operado continuamente é operado de tal maneira que as condições de supersaturação controlada são quasi-estática ou quase quasi-estática. Em particular, as variações de temperatura são menores que -263,15 °C (10 K) e/ou variações de pressão são menores que 6000 Pa (60 mbar).

[029] Geralmente, o aparelho de cristalização operado continuamente contém uma suspensão aquosa de cristais de L-alanina. De preferência, o teor de sólidos da suspensão aquosa contida no aparelho de cristalização operado continuamente está na faixa de 5 a 35% em peso, em particular de 15 a 30% em peso, especialmente de 20 a 25% em peso, com base no peso total da suspensão contida no aparelho de cristalização operado continuamente ou no volume ativo do aparelho de cristalização operado continuamente. O volume ativo é entendido como aquelas partes do aparelho de cristalização, onde ocorre a cristalização, por exemplo, as partes que contêm o fluxo livre da suspensão aquosa de cristais de L-alanina.

[030] Frequentemente, a etapa b) do aparelho de cristalização operado continuamente compreende as seguintes sub-etapas: b1) continuamente alimentar a solução aquosa de L-alanina em um aparelho de cristalização operado continuamente contendo uma suspensão aquosa de L-alanina que, de preferência, tem um teor de sólidos de 5 a 30% em peso, em particular de 20 a 25% em peso, com base no peso da suspensão; b2) retirar continuamente a água da suspensão aquosa de L- alanina contida no aparelho de cristalização, de preferência, por evaporação, em particular por evaporação sob pressão reduzida; b3) remover continuamente a suspensão aquosa de L-alanina do aparelho de cristalização.

[031] Verificou-se benéfico, se o fluxo da suspensão aquosa de L-alanina, retirado do cristalizador na etapa b3), for dividido em dois fluxos. Um primeiro fluxo é submetido a um isolamento de L-alanina sólida, enquanto o restante é enviado de volta ao aparelho de cristalização juntamente com a solução aquosa fresca de L-alanina, fornecida na etapa b1). Para isso, uma parte da suspensão aquosa de L-alanina removida na etapa b3) é misturada com a solução aquosa de L-alanina da etapa b1) antes de ser alimentada ao aparelho de cristalização. A mistura assim obtida é então alimentada de volta ao aparelho de cristalização. A razão do volume do fluxo total retirado do cristalizador na etapa b3) para o primeiro fluxo submetido a um isolamento da L-alanina sólida é de pelo menos 4 : 1, em particular pelo menos 7 : 1, mais particularmente pelo menos 10 : 1, por exemplo, a partir de 4 : 1 a 200 : 1, ou a partir de 7 : 1 a 80 : 1 ou de 10 : 1 a 60 : 1.

[032] Para remover a água por evaporação a energia necessária para a evaporação deve ser introduzida no cristalizador. Isto pode ser alcançado por elementos de aquecimento convencional. De preferência, o calor de evaporação é introduzido no cristalizador, alimentando um fluxo aquecido da solução aquosa de L-alanina ao reator. O fluxo aquecido da solução aquosa de L-alanina, que é alimentado no reator pode ser aquecido por qualquer trocador de calor convencional. O trocador de calor pode ser operado com meios de aquecimento convencional, tais como óleos de aquecimento ou aquecimento por vapor, incluindo vapor de uma rede de vapor ou vapor fornecido no processo da presente invenção por recompressão do vapor de água evaporado durante a cristalização ou concentração da solução aquosa de L-alanina. De preferência, a solução aquecida de L-alanina, que é alimentada no cristalizador, é aquecida por meio de um evaporador de descompressão de circulação forçada que é, de preferência, aquecida por vapor a partir de vapor de recompressão da água evaporada durante a cristalização ou concentração da solução aquosa de L- alanina. Usando um evaporador de descompressão de circulação forçada minimiza a incrustação nas superfícies do trocador de calor.

[033] O aparelho de cristalização operado continuamente, de preferência, é um cristalizador de tubo de sucção, um cristalizador a vácuo com circulação de magma ou um cristalizador de circulação forçada induzida.

[034] Na etapa c) a L-alanina cristalizada é separada do licor- mãe aquoso. Para isso, a suspensão de L-alanina cristalizada no licor-mãe aquoso é submetida a separação sólido/líquido. As medidas adequadas para a separação de sólidos a partir de líquidos incluem centrifugação, filtração ou torres de lavagem. Meios para centrifugação podem incluir, mas não estão limitados a centrífugas pusher, centrífugas worm screen, centrífugas peeler e decantadores. Meios de filtração podem incluir, mas não estão limitados a filtros de pressão giratória, filtros de correia, filtros de sucção, filtros de câmara e filtros prensa tipo câmara. Torres de lavagem adequados podem incluir, mas não estão limitados a colunas de lavagem por gravidade, colunas de lavagem mecânica, colunas de lavagem hidráulica e colunas de lavagem do tipo pistão. De preferência, a separação sólido/líquido é realizada por centrifugação, em particular, utilizando uma centrífuga pusher ou uma centrífuga worm screen, porque, desse modo, baixa umidade residual no sólido obtido pode ser alcançada, a qual é frequentemente menor que 10% em peso, por exemplo, de 1 a 8% em peso.

[035] A separação sólido/líquido pode ser realizada gradualmente ou de preferência é executada continuamente.

[036] O sólido obtido pode ser lavado para remover o licor-mãe aderente, por exemplo, por solvente frio, tal como água ou uma solução aquosa saturada de L-alanina pura. Um solvente apropriado, que pode ser utilizado para lavagem de L-alanina sólida, pode também ser um licor-mãe de uma etapa de cristalização subsequente se a cristalização for realizada em mais de uma fase de cristalização. De preferência, a lavagem é executada a uma temperatura abaixo de 25 °C, por exemplo, de 0 a 20 °C. A lavagem pode ser realizada, por exemplo, pulverizando a L-alanina sólida cristalina com o solvente frio seguido de uma separação adicional líquido/sólido ou por suspensão da L-alanina sólida cristalina no solvente frio seguido de uma separação adicional de líquido/sólido. A lavagem pode ser realizada em uma única etapa ou por várias etapas de lavagem, por exemplo, duas, três ou mais etapas. Se a lavagem for realizada por várias etapas de lavagem, as etapas de lavagem podem ser operadas simultaneamente ou, de preferência, contracorrente.

[037] De preferência, a cristalização de L-alanina compreende pelo menos dois, em particular pelo menos três etapas ou estágios de cristalização subsequente. Desse modo, mais cristais compactos de L-alanina são obtidos, os quais possuem uma baixa proporção. Além disso, a L-alanina cristalina obtida em uma segunda ou terceira etapa de cristalização tem um tamanho de partícula maior.

[038] Em um método de cristalização multi-etapas, a solução aquosa de L-alanina fornecida na etapa a) é alimentada em uma etapa de cristalização (1), que é operada em batelada ou, de preferência, operada continuamente, conforme descrito acima. A L-alanina cristalina obtida nesta etapa (1) é então dissolvida em água e a solução obtida é submetida a uma etapa de cristalização subsequente (2), onde uma L-alanina cristalina purificada e um licor-mãe adicional é obtido. De preferência, o licor-mãe da etapa de cristalização subsequente (2) é misturado com água e a mistura é usada para a dissolução da L-alanina cristalina obtida na etapa de cristalização (1). A L-alanina cristalina obtida na etapa (2) pode ser submetida a um ou mais, por exemplo, a 1 ou 2 etapas adicionais de cristalização (3) e (4), respectivamente. De preferência, o licor-mãe da etapa subsequente de cristalização (n + 1) é misturado com água, e esta mistura é usada para dissolver a L-alanina cristalina obtida na etapa de cristalização (n), onde n indica a respectiva etapa de cristalização. O licor-mãe da primeira etapa de cristalização pode ser descartado ou submetido a uma nova etapa de cristalização para obter um licor residual, que é descartado, e L-alanina cristalina de pureza inferior. A L-alanina cristalina obtida em dita etapa de cristalização pode ser dissolvida, por exemplo, na solução aquosa de L-alanina fornecida na etapa a) para obter uma solução mais concentrada, que é alimentada na etapa de cristalização (1). A L-alanina cristalina impura obtida em dita etapa de cristalização também pode ser dissolvida em uma mistura de água e o licor-mãe obtido na etapa de cristalização (1) e combinado com a solução aquosa de L-alanina fornecida na etapa a) para obter uma solução mais concentrada, que é alimentado na etapa de cristalização (1).

[039] De acordo com a invenção, pelo menos a etapa de cristalização (1) é realizada em conformidade com o método descrito acima, que envolve a cristalização sob condições de supersaturação controlada. De preferência também, a etapa de cristalização (2) é realizada em conformidade com o método descrito acima, que envolve cristalização sob condições de supersaturação controlada.

[040] O processo de acordo com a invenção é descrito em detalhes a seguir com referência às figuras 1 a 6. As figuras mostradas servem como ilustração e não se destinam a restringir a invenção às mesmas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[041] O processo de acordo com a invenção é descrito em detalhes a seguir com referência às figuras 1 a 10. As figuras mostradas servem para ilustração e não destinam a restringir a invenção aos mesmos.

[042] A Figura 1 mostra um fluxograma básico do processo de acordo com a invenção.

[043] A Figura 2 mostra uma realização de um cristalizador com circulação forçada.

[044] A Figura 3 mostra outra realização de um cristalizador com circulação forçada, neste caso um cristalizador a vácuo com circulação de magma.

[045] A Figura 4 mostra uma realização de um cristalizador com circulação forçada induzida.

[046] A Figura 5 mostra um diagrama em bloco de uma realização de um processo de multi-etapas, de acordo com a invenção.

[047] A Figura 6 mostra um diagrama em bloco de uma realização preferencial de um processo de multi-etapas, de acordo com a invenção.

[048] A Figura 7 mostra esquematicamente uma etapa de cristalização de acordo com a invenção.

[049] Figura 8 Microfotografia de cristais obtidos a partir do experimento comparativo 1.

[050] Figura 9 Microfotografia de cristais obtidos a partir do experimento comparativo 2.

[051] Figura 10 Microfotografia de cristais obtidos a partir do exemplo 1, de acordo com a invenção.

[052] Nas figuras, são utilizados os seguintes símbolos de referência: C fase cristalina / cristais CR cristalização D descarga F alimentação L licor ML licor-mãe MLR licor-mãe reciclado P produto R suspensão reciclada RL licor residual S solução fresca SLS separação sólido/líquido V vapor W vapor condensado (água líquida) WL i líquido de lavagem índice para a etapa 1 cristalizador 2 trocador de calor 3 separador 4 bomba de circulação 5 bomba de concentrado 6 compressor para vapor 10 entrada 11 retirada de pasta 12 saída de suspensão 13 retirada de líquido / extravazamento 14 tubo de sucção 15 degelador (demister) 16 saída de vapor 17 zona de assentamento 18 agitador 19 indutor 20 zona de separação de vapor 21 volume ativo

[053] Conforme ilustrado na Figura 1, um fluxo fresco S contendo uma solução aquosa de L-alanina é combinado com um fluxo de reciclagem R e é aquecido em um trocador de calor 2 a uma temperatura de pelo menos 50 °C, por exemplo, na faixa de 60 °C a 105 °C, para proporcionar uma solução aquosa de L-alanina como fluxo de alimentação F. O trocador de calor 2 pode ser organizado tanto horizontalmente quanto verticalmente dependendo das necessidades específicas. A alimentação F é então alimentada a um cristalizador continuamente operado 1. O cristalizador 1 contém, como volume ativo, uma suspensão aquosa super-saturada de L-alanina com um teor de sólidos de 5% a 30%, em peso, por exemplo de 20% a 25%, em peso, com base no peso da suspensão. Alimentando a solução aquosa sub-saturada de L-alanina F no volume ativo e removendo a água ao mesmo tempo, a concentração de L-alanina na suspensão super-saturada, ou seja, no volume ativo do cristalizador 1, é nivelada. A supersaturação controlada de L-alanina na suspensão aquosa é efetuada a uma temperatura de pelo menos 50 °C, por exemplo, na faixa de 60 °C a 105 °C e a pressão reduzida, por exemplo, na faixa de 12000 Pa (120 mbar) para 80000 Pa (800 mbar).

[054] A água é removida da suspensão aquosa de L-alanina por evaporação, o vapor de água V sendo retirado na cabeça do cristalizador 1. O vapor V pode ser ainda conduzido por meio de um compressor 6 para aquecer o trocador de calor 2, conduzido, por exemplo, em contracorrente para a alimentação F para ser aquecido, e saindo do trocador de calor 2 como condensado W.

[055] Uma descarga D da pasta que contém L-alanina cristalina é removida na extremidade inferior do cristalizador 1. A partir da descarga D, uma parte do fluxo é retirado como fluxo de reciclagem R e conduzido por meio de uma bomba de reciclagem 4 para ser misturado com o fluxo fresco S antes, durante ou após a entrada no trocador de calor 2. A descarga D será porcionada de tal forma que a razão em massa do fluxo de reciclagem R para o fluxo fresco S é de preferência maior que 5, em particular, maior que 10, maior que 20, por exemplo, na faixa a partir de 40: 1 a 60: 1.

[056] A outra parte da descarga D é direcionada por meio de uma bomba de concentrado 5 para um separador 3. No separador 3, a pasta D é separada para obter o licor-mãe ML e a L-alanina cristalina como produto P. Se desejado, o licor-mãe ML pode ser reciclado para o processo inventivo ou uma etapa anterior.

[057] Alternativamente, uma descarga D da pasta que contém L- alanina cristalina é removida no lado da extremidade inferior do cristalizador 1. A descarga D é direcionada por meio de uma bomba de concentrado 5 para um separador 3. No separador 3, a pasta D é separada para obter o licor-mãe ML e a L-alanina cristalina como produto P. Se desejado, o licor-mãe ML pode ser reciclado para o processo inventivo ou uma etapa anterior. Uma segunda descarga é removida como fluxo de reciclagem R na parte central da extremidade inferior do cristalizador 1. O fluxo de reciclagem R é conduzido através de uma bomba de reciclagem 4 para ser misturado com o fluxo fresco S antes, durante ou após a entrada no trocador de calor 2. A relação em massa do fluxo de reciclagem R para o fluxo fresco S é maior que 5, em particular, maior que 10, maior que 20, por exemplo, na faixa a partir de 40 : 1 a 60 : 1. Esta retirada alternativa de duas pastas diferentes pode se provar, em particular, vantajosa se a pasta D tomada ao lado do cristalizador é mais grossa ou contém cristais de uma distribuição de tamanhos diferentes em relação à pasta R tomada na parte inferior do cristalizador 1.

[058] A cristalização pode ser, preferencialmente, efetuada em um cristalizador operado continuamente, por exemplo, um cristalizador de circulação forçada, um cristalizador com tubo de sucção ou um cristalizador a vácuo com circulação de magma ou, em particular, em um cristalizador de circulação induzida forçada.

[059] A Figura 2 mostra um cristalizador com tubo de sucção. A solução aquosa superaquecida de L-alanina F é alimentada para o cristalizador 1 através de uma entrada 10, flui para cima através de um tubo de sucção 14 e retorna para baixo ao longo do lado exterior do tubo de sucção 14.

[060] A água evaporada da suspensão no volume ativo 21 sobe como vapor V para a cabeça do cristalizador 1. O vapor V passa em uma zona de separação de vapor 20 e em um degelador 15 para remover as gotas líquidas e sai do cristalizador 1 através de uma saída de vapor 16. O vapor V é ainda conduzido através de um compressor 6 para aquecer o trocador de calor 2, conduzido, por exemplo, em contracorrente à alimentação F para ser aquecido, e saindo do trocador de calor 2 como condensado W.

[061] Em torno do volume ativo 21, uma zona de assentamento 17 pode ser providenciada. Através de uma saída de suspensão 12 na região inferior do volume ativo 21, a suspensão R é removida e combinada com a solução fresca S. O fluxo combinado de R e S é reciclado através de uma bomba de circulação 4 através de um trocador de calor 2 como alimentação F no cristalizador. A bomba de circulação 4 fornece a agitação necessária da suspensão misturada com a solução de entrada F e realiza a circulação da suspensão dentro do volume ativo 21.

[062] Através de uma retirada de pasta 11 situada na parte inferior do cristalizador 1 abaixo do volume ativo 21, a pasta D é removida do cristalizador 1. A pasta retirada D contém a L-alanina cristalina desejada.

[063] A Figura 3 mostra um cristalizador a vácuo com circulação de magma com circulação forçada. A solução aquosa superaquecida de L- alanina F é alimentada para o cristalizador 1 através de uma entrada 10, flui para cima através de um tubo de sucção 14 e retorna para baixo ao longo do lado exterior do tubo de sucção 14. Um agitador de entrada inferior 18 fornece a agitação necessária da suspensão misturada com a solução de entrada F a consumo de energia moderado e realiza a circulação da suspensão dentro do volume ativo 21.

[064] A água evaporada da suspensão no volume ativo 21 sobe como vapor V para a cabeça do cristalizador 1. O vapor V passa em uma zona de separação de vapor 20 e em um degelador 15 para remover as gotas líquidas e sai do cristalizador 1 através de uma saída de vapor 16.

[065] Perifericamente ao volume ativo 21, uma zona de assentamento 17 é organizada por meio de defletores. Na zona de assentamento 17, o licor-mãe em excesso L e/ou o resto (fines) podem ser retirados para processamento adicional em um extravasamento 13 na região superior da zona de assentamento 17. Este licor basicamente claro L pode ser reciclado ao processo para regular a temperatura e/ou a concentração da solução de L- alanina em qualquer etapa.

[066] Através de uma saída de suspensão 12 na região inferior da zona de assentamento (17), a suspensão R é removida e reciclada para ser misturada com o fluxo de alimentação fresco S.

[067] Através de uma retirada de pasta 11 situada abaixo da zona de assentamento 17, a pasta D é removida do cristalizador 1. A pasta retirada D contém a L-alanina cristalina desejada como produto P.

[068] O cristalizador de circulação forçada induzida, mostrado na Figura 4 opera de forma similar em relação aos cristalizadores de circulação forçada, mostrados nas Figuras 2 e 3, conforme explicado acima. Diferentemente da realização mostrada na Figura 3, o cristalizador de circulação forçada induzida funciona sem qualquer dispositivo de agitação interno.

[069] A solução aquosa superaquecida de L-alanina F é alimentada para o cristalizador 1 através de uma entrada 10, flui para cima através de um tubo de sucção 14 e retorna para baixo ao longo do lado exterior do tubo de sucção 14. A água evaporada da suspensão no volume ativo 21 sobe como vapor V para a cabeça do cristalizador 1. O vapor V passa em uma zona de separação de vapor 20 e em um degelador 15 para remover as gotas líquidas e sai do cristalizador 1 através de uma saída de vapor 16.

[070] Perifericamente ao volume ativo 21, uma zona de assentamento 17 pode ser providenciada. O licor L é retirado em uma retirada de líquido 13 na região superior da zona de assentamento 17. Este licor basicamente claro L é reciclado através da bomba de circulação 4. Através de uma saída de suspensão 12 abaixo da zona de assentamento 12, a suspensão R é removida e combinada com o licor claro L em um circuito externo. A solução fresca S é alimentada no fluxo reciclado L antes, simultaneamente ou após a combinação com o fluxo R. O fluxo combinado reciclado é aquecido em um trocador de calor (não mostrado na figura) e alimentado no cristalizador 1 como alimentação F. Analogamente à realização mostrada na Figura 2, o vapor V pode ser usado para aquecer o trocador de calor 2.

[071] O rendimento da bomba de circulação 4 proporciona a sifonagem da suspensão reciclada R e a agitação necessária da suspensão dentro do volume ativo 21. Nenhum dispositivo de agitação adicional é necessário, para que os cristais na suspensão sejam tratados com o mínimo possível de esforço.

[072] Através de uma retirada de pasta 11 situada na parte inferior do cristalizador 1 abaixo do volume ativo 21 e abaixo da zona de assentamento, a pasta D é removida do cristalizador 1. A pasta retirada D contém a L-alanina cristalina desejada como produto P.

[073] No processo de multi-etapas, de acordo com a Figura 5, a cristalização é realizada em n etapas. Uma alimentação F é introduzida em uma primeira etapa de cristalização (i = 1). O solvente é removido da primeira cristalização, por exemplo, por meio de evaporação. A suspensão é separada em licor residual RL e uma primeira fase cristalina C1. A primeira fase cristalina C1 é passada para uma segunda fase de cristalização (i = 2). O licor-mãe do segundo estágio de cristalização (i = 2) é reciclado para a primeira fase de cristalização (i = 1), por exemplo, misturando-o com água e usando a mistura para dissolver a fase cristalina C1 obtida na primeira fase de cristalização. Em cada etapa de cristalização (i = 2 a n), a água é removida, por exemplo, pela retirada sob a forma de vapor de solvente V e a suspensão é separada em licor- mãe ML e uma fase cristalina C. A fase cristalina de cada etapa de cristalização (i) é passada para o estágio seguinte de cristalização (i + 1). O licor-mãe de cada etapa de cristalização (i) é reciclado na fase anterior de cristalização (i-1), por exemplo, misturando-o com água e utilizando a mistura para dissolver a L- alanina cristalina da fase anterior de cristalização. Uma fase cristalina que contém os cristais de L-alanina desejados é retirada da última fase n. O número de estágios n depende da qualidade desejada dos cristais em relação a forma, pureza, características de fluxo e propriedades de armazenamento.

[074] No processo de multi-etapas, de acordo com a Figura 6, a cristalização é executada em n estágios, sendo a primeira fase (i = 1) uma seção de remoção. O fluxo é semelhante ao fluxo descrito na Figura 4, mas a alimentação F é introduzida entre a etapa de remoção (i = 1) e a segunda fase de cristalização (i = 2). Em geral, o processo de acordo com a Figura 6 fornece rendimentos mais elevados do produto desejado.

[075] Uma etapa de cristalização (i), de acordo com a Figura 7, compreende por um aparelho cada para cristalização CRi e para separação sólido/líquido SLSi. Aparelhos empregados para a cristalização CRi são em geral cristalizadores apropriados para suspensões cristalinas tais como cristalizadores tipo tanque agitado, por exemplo, cristalizadores tipo Swenson, cristalizadores de circulação forçada, por exemplo, reatores tipo Oslo, cristalizadores com tubo de sucção, cristalizador a vácuo com circulação de magma (ver Figura 3), ou cristalizador de circulação forçada induzida (ver Figura 4). Aparelhos utilizados para a separação sólido/líquido SLSi são, em geral, centrífugas, decantadores, filtros, filtros-prensa ou torres de lavagem.

[076] A alimentação Fi para cada etapa (i) compreende suspensão contendo a fase cristalina Ci-1 da etapa anterior (i-1) e/ou a alimentação fresca F, respectivamente, bem como o licor-mãe reciclado MLRi. O destilado é retirado a cristalização CRi sob a forma de vapor de solvente Vi. Posteriormente, a suspensão é separada na separação sólido/líquido SLSi em licor-mãe MLi e uma fase cristalina Ci. A fase cristalina Ci de cada etapa de cristalização (i) pode ser passada como alimentação Fi + 1 na seguinte etapa de cristalização (i + 1) ou ser retirada como produto, respectivamente. Uma porção do licor-mãe MLi de cada etapa de cristalização (i) é reciclada na mesma etapa como MLRi. O restante do licor-mãe MLi de cada etapa de cristalização (i) pode ser reciclado na etapa anterior de cristalização (i-1) ou ser retirado, respectivamente.

[077] Para aumentar a pureza do produto de L-alanina, o líquido de lavagem WLi pode adicionalmente ser empregado na separação sólido/líquido SLSi. Como líquido de lavagem WLi, água fria ou licor-mãe frio de uma etapa de cristalização subsequente (i + 1) é preferencialmente usado.

EXPERIMENTO COMPARATIVO 1:

[078] O experimento foi conduzido em um recipiente com revestimento duplo de 1 litro, equipado com um agitador de pás inclinadas e 3 defletores. Uma solução com 19,5% em peso de L-alanina pura em água deionizada foi adicionada ao recipiente e semeada com 0,5% em peso, com base na massa da solução de alanina, de L-alanina cristalina. O recipiente foi aquecido a 60 °C, com agitação a 600 min-1 e a pressão foi lentamente reduzida para 17000 Pa (170 mbar), assim, eliminando água por evaporação até que a quantidade de água evaporada foi de 45% em peso da solução inicial de alanina. Desse modo, a L-alanina sólida foi obtida como cristais compactos na forma de haste como pode ser visto da Figura 8.

EXPERIMENTO COMPARATIVO 2:

[079] O experimento foi conduzido conforme descrito para o experimento comparativo 1, com a exceção de que a solução inicial de alanina continha 0,1% em peso de L-valina. Desse modo, a L-alanina sólida foi obtida como cristais em forma de agulha, como pode ser visto da Figura 9. EXEMPLO 1 (DE ACORDO COM A INVENÇÃO): O experimento foi conduzido em um recipiente com revestimento duplo de 1 litro conforme descrito para o experimento comparativo 1. O recipiente foi conectado com uma linha de alimentação e um tampão de produto para a remoção da suspensão. O recipiente foi operado continuamente como um cristalizador-MSMPR (mistura de suspensão misturada a remoção do produto). Uma solução de L-alanina obtidas a partir de uma fermentação, tendo uma concentração de 17,8% em peso de L-alanina, 0,085% em peso de L-valina e 0,35% de impurezas orgânicas diferentes de L-valina foi alimentada continuamente ao recipiente com uma taxa de alimentação de 1040 g/h. O recipiente continha uma suspensão aquosa de 20% em peso de L-alanina cristalina e foi operado a 60 °C e 18000 Pa (180 mbar) com uma velocidade de agitação de 600 min-1. O fluxo de volume de circulação no recipiente foi de 0,00273 m3/s. A água foi continuamente removida por evaporação, tal que o grau de evaporação, ou seja, o fluxo relativo da água evaporada com base no fluxo de alimentação, foi de 50%. Sob estas condições, o grau de supersaturação, ou seja, a relação c / c* foi de cerca de 1,00005. Por este processo, a L-alanina sólida cristalina foi obtida como hastes compactas como pode ser visto da Figura 10.

Claims (16)

1. MÉTODO PARA A OBTENÇÃO DE L-ALANINA CRISTALINA a partir de uma solução aquosa de L-alanina contendo de 100 ppm a 30.000 ppm, com base na L-alanina, de um ou mais a-aminoácidos diferentes de L-alanina, o método caracterizado por compreender: a) fornecer uma solução aquosa de L-alanina contendo de 100 ppm a 30.000 ppm, com base na L-alanina, de um ou mais a-aminoácidos diferentes de L-alanina; b) submeter a solução de L-alanina a uma cristalização através da indução de condições de uma supersaturação controlada de forma que a proporção c : c* da concentração c de L-alanina dissolvida para o equilíbrio de solubilidade c* de L-alanina sob condições de supersaturação controlada seja de > 1 : 1 a 1,5 : 1, afetando assim a cristalização de L-alanina; e c) separar da L-alanina cristalina do licor-mãe, em que a solução aquosa de L-alanina é alimentada a um aparelho de cristalização operado continuamente, que contém uma suspensão aquosa de cristais de L-alanina.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela concentração de L-alanina dissolvida sob as condições de supersaturação ser de 150 a 400 g/L.

3. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pela supersaturação controlada ser induzida a uma temperatura de 30 °C a 110 °C.

4. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pela supersaturação controlada ser induzida por remoção de água e/ou por resfriamento.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela água ser removida por evaporação.

6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pela etapa b) compreender: b1) alimentar continuamente a solução aquosa de L-alanina a um aparelho de cristalização contendo uma suspensão aquosa de L-alanina; b2) remover continuamente a água da suspensão aquosa de L-alanina contida no aparelho de cristalização para manter as condições de supersaturação controlada; b3) remover continuamente a suspensão aquosa de L-alanina do aparelho de cristalização.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por uma parte da suspensão aquosa de L-alanina removida na etapa b3) ser misturada com a solução aquosa de L-alanina da etapa b1) e a mistura ser alimentada de volta no aparelho de cristalização.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela razão em massa da mistura, que é alimentada de volta no aparelho de cristalização, e a solução aquosa de L-alanina, misturada com a suspensão, ser de 4 : 1 a 200:1.

9. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo teor de sólidos da suspensão aquosa ser de 5 a 30% em peso, em particular de 20 a 25% em peso, com base no peso da suspensão.

10. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pela cristalização ser realizada em um cristalizador, selecionado a partir de um cristalizador de circulação forçada, um cristalizador com tubo de sucção (draft tube), um cristalizador a vácuo com circulação de magma (draft tube baffle), um cristalizador tipo Oslo e cristalizador de circulação forçada induzida.

11. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pela cristalização de L-alanina compreender duas etapas de cristalização subsequentes.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela L-alanina cristalina obtida em uma etapa precedente de cristalização ser dissolvida em uma mistura do licor-mãe, da etapa subsequente de cristalização, com água para obter uma solução aquosa de L-alanina, da qual a L-alanina é cristalizada na etapa subsequente de cristalização.

13. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pela solução aquosa de L-alanina fornecida na etapa a) conter até 100 ppm de material sólido insolúvel.

14. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pela solução aquosa de L-alanina fornecida na etapa a) ter sido filtrada para remover o material sólido insolúvel.

15. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pela solução aquosa de L-alanina fornecida na etapa a) conter um aminoácido selecionado a partir de D-alanina, L-valina, L-leucina, L- lisina, L-asparagina, L-glutamina e L-arginina, e misturas dos mesmos.

16. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pela solução aquosa de L-alanina fornecida na etapa a) ser obtida por um processo de fermentação.

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