BR112017001157B1 - uso não terapêutico de um composto de amida para controle de artrópode nocivo e método não terapêutico para o controle de um artrópode nocivo - Google Patents

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Abstract

é fornecido um agente de controle de artrópode nocivo, contendo um composto de amida, representado pela fórmula (i): [na fórmula x representa um átomo de nitrogênio ou um grupo ch, p representa 0 ou 1, a representa um grupo tetraidrofuranila ou similares, r1, r2, r3, r4, r5, r6 e r7 representam um átomo de hidrogênio ou similares, n representa 1 ou 2, y representa um átomo de oxigênio ou similares, m representa qualquer número inteiro de 0 a 7, e q representa um grupo hidrocarboneto de cadeia c1-8, que pode ter um grupo fenila]. o agente de controle de artrópode nocivo, contendo o composto de amida de fórmula i, tem um excelente efeito de controle de artrópode nocivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para USO NÃO TERAPÊUTICO DE UM COMPOSTO DE AMIDA PARA CONTROLE DE ARTRÓPODE NOCIVO E MÉTODO NÃO TERAPÊUTICO PARA O CONTROLE DE UM ARTRÓPODE NOCIVO.
CAMPO TÉCNICO [001] A presente invenção refere-se a um agente de controle de artrópode nocivo contendo um composto de amida.
TÉCNICA ANTECEDENTE [002] Para o controle de um atrópode nocivo, agentes de controle de artrópode nocivo variados foram desenvolvidos até agora, e têm sido usados. O Documento de Patente 1 descreve determinados compostos de amida.
DOCUMENTO DA TÉCNICA ANTERIOR
DOCUMENTO DE PATENTE [003] Documento de Patente 1: JP-A-9-143171
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO [004] Um objetivo da presente invenção é fornecer um agente de controle de artrópode nocivo tendo excelente eficácia de controle.
MÉTODOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS [005] A fim de encontrar um agente de controle de artrópode nocivo tendo excelente eficácia de controle, os presentes inventores estudaram intensivamente, e como o resultado, descobriram que um composto de amida da seguinte fórmula (I) (doravante, referido como o presente composto de amida em alguns casos) tem excelente eficácia contra artrópode nocivo e, portanto, é útil como um ingrediente ativo de um agente de controle de artrópode nocivo, e desse modo completaram a presente invenção.
[006] Isto é, a presente invenção abrange os seguintes:
[007] [1] Um agente de controle de artrópode nocivo contendo um composto de amida de fórmula (I):
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Figure BR112017001157B1_D0001
em que [008] X representa um átomo de nitrogênio ou um grupo CH, [009] p representa 0 ou 1, [0010] A representa [0011] um grupo fenila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo F, [0012] um grupo C3-C6 cicloalquila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo F, [0013] um grupo piridila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo F, [0014] um grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 membros opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo F, em que um hetero átomo ou átomos constituindo o heterociclo é um ou mais átomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e os heteroátomos não são adjacentes um ao outro, ou [0015] um grupo C1-C5 alquila opcionalmente tendo um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-C3 alcóxi, em que quando A é um grupo C1-C5 alquila opcionalmente tendo um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-C3 alcóxi, p é 1, [0016] R1 e R2 são iguais ou diferentes, e independentemente representam um grupo C1-C3 alquila ou um átomo de hidrogênio, [0017] R3 e R4 são iguais ou diferentes, e independentemente representam um grupo C1-C3 alquila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, ou [0018] um átomo de hidrogênio,
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3/137 [0019] n representa 1 ou 2, [0020] R5 e R6 são iguais ou diferentes, e independentemente representam [0021] um grupo C1-C4 alquila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, [0022] um átomo de halogênio, ou um átomo de hidrogênio, [0023] Y representa uma ligação simples, ou um átomo de oxigênio, [0024] quando Y representa uma ligação simples, m representa 0, e [0025] Q representa um grupo hidrocarboneto de cadeia C1-C8 tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo C, ou [0026] Um grupo hidrocarboneto de cadeia C3-C8, [0027] quando Y representa um átomo de oxigênio, m representa um número inteiro de 0 a 7, e [0028] Q representa um grupo hidrocarboneto de cadeia C1-8 opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo D, ou [0029] um grupo selecionado de Grupo E, [0030] Grupo C consistindo em [0031] a grupo C3-C8 cicloalquila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0032] um grupo indanila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0033] um grupo 1,2,3,4-tetra-hidronaftila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0034] um grupo fenila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0035] um grupo naftila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B,
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4/137 [0036] um grupo piridila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0037] um grupo quinolila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0038] um grupo furila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0039] um grupo tienila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0040] um grupo benzofuranila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0041] um grupo benzotienila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0042] um grupo 1,3-benzodioxolila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0043] um grupo 1,4-benzodioxanila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0044] um átomo de halogênio, um grupo de C1-C4 alcoxicarbonila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, [0045] um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, e um grupo -CONR9R10;
Grupo D consistindo em [0046] a grupo C3-C8 cicloalquila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0047] um grupo indanila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0048] um grupo 1,2,3,4-tetra-hidronaftila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0049] um grupo fenila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0050] um grupo naftila opcionalmente tendo um ou mais átomos
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5/137 ou grupos selecionados de Grupo B, [0051] um grupo piridila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0052] um grupo quinolila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0053] um grupo furila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0054] um grupo tienila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0055] um grupo benzofuranila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0056] um grupo benzotienila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0057] um grupo 1,3-benzodioxolila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0058] um grupo 1,4-benzodioxanila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0059] um grupo fenóxi opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0060] um átomo de halogênio, [0061] um grupo C1-C4 alcoxicarbonila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, [0062] um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, e um grupo -CONR9R10;
Grupo E consistindo em [0063] a grupo C3-C8 cicloalquila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0064] um grupo indanila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0065] um grupo 1,2,3,4-tetra-hidronaftila opcionalmente tendo um
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6/137 ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0066] um grupo fenila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0067] um grupo naftila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0068] um grupo piridila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0069] um grupo quinolila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0070] um grupo furila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0071] um grupo tienila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, [0072] um grupo benzofuranila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B, e [0073] um grupo benzotienila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo B,
Grupo B consistindo em [0074] um grupo C1-C4 alquila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, [0075] um grupo C1-C4 alquila tendo um ou mais grupos benzilóxi, [0076] um grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, um grupo C1-C4 alquiltio opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, [0077] um grupo C1-C4 alquilsulfinila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, [0078] um grupo C1-C4 alquilsulfonila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, [0079] um grupo C1-C4 alcoxicarbonila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio,
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7/137 [0080] um grupo vinila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo F, [0081] um grupo etinila opcionalmente tendo um átomo ou um grupo selecionado de Grupo F, [0082] um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, [0083] um grupo -CONR9R10, em que R9 e R10 são iguais ou diferentes, e independentemente representam um grupo C1-C4 alquila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, ou um átomo de hidrogênio, [0084] um grupo metoximetila, e um átomo de halogênio;
[0085] Grupo F consistindo em um grupo C1-C4 alquila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, [0086] um grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio, e um átomo de halogênio, [0087] e um veículo inerte.
[0088] [2] O agente de controle de artrópode nocivo como definido em [1], em que na fórmula (I), p é 1,
A é [0089] um grupo fenila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo F, [0090] um grupo piridila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo F, [0091] um grupo tetra-hidrofuranila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo F, [0092] um grupo tetra-hidropiranila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo F, ou [0093] um grupo C1-C5 alquila opcionalmente tendo um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um
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8/137 grupo C1-C3 alcóxi, [0094] R1 é um átomo de hidrogênio, [0095] R2 é um grupo metila ou um átomo de hidrogênio, [0096] R3 e R4 são um átomo de hidrogênio, [0097] R5 e R6 são um átomo de hidrogênio, e em que [0098] quando Y é uma ligação simples, m é 0, e [0099] Q é um grupo C1-C8 alquila tendo um ou mais grupos selecionados de Grupo G, ou um grupo C3-C8 alquila, e em que [00100] quando Y é um átomo de oxigênio, m é um número inteiro de 1 a 7, e Q é um grupo C1-C8 alquila tendo um ou mais grupos selecionados de Grupo G, ou um grupo selecionado de Grupo G,
Grupo G consistindo em [00101] um grupo fenila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo H, e [00102] um grupo naftila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo H,
Grupo H consistindo em [00103] um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcóxi e um átomo de halogênio.
[00104] [3] O agente de controle de artrópode nocivo como definido em [2], em que na fórmula (I), X é um átomo de nitrogênio, e n é 1.
[00105] [4] O agente de controle de artrópode nocivo como definido em [2], em que na fórmula (I), X é um átomo de nitrogênio, e n é 2.
[00106] [5] O agente de controle de artrópode nocivo como definido em [2], em que na fórmula (I), X é um grupo CH, e n é 2.
[00107] [6] O agente de controle de artrópode nocivo como definido em [1], em que na fórmula (I), [00108] R1 é um átomo de hidrogênio, [00109] R2 é um grupo metila ou um átomo de hidrogênio, [00110] R3 e R4 são um átomo de hidrogênio,
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9/137 [00111] R7 é um átomo de hidrogênio, [00112] um grupo representado por Q-Y-(CR5R6)m é um grupo QaCH2-O-CH2, um grupo Qa-CH2-CH2-CH2, um grupo Qa-O-CH2 ou um grupo Qa-CH2, [00113] em que Qa é um grupo fenila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo H, ou [00114] um grupo naftila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo H, [00115] Grupo H consistindo em um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcóxi e um átomo de halogênio.
[00116] [7] Um método para o controle de um artrópode nocivo compreendendo aplicar uma quantidade efetiva do composto de amida de fórmula (I) como definido em [1] a um artrópode nocivo ou um habitat de um artrópode nocivo.
[00117] [8] Uso do composto de amida de fórmula (I) como definido em qualquer um dos itens precedentes [1] a [7].
EFEITO DA INVENÇÃO [00118] Devido a sua excelente eficácia de controle contra artrópode nocivo, o presente agente de controle é útil para o controle de um atrópode nocivo.
MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO [00119] Como para o composto de amida descrito no presente relatório, isômeros derivados de um átomo de carbono assimétrico, e isômeros derivados de uma ligação dupla existem como o caso pode ser, e tal composto de amida inclui aqueles respectivos isômeros e uma mistura dos mesmos em uma relação opcional.
[00120] No presente relatório, exemplos do átomo de halogênio incluem, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, e um átomo de iodo.
[00121] Na presente relatório, exemplos do
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10/137 [00122] grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, em que o heteroátomo ou átomos constituindo o heterociclo é um ou mais átomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e os heteroátomos não são adjacentes um ao outro, incluem [00123] um grupo oxolanila, um grupo oxetan-2-ila, um grupo oxetan-3-ila, um grupo tetra-hidrofuran-2-ila (também referido como oxolan-2-ila, [00124] um grupo tetra-hidrofuran-3-ila (também referido como oxolan-3-ila), [00125] um grupo 1,3-dioxolan-2-ila, um grupo 1,3-dioxolan-4-ila,
[00126] um grupo tetra-hidropiran-2-ila (também referido como
oxan-2-ila),
[00127] um grupo tetra-hidropiran-3-ila (também referido como
oxan-3-ila),
[00128] um grupo tetra-hidropiran-4-ila (também referido como
oxan-4-ila), [00129] um grupo 1,3-dioxan-4-ila, um grupo 1,3-dioxan-5-ila, [00130] um grupo 1,4-dioxan-2-ila, um grupo oxepan-2-ila, [00131] um grupo oxepan-3-ila, um grupo oxepan-4-ila, [00132] um grupo 1,3-dioxepan-4-ila, um grupo 1,3-dioxepan-5-ila, [00133] um grupo 1,4-dioxepan-2-ila, um grupo 1,4-dioxepan-5-ila, [00134] um grupo 1,4-dioxepan-6-ila, [00135] um grupo tiolanila, um grupo tioxetan-2-ila, um grupo tiolan-
2-ila, um grupo tiolan-3-ila, um grupo 1-oxo-3-tiolan-2-ila, [00136] um grupo 1-oxo-3-tiolan-4-ila, um grupo thian-2-ila, [00137] um grupo tian-3-ila, um grupo tian-4-ila, [00138] um grupo 1,4-oxatian-2-ila e similares.
[00139] No presente relatório, exemplos do grupo C1-C5 alquila opcionalmente tendo um ou mais grupos selecionados do grupo consis
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11/137 tindo em um grupo hidróxi e um grupo C1-C3 alcóxi incluem, por exemplo, [00140] um grupo 1-metiletila, um grupo 1-metoximetila, [00141] um grupo 1-metoxietila, um grupo 1-metóxi-1-metiletila, [00142] um grupo 1, 1 -dimetoximetila, [00143] um grupo 2-metóxi-1, 1 -dimetiletila, [00144] um grupo 2-metóxi-1-(metoximetil)etila, [00145] um grupo 1-hidroxietila, um grupo 2-hidróxi-1,1-dimetiletila e similares.
[00146] Na presente invenção, exemplos do grupo tetrahidrofuranila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo F incluem, por exemplo, um grupo 3-tetrahidrofuranila.
[00147] Exemplos do grupo tetra-hidropiranila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo F incluem, por exemplo, um grupo 3-tetra-hidropiranila, e um grupo 4-tetrahidropiranila.
[00148] Exemplos do grupo C1-C3 hidrocarboneto opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio incluem, por exemplo, [00149] um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, [00150] um grupo isopropila, um grupo iodometila, um grupo bromometila, um grupo clorometila, um grupo fluorometila, [00151] um grupo difluorometila, um grupo clorodifluorometila, [00152] um grupo triclorometila, um grupo trifluorometila, [00153] um grupo 1-fluoroetila, um grupo 2-fluoroetila, [00154] um grupo 1-fluoropropila, um grupo 2-fluoropropila, [00155] um grupo 3-fluoropropila, um grupo 1-fluoro-1-metiletila, [00156] um grupo 1-cloroetila, um grupo 1-cloropropila, [00157] um grupo 1-cloro-1-metiletila, um grupo 1-bromoetila, [00158] um grupo 1-bromopropila, um grupo 1-bromo-1-metiletila,
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12/137 [00159] um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 1,1,2,2tetrafluoroetila e um grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetila.
[00160] Exemplos do grupo hidrocarboneto de cadeia C1-8, tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo C e o grupo hidrocarboneto de cadeia C1-C8 opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo D incluem, por exemplo: [00161] um grupo benzila, um grupo fenildifluorometila, [00162] um grupo 1-feniletila, um grupo 1,1-difluoro-1-feniletila, [00163] um grupo 2,2,2-trifluoro-1-feniletila, [00164] um grupo 1,2,2,2-tetrafluoro-1-feniletila, [00165] um grupo 2-feniletila, [00166] um grupo 1,1-difluoro-2-feniletila, [00167] um grupo 2,2-difluoro-2-feniletila, [00168] um grupo 1,1,2,2-tetrafluoro-2-feniletila, [00169] um grupo 3-fenilpropila, um grupo 1,1-difluoro-3-fenilpropila, um grupo 2,2-difluoro-3-fenilpropila, [00170] um grupo 3,3-difluoro-3-fenilpropila, [00171] um grupo 1,1,2,2,3,3-hexafluoro-3-fenilpropila, [00172] um grupo 4-fenilbutila, um grupo 1,1-difluoro-4-fenilbutila, [00173] um grupo 2,2-difluoro-4-fenilbutila, [00174] um grupo 3,3-difluoro-4-fenilbutila, [00175] um grupo 4,4-difluoro-4-fenilbutila, [00176] um grupo 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluoro-4-fenilbutila, [00177] um grupo 5-fenilpentila, um grupo 1,1-difluoro-5-fenilpentila, um grupo 2,2-difluoro-5-fenilpentila, [00178] um grupo 3,3-difluoro-5-fenilpentila, [00179] um grupo 4,4-difluoro-5-fenilpentila, [00180] um grupo 5,5-difluoro-5-fenilpentila, um grupo 6-fenilhexila, [00181] um grupo 1,1-difluoro-6-fenilhexila, um grupo 7-fenilheptila, [00182] um grupo 1,1-difluoro-7-fenilheptila, um grupo 8-feniloctila,
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13/137 [00183] um grupo 1,1-difluoro-8-feniloctila, [00184] um grupo 4-cianobenzila, um grupo 4-nitrobenzila, [00185] um grupo 4-carboxilbenzila, um grupo 4-hidroxilbenzila, [00186] um grupo 4-(N-metilcarbamido)benzila, [00187] um grupo 4-(N,N-dimetilcarbamido)benzila, [00188] um grupo 4-metilbenzila, um grupo 4-trifluorometilbenzila, [00189] um grupo 4-metoxibenzila, um grupo 4-trifluorometoxibenzila, [00190] um grupo 4-metiltiobenzila, um grupo 4-metilsulfinilbenzila, [00191] um grupo 4-metilsulfonilbenzila, um grupo 4metoxicarbonilbenzila, um grupo 4-vinilbenzila, um grupo 4-(2’,2’difluorovinil)benzila, um grupo 4-etinilbenzila, um grupo 4-(2’fluoroetinil)benzila, um grupo 4-fluorobenzila, um grupo 4-clorobenzila, [00192] um grupo 3,4-diclorobenzila, um grupo (4’cianofenil)difluorometila, [00193] um grupo (1-naftil)metila, [00194] um grupo (1-naftil)difluorometila, [00195] um grupo 1-(1-naftil)etila, [00196] um grupo 2,2,2-trifluoro-1-(1-naftil)etila, [00197] um grupo 1,2,2,2-tetrafluoro-1-(1-naftil)etila, [00198] um grupo 2-(1-naftil)etila, [00199] um grupo 1,1-difluoro-2-(1-naftil)etila, [00200] um grupo 2,2-difluoro-2-(1-naftil)etila, [00201] um grupo 1,1,2,2-tetrafluoro-2-(1-naftil)etila, [00202] um grupo 3-(1-naftil)propila, [00203] um grupo 1, 1 -difluoro-3-(1-naftil)propila, [00204] um grupo 2,2-difluoro-3-(1-naftil)propila, [00205] um grupo 3,3-difluoro-3-(1-naftil)propila, [00206] um grupo 1,1,2,2,3,3-hexafluoro-3-(1-naftil)propila, [00207] um grupo 4-(1-naftil)butila, [00208] um grupo 1, 1 -difluoro-4-(1-naftil)butila,
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14/137 [00209] um grupo 2,2-difluoro-4-(1-naftil)butila, [00210] um grupo 3,3-difluoro-4-(1-naftil)butila, [00211] um grupo 4,4-difluoro-4-(1-naftil)butila, [00212] um grupo 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluoro-3-4-(1-naftil)butila, [00213] um grupo 5-(1-naftil)pentila, [00214] um grupo 1,1-difluoro-5-(1-naftil)pentila, [00215] um grupo 2,2-difluoro-5-(1-naftil)pentila, [00216] um grupo 3,3-difluoro-5-(1-naftil)pentila, [00217] um grupo 4,4-difluoro-5-(1-naftil)pentila, [00218] um grupo 5,5-difluoro-5-(1-naftil)pentila, [00219] um grupo 6-(1-naftil)hexila, [00220] um grupo 1, 1 -difluoro-6-(1-naftil)hexila, [00221] um grupo 7-(1-naftil)heptila, [00222] um grupo 1, 1 -difluoro-7-(1-naftil)heptila, [00223] um grupo 8-(1-naftil)octila, [00224] um grupo 1, 1 -difluoro-8-(1-naftil)octila, [00225] um grupo (6-ciano-1-naftil)metila, [00226] um grupo (6-nitro-1-naftil)metila, [00227] um grupo (6-carboxil-1-naftil)metila, [00228] um grupo (6-hidroxil-1-naftil)metila, [00229] um grupo [6-(N-metilcarbamido)-1-naftil]metila, [00230] um grupo [6-(N,N-dimetilcarbamido)-1-naftil]metila, [00231] um grupo (6-metil-1-naftil)metila, [00232] um grupo (6-trifluorometil-1-naftil)metila, [00233] um grupo (6-metóxi-1-naftil)metila, [00234] um grupo (6-trifluorometóxi-1-naftil)metila, [00235] um grupo (6-metiltio-1-naftil)metila, [00236] um grupo (6-metilsulfinil-1-naftil)metila, [00237] um grupo (6-metilsulfonil-1-naftil)metila, [00238] um grupo (6-metoxicarbonil-1-naftil)metila,
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15/137 [00239] um grupo (6-vinil-1-naftil)metila, [00240] um grupo [6-(2,2-difluorovinil)-1-naftil]metila, [00241] um grupo (6-etinil-1-naftil)metila, [00242] um grupo [6-(2-fluoroetinil)-1-naftil]metila, [00243] um grupo (6-fluoro-1-naftil)metila, [00244] um grupo (6-cloro-1-naftil)metila, [00245] um grupo (6-ciano-1-naftil)-difluorometila, [00246] um grupo (2-naftil)metila, [00247] um grupo (2-naftil)difluorometila, [00248] um grupo 1-(2-naftil)etila, [00249] um grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-naftil)etila, 1,2,2,2-tetrafluoro-
1-(2-naftil)etila, [00250] um grupo 2-(2-naftil)etila, [00251] um grupo 1, 1 -difluoro-2-(2-naftil)etila, [00252] um grupo 2,2-difluoro-2-(2-naftil)etila, [00253] um grupo 1, 1,2,2-tetrafluoro-2-(2-naftil)etila, [00254] um grupo 3-(2-naftil)propila, [00255] um grupo 1,1-difluoro-3-(2-naftil)propila, [00256] um grupo 2,2-difluoro-3-(2-naftil)propila, [00257] um grupo 3,3-difluoro-3-(2-naftil)propila, [00258] um grupo 1,1,2,2,3,3-hexafluoro-3-(2-naftil)propila, [00259] um grupo 4-(2-naftil)butila, [00260] um grupo 1,1-difluoro-4-(2-naftil)butila, [00261] um grupo 2,2-difluoro-4-(2-naftil)butila, [00262] um grupo 3,3-difluoro-4-(2-naftil)butila, [00263] um grupo 4,4-difluoro-4-(2-naftil)butila, [00264] um grupo 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluoro-3-4-(2-naftil)butila, [00265] um grupo 5-(2-naftil)pentila, [00266] um grupo 1,1-difluoro-5-(2-naftil)pentila, [00267] um grupo 2,2-difluoro-5-(2-naftil)pentila,
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16/137 [00268] um grupo 3,3-difluoro-5-(2-naftil)pentila, [00269] um grupo 4,4-difluoro-5-(2-naftil)pentila, [00270] um grupo 5,5-difluoro-5-(2-naftil)pentila, [00271] um grupo 6-(2-naftil)hexila, [00272] um grupo 1,1-difluoro-6-(2-naftil)hexila, [00273] um grupo 7-(2-naftil)heptila, [00274] um grupo 1,1-difluoro-7-(2-naftil)heptila, [00275] um grupo 8-(2-naftil)octila, [00276] um grupo 1,1-difluoro-8-(2-naftil)octila, [00277] um grupo (6-ciano-2-naftil)metila, [00278] um grupo (6-nitro-2-naftil)metila, [00279] um grupo (6-carboxil-2-naftil)metila, [00280] um grupo (6-hidroxil-2-naftil)metila, [00281] um grupo [6-(N-metilcarbamido)-2-naftil]metila, [00282] um grupo [6-(N,N-dimetilcarbamido)-2-naftil]metila, [00283] um grupo (6-metil-2-naftil)metila, [00284] um grupo (6-trifluorometil-2-naftil)metila, [00285] um grupo (6-metóxi-2-naftil)metila, [00286] um grupo (6-trifluorometóxi-2-naftil)metila, [00287] um grupo (6-metiltio-2-naftil)metila, [00288] um grupo (6-metilsulfinil-2-naftil)metila, [00289] um grupo (6-metilsulfonil-2-naftil)metila, [00290] um grupo (6-metoxicarbonil-2-naftil)metila, [00291] um grupo (6-vinil-2-naftil)metila, [00292] um grupo [6-(2,2-difluorovinil)-2-naftil]metila, [00293] um grupo (6-etinil-2-naftil)metila, [00294] um grupo [6-(2-fluoroetinil)-2-naftil]metila, [00295] um grupo (6-fluoro-2-naftil)metila, [00296] um grupo (6-cloro-2-naftil)metila, [00297] um grupo (6-ciano-1-naftil)-diflurometila,
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17/137 [00298] um grupo (2-piridil)metila, um grupo 1-(2-piridil)etila, [00299] um grupo 2-(2-piridil)etila, um grupo 3-(2-piridil)propila, [00300] um grupo 4-(2-piridil)butila, um grupo 5-(2-piridil)pentila, [00301] um grupo 6-(2-piridil)hexila, um grupo 7-(2-piridil)heptila, [00302] um grupo 8-(2-piridil)octila, [00303] um grupo (4-ciano-2-piridil)metila, [00304] um grupo (4-nitro-2-piridil)metila, [00305] um grupo (4-carboxil-2-piridil)metila, [00306] um grupo (4-hidroxil-2-piridil)metila, [00307] um grupo [4-(N-metilcarbamido)-2-piridil]metila, [00308] um grupo [4-(N,N-dimetilcarbamido)-2-piridil]metila, [00309] um grupo (4-metil-2-piridil)metila, [00310] um grupo (4-trifluorometil-2-piridil)metila, [00311] um grupo (4-metóxi-2-piridil)metila, [00312] um grupo (4-trifluorometóxi-2-piridil)metila, [00313] um grupo (4-metiltio-2-piridil)metila, [00314] um grupo (4-metilsulfinil-2-piridil)metila, [00315] um grupo (4-metilsulfonil-2-piridil)metila, [00316] um grupo (4-metoxicarbonil-2-piridil)metila, [00317] um grupo (4-vinil-2-piridil)metila, [00318] um grupo [4-(2,2-difluorovinil)-2-piridil]metila, [00319] um grupo (4-etilnil-2-piridil)metila, [00320] um grupo [4-(2-fluoroetilnil)-2-piridil]metila, [00321] um grupo (4-fluoro-2-piridil)metila, [00322] um grupo (4-cloro-2-piridil)metila, [00323] um grupo (5-ciano-2-piridil)metila, [00324] um grupo (6-ciano-2-piridil)metila, [00325] um grupo (3-piridil)metila, um grupo (5-ciano-3-piridil)metila, um grupo (5-nitro-3-piridil)metila, [00326] um grupo (5-carboxil-3-piridil)metila,
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18/137 [00327] um grupo (5-hidroxil-3-piridil)metila, [00328] um grupo [5-(N-metilcarbamido)-3-piridil]metila, [00329] um grupo [5-(N,N-dimetilcarbamido)-3-piridil]metila, [00330] um grupo (5-metil-3-piridil)metila, [00331] um grupo (5-trifluorometil-3-piridil)metila, [00332] um grupo (5-metóxi-3-piridil)metila, [00333] um grupo (5-trifluorometóxi-3-piridil)metila, [00334] um grupo (5-metiltio-3-piridil)metila, [00335] um grupo (5-metilsulfinil-3-piridil)metila, [00336] um grupo (5-metilsulfonil-3-piridil)metila, [00337] um grupo (5-metoxicarbonil-3-piridil)metila, [00338] um grupo (5-vinil-3-piridil)metila, [00339] um grupo [5-(2,2-difluorovinil)-3-piridil]metila, [00340] um grupo 5-etilnil-3-piridil)metila, [00341] um grupo [5-(2-fluoroetinil)-3-piridil]metila, [00342] um grupo (5-fluoro-3-piridil)metila, [00343] um grupo (5-cloro-3-piridil)metila, um grupo (6-ciano-3piridil)metila, [00344] um grupo (4-piridil)metila, um grupo (2-ciano-4-piridil)metila, um grupo (2-nitro-4-piridil)metila, [00345] um grupo (2-carboxil-4-piridil)metila, [00346] um grupo (2-hidroxil-4-piridil)metila, [00347] um grupo [2-(N-metilcarbamido)-4-piridil]metila, [00348] um grupo [2-(N,N-dimetilcarbamido)-4-piridil]metila, [00349] um grupo (2-metil-4-piridil)metila, [00350] um grupo (2-trifluorometil-4-piridil)metila, [00351] um grupo (2-metóxi-4-piridil)metila, [00352] um grupo (2-trifluorometóxi-4-piridil)metila, [00353] um grupo (2-metiltio-4-piridil)metila, [00354] um grupo (2-metilsulfinil-4-piridil)metila,
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19/137 [00355] um grupo (2-metilsulfonil-4-piridil)metila, [00356] um grupo (2-metoxicarbonil-4-piridil)metila, [00357] um grupo (2-vinil-4-piridil)metila, [00358] um grupo [2-(2,2-difluorovinil)-4-piridil]metila, [00359] um grupo (2-etinil-4-piridil)metila, [00360] um grupo [2-(2-fluoroetinil)-4-piridil]metila, [00361] um grupo (2-fluoro-4-piridil)metila, [00362] um grupo (2-cloro-4-piridil)metila, [00363] um grupo (6-ciano-4-piridil)metila, [00364] um grupo (2-quinolil)metila, [00365] um grupo (6-ciano-2-quinolil)metila, [00366] um grupo (6-nitro-2-quinolil)metila, [00367] um grupo (6-carboxil-2-quinolil)metila, [00368] um grupo (6-hidroxil-2-quinolil)metila, [00369] um grupo [6-(N-metila carbamido)-2-quinolil]metila, [00370] um grupo [6-(N,N-dimetilcarbamido)-2-quinolil]metila, [00371] um grupo (6-metil-2-quinolil)metila, [00372] um grupo (6-trifluorometil-2-quinolil)metila, [00373] um grupo (6-metóxi-2-quinolil)metila, [00374] um grupo (6-trifluorometóxi-2-quinolil)metila, [00375] um grupo (6-metiltio-2-quinolil)metila, [00376] um grupo (6-metilsulfinil-2-quinolil)metila, [00377] um grupo (6-metilsulfonil-2-quinolil)metila, [00378] um grupo (6-metoxicarbonil-2-quinolil)metila, [00379] um grupo (6-vinil-2-quinolil)metila, [00380] um grupo [6-(2,2-difluorovinil)-2-quinolil]metila, [00381] um grupo (6-etinil-2-quinolil)metila, [00382] um grupo [6-(2-fluoroetinil)-2-quinolil]metila, [00383] um grupo (6-fluoro-2-quinolil)metila, [00384] um grupo (6-cloro-2-quinolil)metila,
Petição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 23/153
20/137 [00385] um grupo (6-ciano-3-quinolil)metila, [00386] um grupo (6-ciano-4-quinolil)metila, [00387] um grupo (3-quinolil)metila, um grupo (4-quinolil)metila, [00388] um grupo (2-furil)metila, um grupo (4-ciano-2-furil)metila, [00389] um grupo (4-nitro-2-furil)metila, [00390] um grupo (4-carboxil-2-furil)metila, [00391] um grupo (4-hidroxil-2-furil)metila, [00392] um grupo [4-(N-metilcarbamido)-2-furil]metila, [00393] um grupo [4-(N,N-dimetilcarbamido)-2-furil]metila, [00394] um grupo (4-metil-2-furil)metila, [00395] um grupo (4-trifluorometil-2-furil)metila, [00396] um grupo (4-metóxi-2-furil)metila, [00397] um grupo (4-trifluorometóxi-2-furil)metila, [00398] um grupo (4-metiltio-2-furil)metila, [00399] um grupo (4-metilsulfinil-2-furil)metila, [00400] um grupo (4-metilsulfonil-2-furil)metila, [00401] um grupo (4-metoxicarbonil-2-furil)metila, [00402] um grupo (4-vinil-2-furil)metila, [00403] um grupo [4-(2,2-difluorovinil)-2-furil]metila, [00404] um grupo (4-etinil-2-furil)metila, [00405] um grupo [4-(2-fluoroetinil)-2-furil]metila, [00406] um grupo (4-fluoro-2-furil)metila, [00407] um grupo (4-cloro-2-furil)metila, [00408] um grupo (3-furil)metila, um grupo (4-ciano-3-furil)metila, [00409] um grupo (4-nitro-3-furil)metila, [00410] um grupo (4-carboxil-3-furil)metila, [00411] um grupo (4-hidroxil-3-furil)metila, [00412] um grupo [4-(N-metilcarbamido)-3-furil]metila, [00413] um grupo [4-(N,N-dimetilcarbamido)-3-furil]metila, [00414] um grupo (4-metil-3-furil)metila,
Petição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 24/153
21/137 [00415] um grupo (4-trifluorometil-3-furil)metila, [00416] um grupo (4-metóxi-3-furil)metila, [00417] um grupo (4-trifluorometóxi-3-furil)metila, [00418] um grupo (4-metiltio-3-furil)metila, [00419] um grupo (4-metilsulfinil-3-furil)metila, [00420] um grupo (4-metilsulfonil-3-furil)metila, [00421] um grupo (4-metoxicarbonil-3-furil)metila, [00422] um grupo (4-vinil-3-furil)metila, [00423] um grupo [4-(2,2-difluorovinil)-3-furil]metila, [00424] um grupo (4-etinil-3-furil)metila, [00425] um grupo [4-(2-fluoroetinil)-3-furil]metila, [00426] um grupo (4-fluoro-3-furil)metila, [00427] um grupo (4-cloro-3-furil)metila, [00428] um grupo (2-tienil)metila, um grupo (4-ciano-2-tienil)metila, um grupo (4-nitro-2-tienil)metila, [00429] um grupo (4-carboxil-2-tienil)metila, [00430] um grupo (4-hidroxil-2-tienil)metila, [00431] um grupo [4-(N-metilcarbamido)-2-tienil]metila, [00432] um grupo [4-(N,N-dimetilcarbamido)-2-tienil]metila, [00433] um grupo (4-metil-2-tienil)metila, [00434] um grupo (4-trifluorometil-2-tienil)metila, [00435] um grupo (4-metóxi-2-tienil)metila, [00436] um grupo (4-trifluorometóxi-2-tienil)metila, [00437] um grupo (4-metiltio-2-tienil)metila, [00438] um grupo (4-metilsulfinil-2-tienil)metila, [00439] um grupo (4-metilsulfonil-2-tienil)metila, [00440] um grupo (4-metoxicarbonil-2-tienil)metila, [00441] um grupo (4-vinil-2-tienil)metila, [00442] um grupo [4-(2,2-difluorovinil)-2-tienil]metila, [00443] um grupo (4-etinil-2-tienil)metila,
Petição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 25/153
22/137 [00444] um grupo [4-(2-fluoroetinil)-2-tienil]metila, [00445] um grupo (4-fluoro-2-tienil)metila, [00446] um grupo (4-cloro-2-tienil)metila, [00447] um grupo (3-tienil)metila, um grupo (4-ciano-3-tienil)metila, um grupo (4-nitro-3-tienil)metila, [00448] um grupo (4-carboxil-3-tienil)metila, [00449] um grupo (4-hidroxil-3-tienil)metila, [00450] um grupo [4-(N-metilcarbamido)-3-tienil]metila, [00451] um grupo [4-(N,N-dimetilcarbamido)-3-tienil]metila, [00452] um grupo (4-metil-3-tienil)metila, [00453] um grupo (4-trifluorometil-3-tienil)metila, [00454] um grupo (4-metóxi-3-tienil)metila, [00455] um grupo (4-trifluorometóxi-3-tienil)metila, [00456] um grupo (4-metiltio-3-tienil)metila, [00457] um grupo (4-metilsulfinil-3-tienil)metila, [00458] um grupo (4-metilsulfonil-3-tienil)metila, [00459] um grupo (4-metoxicarbonil-3-tienil)metila, [00460] um grupo (4-vinil-3-tienil)metila, [00461] um grupo [4-(2,2-difluorovinil)-3-tienil]metila, [00462] um grupo (4-etinil-3-tienil)metila, [00463] um grupo [4-(2-fluoroetinil)-3-tienil]metila, [00464] um grupo (4-fluoro-3-tienil)metila, [00465] um grupo (4-cloro-3-tienil)metila, [00466] um grupo (2-benzofuranil)metila, [00467] um grupo (5-ciano-2-benzofuranil)metila, [00468] um grupo (5-nitro-2-benzofuranil)metila, [00469] um grupo (5-carboxil-2-benzofuranil)metila, [00470] um grupo (5-hidroxil-2-benzofuranil)metila, [00471] um grupo [5-(N-metilcarbamido)-2-benzofuranil]metila, [00472] um grupo [5-(N,N-dimetilcarbamido)-2-benzofuranil]metila,
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23/137 [00473] um grupo (5-metil-2-benzofuranil)metila, [00474] um grupo (5-trifluorometil-2-benzofuranil)metila, [00475] um grupo (5-metóxi-2-benzofuranil)metila, [00476] um grupo (5-trifluorometóxi-2-benzofuranil)metila, [00477] um grupo (5-metiltio-2-benzofuranil)metila, [00478] um grupo (5-metilsulfinil-2-benzofuranil)metila, [00479] um grupo (5-metilsulfonil-2-benzofuranil)metila, [00480] um grupo (5-metoxicarbonil-2-benzofuranil)metila, [00481] um grupo (5-vinil-2-benzofuranil)metila, [00482] um grupo [5-(2,2-difluorovinil)-2-benzofuranil]metila, [00483] um grupo (5-etinil-2-benzofuranil)metila, [00484] um grupo [5-(2-fluoroetinil)-2-benzofuranil]metila, [00485] um grupo (5-fluoro-2-benzofuranil)metila, [00486] um grupo (5-cloro-2-benzofuranil)metila, [00487] um grupo (5-benzofuranil)metila, [00488] um grupo (3-ciano-5-benzofuranil)metila, [00489] um grupo (3-nitro-5-benzofuranil)metila, [00490] um grupo (3-carboxil-5-benzofuranil)metila, [00491] um grupo (3-hidroxil-5-benzofuranil)metila, [00492] um grupo [3-(N-metilcarbamido)-5-benzofuranil]metila, [00493] um grupo [3-(N,N-dimetilcarbamido)-5-benzofuranil]metila, [00494] um grupo (3-metil-5-benzofuranil)metila, [00495] um grupo (3-trifluorometil-5-benzofuranil)metila, [00496] um grupo (3-metóxi-5-benzofuranil)metila, [00497] um grupo (3-trifluorometóxi-5-benzofuranil)metila, [00498] um grupo (3-metiltio-5-benzofuranil)metila, [00499] um grupo (3-metilsulfinil-5-benzofuranil)metila, [00500] um grupo (3-metilsulfonil-5-benzofuranil)metila, [00501] um grupo (3-metoxicarbonil-5-benzofuranil)metila, [00502] um grupo (3-vinil-5-benzofuranil)metila,
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24/137 [00503] um grupo [3-(2,2-difluorovinil)-5-benzofuranil]metila, [00504] um grupo (3-etinil-5-benzofuranil)metila, [00505] um grupo [3-(2-fluoroetinil)-5-benzofuranil]metila, [00506] um grupo (3-fluoro-5-benzofuranil)metila, [00507] um grupo (3-cloro-5-benzofuranil)metila, [00508] um grupo (2-benzotienil)metila, [00509] um grupo (5-ciano-2-benzotienil)metila, [00510] um grupo (5-nitro-2-benzotienil)metila, [00511] um grupo (5-carboxil-2-benzotienil)metila, [00512] um grupo (5-hidroxil-2-benzotienil)metila, [00513] um grupo [5-(N-metilcarbamido)-2-benzotienil]metila, [00514] um grupo [5-(N,N-dimetilcarbamido)-2-benzotienil]metila, [00515] um grupo (5-metil-2-benzotienil)metila, [00516] um grupo (5-trifluorometil-2-benzotienil)metila, [00517] um grupo (5-metóxi-2-benzotienil)metila, [00518] um grupo (5-trifluorometóxi-2-benzotienil)metila, [00519] um grupo (5-metiltio-2-benzotienil)metila, [00520] um grupo (5-metilsulfinil-2-benzotienil)metila, [00521] um grupo (5-metilsulfonil-2-benzotienil)metila, [00522] um grupo (5-metoxicarbonil-2-benzotienil)metila, [00523] um grupo (5-vinil-2-benzotienil)metila, [00524] um grupo [5-(2,2-difluorovinil)-2-benzotienil]metila, [00525] um grupo (5-etinil-2-benzotienil)metila, [00526] um grupo [5-(2-fluoroetinil)-2-benzotienil]metila, [00527] um grupo (5-fluoro-2-benzotienil)metila, [00528] um grupo (5-cloro-2-benzotienil)metila, [00529] um grupo (5-benzotienil)metila, [00530] um grupo (3-ciano-5-benzotienil)metila, [00531] um grupo (3-nitro-5-benzotienil)metila, [00532] um grupo (3-carboxil-5-benzotienil)metila,
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25/137 [00533] um grupo (3-hidroxil-5-benzotienil)metila, [00534] um grupo [3-(N-metilcarbamido)-5-benzotienil]metila, [00535] um grupo [3-(N,N-dimetilcarbamido)-5-benzotienil]metila, [00536] um grupo (3-metil-5-benzotienil)metila, [00537] um grupo (3-trifluorometil-5-benzotienil)metila, [00538] um grupo (3-metóxi-5-benzotienil)metila, [00539] um grupo (3-trifluorometóxi-5-benzotienil)metila, [00540] um grupo (3-metiltio-5-benzotienil)metila, [00541] um grupo (3-metilsulfinil-5-benzotienil)metila, [00542] um grupo (3-metilsulfonil-5-benzotienil)metila, [00543] um grupo (3-metoxicarbonil-5-benzotienil)metila, [00544] um grupo (3-vinil-5-benzotienil)metila, [00545] um grupo [3-(2,2-difluorovinil)-5-benzotienil]metila, [00546] um grupo (3-etinil-5-benzotienil)metila, [00547] um grupo [3-(2-fluoroetinil)-5-benzotienil]metila, [00548] um grupo (3-fluoro-5-benzotienil)metila, [00549] um grupo (3-cloro-5-benzotienil)metila, [00550] um grupo fluorometila, um grupo 1-fluoroetila, [00551] um grupo 1,1-difluoroetila, um grupo 2-fluoroetila, [00552] um grupo 2,2-difluoroetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, [00553] um grupo 3-fluoropropila, um grupo 3,3,3-trifluoropropila, [00554] um grupo 4-fluorobutila, um grupo 4,4,4-trifluorobutila, [00555] um grupo 3,3,4,4,4-pentafluorobutila, um grupo 5fluoropentila, [00556] um grupo 6-fluoroexila, um grupo 7-fluoroeptila, [00557] um grupo 8-fluoro-octila, [00558] um grupo clorometila, um grupo bromometila, [00559] um grupo (metoxicarbonil)metila, um grupo cianometila, [00560] um grupo nitrometila, um grupo (carbóxi)metila, [00561] um grupo hidroximetila e similares.
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26/137 [00562] Exemplos do um grupo selecionado de Grupo E incluem, por exemplo:
[00563] um grupo fenila, um grupo 4-cianofenila, um grupo 4nitrofenila, um grupo 4-carboxilfenila, um grupo 4-hidroxilfenila, [00564] um grupo 4-(N-metilcarbamido)fenila, [00565] um grupo 4-(N,N-dimetilcarbamido)fenila, [00566] um grupo 4-metilfenila, um grupo 4-trifluorometilfenila, [00567] um grupo 4-metoxifenila, um grupo 4-trifluorometoxifenila, [00568] um grupo 4-metiltiofenila, um grupo 4-metilsulfinilfenila, [00569] um grupo 4-metilsulfonilfenila, [00570] um grupo 4-metoxicarbonilfenila, um grupo 4-vinilfenila, [00571] um grupo 4-(2,2-difluorovinil)fenila, um grupo 4-etinilfenila, um grupo 4-(2-fluoroetinil)fenila, um grupo 4-fluorofenila, [00572] um grupo 4-clorofenila, um grupo 3,4-diclorofenila, [00573] um grupo 1-naftila, um grupo 6-ciano-1-naftila, [00574] um grupo 6-nitro-1-naftila, um grupo 6-carboxil-1-naftila, [00575] um grupo 6-hidroxil-1-naftila, [00576] um grupo 6-(N-metilcarbamido)-1-naftila, [00577] um grupo 6-(N,N-dimetilcarbamido)-1-naftila, [00578] um grupo 6-metil-1-naftila, [00579] um grupo 6-trifluorometil-1-naftila, [00580] um grupo 6-metóxi-1-naftila, [00581] um grupo 6-trifluorometóxi-1-naftila, [00582] um grupo 6-metiltio-1-naftila, [00583] um grupo 6-metilsulfinil-1-naftila, [00584] um grupo 6-metilsulfonil-1-naftila, [00585] um grupo 6-metoxicarbonil-1-naftila, [00586] um grupo 6-vinil-1-naftila, [00587] um grupo 6-(2,2-difluorovinil)-1-naftila, [00588] um grupo 6-etinil-1-naftila,
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27/137 [00589] um grupo 6-(2-fluoroetinil)-1-naftila, [00590] um grupo 6-fluoro-1-naftila, um grupo 6-cloro-1-naftila, [00591] um grupo 2-naftila, um grupo 6-ciano-2-naftila, [00592] um grupo 6-nitro-2-naftila, um grupo 6-carboxil-2-naftila, [00593] um grupo 6-hidroxil-2-naftila, [00594] um grupo 6-(N-metilcarbamido)-2-naftila, [00595] um grupo 6-(N,N-dimetilcarbamido)-2-naftila, [00596] um grupo 6-metil-2-naftila, [00597] um grupo 6-trifluorometil-2-naftila, [00598] um grupo 6-metóxi-2-naftila, [00599] um grupo 6-trifluorometóxi-2-naftila, [00600] um grupo 6-metiltio-2-naftila, [00601] um grupo 6-metilsulfinil-2-naftila, [00602] um grupo 6-metilsulfonil-2-naftila, [00603] um grupo 6-metoxicarbonil-2-naftila, [00604] um grupo 6-vinil-2-naftila, [00605] um grupo 6-(2,2-difluorovinil)-2-naftila, [00606] um grupo 6-etinil-2-naftila, [00607] um grupo 6-(2-fluoroetinil)-2-naftila, [00608] um grupo 6-fluoro-2-naftila, a 6-cloro-2-naftila, [00609] um grupo 2-piridila, um grupo 3-piridila, um grupo 4-piridila, [00610] um grupo 2-quinolila, um grupo 3-quinolila, um grupo 4quinolila, [00611] um grupo 2-furila, um grupo 3-furila, um grupo 2-tienila, [00612] um grupo 3-tienila e similares.
[00613] Exemplos do grupo fenila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo H incluem, por exemplo:
[00614] um grupo 2-fluorofenila, um grupo 3-fluorofenila, [00615] um grupo 4-fluorofenila, um grupo 3-clorofenila, [00616] um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-bromofenila,
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28/137 [00617] um grupo 3-metilfenila, um grupo 4-metilfenila, [00618] um grupo 4-metoxifenila, um grupo 2-fluoro-4-clorofenila, [00619] um grupo 3-fluoro-4-clorofenila, um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 2,3-difluorofenila, um grupo 3,4-difluorofenila, [00620] um grupo 3,5-difluorofenila, e um grupo 2,3,4-trifluorofenila. [00621] Exemplos do presente composto de amida, que é útil como um ingrediente ativo do agente de controle de artrópode nocivo da presente invenção incluem, por exemplo, os seguintes compostos de amida:
Figure BR112017001157B1_D0002
[00622] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio na fórmula (I);
[00623] um composto de amida no qual X é um grupo CH na fórmula (D;
[00624] um composto de amida no qual p é 0 na fórmula (I);
[00625] um composto de amida no qual p é 1 na fórmula (I);
[00626] um composto de amida no qual R1 é um grupo C1-C3 alquila na fórmula (I);
[00627] um composto de amida no qual R1 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00628] um composto de amida no qual R2 é um grupo C1-C3 alquila na fórmula (I);
[00629] um composto de amida no qual R2 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00630] um composto de amida no qual R3 é um grupo C1-C3 alquila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio na fórmula (i);
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29/137 [00631] um composto de amida no qual R3 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00632] um composto de amida no qual R4 é um grupo C1-C3 alquila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio na fórmula (I);
[00633] um composto de amida no qual R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00634] um composto de amida no qual n é 1 na fórmula (I);
[00635] um composto de amida no qual n é 2 na fórmula (I);
[00636] um composto de amida no qual R5 é um grupo C1-C4 alquila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio na fórmula (I);
[00637] um composto de amida no qual R5 é um átomo de halogênio na fórmula (I);
[00638] um composto de amida no qual R5 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00639] um composto de amida no qual R6 é um grupo C1-C4 alquila opcionalmente tendo um ou mais átomos de halogênio na fórmula (I);
[00640] um composto de amida no qual R6 é um átomo de halogênio na fórmula (I);
[00641] um composto de amida no qual R6 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00642] um composto de amida no qual Y é uma ligação simples na fórmula (I);
[00643] um composto de amida no qual Y é um átomo de oxigênio na fórmula (I);
[00644] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, R1 é um átomo de hidrogênio, e R2 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I):
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30/137 [00645] um composto de amida no qual X é um grupo CH, R1 é um átomo de hidrogênio, e R2 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00646] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, n é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, e R2 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00647] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, n é 2, R1 é um átomo de hidrogênio, e R2 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00648] um composto de amida no qual X é um grupo CH, n é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, e R2 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00649] um composto de amida no qual X é um grupo CH, n é 2, R1 é um átomo de hidrogênio, e R2 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00650] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00651] um composto de amida no qual X é um grupo CH, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00652] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, n é 1, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00653] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, n é 2, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00654] um composto de amida no qual X é um grupo CH, n é 1, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00655] um composto de amida no qual X é um grupo CH, n é 2, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
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31/137 [00656] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00657] um composto de amida no qual X é um grupo CH, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00658] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, n é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00659] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, n é 2, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00660] um composto de amida no qual X é um grupo CH, n é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00661] um composto de amida no qual X é um grupo CH, n é 2, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00662] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00663] um composto de amida no qual X é um grupo CH, p é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00664] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, n é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hi
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32/137 drogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00665] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, n é 2, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00666] um composto de amida no qual X é um grupo CH, p é 1, n é
1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00667] um composto de amida no qual X é um grupo CH, p é 1, n é
2, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um átomo de hidrogênio na fórmula (I);
[00668] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é uma ligação simples na fórmula (I);
[00669] um composto de amida no qual X é um grupo CH, p é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é uma ligação simples na fórmula (I);
[00670] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, n é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é uma ligação simples na fórmula (I);
[00671] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, n é 2, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é uma ligação simples na fórmula (I);
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33/137 [00672] um composto de amida no qual X é um grupo CH, p é 1, n é
1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é uma ligação simples na fórmula (I);
[00673] um composto de amida no qual X é um grupo CH, p é 1, n é
2, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é uma ligação simples na fórmula (I);
[00674] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é um átomo de oxigênio na fórmula (I);
[00675] um composto de amida no qual X é um grupo CH, p é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é um átomo de oxigênio na fórmula (I);
[00676] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, n é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é um átomo de oxigênio na fórmula (I);
[00677] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, n é 2, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é um átomo de oxigênio na fórmula (I);
[00678] um composto de amida no qual X é um grupo CH, p é 1, n é
1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é um átomo de oxigênio na fórmula (I);
[00679] um composto de amida no qual X é um grupo CH, p é 1, n é
2, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é
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34/137 um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio, e Y é um átomo de oxigênio na fórmula (I);
[00680] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, n é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio,
Y é um átomo de oxigênio, e Q é um grupo hidrocarboneto de cadeia C1-C8 opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo D na fórmula (I);
[00681] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, n é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio,
Y é um átomo de oxigênio, e Q é um grupo hidrocarboneto de cadeia C1-C8 opcionalmente tendo um grupo fenila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo D na fórmula (I);
[00682] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 1, n é 1, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio,
Y é um átomo de oxigênio, e Q é um grupo hidrocarboneto de cadeia C1-C8 opcionalmente tendo um grupo naftila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo D na fórmula (I);
[00683] um composto de amida no qual X é um átomo de nitrogênio, p é 0, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, e R4 é um grupo metila na fórmula (I).
[00684] Em seguida, um processo para a produção do presente composto de amida será ilustrado.
[00685] O presente composto de amida pode ser produzido, por exemplo, de acordo com os seguintes (Processo de Produção 1) a (Processo de Produção 4).
(Processo de Produção 1) [00686] O presente composto de amida pode ser produzido por re
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35/137 ação do Composto (1) e o Composto (2) na presença de um agente de condensação.
R2 R1
Figure BR112017001157B1_D0003
(D (D [00687] em que X, Y, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n e p são como definido acima .
[00688] A reação é geralmente realizada em um solvente na presença de um agente de condensação, se necessário, na presença de uma base.
[00689] Exemplos do agente de condensação usado na reação incluem, por exemplo, dicicloexilcarbodi-imida, cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1ilóxi)tripirrolidinofosfônio.
[00690] Exemplos da base usada na reação incluem, por exemplo, carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e similares, aminas terciárias tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e similares, e compostos aromáticos contendo nitrogênio, tais como piridina, 4-dimetilaminopiridina e similares.
[00691] Exemplos do solvente usado na reação incluem, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e similares, hidrocarbonetos tais como hexano e similares, éteres tais como dietil éter, tetra-hidrofurano e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno e similares, amidas de ácido tais como Ν,Ν-dimetilformamida e similares, e ésteres tais como acetato de etila, acetato de butila e similares.
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36/137 [00692] A reação pode ser também realizada, se necessário, adicionando 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, imida de ácido N-hidroxissucínico ou similares geralmente em uma quantidade opcional variando de 0,01 mol a 1 mol, preferivelmente 0,05 mol a 0,2 mol por mol do Composto (1).
[00693] Um tempo de reação da reação é geralmente em uma faixa de 5 minutos a 72 horas.
[00694] Uma temperatura de reação da reação é geralmente em uma faixa de -20°C a 100°C (contanto que quando um ponto de ebulição de um solvente a ser usado seja menor do que 100°C, -20°C a um ponto de ebulição de um solvente).
[00695] Na reação, uma relação molar entre o Composto (1) e o Composto (2) que pode ser usado pode ser opcional. É preferida quantidade equimolar ou quase equimolar, e é, por exemplo, 1 mol a 3 moles de Composto (2) por mol de Composto (1).
[00696] O agente de condensação é usado na reação em uma quantidade opcional geralmente variando de 1 mol a uma quantidade excessiva, preferivelmente 1 mol a 3 moles, por mol de Composto (1).
[00697] A base usada pode ser usada na reação em uma quantidade opcional variando de geralmente 1 mol a uma quantidade excessiva, preferivelmente 1 mol a 3 moles, por mol de Composto (1).
[00698] Após conclusão da reação, o presente composto de amida pode ser isolado realizando operação pós-tratamento ordinária, tal como extração de solvente orgânico, concentração e similares após despejamento da mistura de reação em água. Além disso, o presente composto de amida isolado pode ser também purificado por operação, tal como cromatografia, recristalização, destilação e similares.
(Processo de Produção 2) [00699] O presente composto de amida pode ser produzido por reação do Composto (3) e o Composto (2) na presença de uma base.
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Rz R1
Figure BR112017001157B1_D0004
[00700] em que G1 representa um grupo de saída (por exemplo, átomo de cloro, átomo de bromo etc.), e X, Y, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n e p são como definido acima .
[00701] A reação é realizada na presença de uma base geralmente em um solvente.
[00702] Exemplos da base usada na reação incluem, por exemplo, carbonates tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e similares, aminas terciárias tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e similares, e compostos aromáticos contendo nitrogênio, tais como piridina, 4-dimetilaminopiridina e similares.
[00703] Exemplos do solvente usado na reação incluem, por exemplo, éteres tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, dimetil éter etileno glicol, terc-butil metil éter e similares, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, octano e similares, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, xileno e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como clorobenzeno e similares, ésteres tais como acetato de etila, acetato de butila e similares, nitrilas tais como acetonitrila, butironitrila e similares, amidas de ácido tais como Ν,Ν-dimetilformamida e similares, sulfoxides, tais como sulfóxido de dimetila e similares e uma mistura dos mesmos.
[00704] Um tempo de reação da reação é geralmente em uma faixa de 5 minutos a 72 horas.
[00705] Uma temperatura de reação da reação é geralmente em uma faixa de -20 a 100°C.
[00706] Na reação, uma relação molar entre o Composto (3) e o
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Composto (2) pode ser opcional. É preferido equimolar ou quase equimolar, e é especificamente, 0,5 a 3 moles de Composto (2), por mol de Composto (3).
[00707] A base na reação pode ser usada em uma quantidade opcional variando geralmente 1 mol a uma quantidade excessiva, preferivelmente 1 a 3 moles, por mol de Composto (3).
[00708] Após conclusão da reação, o presente composto de amida pode ser isolado realizando operação pós-tratamento ordinária, tal como extração de solvente orgânico, concentração e similares após despejamento da mistura de reação em água. Além disso, o presente composto de amida isolado pode ser também purificado por operação, tal como cromatografia, recristalização, destilação e similares.
(Processo de Produção 3) [00709] O presente composto de amida pode ser também produzido reagindo o Composto (4) e o Composto (5) na presença de uma base.
Figure BR112017001157B1_D0005
(4) (D [00710] em que G2 representa um grupo de saída (por exemplo, átomo de cloro, átomo bromo, átomo de iodo, grupo metanossulfonilóxi, grupo trifluorometanossulfonilóxi, ou grupo 4-toluenossulfonilóxi), Y1 representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, e X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n e p são como definidos acima.
[00711] A reação é realizada na presença de uma base geralmente em um solvente.
[00712] Exemplos da base usada na reação incluem, por exemplo, metais alcalinos, tais como sódio, potássio e similares, alquil lítios tais como n-butil lítio e similares, hidretos de metal tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e similares, carbonates tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e similares, alcóxidos de metal alcali
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39/137 no tais como potássio-t-butóxido e similares, aminas terciárias tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e similares, e compostos aromáticos contendo nitrogênio, tais como piridina, 4-dimetilaminopiridina e similares.
[00713] Exemplos do solvente usado na reação incluem, por exemplo, éteres tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, dimetil éter etileno glicol, terc-butil metil éter e similares, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, octano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como clorobenzeno e similares, ésteres tais como acetato de etila, acetato de butila e similares, nitrilas tais como acetonitrila, butironitrila e similares, amidas de ácido tais como N,N-dimetilformamida e similares, sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e similares e uma mistura dos mesmos.
[00714] Um tempo de reação da reação é geralmente em uma faixa de 5 minutos a 72 horas.
[00715] Uma temperatura de reação da reação é geralmente em uma faixa de -20 a 100°C.
[00716] Na reação, uma relação molar entre o Composto (4) e o Composto (5) pode ser opcional. É preferida uma equimolar ou quase equimolar, e especificamente, 0,5 a 3 moles de Composto (5), por mol de Composto (4).
[00717] A base é usada na reação em uma quantidade opcional variando geralmente 1 mol a uma quantidade excessiva, preferivelmente 1 a 3 moles, por mol de Composto (5).
[00718] Após conclusão da reação, o presente composto de amida pode ser isolado realizando operação pós-tratamento ordinária, tal como extração de solvente orgânico, concentração e similares após despejamento da mistura de reação em água. Além disso, o presente
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40/137 composto de amida isolado pode ser também purificado por operação, tal como cromatografia, recristalização, destilação e similares.
(Processo de Produção 4) [00719] O presente composto de amida (l-a) pode ser também produzido pelo seguinte esquema, por exemplo, de acordo com o processo descrito em European Journal of Organic Chemistry, 48524860,(2006).
Figure BR112017001157B1_D0006
[00720] em que Y, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m e p são como definidos acima.
[00721] Em seguida, um processo para a produção de um intermediário de produção do presente composto de amida será ilustrado. (Processo de Produção de Referência 1) [00722] O Composto (1) pode ser produzido submetendo o Composto (8) a uma reação de hidrólise na presença de uma base.
Figure BR112017001157B1_D0007
[00723] em que Ra representa um grupo metila ou um grupo etila, e X, Y, Q, R3, R4, R5, R6, m e n são como definidos acima.
[00724] A reação é realizada na presença de uma base na presença de água e solvente orgânico.
[00725] Exemplos da base usada na reação incluem, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxido de
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41/137 sódio, hidróxido de potássio e similares.
[00726] Exemplos do solvente usado na reação incluem, por exemplo, éteres tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, dimetil éter dimetil éter etileno glicol, terc-butil metil éter e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como clorobenzeno e similares, nitrilas tais como acetonitrila, butironitrila e similares, alcoóis, tais como metanol, etanol, propanol e similares e uma mistura dos mesmos.
[00727] Um tempo de reação da reação é geralmente em uma faixa de 5 minutos a 72 horas.
[00728] Uma temperatura de reação da reação é geralmente em uma faixa de 0°C a 100°C (contanto que quando um ponto de ebulição de um solvente a ser usado seja menor do que 100°C, 0°C a um ponto de ebulição de um solvente).
[00729] A base é usada na reação em uma quantidade opcional variando geralmente 1 mol a uma quantidade excessiva, preferivelmente 1 mol a 5 moles, por mol de Composto (8).
[00730] Após conclusão da reação, o Composto (1) pode ser obtido despejando a mistura de reação em água, lavando o resultante com um solvente orgânico, neutralizando a camada aquosa com água acídica (ácido clorídrico, etc.), e realizando operação pós-tratamento ordinária tais como extração de solvente orgânico, concentração e similares. Alternativamente, o resultante Composto (1) pode ser geralmente usado em uma reação em uma etapa seguinte sem purificação, e se necessário, Composto (1) pode ser também purificado por operação, tal como cromatografia, recristalização e similares.
(Processo de Produção de Referência 2) [00731] O composto (3) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (1) e um agente de halogenação.
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Figure BR112017001157B1_D0008
(D (3) [00732] em que G2 representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo, e X, Y, Q, R3, R4, R5, R6, m e n são como definidos acima. [00733] A reação é realizada em um solvente, se necessário.
[00734] Exemplos do agente de halogenação usado na reação incluem, por exemplo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila ou oxicloreto de fósforo.
[00735] Exemplos do solvente usado na reação incluem, por exemplo, éteres tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, dimetil éter etileno glicol, terc-butil metil éter e similares, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como clorobenzeno e similares e uma mistura dos mesmos.
[00736] Um tempo de reação da reação é geralmente em uma faixa de 5 minutos a 24 horas.
[00737] Uma temperatura de reação da reação é geralmente em uma faixa de 0 a 100°C.
[00738] O agente de halogenação é usado na reação em uma quantidade opcional variando usualmente 1 mol a uma quantidade excessiva, preferivelmente 1 a 5 moles, por mol de Composto (1).
[00739] Após conclusão da reação, o Composto (3) pode ser isolado realizando operação pós-tratamento, tal como concentração da mistura de reação como está. O Composto (3) isolado é geralmente usado em uma reação de uma etapa seguinte sem purificação, e se necessário, purificada por destilação ou similares.
(Processo de Produção de Referência 3) [00740] O Composto (8-a) pode ser também produzido pelo seguin
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43/137 te esquema, de acordo com o processo descrito, por exemplo, in Bioorganice Medicinal Chemistry Letters, 18,5211,(2008).
Figure BR112017001157B1_D0009
(9) (8-a) [00741] em que Ra representa um grupo metila ou um grupo etila, e Y, Q, R3, R4, R5, R6 e m são como definidos acima .
(Processo de Produção de Referência 4) [00742] O Composto (8-a) pode ser também produzido pelo seguinte esquema, de acordo com o processo descrito, por exemplo, em European Journal of Organic Chemistry, 4852-4860,(2006).
Figure BR112017001157B1_D0010
Base (10) (8-a) [00743] em queRa representa um grupo metila ou um grupo etila, e X, Y, Q, R3, R4, R5, R6 e m são como definidos acima.
(Processo de Produção de Referência 5) [00744] O Composto (8) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o Composto (11) e o Composto (5) na presença de uma base.
Figure BR112017001157B1_D0011
(11) (8) [00745] em que G2 representa um grupo de saída (por exemplo, átomo de cloro, átomo bromo, átomo de iodo, grupo metanossulfoniló
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44/137 xi, grupo trifluorometanossulfonilóxi, ou grupo 4-toluenossulfonilóxi), Y1 representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, Ra representa um grupo metila ou um grupo etila, e X, Q, R3, R4, R5, R6, m, e n são como definidos acima.
[00746] A reação é realizada na presença de uma base geralmente em um solvente.
[00747] Exemplos da base usada na reação incluem metais alcalinos, tais como sódio, potássio e similares, alquil lítios tais como n-butil lítio e similares, hidretos de metal tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e similares, carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e similares, alcóxidos de metal alcalino tais como potássio-t-butóxido e similares, aminas terciárias tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e similares, e compostos aromáticos contendo nitrogênio, tais como piridina, 4-dimetilaminopiridina e similares.
[00748] Exemplos do solvente usado na reação incluem, por exemplo, éteres tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, dimetil éter etileno glicol, terc-butil metil éter e similares, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, octano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como clorobenzeno e similares, ésteres tais como acetato de etila, acetato de butila e similares, nitrilas tais como acetonitrila, butironitrila e similares, amidas de ácido tais como N,N-dimetilformamida e similares, sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e similares e uma mistura dos mesmos.
[00749] Um tempo de reação da reação é geralmente em uma faixa de 5 minutos a 72 horas.
[00750] Uma temperatura de reação da reação é geralmente em uma faixa de -20 a 100°C.
[00751] Na reação, uma relação molar entre um composto de fór
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45/137 mula (11) e um composto de fórmula (5) pode ser opcional. É preferido quantidade equimolar ou quase equimolar, e é especificamente 0,5 a 3 moles do Composto de fórmula (5) por mol do Composto de fórmula (11).
[00752] A base pode ser usada na reação em uma quantidade opcional variando geralmente 1 mol a uma quantidade excessiva, preferivelmente 1 a 3 moles per mol do composto de fórmula (5).
[00753] Após conclusão da reação, o Composto (8) pode ser isolado realizando operação pós-tratamento ordinária, tal como extração de solvente orgânico, concentração e similares após despejamento da mistura de reação em água. Além disso, o Composto (8) isolado pode ser também purificado por operação, tal como cromatografia, recristalização, destilação e similares.
(Processo de Produção de Referência 6) [00754] O Composto (1) pode ser também produzido convertendo o composto (11) no composto (8) de acordo com o processo descrito no Processo de Produção de Referência 5, e posteriormente, submetendo este a uma reação de hidrólise sem purificação de acordo com o processo descrito em Processo de Produção de Referência 1.
Figure BR112017001157B1_D0012
[00755] em que G2, Y1, Q, Ra, R3, R4, R5, R6, m e n são como defiPetição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 49/153
46/137 nidos acima .
(Processo de Produção de Referência 7) [00756] O composto (11-a) pode ser também produzido pelos seguintes esquemas de acordo com o processo descrito, por exemplo, no Journal of Chemical Society, Parkin Transi,206-215(2001).
Figure BR112017001157B1_D0013
(12) (11-a) [00757] em que Ga representa um grupo de saída (por exemplo, grupo metanossulfonilóxi, grupo trifluorometanossulfonilóxi, ou grupo 4-toluenossulfonilóxi), e Ra, R3, R4, R5, R6, m e n são como definidos acima .
(Processo de Produção de Referência 8) [00758] Composto (11-b) pode ser também produzido pelos seguintes esquemas de acordo com o processo descrito, por exemplo, no Chemistry -A European Journal, 993-1005 (2001).
R4 R3 q agente de halogenação R4 R3 o
-A A -_____ R5 R6 O-X .Ra
RÊ R6 \ // O—X
(12) (11-b)
[00759] em que Gb representa um átomo de cloro, um átomo de
bromo, ou um átomo de iodo, e Ra, R3, R4, R5, R6, m e n são como definidos acima .
(Processo de Produção de Referência 9) [00760] O composto (13) pode ser também produzido pelos seguintes esquemas de acordo com o processo descrito, por exemplo, in Tetrahedron Letters,48 (2007), 5201-5204.
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Figure BR112017001157B1_D0014
[00761] em que Ra representa um grupo metila ou um grupo etila. (Processo de Produção de Referência 10) [00762] O composto (15) pode ser também produzido pelos seguintes esquemas de acordo com o processo descrito, por exemplo, in
Journal of Heterocyclic Chemistry 47 (2010), 1171-1175.
Figure BR112017001157B1_D0015
Figure BR112017001157B1_D0016
[00763] em que Q, Y, R5, R6 e m são como definidos acima .
[00764] O artrópode nocivo sobre o qual o presente composto de amida tem um efeito de controle inclui insetos nocivos e ácaros noci vos. Mais especificamente, exemplos são como descritos abaixo.
[00765] Hemiptera: Delphacidae tais como Laodelphax striatellus, NHaparvatalugens e Sogatella furcifera;
[00766] Deltocephalidae tais como Nephotettix cincticeps e Nephotettix virescens;
[00767] Aphididae tais como Aphis gossypii e Myzus persicae;
[00768] Pentatomidae tais como Nezara antennata, Riptortus clavetus, Eysarcoris lewisi, Bemisia argentifolii, Eysarcoris parvus, Plautia stali, Halyomorpha mista, Stenotus rubrovittatus e Trigonotylus ruficornis;
[00769] Aleyrodidae tais como Trialeurodes vaporariorum e Bemisia argentifolii;
[00770] Coccidae tais como Aonidiella aurantii, Comstockaspis per
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48/137 niciosa, Unaspis citri, Ceroplastes rubens e Icerya purchasi;
[00771] Tingidae;
[00772] Cimicoidea tais como Cimex lectularius;
[00773] Psyliidae, etc.;
[00774] Lepidoptera: Pyralidae tais como Chilo suppressalis, Cnaphalocrocis medinalis, Notarcha derogata e Plodia interpunctella;
[00775] Noctuidae tais como Spodoptera litura, Pseudaletia separata, Trichoplusia spp., Heliothis spp., e Helicoverpa spp.;
[00776] Pieridae tais como Pieris rapae;
[00777] Tortricidae tais como Adoxophyes spp., Grapholita molesta e Cydia pomonella;
[00778] Carposinidae tais como Carposina niponensis;
[00779] Lyonetiidae tais como Lyonetia spp.;
[00780] Lymantriidae tais como Lymantria spp. e Euproctis spp.;
[00781] Yponomeutidae tais como Plutella xilostella;
[00782] Gelechiidae tais como Pectinophora gossypiella;
[00783] Arctiidae tais como Hyphantria cunea;
[00784] Tineidae tais como Tinea translucens e Tineolabisselliella, etc.;
[00785] Diptera: Culices tais como Culex pipiens pallens, [00786] Culex tritaeniorhynchus e Culex quinquefasciatus;
[00787] Aedes spp. tais como Aedes aegypti e Aedes albopictus;
Anopheles spp. tais como Anopheles sinensis;
[00788] Chironomidae;
[00789] Muscidae tais como Mosca doméstica e Muscina stabulans;
[00790] Calliphoridae;
[00791] Sarcophagidae;
[00792] Fanniidae;
[00793] Anthomyiidae tais como Delia platura e Delia antiqua;
[00794] Agromyzidae tais como Liriomyza trifolii;
[00795] Tephritidae;
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49/137 [00796] Drosophilidae;
[00797] Phoridae tais como Megaselia spiracularis;
[00798] Psychodidae tais como Clogmia albipunctata;
[00799] Simuliidae;
[00800] Tabanidae, Stomoxys, etc.;
[00801] Coleoptera: Diabrotica spp. tais como Diabrotica virgifera virgifera e Diabrotica undecimpunctata howardi;
[00802] Scarabaeidae tais como Anomala cuprea e Anomala rufocuprea;
[00803] Curculionidae tais como Sitophilus zeamais, Lissorhoptrus oryzophilus e Callosobruchuys chienensis;
[00804] Heteromera tais como Tenebrio molitor e Tribolium castaneum;
[00805] Chrysomelidae tais como Oulema oryzae, Aulacophora femoralis, Phyllotreta striolata e Leptinotarsa decemlineata;
[00806] Dermestidae tais como Dermestes maculates;
[00807] Anobiidae;
[00808] Epilachna tais como Epilachna vigintioctopunctata;
[00809] Lyctidae, Bostrychidae, Ptinidae, Cerambycidae, Paederus fuscipes, etc.;
[00810] Blattodea: Blattella germanica, Periplaneta fuliginosa, Periplaneta americana, Periplaneta brunnea, Blatta orientalis, etc.;
[00811] Thysanoptera: Thrips palmi, Thrips tabaci, Frankliniella occidentalis, Frankliniella intonsa, etc.;
[00812] Hymenoptera: Formicidae tais como Monomorium pharaosis, Formica fusca japonica, Ochetellus glaber, Pristomyrmex pungens e Pheidole noda;
[00813] Vespidae;
[00814] Betilidae;
[00815] Tenthredinidae tais como Athalia japonica, etc.;
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50/137 [00816] Orthoptera: Gryllotalpidae, Acrididae, Grylloidea, etc.;
[00817] Siphonaptera: Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Pulex irritans, Xenopsylla cheopis, etc.;
[00818] Anoplura: Pediculus humanus corporis, Ftirus pubis, Haematopinus eurysternus, Dalmalinia ovis, Haematopinus suis, etc.;
[00819] Termitidae: cupins subterrâneos, tais como Reticulitermes speratus, Coptotermes formosanus, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes virginicus, Reticulitermes tibialis e Heterotermes aureus;
[00820] Cupins de madeira seca, tais como Incisitros menores;
[00821] Cupins de madeira úmida, tais como Zootermopsis nevadensis, etc.;
[00822] Ácaros: Tetranychidae tais como Tetranychus urticae, Tetranychus kanzawai, Panonychus citri, Panonychus ulmi e Oligonychus spp.;
[00823] Eriophyidae tais como Aculops lycopers, Aculops pelekassi e Aculus schlechtendali;
[00824] Tarsonemidae tais como Polyphagotarsonemus latu;
[00825] Tenuipalpidae;
[00826] Tuckerellidae;
[00827] Ixodidae tais como Haemaphysalis longicornis, Haemaphysalis flava, Dermacentor variabilis, Haemaphysalis flava, Dermacentor taiwanicus, Ixodes ovatus, Ixodes persulcatus, Ixodes scapularis, Boophilus microplus, Amblyomma americanum e Rhipicephalus sanguineus;
[00828] Acaridae tais como Tyrophagus putrescentiae;
[00829] Pyroglyphidae tais como Dermatophagoides farinae e Dermatophagoides pteronyssinus;
[00830] Cheyletidae tais como Cheyletus eruditus, Cheyletus malaccensis e Cheyletus moorei;
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51/137 [00831] Dermanyssidae tais como Ornithonyssus bacoti, Ornithonyssus sylvairum e Dermanyssus gallinae;
[00832] Trombiculidae tais como Leptotrombidium akamushi, etc.; [00833] Araneae: Chiracanthium japonicum, Latrodectus hasseltii, etc.; [00834] Chilopoda: Thereuonema hilgendorfi, Scolopendra subspinipes, etc.;
[00835] Diplopoda: Oxidus gracilis, Nedyopus tambanus, etc.; [00836] Isopoda: Armadillidium vulgare, etc.;
[00837] O agente de controle de artrópode nocivo da presente invenção contém o presente composto de amida e um veículo inerte. O veículo inerte representa um agente de volume, um diluente ou similar que é usado na prevenção epidêmica e campos agrícolas. O agente de controle de artrópode nocivo da presente invenção é geralmente formulado em uma formulação, tal como um concentrado emulsificável, uma solução oleosa, uma formulação de pó, um grânulo, um pó umectável, um fluível, uma microcápsula, um aerossol, um fumegante, uma isca venenosa, uma formulação de resina ou similares, misturando o presente composto de amida com um veículo inerte tal como um veículo sólido, um veículo líquido, um veículo gasoso e similares e, se necessário, adicionando um tensoativo, e outros auxiliares para formulação. Estas formulações geralmente contêm o presente composto de amida a 0,01 a 95% em peso.
[00838] Exemplos do veículo sólido que é usado na formulação incluem, por exemplo, pó fino e grânulos de materiais de argila (argila caulim, terra diatomácea, bentonita, argila Fubasami, argila ácida, etc.), óxido de silício hidratado sintético, talco, cerâmicas, outros minerais inorgânicos (sericita, quartzo, enxofre, carbono ativado, carbonato de cálcio, sílica hidratada, etc.), fertilizantes químicos (sulfato de amônio, fosfato de amônio, nitrato de amônio, ureia, cloreto de amônio, etc.) e similares.
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52/137 [00839] Exemplos do veículo líquido incluem, por exemplo, água, alcoóis (metanol, etanol, álcool isopropílico, butanol, hexanol, álcool benzílico, etileno glicol, propileno glicol, fenoxietanol, etc.), cetonas (acetona, metil etil cetona, cicloexanona, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (tolueno, xileno, etilbenzeno, dodecilbenzeno, fenilxililetano, metilnaftaleno, etc.), hidrocarbonetos alifáticos (hexano, cicloexano, querosene, óleo leve, etc.), ésteres (acetato de etila, acetato de butila, miristato de isopropila, oleato de etila, adipato de di-isopropila, adipato de di-isobutila, acetato de propileno glicol monometil éter, etc.), nitrilas (acetonitrila, isobutironitrila, etc.), éteres (di-isopropil éter, 1,4-dioxano, dimetil éter etileno glicol, didimetil éter etileno glicol, dietileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, dipropileno glicol monometil éter, 3-metóxi-3-metil-1-butanol, etc.), amidas de ácido (N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc.), hidrocarbonetos halogenados (diclorometano, tricloroetano, tetracloreto de carbono, etc.), sulfóxidos (sulfóxido de dimetila, etc.), e propileno carbonato e óleos vegetais (óleo de soja, óleo de semente de algodão, etc.).
[00840] Exemplos do veículo gasoso incluem, por exemplo, fluorocarboneto, gás butano, LPG (gás de petróleo liquefeito), dimetil éter, e dióxido de carbono.
[00841] Exemplos do tensoativo incluem, por exemplo, tensoativos não iônicos, tais como polioxietileno alquil éter, polioxietileno alquilaril éter e éster de ácido graxo de polietileno glicol, e tensoativos aniônicos, tais como alquilsulfonatos, alquilbenzeno sulfonatos e alquilsulfatos.
[00842] Os outros auxiliares para formulação incluem agentes de fixação, dispersantes, colorantes e estabilizantes, especificamente, por exemplo, caseína, gelatina, polissacarídeos (amido, goma arábica, derivados de celulose, ácido algínico, etc.), derivados de lignina, bentonita, polímeros solúveis em água sintéticos (álcool polivinílico, polivinil
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53/137 pirrolidona, ácido poliacrílico, etc.), PAP (fosfato de ácido isopropílico), BHT (2,6-di-terc-butil-4-metilfenol) e BHA (misturas de 2-terc-butil-4metoxifenol e 3-terc-butil-4-metoxifenol).
[00843] O artrópode nocivo pode ser controlado, por exemplo, aplicando o agente de controle de artrópode nocivo da presente invenção diretamente ao artrópode nocivo e/ou a um habitat do artrópode nocivo.
[00844] Um método para controlar o artrópode nocivo não é particularmente limitado à medida que o composto de amida esteja em uma forma que possa ser substancialmente aplicada, e é realizado, por exemplo, aplicando uma quantidade efetiva do presente composto de amida ao artrópode nocivo ou um habitat do artrópode nocivo. O composto de amida é geralmente usado em uma forma do agente de controle de artrópode nocivo.
[00845] O habitat onde o artrópode nocivo habita inclui campos de arroz, campos, pomares, áreas não agrícolas, casas e similares.
[00846] A aplicação pode ser realizada pelo método de aplicação similar ao convencional, contanto que o presente composto de amida possa ser trazido em contato com ou ingerido por um atrópode nocivo. [00847] Exemplos do método de aplicação incluem, por exemplo, tratamento por vaporização, tratamento de solo, tratamento de semente e tratamento do meio de cultura de água.
[00848] Quando o agente de controle de artrópode nocivo da presente invenção é usado para o controle de artrópode nocivo no campo de agricultura, a quantidade de aplicação do composto de amida é geralmente de 1 a 10000 g por 10000 m2. Quando o agente de controle de artrópode nocivo da presente invenção é formulado em um concentrado emulsificável, um pó umectável, um fluível ou similares, o agente de controle de artrópode nocivo é geralmente diluído com água, a fim de ter uma concentração do ingrediente ativo de 0,01 a 10000 ppm, e
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54/137 formulações de pó, grânulos e similares são geralmente aplicadas como estão.
[00849] Estas formulações e soluções de formulação diluídas com água podem ser diretamente tratadas sendo vaporizadas sobre um atrópode nocivo ou uma planta, tais como colheitas que devem ser protegidas de um atrópode nocivo, e também podem ser tratadas em um solo, a fim de controlar um artrópode nocivo que habita no solo de área cultivada.
[00850] Além disso, a formulação de resina processada em uma folha ou cordão pode ser também tratada por um método, tal como enrolando-a nas vizinhanças de colheitas, ou dispersando-a para o solo em torno das raízes da colheita.
[00851] Quando o agente de controle de artrópode nocivo da presente invenção é usado no controle do artrópode nocivo que habita na causa, a quantidade de aplicação do composto de amida é geralmente de 0,01 a 1000 mg por m2 de uma área a ser tratada, no caso de usála em uma área plana, e é geralmente de 0,01 a 500 mg por m2 de um espaço a ser tratado, no caso de usá-la em um espaço. Quando o agente de controle de artrópode nocivo da presente invenção é formulado em um concentrado emulsificável, um pó umectável, um fluível ou similares, o agente de controle de artrópode nocivo é geralmente diluído com água a fim de ter o ingrediente ativo em uma concentração de 0,1 a 1000 ppm e aplicado, e formulações oleosas, aerossóis, fumegantes, iscas venenosas e similares são aplicados como estão.
[00852] O presente composto de amida pode ser usado na área de fazenda onde as seguintes colheitas são cultivadas.
[00853] Colheitas; milho, arroz, trigo, cevada, centeio, aveia, sorgo, algodão, soja, amendoim, trigo sarraceno, beterraba, colza, girassol, cana-de-açúcar, tabaco, etc.
[00854] Vegetais; vegetais Solanáceos (beringela, tomate, pimen
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55/137 tão, pimenta, batata, etc.), vegetais Cucurbitáceos (pepino, abóbora, abobrinha, melancia, melão, etc.), vegetais Crucíferos (rábano japonês, nabo branco, rábano picante, repolho chinês, repolho, folha de mostarda, brócolis, couve-flor, etc.), vegetais Asteráceos (burdock, margarida coroa, alcachofra, alface, etc.), vegetais Liliáceos (cebola verde, cebola, alho, aspargos, etc.), vegetais amiáceos (cenoura, salsa, aipo, pastinaga, etc.), vegetais Chenopodiaceous (espinafre, acelga, etc.), vegetais lamiáceos (Perilla frutescens, hortelã, manjericão, etc.), morango, batata doce, Dioscorea japonica, colocasia, etc. [00855] Flores;
[00856] Plantas de folhagem ornamental;
[00857] Fruta; frutos pomáceos (maçã, pera, pera japonesa, marmelo, quince, etc.), frutos com caroço (pêssego, ameixa, nectarina, Prunus mume, cereja, abricó, ameixa, etc.), plantas cítricas (Citrus unshu, laranja, limão, lima, toranjas, etc.), nozes (castanha, nozes, avelãs, amêndoa, pistache, castanha de caju, nozes de macadâmia, etc.), Frutas de baga (mirtilo, cranberry, amora, framboesa, etc.), uva, caqui persimmon, azeitona, ameixa japonesa, banana, café, tamareira, cocos, etc.;
[00858] Árvores não frutíferas; chá, amora, planta de floração, árvores de estrada (freixo, bétula, corniso, Eucalípto, Ginkgo biloba, lilac, bordo, Quercus, álamo, árvore de Judas, Liquidambar formosana, plátano, zelkova, arborvitae japonês, madeira de abeto, cicuta, zimbro, Pinus, Pieca, Taxus cuspidate), etc.
[00859] As colheitas também incluem colheitas geneticamente modificadas.
[00860] O agente de controle de artrópode nocivo da presente invenção pode ser usado como uma mistura com ou em combinação com outros inseticidas, miticida, nematicida, fungicida, regulador de crescimento de planta, herbicida ou sinergista. Exemplos do ingredi
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56/137 ente ativo dos referidos inseticida, miticida, nematicida, fungicida, regulador de crescimento de planta, herbicida e sinergista são mostrados abaixo.
Ingredientes Ativos de Inseticida (1) Compostos de Fósforo Orgânico [00861] acefato, fosfeto de alumínio, butatiofos, cadusafos, cloretoxifos, clorfenvinfos, clorpirifos, clorpirifos-metila, cianofos, diazinon, DCIP (diclorodi-isopropil éter), diclofention, diclorvos, dimetoato, dimetilvinfos, disulfoton, EPN, etion, etoprofos, etrinfos, fention, fenitrotion, fostiazato, formotion, fosfeto de hidrogênio, isofenfos, isoxation, malation, mesulfenfos, metidation, monocrotofos, naled, oxideprofos, paration, fosalona, fosmet, pirimifos-metila, piridafention, quinalfos, fentoato, profenofos, propafos, protiofos, piraclorfos, salition, sulprofos, tebupirimfos, temefos, tetraclorvinfos, terbufos, tiometon, triclorfon, vamidotion, forato, e cadusafos.
(2) Compostos de carbamato [00862] alanicarbe, bendiocarbe, benfuracarbe, carbarila, carbofurano, carbossulfan, cloetocarbe, etiofencarbe, fenobucarbe, fenotiocarbe, fenoxicarbe, furatiocarbe, isoprocarbe: MIPC, metolcarbe, metomila, metiocarbe, oxamila, pirimicarbe, propoxur, XMC, tiodicarbe, xililcarbe, e aldicarbe.
(3) Compostos de piretroide [00863] acrinatrina, aletrina, beta-ciflutrina, bifentrina, cicloprotrina, ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flufenoprox, flumetrina, fluvalinato, halfenprox, imiprotrina, permetrina, praletrina, piretrinas, resmetrina, sigma-cipermetrina, silafluofeno, teflutrina, tralometrina, transflutrina, tetrametrina, fenotrina, cifenotrina, alfacipermetrina, zeta-cipermetrina, lambda-cihalotrina, gama-cihalotrina, furametrina, tau-fluvalinato, metoflutrina, proflutrina, e dimeflutrina.
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57/137 (4) Compostos de Nereistoxina [00864] cartap, bensultap, tiociclam, monossultap, e bissultap.
(5) Compostos de neonicotinoide [00865] imidacloprida, nitenpiram, acetamiprida, tiametoxam, tiacloprida, dinotefurano, e clotianidina.
(6) Compostos de Benzoil Ureia [00866] clorfluazurona, bistriflurona, diafentiurona, diflubenzurona, fluazurona, flucicloxurona, flufenoxurona, hexaflumurona, lufenurona, novalurona, noviflumurona, teflubenzurona, triflumurona, e triazurona.
(7) Compostos com base em fenilpirazol [00867] acetoprol, etiprol, fipronil, vaniliprol, piriprol, e pirafluprol.
(8) Toxinas Bt [00868] Esporos vivos derivados de Bacillus thuringiensis e toxinas cristalinas produzidas e misturas dos mesmos.
(9) Compostos de hidrazina [00869] cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida, e tebufenozida.
(10) Compostos de Cloro Orgânico [00870] aldrina, dieldrina, dienoclor, endossulfan, e metoxiclor.
(11) Outros Ingredientes Ativos de Inseticida [00871] óleo de máquina e sulfato de nicotina; avermectina-B, bromopropilato, buprofezina, clorfenapir, ciantraniliprol, ciromazina, D-D (1,3-Dicloropropeno), benzoato de emamectina, fenazaquina, flupirazofos, hidropreno, metopreno, indoxacarbe, metoxadiazona, milbemicina-A, pimetrozina, piridalila, piriproxifeno, espinosade, sulfluramida, tolfenpirade, triazamato, flubendiamida, lepimectina, ácido arsênico, benclotiaz, cianamida de cálcio, polissulfeto de cálcio, clordano, DDT, DSP, flufenerim, flonicamida, flurinfeno, formetanato, metam-amônio, metam-sódio, brometo de metila, oleato de potássio, protrifenbute, spiromesifen, sulfoxaflor, enxofre, metaflumizona, espirotetramate, pirifluquinazona, espinetoram, clorantraniliprol, tralopirila, e ciantraniliprol.
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Ingredientes Ativos de Miticida [00872] acequinocila, amitraz, benzoximato, bifenato, bromopropilato, quinometionate, clorobenzilato, CPCBS (clorfenson), clofentezina, ciflumetofeno, dicofol, etoxazol, óxido de fenbutatina, fenotiocarbe, fenpiroximato, fluacripirim, fluproxifeno, hexitiazox, propargita: BPPS, polinactinas, piridabeno, pirimidifeno, tebufenpirade, tetradifon, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramate, amidoflumete, e cienopirafeno.
Ingredientes Ativos de Nematicida [00873] DCIP, fostiazato, cloridrato de levamisol (levamisol), metilisotiocianato, tartarato de morantel, e imiciafos.
Ingredientes Ativos de Fungicida [00874] Compostos fungicidas de azolAzole fungicidal compounds tais como propiconazol, protioconazol, triadimenol, procloraz, penconazol, tebuconazol, flusilazol, diniconazol, bromuconazol, epoxiconazol, difenoconazol, cyproconazol, metconazol, triflumizole, tetraconazol, miclobutanil, fenbuconazol, hexaconazol, fluquinconazol, triticonazol, bitertanol, imazalil, e flutriafol;
[00875] Compostos fungicidas de amina cíclica tais como fenpropimorf, tridemorf, e fenpropidina;
[00876] Compostos fungicidas de benzimidazol tais como carbendezim, benomila, tiabendazol, e tiofanato-metila;
[00877] procimidona; ciprodinil; pirimetanil; dietofencarbe; tiuram; fluazinam; mancozebe; iprodiona; vinclozolina; clorotalonila; captan; mepanipirim; fenpiclonil; fludioxonil; diclofluanida; folpet; cresoximmetil; azoxistrobina; trifloxistrobina; fluoxastrobina; picoxistrobina; piraclostrobina; dimoxistrobina; piribencarbe; espiroxamina; quinoxifeno; fenhexamida; famoxadona; fenamidona; zoxamida; etaboxam; amisulbrom; iprovalicarbe; bentiavalicarbe; ciazofamida; mandipropamida; boscalida; pentiopirade; metrafenona; fluopirano; bixafeno; ciflufena
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59/137 mida; proquinazida; isotianila, e tiadinila.
Ingredientes Ativos de Regulador de Crescimento de Planta [00878] etefon, clormequat-cloreto, mepiquat-cloreto, Giberelina A, um representativo do qual é Giberelina A3, ácido abscísico, cinetina, benziladenina, 1,3-difenilureia, forclorfenuron, tidiazuron, ácido 4-oxo-4-(2feniletil)aminobutírico, 5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila, e ácido 5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
Ingredientes Ativos de Herbicida (1) Compostos herbicidas de ácido graxo fenóxi [00879] 2,4-PA, MCP, MCPB, fenotiol, mecoprope, fluroxipir, triclopir, clomeprope, e naproanilida.
(2) Compostos herbicidas de benzoato [00880] 2,3,6-TBA, dicamba, clopiralid, picloram, aminopiralid, quinclorac, e quinmerac.
(3) Compostos herbicidas de ureia [00881] diuron, linuron, clortoluron, isoproturon, fluometuron, isouron, tebutiuron, metabenztiazuron, cumiluron, daimuron, e metildaimuron.
(4) Compostos herbicidas de triazina [00882] atrazina, ametorin, cianazina, simazina, propazina, simetrina, dimetametrina, prometrina, metribuzina, triaziflam, e indaziflam.
(5) Compostos herbicidas de bipiridínio [00883] paraquat, e diquat.
(6) Compostos herbicidas de hidroxibenzonitrila [00884] bromoxinila, e ioxinila.
(7) Compostos herbicidas de dinitroanilina [00885] pendimetalina, prodiamina, e trifluralina.
(8) Compostos herbicidas de organofósforo [00886] amiprofos-metila, butamifos, bensulida, piperofos, anilofos, glifosato, glufosinato, glufosinato-P, e bialafos.
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60/137 (9) Compostos herbicidas de carbamato [00887] di-alato, tri-alato, EPTC, butilato, bentiocarbe, esprocarbe, molinato, dimepiperato, swep, clorprofam, fenmedifam, fenisofam, piributicarbe, e asulam.
(10) Compostos herbicidas de amida ácida [00888] propanil, propizamida, bromobutida, e etobenzanida.
(11) Compostos herbicidas de cloroacetanilida [00889] acetoclor, alaclor, butaclor, dimetenamida, propaclor, metazaclor, metolaclor, pretilaclor, tenilclor, e petoxamida.
(12) Compostos herbicidas de difenil éter [00890] acifluorfen-sódio, bifenox, oxifluorfeno, lactofeno, fomesafeno, clometoxinila, e aclonifeno.
(13) Compostos herbicidas de imida cíclica [00891] oxadiazon, cinidon-etila, carfentrazona-etila, surfentrazona, flumiclorac-pentila, flumioxazina, piraflufeno-etila, oxadiargila, pentoxazona, flutiacete-metila, butafenacila, benzfendizona, bencarbazona, e saflufenacila.
(14) Compostos herbicidas de pirazol [00892] benzofenape, pirazolato, pirazoxifeno, topramezona, e pirasulfotol.
(15) Compostos herbicidas de tricetona [00893] isoxaflutol, benzobiciclona, sulcotriona, mesotriona, tembotriona, e tefuriltriona.
(16) Compostos herbicidas de ariloxifenoxipropionato [00894] clodinafope-propargila, cihalofope-butila, diclofope-metila, fenoxaprope-etila, fluazifope-butila, haloxifope-metila, e quizalofopeetila, metamifope.
(17) Compostos herbicidas de triona oxima [00895] aloxidim-sódio, setoxidim, butroxidim, cletodim, cloproxidim, cicloxidim, tepraloxidim, tralcoxidim, e profoxidim.
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61/137 (18) Compostos herbicidas de sulfonil ureia [00896] clorsulfurona, sulfometurona-metila, metsulfurona-metila, clorimurona-etila, tribenurona-metila, triassulfurona, bensulfuronametila, tifensulfurona-metila, pirazossulfurona-etila, primissulfuronmetila, nicossulfurona, amidossulfurona, cinossulfurona, imazossulfuron, rinsulfurona, halosulfurona-metila, prossulfurona, etametsulfuronametila, triflussulfurona-metila, flazassulfurona, ciclossulfamurona, flupirsulfuron, sulfossulfurona, azinsulfurona, etoxissulfurona, oxassulfurona, iodossulfurona-metil-sódio, foransulfurona, mesossulfuronametila, trifloxissulfurona, tritossulfurona, ortossulfamurona, flucetossulfurona, e propirissulfurona.
(19) Compostos herbicidas de imidazolinona [00897] imazametabenz-metila, imazametapir, imazamox, imazapir, imazaquina, e imazetapir.
(20) Compostos herbicidas de sulfonamida [00898] flumetsulam, metosulam, diclosulam, florasulam, cloransulam-metila, penoxsulam, e piroxsulam.
(21) Compostos herbicidas de pirimidiniloxibenzoato [00899] piritiobac-sódio, bispiribac-sódio, piriminobac-metila, piribenzoxim, piriftalida, e pirimissulfan.
(22) Outros compostos herbicidas [00900] bentazona, bromacil, terbacil, clortiamida, isoxabeno, dinosebe, amitrol, cinmetilina, tridifano, dalapon, diflufenzopir-sódio, ditiopir, tiazopir, flucarbazona-sódio, propoxicarbazona-sódio, mefenacete, flufenacete, fentrazamida, cafenstrol, indanofano, oxaziclomefona, benfuresato, ACN, piridato, cloridazona, norflurazona, flurtamona, diflufenican, picolinafeno, beflubutamida, clomazona, amicarbazona, pinoxaden, piraclonila, piroxassulfona, tiencarbazona-metila, aminociclopiraclor, ipfencarbazona, e metiozolina.
[00901] Ingredientes Ativos de Sinergista
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62/137 [00902] butóxido de piperonila, sesamex, sulfóxido, N-(2-etilhexil)-
8,9,10-trinorborn-5-eno-2,3-dicarboximida (MGK 264), N-decliimidazol, WARF-antirresistente, TBPT, TPP, IBP, PSCP, iodeto de metila (CH3I), t-fenilbutenona, dietilmaleato, DMC, FDMC, ETP, e ETN.
EXEMPLOS [00903] Aqui abaixo, a presente invenção será ilustrada mais adiante pelos Exemplos de Produção, Exemplos de Formulação, Exemplos Testes, e similares. Contudo, a presente invenção não é limitada a estes exemplos.
[00904] Primeiro, os Exemplos de Produção do presente composto de amidas são apresentados abaixo.
Exemplo de Produção 1 [00905] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,55 g, 4,0 mmol) foi adicionado ao clorofórmio (Amileno - produto adicionado) (4 mL). Em seguida ácido 5-butil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico (0,68 g, 4,00 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,77 g, 4,0 mmol) foram adicionados ao líquido misto em temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, seca com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,48 g de N-(tetra-hidrofuran-3ilmetil)-5-butil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (1)) da seguinte fórmula:
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63/137 [00906] MS (ESI) m/z [Μ + H]+; 255.
Exemplo de Produção 2 [00907] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (5,50 g, 39,8 mmol) foi dissolvido em 70 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (5,6 mL, 39,8 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados ácido 5-pentil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico (6,15 g, 33,2 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (7,70 g, 39,8 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (0,45 g, 3,32 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, 83 mL de ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, em seguida, lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 5,0 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5-pentil-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxiamida (doravante, referido como presente composto de amida (2)) da seguinte fórmula:
(2) [00908] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 6,85-6,69 (1H, m, br), 4,83-4,72 (1H,
m), 3,90 (1H, td, J = 8,3, 5,4 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,4, 7,9 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 3,37 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 17,7, 10,9 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 17,7, 8,4 Hz), 2,57-2,46 (1H, m), 2,10-2,02 (1H, m), 1,79-1,70 (1H, m), 1,68-1,54
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64/137 (2H, m), 1,48-1,26 (6H, m) 0,90 (3H, dd, J = 8,3, 5,5 Hz).
Exemplo de Produção 3 [00909] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,33 g, 2,40 mmol) foi adicionado ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (5 mL). Em seguida, ao líquido misturado, foram adicionados ácido 5benzil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico (0,41 g, 2,00 mmol), 1hidroxibenzotriazol (0,03 g, 0,24 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,46 g, 2,4 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,50 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5benzil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (3)) da seguinte fórmula:
(3) [00910] MS (ESI) m/z [M + H]+: 289.
Exemplo de Produção 4 [00911] Cloridrato de tetoraidrofuran-3-ilmetilamina (2,26 g, 32,9 mmol) foi dissolvido em 34 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (2,3 mL, 32,9 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados ácido 5-fenetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico (3,00 g, 27,4 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (3,15 g, 32,9 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (0,19 g, 2,74 mmol) em temperatura ambiente, e a
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65/137 mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, 40 mL de ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 3,00 g de N-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5-fenetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (4)) da seguinte fórmula:
(4) [00912] 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,33-7,27 (2H, m), 7,25-7,20 (2H, m), 7,20-7,17 (1H, m), 6,81-6,71 (1H, m, br), 4,80-4,72 (1H, m), 3,90 (1H, td, J = 8,3, 5,4 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 3,75 (1H, td, J = 7,9,
7,3 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 8,8, 5,2 Hz), 3,37 (2H, dt, J = 9,3, 3,3 Hz),
3,28 (1H, ddd, J = 17,7, 10,8, 0,7 Hz), 2,90 (1H, ddd, J = 17,8, 8,3, 0,8 Hz), 2,82-2,68 (2H, m), 2,57-2,47 (1H, m), 2,12-2,02 (2H, m), 1,95-1,86 (1H, m), 1,65 (1H, dd, J = 13,1, 7,5 Hz).
Exemplo de Produção 5 [00913] Cloridrato de tetra-hidrofran-3-ilmetilamina (0,33 g, 2,40 mmol) foi adicionado ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (5 mL). Em seguida, ao líquido misturado, foram adicionados ácido 5(fenoximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico (0,44 g, 2,00 mmol), 1hidroxibenzotriazol (0,03 g, 0,24 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,46 g, 2,4 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por
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66/137 extração com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,39 g de N-(tetra-hidrofran-3-ilmetil)-5(fenoximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (5)) da seguinte fórmula:
(5) [00914] MS (ESI) m/z [M + H]+: 305.
Exemplo de Produção 6 [00915] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,30 g, 2,24 mmol) foi dissolvido em 4,7 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,31 mL, 2,24 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados ácido 5-(2-fenoxietil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxílico (0,44 g, 1,87 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,43 g, 2,24 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (0,025 g, 0,19 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, 5,6 ml de ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,38 g de N-(tetrahidrofran-3-ilmetil)-5-(2-fenoxietil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (6)) da seguinPetição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 70/153
67/137 te fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0017
[00916] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,29 (2H, dd, J = 8,7, 7,6 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,89 (2H, dd, J = 8,6, 1,0 Hz), 6,78-6,68 (1H, m, br), 5,09-5,01 (1H, m), 4,16-4,06 (3H, m), 3,89 (1H, td, J = 8,1, 5,6 Hz),
3,84-3,80 (1H, m), 3,75 (1H, q, J = 7,7 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 3,41-3,32 (3H, m), 3,07 (1H, ddd, J = 17,8, 7,8, 0,9 Hz), 2,55-2,45 (1H, m), 2,22-2,07 (2H, m), 1,63 (1H, dd, J = 13,2, 7,4 Hz).
Exemplo de Produção 7 [00917] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,24 g, 1,73 mmol) foi dissolvido em 2,0 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,24 mL, 1,73 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados uma solução de ácido 5-(3-fenoxipropil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxílico (0,36 g, 1,44 mmol) em clorofórmio (1,6 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida (0,33 g, 1,72 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,14 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Posteriormente, 4,3 mL de ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,24 g de N(tetra-hidrofran-3-ilmetil)-5-(3-fenoxipropil)-4, 5-di-hidroisoxazol-3carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (7)) da seguinte fórmula:
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68/137
Figure BR112017001157B1_D0018
(7) [00918] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,31-7,27 (2H, m), 6,95 (1H, t, J = 7,4
Hz), 6,89 (2H, dd, J = 8,7, 1,0 Hz), 6,80-6,72 (1H, m, br), 4,91-4,82 (1H, m), 4,01 (2H, ddd, J = 20,2, 9,2, 4,9 Hz), 3,90 (1H, td, J = 8,3, 5,4 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 8,7, 6,9 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 15,3, 8,0 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 3,40-3,28 (3H, m), 2,93 (1H, dd, J = 17,2, 8,4 Hz), 2,55-2,49 (1H, m), 2,11-2,02 (1H, m), 1,97-1,83 (4H, m), 1,66-1,56 (1H, m).
Exemplo de Produção 8 [00919] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,23 g, 1,64 mmol) foi dissolvido em 2,0 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,23 mL, 1,64 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados uma solução de ácido 5-(4-fenoxibutil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-carboxílico (0,36 g, 1,37 mmol) em clorofórmio (1,4 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,31 g, 1,64 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,14 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Posteriormente, 4,1 mL de ácido clorídrico a 1N foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,14 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5-(4-fenoxibutil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (8)) da seguinte fórmula:
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Figure BR112017001157B1_D0019
[00920] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,32-7,24 (2H, m), 6,94 (1H, t, J = 7,4
Hz), 6,89 (2H, dd, J = 8,8, 0,9 Hz), 6,79-6,71 (1H, m, br), 4,84-4,76 (1H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,90 (1H, td, J = 8,3, 5,4 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 8,7, 6,9 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,3, 8,0 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 3,37 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 17,9, 10,9 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 17,7, 8,4 Hz), 2,55-2,48 (1H, m), 2,10-2,02 (1H, m), 1,87-1,77 (3H, m), 1,74-1,60 (4H, m).
Exemplo de Produção 9 [00921] Cloridrato de tetra-hidrofurano-3-ilmetilamina (0,24 g, 1,73 mmol) foi dissolvido em 3,6 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,24 mL, 1,73 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados ácido 5-(5-fenoxipentil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxílico (0,40 g, 1,44 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,33 g, 1,73 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,14 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. Posteriormente, 4,3 mL de ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,27 g de N-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5-(5-fenoxipentil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (9)) da seguinte fórmula:
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Figure BR112017001157B1_D0020
[00922] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,33-7,27 (2H, m), 6,94 (1H, t, J = 7,4
Hz), 6,89 (2H, dd, J = 8,7, 1,0 Hz), 6,80-6,69 (1H, m, br), 4,85-4,72 (1H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,90 (1H, td, J = 8,2, 5,4 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 8,7, 6,9 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,5, 7,8 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 8,8, 5,2 Hz), 3,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 17,7, 10,9 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 17,7, 8,4 Hz), 2,55-2,48 (1H, m), 2,11-2,02 (1H, m), 1,85-1,71 (3H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,56-1,41 (4H, m).
Exemplo de Produção 10 [00923] Cloridrato de tetra-hidrofurano-3-ilmetilamina (0,23 g, 1,65 mmol) foi dissolvido em 3,4 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,23 mL, 1,65 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados ácido 5-(6-fenoxihexil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxílico (0,40 g, 1,37 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,32 g, 1,65 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,14 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Posteriormente, 4,1 mL de ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,23 g de N-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5-(6-fenoxihexil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (10)) da seguinte fórmula:
Petição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 74/153
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Figure BR112017001157B1_D0021
[00924] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,31-7,24 (2H, m), 6,93 (1H, tt, J = 7,4,
1,0 Hz), 6,90-6,88 (2H, m), 6,78-6,70 (1H, m, br), 4,81-4,73 (1H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,89 (1H, td, J = 8,3, 5,4 Hz), 3,84 (1H, dd, J =
8,7, 6,9 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,2, 8,2 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 3,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,28 (1H, ddd, J = 17,8, 10,8, 0,6 Hz), 2,55-2,48 (1H, m), 2,10-2,02 (1H, m), 1,82-1,72 (4H, m), 1,68-1,62 (2H, m), 1,52-1,37 (6H, m).
Exemplo de Produção 11 [00925] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,33 g, 2,40 mmol) foi adicionado ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (5 mL). Em seguida, ao líquido misturado, foram adicionados ácido 5(benziloximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico (0,47 g, 2,00 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (0,03 g, 0,24 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,46 g, 2,4 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,19 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5(benziloximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (11)) da seguinte fórmula:
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Figure BR112017001157B1_D0022
[00926] MS (ESI) m/z [Μ + H]+: 319.
Exemplo de Produção 12 [00927] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,25 g, 1,80 mmol) foi dissolvido em 1,8 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,25 mL, 1,80 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados uma solução de ácido 5-(2-benziloxietil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxílico (0,38 g, 1,50 mmol) em clorofórmio (2,0 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,35 g,
1,80 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,15 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, 5,6 ml de ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,34 g de N(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5-(2-benziloxietil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (12)) da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0023
[00928] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,38-7,28 (5H, m), 6,80-6,69 (1H, m, br), 5,00-4,92 (1H, m), 4,51 (2H, dd, J = 15,0, 11,8 Hz), 3,89 (1H, td, J
Petição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 76/153
73/137 = 8,2, 5,5 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,5, 7,9 Hz), 3,61 (2H, dtd, J = 16,4, 5,4, 3,1 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 8,7, 5,3 Hz),
3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,29 (1H, t, J = 8,8 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 17,9,
8,2 Hz), 2,56-2,46 (1H, m), 2,10-1,99 (2H, m), 1,95-1,86 (1H, m), 1,691,64 (1H, m).
Exemplo de Produção 13 [00929] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,25 g, 1,82 mmol) foi dissolvido em 1,8 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,25 mL, 1,82 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados uma solução de ácido 5-(3-benziloxipropil)-4,5di-hidroisoxazol-3-carboxílico (0,40 g, 1,52 mmol) em clorofórmio (2,0 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,35 g,
1,82 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,03 g, 0,15 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, 4,6 ml de ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,32 g de N(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5-(3-benziloxipropil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (13)) da seguinte fórmula:
(13) [00930] 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,37-7,29 (5H, m), 6,82-6,68 (1H, m, br),
4,85-4,73 (1H, m), 4,50 (2H, s), 3,89 (1H, td, J = 8,1, 5,5 Hz), 3,83 (1H,
Petição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 77/153
74/137 dd, J = 8,6, 7,0 Hz), 3,75 (1H, q, J = 7,8 Hz), 3,56-3,48 (3H, m), 3,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 17,9, 10,8 Hz), 2,89 (1H, dd, J =
17,6, 8,2 Hz), 2,56-2,46 (1H, m), 2,11-2,01 (1H, m), 1,87-1,63 (5H, m). Exemplo de Produção 14 [00931] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,23 g, 1,69 mmol) foi dissolvido em 1,5 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,24 mL, 1,69 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados uma solução de ácido 5-(4-benziloxibutil)-4,5di-hidroisoxazol-3-carboxílico (0,39 g, 1,41 mmol) em clorofórmio (2,0 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,32 g, 1,69 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,14 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Posteriormente, 4,2 mL de ácido clorídrico a 1N foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,32 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5-(4-benziloxibutil)-4,5-di-hidroisoxazol-
3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (14)) da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0024
[00932] 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,38-7,27 (5H, m), 6,80-6,70 (1H, m, br), 4,80-4,72 (1H, m), 4,50 (2H, s), 3,89 (1H, td, J = 8,3, 5,4 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 8,7, 6,9 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,5, 7,7 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 8,7, 5,3 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,27
Petição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 78/153
75/137 (1H, dd, J = 17,6, 10,8 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 17,9, 8,5 Hz), 2,56-2,46 (1H, m), 2,10-2,02 (1H, m), 1,83-1,70 (1H, m), 1,70-1,42 (6H, m). Exemplo de Produção 15 [00933] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,19 g, 1,38 mmol) foi dissolvido em 1,0 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,19 mL, 1,38 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados uma solução de ácido 5-(5-benziloxipentil)-4,5di-hidroisoxazol-3-carboxílico (0,35 g, 1,19 mmol) em clorofórmio (2,0 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,26 g, 1,38 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,12 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, 3,0 mL de ácido clorídrico a 1N foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, seca com sulfate de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,27 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5-(5-benziloxipentil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (15)) da seguinte fórmula:
(15) [00934] 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,28 (5H, m), 6,86-6,68 (1H, m, br),
4,80-4,72 (1H, m), 4,50 (2H, s), 3,89 (1H, td, J = 8,1,5,5 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 8,6, 7,0 Hz), 3,75 (1H, q, J = 7,8 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 17,4, 10,9 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 17,4, 8,4 Hz), 2,58-2,44 (1H, m), 2,10-2,02 (1H, m),
Petição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 79/153
76/137
1,82-1,69(1 H, m), 1,69-1,53 (4Η, m), 1,51-1,29 (4H, m).
Exemplo de Produção 16 [00935] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,17 g, 1,26 mmol) foi dissolvido em 1,0 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,17 mL, 1,26 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados ácido 5-(6-benziloxiexil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxílico (0,32 g, 1,06 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,24 g, 1,26 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (0,01 g, 0,11 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, 2,7 mL de ácido clorídrico a 1N foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,30 g de N-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5-(6-benziloxiexil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (16)) da seguinte fórmula:
(16) [00936] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,38-7,28 (5H, m), 6,80-6,72 (1H, m, br), 4,80-4,71 (1H, m), 4,50 (2H, s), 3,89 (1H, td, J = 8,3, 5,4 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,5, 7,8 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 8,8, 5,2 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,37 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 17,7, 10,9 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 17,8, 8,5 Hz), 2,56-2,46 (1H, m), 2,10-2,02 (1H, m), 1,81-1,68 (1H, m), 1,67-1,56 (2H, m), 1,50-
1,30 (8H, m).
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77/137
Exemplo de Produção 17 [00937] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,25 g, 1,80 mmol) foi dissolvido em 1,7 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,25 mL, 1,80 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados uma solução de ácido 5-fenetiloximetil-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxílico (0,38 g, 1,50 mmol) em clorofórmio (3,7 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,34 g,
1,80 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,15 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, 4,5 mL de ácido clorídrico a 1N foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, seca com sulfate de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,37 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5-fenetiloximetil-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (17)) da seguinte fórmula:
(17) [00938] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,32-7,27 (2H, m), 7,24-7,17 (3H, m),
6,82-6,70 (1H, m, br), 4,90 (1H, ddd, J = 15,6, 8,1, 4,3 Hz), 3,89 (1H, td, J = 8,2, 5,5 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 3,76 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,73-3,66 (2H, m), 3,62-3,52 (3H, m), 3,43-3,31 (2H, m), 3,27-3,19 (1H, m), 3,13-3,06 (1H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,57-2,47 (1H, m),
2,10-2,02 (1H, m), 1,67-1,59 (1H, m).
Exemplo de Produção 18 [00939] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,21 g, 1,51
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78/137 mmol) foi dissolvido em 2,0 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,21 mL, 1,51 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados uma solução de ácido 5-(3-fenetiloxipropi)-4,5di-hidroisoxazol-3-carboxílico (0,35 g, 1,26 mmol) em clorofórmio (1,0 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,29 g,
1,51 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,13 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, 3,8 mL de ácido clorídrico a 1N foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,13 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5-(3-fenetiloxipropil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (18)) da seguinte fórmula:
(18) [00940] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,32-7,27 (2H, m), 7,24-7,17 (3H, m),
6,79-6,70 (1H, m, br), 4,79-4,71 (1H, m), 3,90 (1H, td, J = 8,3, 5,4 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 8,7, 6,9 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,2, 8,2 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 3,47 (2H, ddd, J = 12,3,
6,2, 3,2 Hz), 3,39-3,35 (2H, m), 3,25 (1H, dd, J = 17,8, 10,8 Hz), 2,89-
2,81 (3H, m), 2,57-2,46 (1H, m), 2,11-2,01 (1H, m), 1,80-1,57 (5H, m).
Exemplo de Produção 19 [00941] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,33 g, 2,40 mmol) foi adicionado ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (5 mL). Em seguida, ao liquido misturado, foram adicionados ácido 5-(2naftiloximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico (0,57 g, 2,00 mmol), 1
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79/137 hidroxibenzotriazol (0,03 g, 0,24 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,46 g, 2,4 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, seca com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,49 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5-(2naftiloximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (19)) da seguinte fórmula:
(19) [00942] MS (ESI) m/z [M + H]+: 355.
Exemplo de Produção 20 [00943] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,33 g, 2,40 mmol) foi adicionado ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (5 mL). Em seguida, ao líquido misturado, foram adicionados ácido 5-(2naftilmetiloximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico (0,57 g, 2,00 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,03 g, 0,24 mmol) e cloridrato de 1-etil-
3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,46 g, 2,4 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,53 g de N-(tetra-hidrofuran-3ilmetil)-5-(2-naftilmetiloximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxamida (do
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80/137 ravante, referido como presente composto de amida (20)) da seguinte fórmula:
(20) [00944] MS (ESI) m/z [M + H]+: 369.
Exemplo de Produção 21 [00945] Ácido 5-(2-Naftilmetiloxipropil)-4,5-di-hidroisoxazol-3 carboxílico (0,57 g, 1,81 mmol) foi adicionado ao clorofórmio (Amilenoproduto adicionado) (4,5 mL). Ao líquido misturado foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,18 mmol), cloridrato de tetrahidrofuran-3-ilmetilamina (0,300 g, 2,17 mmol) e trietilamina (0,30 ml,
2,17 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, ao líquido misturado, foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,42 g, 2,17 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O cristal resultante foi lavado com isopropil álcool, e seco sob pressão reduzida para obter 0,58 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5-(2-naftilmetiloxipropil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (21)) da seguinte fórmula:
(21)
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81/137 [00946] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,87-7,80 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,50-
7,43 (3H, m), 6,77-6,69 (1H, m), 4,86-4,76 (1H, m), 4,67 (2H, s), 3,89 (1H, td, J = 8,3, 5,4 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,5, 7,8 Hz), 3,60-3,50 (3H, m), 3,36 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 17,8, 10,8 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 17,9, 8,4 Hz), 2,56-2,46 (1H, m), 2,10-2,01 (1H, m), 1,86-1,69 (4H, m), 1,66-1,54 (1H, m).
Exemplo de Produção 22 [00947] Ácido 4-metil-5-fenoximetil-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxilico (0,300 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em 3,0 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), 1-hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,16 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,20 g, 1,48 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,48 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À solução misturada foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,28 g, 1,48 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, 1,5 mL de ácido clorídrico a 1N foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,08 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-4-metil-5-fenoximetil-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (22)) da seguinte fórmula:
(22) [00948] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,29 (2H, dd, J = 8,8, 7,4 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,89 (2H, dd, J = 8,8, 1,0 Hz), 6,78-6,70 (1H, m, br), 4,67
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82/137 (1H, dd, J = 11,1, 5,2 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 10,3, 5,0 Hz), 3,90 (1H, td, J = 8,3, 5,3 Hz), 3,85 (1H, ddd, J = 9,3, 6,5, 2,5 Hz), 3,76 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,66-3,60 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 3,44-3,31 (2H, m), 2,56-2,49 (1H, m), 2,13-2,02 (1H, m), 1,69-1,59 (1H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção 23 [00949] Ácido 5-(5-fenoxipentil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico (0,35 g, 1,26 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,29 g, 1,51 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,13 mmol) foram dissolvidos em 3,0 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), isobutilamina (0,15 mL,
1,51 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, e clorofórmio foi adicionado, seguido por concentração sob pressão reduzida. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila, lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonate de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,18 g de N-isobutil-5-(5-fenoxipentil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (23)) da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0025
o (23) [00950] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,28 (2H, dd, J = 8,7, 7,4 Hz), 6,93 (1H, tt, J = 7,4, 1,0 Hz), 6,89 (2H, ddd, J = 8,9, 3,3, 2,3 Hz), 6,71-6,62 (1H, m, br), 4,81-4,73 (1H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 17,8, 10,8 Hz), 3,17 (2H, dd, J = 6,8, 6,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 17,9,
8,4 Hz), 1,89-1,71 (5H, m), 1,71-1,39 (4H, m), 0,94 (6H, d, J = 6,6 Hz).
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Exemplo de Produção 24 [00951] Ácido 6-fenoximetil-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3 carboxílico (0,31 g, 1,33 mmol), cloridrato de tetra-hidrofuran-3ilmetilamina (0,22 g, 1,60 mmol), trietilamina (0,22 ml, 1,60 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,1 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (4,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,02 g, 0,13 mmol) em temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite. Posteriormente, ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,12 g de N-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-6-fenoximetil-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (24)) da seguinte fórmula:
o (24) [00952] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,33-7,28 (2H, m), 7,06-6,98 (1H, m, br), 6,99 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,94 (2H, dd, J = 8,8, 0,9 Hz), 4,23-4,09 (3H, m), 3,89 (1H, td, J = 8,2, 5,5 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz),
3,75 (1H, dd, J = 15,3, 8,0 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 3,41-
3,29 (2H, m), 2,76 (1H, ddd, J = 19,6, 6,2, 1,4 Hz), 2,53-2,39 (2H, m), 2,20-2,14 (1H, m), 2,10-2,01 (1H, m), 1,94-1,82 (1H, m), 1,64 (1H, dd, J = 13,1, 7,5 Hz).
Exemplo de Produção 25 [00953] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,45 g, 3,24
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84/137 mmol) foi dissolvido em 3,0 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,45 mL, 3,24 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados 5,0 mL de uma solução de ácido 6-(3-clorofenoximetil)-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxílico (0,96 g, 2,70 mmol) em clorofórmio (Amileno-produto adicionado), e 1hidroxibenzotriazol (0,04 g, 0,270 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,62 g, 3,24 mmol), seguido por agitação durante a noite. Posteriormente, 4,0 mL de ácido clorídrico a 1N foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,39 g de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)6-(3-cloro-fenoximetil)-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (25)) da seguinte fórmula:
(25) [00954] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,22 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,00-6,96 (2H,
m), 6,93 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,83 (1H, dt, J = 8,4, 1,2 Hz), 4,19-4,11 (3H, m), 3,92-3,86 (1H, m), 3,84 (1H, dd, J = 8,7, 7,1 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,5, 7,6 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 3,37-3,33 (2H, m), 2,77 (1H, dd, J = 20,0, 5,3 Hz), 2,54-2,39 (2H, m), 2,17-2,11 (1H, m),
2,10-2,00 (1H, m), 1,93-1,81 (1H, m), 1,68-1,59 (1H, m).
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Exemplo de Produção 26 [00955] Cloridrato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilamina (0,04 g, 0,260 mmol) foi dissolvido em 0,2 mL de clorofórmio (Amileno-produto adicionado), trietilamina (0,04 mL, 0,260 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ao líquido misturado foram adicionados 1,0 mL de uma solução de ácido 6benziloximetil-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxílico (0,05 g, 0,217 mmol) em clorofórmio (Amileno-produto adicionado), cloridrato de 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,05 g, 0,260 mmol) e 1hidroxibenzotriazol (3,0 mg, 0,022 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. Posteriormente, ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 20,0 mg de N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-6benziloximetil-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (26)) da seguinte fórmula:
(26) [00956] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,28 (5H, m), 7,07-6,96 (1H, m, br), 4,61 (2H, s), 3,99-3,94 (1H, m), 3,88 (1H, td, J = 8,2, 5,5 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,2, 7,9 Hz), 3,71-3,63 (2H, m), 3,52 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 3,39-3,28 (2H, m), 2,69 (1H, ddd, J =
19,7, 6,1, 2,3 Hz), 2,54-2,44 (1H, m), 2,42-2,32 (1H, m), 2,08-2,00 (2H, m), 1,82-1,70 (1H, m), 1,62 (1H, td, J = 13,0, 7,4 Hz).
Exemplo de Produção 27 [00957] Cloreto de oxalila (0,68 mL, 7,88 mmol) foi adicionado gota a gota ao 2-fenoximetil-3,4-di-hidro-2H-piran (1,0 g, 5,26 mmol) lenta
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86/137 mente sob arrefecimento com gelo. Após agitado em temperatura ambiente por 1 hora, o líquido misturado foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura de reação concentrada foi agitada a 120 graus por 30 minutos, e resfriado a temperatura ambiente. Ao líquido misturado foi adicionado 4,0 mL de uma solução de cloridrato de tetra-hidrofuran-
3-ilmetilamina (0,87 g, 6,31 mmol) e trietilamina (1,2 mL, 8,94 mmol) em clorofórmio (Amileno-produto adicionado), seguido por agitação durante a noite. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,31 g de N-(tetra-hidrofuran3-ilmetil)-6-fenoximetil-5,6-di-hidro-4H-pirane-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (27)) da seguinte fórmula:
(27) [00958] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,47 (1H, s), 7,32-7,27 (2H, m), 6,98 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,93 (2H, dd, J = 8,8, 1,0 Hz), 5,70-5,56 (1H, m, br), 4,29-4,23 (1H, m), 4,17-4,11 (1H, m), 4,05 (1H, dd, J = 10,0, 4,9 Hz), 3,90 (1H, td, J = 8,3, 5,3 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 8,7, 6,9 Hz), 3,74 (1H, td, J = 8,1, 7,1 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 8,8, 4,9 Hz), 3,41-3,29 (2H, m), 2,59-2,47 (1H, m), 2,36-2,28 (2H, m), 2,16-2,00 (2H, m), 1,91-1,81 (1H, m), 1,68-1,60 (1H, m).
Exemplo de Produção 28 [00959] Cloreto de oxalila (0,63 mL, 7,34 mmol) foi adicionado gota a gota ao 2-benziloximetil-3,4-di-hidro-2H-pirano (1,0 g, 4,90 mmol) lentamente sob arrefecimento com gelo. Após agitado em temperatura ambiente por 1 hora, o líquido misturado foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura de reação concentrada foi agitada a 120 graus por
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87/137 minutos, e resfriado a temperatura ambiente. Ao líquido misturado foram adicionados 4,0 mL de uma solução de cloridrato de tetrahidrofuran-3-ilmetilamina (0,81 g, 5,88 mmol) e trietilamina (1,1 mL, 8,33 mmol) em clorofórmio (Amileno-produto adicionado), seguido por agitação durante a noite. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,31 g de N-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-6-fenoximetil-5,6-di-hidro-4H-piran-3-carboxamida (doravante, referido como presente composto de amida (28)) da seguinte fórmula:
(28) [00960] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,45 (1H, s), 7,38-7,28 (5H, m), 5,695,54 (1H, m, br), 4,59 (2H, dd, J = 15,7, 12,1 Hz), 4,10-4,03 (1H, m),
3,89 (1H, td, J = 8,3, 5,4 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 8,7, 6,9 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 15,3, 8,0 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,57 (2H, dd, J =
10,2, 4,5 Hz), 3,42-3,24 (2H, m), 2,57-2,47 (1H, m), 2,27-2,24 (2H, m),
2,10-1,92 (2H, m), 1,80-1,70 (1H, m), 1,70-1,55 (1H, m).
[00961] Em seguida, Exemplos de Produção de compostos intermediários são apresentados como Exemplo de Produção de Referências. Aqui, Et representa um grupo etila.
Exemplo de Produção de Referência 1 [00962] 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de etila (4,54 g, 30 mmol) e 1-hexeno (2,10 g, 25 mmol) foram adicionados a N,N-dimetilformamida (50 mL). Em seguida, ao líquido misturado, foi adicionado trietilamina (3,03 g, 30 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com
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88/137 uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura de reação foi adicionada ao etanol (12 mL), hidróxido de potássio (3,37 g, 60 mmol) e água (6 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, o resultante foi concentrado sob pressão reduzida. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,98 g de ácido 5-butil-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxílico da seguinte fórmula:
O
O-N [00963] MS (ESI) m/z [M + H]+: 172. Exemplo de Produção de Referência 2 [00964] 5-pentil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (7,47 g, 35,0 mmol) foi adicionado ao etanol (140 mL), hidróxido de potássio (3,93 g, 70,0 mmol) e água (70 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente, 42 mL de ácido clorídrico a 2N foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 6,15 g de ácido 5-pentil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
o
O—N [00965] Essa foi submetida a reação seguinte sem purificação.
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89/137 [00966] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 6,24-5,64 (1H, m, br), 4,95-4,81 (1H,
m), 3,26 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 17,6, 8,7 Hz),
1,84-1,73 (1H, m), 1,68-1,56 (1H, m), 1,50-1,22 (6H, m), 0,90 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 3 [00967] 1-Hepteno (17,0 g, 201 mmol) e 2-cloro-2(hidroxiimino)acetato de etila (7,6 g, 50,0 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (100 mL), e a solução foi arrefecida em gelo para 15 graus ou menor. Uma solução de trietilamina (7,7 mL, 55,0 mmol) em dimetilformamida (100 mL) foi adicionada gota a gota ao líquido misturado durante 30 minutos. Após agitado em temperatura ambiente durante a noite, água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com éter metil terciário-butila. A camada orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 7,47 g de 5-pentil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
OEt [00968] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 4,84-4,75 (1H, m), 4,34 (2H, ddd, J =
14,3, 7,1,2,2 Hz), 3,25 (1H, ddd, J = 17,4, 10,9, 1,8 Hz), 2,84 (1H, ddd, J = 17,5, 8,6, 2,0 Hz), 1,79-1,72 (1H, m), 1,37 (3H, td, J = 7,1, 2,1 Hz), 1,32-1,22 (7H, m), 0,91-0,88 (3H, m).
Exemplo de Produção de Referência 4 [00969] 5-benzil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (1,28 g,
5,5 mmol) foi adicionado a etanol (20 mL), hidróxido de potássio (0,61 g, 11 mmol) e água (10 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, o resultante foi concentrado sob pressão reduzida. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de
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90/137 etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,98 g de ácido 5-propil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
o
ΌΗ [00970] MS (ESI) m/z [M + H]+: 206.
Exemplo de Produção de Referência 5 [00971] Nitroacetato de etila (1,49 g, 12,5 mmol), 3-fenil-1-propeno (1,18 g, 10 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,22 g, 2 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (3 mL). O líquido misturado foi aquecido a refluxo por 24 horas. Posteriormente, o resultante foi resfriado à temperatura ambiente, e ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílicagel para obter 1,28 g de 5-benzil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
o [00972] MS (ESI) m/z [M + H]+: 234.
Exemplo de Produção de Referência 6 [00973] 5-fenetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (7,46 g,
30,2 mmol) foi adicionado ao etanol (120 mL), hidróxido de potássio (3,4 g, 60,4 mmol) e água (60 mL) foram adicionados, e a mistura foi
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91/137 agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 6,01 g de ácido 5-fenetil-4,5-di-hidroisoxazol3-carboxílico da seguinte fórmula:
OH
O~ N [00974] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação.
[00975] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,33-7,28 (2H, m), 7,25-7,17 (3H, m),
4,91-4,83 (1H, m), 3,27 (1H, dd, J = 17,7, 11,1 Hz), 2,86 (1H, dd, J =
17,7, 8,4 Hz), 2,81-2,69 (2H, m), 2,19-2,07 (1H, m), 2,00-1,88 (1H, m). Exemplo de Produção de Referência 7 [00976] Nitroacetato de etila (6,21 mL, 56,0 mmol), 4-fenil-1-buteno (4,93 g, 37,3 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (836 mg, 7,46 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (12 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 2 horas. Posteriormente, o resultante foi agitado a 100 graus por 2 horas, e resfriado a temperatura ambiente, e o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 7,41 g de 5-fenetil-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxilato de etila da seguinte fórmula:
OEt [00977] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,33-7,27 (2H, m), 7,24-7,17 (3H, m),
4,84-4,76 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 17,7, 8,4 Hz), 2,80-2,69 (2H, m), 2,14-2,06 (1H, m), 1,96-1,86 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
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Exemplo de Produção de Referência 8 [00978] 5-(fenoximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (2,49 g, 10 mmol) foi adicionado ao etanol (20 mL), hidróxido de potássio (1,12 g, 20 mmol) e água (10 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, o resultante foi concentrado sob pressão reduzida. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílicagel para obter 2,00 g de ácido 5-(fenoximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxílico da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0026
[00979] MS (ESI) m/z [M + H]+: 222. Exemplo de Produção de Referência 9 [00980] Nitroacetato de etila (3,76 g, 25,3 mmol), 3-fenóxi-1propeno (3,39 g, 25,3 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,57 g,
5,1 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (7 mL). O líquido misturado foi aquecido a refluxo por 24 horas. Posteriormente, o resultante foi resfriado à temperatura ambiente, e ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 2,50 g de 5-(fenoximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
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93/137 0
Et
O-N [00981 ] MS (ESI) m/z [M + H]+: 250.
Exemplo de Produção de Referência 10 [00982] 5-(2-fenoxietil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (520 mg, 1,98 mmol) foi adicionado ao etanol (8,0 mL), hidróxido de potássio (224 mg, 3,96 mmol) e água (4,0 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 440 mg de ácido 5-(2-fenoxietil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0027
[00983] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação.
1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,30 (2H, dd, J = 8,7, 7,4 Hz), 6,97 (1H, tt, J = 7,4, 1,0 Hz), 6,90 (2H, dq, J = 8,4, 1,5 Hz), 5,21-5,13 (1H, m), 4,19-4,06 (2H, m), 3,38 (1H, dd, J = 17,7, 11,1 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 17,7, 8,2 Hz), 2,28-2,08 (2H, m).
Exemplo de Produção de Referência 11 [00984] Nitroacetato de etila (350 qL, 3,16 mmol), 4-fenóxi-1-buteno (376 mg, 2,53 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (57 mg, 0,506 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (780 qL), e a mistura foi agitada a 60 graus por 1 hora. Posteriormente, 0 resultante foi agitado a 90 graus por 1 hora, e resfriado à tempe
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94/137 ratura ambiente, e o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 541 mg de 5-(2-fenoxietil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0028
[00985] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,29 (2H, tt, J = 7,0, 2,2 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,89 (2H, dd, J = 8,6, 0,9 Hz), 5,12-5,04 (1H, m), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,17-4,02 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J = 17,7, 11,1 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 17,7, 7,9 Hz), 2,25-2,03 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 12 [00986] 5-(3-fenoxipropil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (400 mg, 1,44 mmol) foi adicionado ao etanol (5,8 mL), hidróxido de potássio (162 mg, 2,88 mmol) e água (2,9 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 350 mg de ácido 5-(3fenoxipropil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0029
[00987] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação. 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,29 (2H, td, J = 7,0, 1,8 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,3 Hz),
6,92-6,85 (2H, m), 5,05-4,94 (1H, m), 4,07-3,96 (2H, m), 3,33 (1H, dd, J =
17,6, 11,0 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 17,6, 8,5 Hz), 2,03-1,84 (4H, m).
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Exemplo de Produção de Referência 13 [00988] Nitroacetato de etila (880 μΙ_, 7,93 mmol), 5-fenóxi-1penteno (1,03 g, 6,34 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (142 mg, 1,27 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (2,1 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 4 horas. Posteriormente, nitroacetato de etila (440 μι, 3,97 mmol) e 1,4diazabiciclo[2,2,2]octano (142 mg, 1,27 mmol) foram adicionados, a mistura foi agitada a 90 graus por 1 hora, e resfriado à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílicagel para obter 1,34 g de 5-(3-fenoxipropil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxilato de etila da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0030
O
OEt [00989] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,32-7,27 (2H, m), 6,97-6,93 (1H, m),
6,89 (2H, dd, J = 8,7, 1,0 Hz), 4,95-4,84 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,05-3,96 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 17,6, 8,3 Hz), 1,99-1,81 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 14 [00990] 5-(4-fenoxibutil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (400 mg, 1,37 mmol) foi adicionado ao etanol (5,5 mL), hidróxido de potássio (154 mg, 2,75 mmol) e água (2,7 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 350 mg de 5-(4-fenoxibutil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxílico ácido da seguinte fórmula:
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Figure BR112017001157B1_D0031
[00991] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação.
1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz),
6,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,96-4,88 (1H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,2 Hz),
3,29 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 17,6, 8,7 Hz), 1,91-
1,81 (3H, m), 1,77-1,52 (3H, m).
Exemplo de Produção de Referência 15 [00992] Nitroacetato de etila (1,3 mL, 11,3 mmol), 6-fenóxi-1hexeno (1,33 g, 7,55 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (169 mg,
1,51 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (2,5 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 2,5 horas. Posteriormente, após resfriado à temperatura ambiente, 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 1,95 g de 5-(4-fenoxibutil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0032
[00993] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,31-7,25 (2H, m), 6,94 (1H, tt, J = 7,2,
1,0 Hz), 6,89 (2H, dq, J = 8,7, 1,7 Hz), 4,90-4,79 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 17,7, 8,4 Hz), 1,94-1,79 (3H, m), 1,74-1,47 (3H, m),
1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 16 [00994] 5-(5-fenoxipentil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (1,97 g, 6,45 mmol) foi adicionado ao etanol (25 mL), hidróxido de potássio (723 mg, 12,9 mmol) e água (13 mL) foram adicionados, e a
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97/137 mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1,28 g de ácido 5-(5fenoxipentil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
OH
O-N [00995] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação.
[00996] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,31-7,27 (2H, m), 6,94 (1H, t, J = 7,4
Hz), 6,89 (2H, dd, J = 8,7, 0,8 Hz), 4,94-4,86 (1H, m), 3,96 (2H, t, J =
6,3 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 17,7, 11,1 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 17,7, 8,6 Hz), 1,88-1,74 (3H, m), 1,75-1,61 (1H, m), 1,61-1,42 (4H, m).
Exemplo de Produção de Referência 17 [00997] Nitroacetato de etila (1,2 mL, 10,9 mmol), 7-fenóxi-1Hepteno (1,38 g, 7,25 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (162 mg, 1,45 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (2,4 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 2,5 horas. Posteriormente, nitroacetato de etila (0,4 mL, 3,63 mmol) e 1,4diazabiciclo[2,2,2]octano (162 mg, 1,45 mmol) foram adicionados, a mistura foi agitada a 90 graus por 1 hora, e resfriado a temperatura ambiente, e o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílicagel para obter 1,97 g de 5-(5-fenoxipentil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxilato de etila da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0033
OEt
O—N [00998] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,31-7,25 (2H, m), 6,94 (1H, tt, J = 7,4,
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98/137
1,0 Hz), 6,89 (2H, ddd, J = 8,8, 3,3, 2,3 Hz), 4,86-4,78 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 17,4, 8,4 Hz), 1,87-1,75 (3H, m), 1,70-1,60 (1H, m), 1,56-1,41 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 18 [00999] 5-(6-fenoxihexil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (769 mg, 2,41 mmol) foi adicionado ao etanol (9,6 mL), hidróxido de potássio (270 mg, 4,82 mmol) e água (2,9 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 9 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 632 mg de ácido 5-(6-fenoxihexil)-
4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0034
[001000] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação. [001001] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,31-7,25 (2H, m), 6,93 (1H, tt, J = 7,3, 1,0 Hz), 6,89 (2H, ddd, J = 9,0, 3,3, 2,2 Hz), 4,93-4,85 (1H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,86 (1H, dd, J =
17,6, 8,7 Hz), 1,82-1,76 (3H, m), 1,71-1,59 (1H, m), 1,54-1,36 (7H, m). Exemplo de Produção de Referência 19 [001002] Nitroacetato de etila (512 qL, 4,62 mmol), 8-fenóxi-1-octeno (630 mg, 3,08 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (69 mg, 0,616 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (1 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 2 horas. Posteriormente, nitroacetato de etila (400 qL, 3,60 mmol) e 1,4diazabiciclo[2,2,2]octano (69 mg, 0,616 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90 graus por 2 horas. Posteriormente, o líquido
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99/137 de reação foi resfriado a temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 769 mg de etila 5-(6-fenoxihexil)-4,5di-hidroisoxazol-3-carboxilato da seguinte fórmula:
OEt [001003] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,31-7,25 (2H, m), 6,96-6,91 (1H, m), 6,91-6,87 (2H, m), 4,85-4,76 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 17,4, 10,9 Hz), 2,84 (1H, dd, J =
17,4, 8,6 Hz), 1,84-1,73 (3H, m), 1,67-1,59 (1H, m), 1,50-1,41 (6H, m),
1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 20 [001004] 5-(benziloximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (3,45 g, 13,1 mmol) foi adicionado ao etanol (20 mL), hidróxido de potássio (1,47 g, 26,2 mmol) e água (10 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, o resultante foi concentrado sob pressão reduzida. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílicagel para obter 1,93 g de 5-(benziloximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3carboxílico ácido da seguinte fórmula:
OH [001005] MS (ESI) m/z [M + H]+: 236.
Exemplo de Produção de Referência 21
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100/137 [001006] 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de etila (3,57 g, 23,6 mmol), e 3-(benzilóxi)-1-propeno (12,3 g, 82 mmol) foram adicionados a N,Ndimetilformamida (80 mL). Trietilamina (2,38 g, 23,6 mmol) foi adicionado ao líquido misturado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 3,45 g de 5-(benziloximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
OEt [001007] MS (ESI) m/z [M + H]+: 264.
Exemplo de Produção de Referência 22 [001008] 5-(2-benziloxietil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (1,10 g, 4,97 mmol) foi adicionado ao etanol (16 mL), hidróxido de potássio (445 mg, 7,94 mmol) e água (8 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1,05 g de ácido 5-(2-benziloxietil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
ΌΗ [001009] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação.
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101/137 1H-RMN (CDCh) δ: 7,39-7,27 (5H, m), 5,11-5,01 (1H, m), 4,51 (2H, dd, J = 16,3, 11,9 Hz), 3,69-3,53 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 17,6, 8,2 Hz), 2,11-2,02 (1H, m), 2,00-1,89 (1H, m).
Exemplo de Produção de Referência 23 [001010] Nitroacetato de etila (923 μΙ_, 8,25 mmol), 4-benzilóxi-1buteno (892 mg, 5,50 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (123 mg,
1,10 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (1,8 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 2,5 horas. Posteriormente, a mistura foi agitada a 110 graus por 1 hora, e 0 líquido de reação foi resfriado à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 1,10 g de 5-(2-benziloxietil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
OEt [001011] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,28 (5H, m), 5,03-4,95 (1H, m),
4,51 (2H, dd, J = 16,3, 11,7 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,67-3,53 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 17,6, 8,2 Hz), 2,10-1,99 (1H, m), 1,97-1,87 (1H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz). Exemplo de Produção de Referência 24 [001012] 5-(3-benziloxipropil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (661 mg, 2,27 mmol) foi adicionado ao etanol (90 mL), hidróxido de potássio (255 mg, 4,54 mmol) e água (4,5 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 615 mg de ácido 5-(3benziloxipropil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
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102/137
Figure BR112017001157B1_D0035
[001013] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação. [001014] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,28 (5H, m), 4,97-4,85 (1H, m),
4,51 (2H, s), 3,58-3,47 (2H, m), 3,27 (1H, dd, J = 17,5, 11,1 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 17,6, 8,5 Hz), 1,92-1,62 (4H, m).
Exemplo de Produção de Referência 25 [001015] Nitroacetato de etila (495 μΙ_, 4,46 mmol), 5-benzilóxi-1penteno (524 mg, 2,97 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (67 mg, mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (1 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 2,5 horas. Posteriormente, a mistura foi agitada a 110 graus por 1,5 hora, e o líquido de reação foi resfriado à temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 661 mg de 5-(3-benziloxipropil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0036
[001016] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,38-7,28 (5H, m), 4,90-4,78 (1H, m),
4,50 (2H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,58-3,45 (2H, m), 3,26 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 17,7, 8,4 Hz), 1,89-1,65 (4H, m),
1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 26 [001017] 5-(4-benziloxibutil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (954 mg, 3,12 mmol) foi adicionado ao etanol (12 mL), hidróxido de potássio (350 mg, 6,24 mmol) e água (6,2 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, segui
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103/137 do por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 928 mg de ácido 5-(4benziloxibutil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0037
O-N [001018] Essa foi submetida a reação seguinte sem purificação. [001019] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,28 (5H, m), 4,93-4,81 (1H, m),
4,51 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 17,6, 8,7 Hz), 1,86-1,73 (1H, m), 1,72-1,60 (3H, m), 1,58-1,42 (2H, m).
Exemplo de Produção de Referência 27 [001020] Nitroacetato de etila (830 μΙ_, 7,46 mmol), 6-benzilóxi-1hexino (946 mg, 4,97 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (111 mg, 0,994 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (1,7 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 3 horas. Posteriormente, a mistura foi agitada a 110 graus por 2 horas, e o líquido de reação foi resfriado à temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 954 mg de 5-(4-benziloxibutil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0038
[001021] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,27 (5H, m), 4,86-4,73 (1H, m),
4,50 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 17,6, 8,5 Hz), 1,84-1,73 (1H, m), 1,71-1,60 (3H, m), 1,56-1,42 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
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104/137
Exemplo de Produção de Referência 28 [001022] 5-(5-benziloxipentil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (368 mg, 1,15 mmol) foi adicionado ao etanol (4,6 mL), hidróxido de potássio (129 mg, 2,30 mmol) e água (2,3 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 346 mg de 5-(5-benziloxipentil)-
4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico ácido da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0039
[001023] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação. [001024] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,37-7,27 (5H, m), 4,91-4,80 (1H, m),
4,51 (2H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz),
2,83 (1H, dd, J = 17,7, 8,6 Hz), 1,83-1,72 (1H, m), 1,65-1,56 (3H, m), 1,48-1,30 (4H, m).
Exemplo de Produção de Referência 29 [001025] Nitroacetato de etila (283 qL, 2,54 mmol), 7-benzilóxi-1hexeno (346 mg, 1,69 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (38 mg, mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (560 qL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 3,5 horas. Posteriormente, a mistura foi agitada a 110 graus por 3 horas, e o líquido de reação foi resfriado a temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 368 mg de 5-(5-benziloxipentil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0040
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105/137 [001026] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,38-7,27 (5H, m), 4,84-4,74 (1H, m),
4,50 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 17,5, 10,9 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 17,4, 8,5 Hz), 1,84-1,71 (1H, m), 1,68-1,58 (3H, m), 1,50-1,40 (3H, m), 1,37 (4H, t, J = 7,1 Hz). Exemplo de Produção de Referência 30 [001027] 5-(6-benziloxiexil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (350 mg, 1,05 mmol) foi adicionado ao etanol (4,2 mL), hidróxido de potássio (117 mg, 2,10 mmol) e água (2,1 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 324 mg de ácido 5-(6benziloxilhexil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0041
O-N [001028] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação. [001029] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,38-7,27 (5H, m), 4,91-4,80 (1H, m),
4,51 (2H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz),
2,83 (1H, dd, J = 17,7, 8,6 Hz), 1,83-1,72 (1H, m), 1,67-1,57 (3H, m), 1,49-1,32 (6H, m).
Exemplo de Produção de Referência 31 [001030] Nitroacetato de etila (251 pL, mmol), 8-benzilóxi-1-octeno (330 mg, 1,51 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (34 mg, 0,30 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (0,5 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 3,5 horas. Posteriormente, a mistura foi agitada a 110 graus por 3 horas, e o líquido de reação foi resfriado à temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 350 mg de 5-(6-benziloxiexil)-4,5-diPetição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 109/153
106/137 hidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0042
.ο.
•f Y OEt
O-N [001031] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,37-7,27 (5H, m), 4,83-4,74 (1H, m),
4,50 (2H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 17,5, 10,9 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 17,4, 8,5 Hz), 1,79-1,48 (10H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 32 [001032] 5-fenetiloximetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (1,52 g, 5,48 mmol) foi adicionado ao etanol (22 mL), hidróxido de potássio (615 mg, 11,0 mmol) e água (11 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1,39 g de ácido 5fenetiloximetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
I Ί1 0
O-N [001033] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação.
[001034] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,28 (2H, tt, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,24-7,17 (3H, m), 5,02-4,93 (1H, m), 3,78-3,67 (2H, m), 3,61 (2H, ddd, J = 25,9, 11,0, 4,1 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 17,6, 11,4 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 17,6,
8,2 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 33 [001035] Nitroacetato de etila (1,3 mL, 11,9 mmol), 3-fenetilóxi-1propeno (1,29 g, 7,95 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (178 mg, 1,59 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (2,6 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 3 horas. PostePetição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 110/153
107/137 riormente, o líquido de reação foi resfriado a temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 1,52 g de 5fenetiloximetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0043
o-N [001036] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,31-7,27 (2H, m), 7,24-7,17 (3H, m), 4,96-4,87 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,78-3,65 (2H, m), 3,643,54 (2H, m), 3,19 (1H, dd, J = 17,7, 11,3 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 17,7,
8,2 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 34 [001037] 5-(3-fenetiloxipropil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (976 mg, 3,20 mmol) foi adicionado ao etanol (13 mL), hidróxido de potássio (360 mg, 6,40 mmol) e água (6 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1,07 g de ácido 5-(3fenetiloxipropil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
O
O-N [001038] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação.
1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,31-7,27 (2H, m), 7,24-7,18 (3H, m), 4,90-4,79 (1H, m), 3,64 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53-3,42 (2H, m), 3,22 (2H, dd, J =
17,7, 11,1 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 17,7, 8,6 Hz),
1,85-1,59 (4H, m).
Figure BR112017001157B1_D0044
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108/137
Exemplo de Produção de Referência 35 [001039] Nitroacetato de etila (875 μΙ_, 7,88 mmol), 5-fenetilóxi-1penteno (1,0 g, 5,26 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (118 mg, 1,05 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (1,8 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 4 horas. Posteriormente, o líquido de reação foi resfriado à temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 976 mg de 5-(3fenetiloxipropil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila apresentando a seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0045
Y γ OEt O-N [001040] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,31-7,27 (2H, m), 7,25-7,18 (3H, m),
4,84-4,73 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51-3,42 (2H, m), 3,21 (1H, dd, J = 17,4, 10,9 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 17,4, 8,4 Hz), 1,80-1,62 (4H, m), 1,37 (3H, t, J =
7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 36 [001041] 5-(2-naftiloximetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (3,65 g, 12,2 mmol) foi adicionado ao etanol (20 mL), hidróxido de potássio (1,37 g, 24,4 mmol) e água (10 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, o resultante foi concentrado sob pressão reduzida. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílicagel para obter 2,11 g de ácido 5-(2-naftiloximetil)-4,5-di-hidroisoxazol3-carboxílico da seguinte fórmula:
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CX1 /κ A
O-N [001042] MS (ESI) m/z [M + H]+: 272.
Exemplo de Produção de Referência 37 [001043] Nitroacetato de etila (4,02 g, 33,7 mmol), 3-(2-naftilóxi)-1propene (4,97 g, 27,0 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,61 g, 5,4 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (7 mL). O líquido misturado foi aquecido a refluxo por 24 horas. Posteriormente, o resultante foi resfriado à temperatura ambiente, e ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 3,50 g de I 5-(2-naftiloximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
I T ll 0
O-N [001044] MS (ESI) m/z [M + H]+: 300.
Exemplo de Produção de Referência 38 [001045] 5-[(2-naftilmetil)oximetil]-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (3,30 g, 10,5 mmol) foi adicionado ao etanol (20 mL), hidróxido de potássio (1,18 g, 21,1 mmol) e água (10 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, o resultante foi concentrado sob pressão reduzida. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pres
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110/137 são reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 1,89 g de ácido 5-[(2-naftilmetil)oximetil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
o
O-N [001046] MS (ESI) m/z [M + H]+: 286.
Exemplo de Produção de Referência 39 [001047] 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de etila (5,93 g, 39,1 mmol) e 3-(2-naftilmetilóxi)-1-propeno (4,97 g, 32,6 mmol) foram adicionados ao N,N-dimetilformamida (80 mL). Trietilamina (3,95 g, 39,1 mmol) foi adicionado ao líquido misturado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 3,30 g de 5-[(2-naftilmetil)oximetil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
o
O-N [001048] MS (ESI) m/z [M + H]+: 314.
Exemplo de Produção de Referência 40 [001049] 5-[(2-naftilmetil)oxipropil]-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (2,21 g, 6,47 mmol) foi adicionado ao etanol (25 mL), hidróxido de potássio (726 mg, 12,9 mmol) e água (13 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca
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111/137 da com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1,29 g de ácido 5-[(2naftilmetil)oxipropil]-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0046
[001050] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação.
[001051] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,86-7,80 (3H, m), 7,77 (1H, br), 7,53-
7,43 (3H, m), 4,98-4,88 (1H, m), 4,67 (2H, s), 3,61-3,51 (2H, m), 3,27 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 17,7, 8,6 Hz), 1,94-1,64 (5H, m).
Exemplo de Produção de Referência 41 [001052] Nitroacetato de etila (1,1 mL, 10,3 mmol), 5-(2naftilmetiloxi)-1-penteno (1,55 g, 6,85 mmol) e 1,4diazabiciclo[2,2,2.]octano (154 mg, 1,37 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (2,3 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 3 horas. Posteriormente, nitroacetato de etila (380 qL, 3,42 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (154 mg, 1,37 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90 graus por 7 horas. Posteriormente, o líquido de reação foi resfriado a temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 2,21 g de 5-[(2-naftilmetil)oxipropil]-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0047
[001053] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,85-7,82 (3H, m), 7,77 (1H, br), 7,50-
7,44 (3H, m), 4,89-4,80 (1H, m), 4,67 (2H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz),
3,61-3,50 (2H, m), 3,26 (1H, dd, J = 17,4, 10,9 Hz), 2,86 (1H, dd, J =
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17,4, 8,4 Hz), 1,88-1,68 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 42 [001054] 4-metil-5-fenoximetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato de etila (325 mg, 1,23 mmol) foi adicionado ao etanol (5 mL), hidróxido de potássio (139 mg, 2,47 mmol) e água (2,5 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5,5 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 300 mg de ácido 4-metil-5 fenoximetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxílico da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0048
[001055] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação. [001056] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,32-7,27 (2H, m), 7,01-6,96 (1H, m), 6,91-6,87 (2H, m), 5,05 (1H, dt, J = 13,7, 6,5 Hz), 4,29-4,19 (2H, m), 4,16-4,08 (1H, m), 3,56-3,51 (1H, m), 1,50 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 43 [001057] Nitroacetato de etila (2,8 mL, 24,9 mmol), 4-benzilóxi-1buteno (2,46 g, 16,6 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (372 mg, 3,32 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (Amileno-produto adicionado) (5,5 mL), e a mistura foi agitada a 90 graus por 7 horas. Posteriormente, a mistura foi agitada a 100 graus por 2 horas, e o líquido de reação foi resfriado a temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 1,40 g de 4-metil-5-fenoximetil-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
Cl Á A ^<OEt
O-N
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113/137 [001058] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,32-7,27 (2H, m), 7,01-6,96 (1H, m),
6,93-6,87 (2H, m), 4,99-4,92 (1H, m), 4,40-4,31 (2H, m), 4,27 (1H, dd, J = 9,3, 3,4 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 9,4, 7,4 Hz), 3,53 (1H, td, J = 7,2, 3,4 Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 44 [001059] 6-fenoximetil-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxilato de etila (350 mg, 1,33 mmol) foi adicionado ao etanol (5,3 mL), hidróxido de potássio (150 mg, 2,65 mmol) e água (2,7 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 218 mg de ácido 6fenoximetil-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxílico da seguinte fórmula:
OH [001060] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação. [001061] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,35-7,28 (2H, m), 7,00 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,93 (2H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 4,25-4,17 (1H, m), 4,12 (2H, q, J =
7,1 Hz), 2,76 (1H, ddd, J = 19,4, 6,1, 2,5 Hz), 2,54-2,45 (1H, m), 2,26-
2,17 (1H, m), 2,02-1,88 (1H, m).
Exemplo de Produção de Referência 45 [001062] 6-hidroximetil-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxilato de etila (360 mg, 1,92 mmol) sintetizado pelo método conhecido na referência foi adicionado ao tetra-hidrofurano (19 mL), fenol (271 mg, 2,88 mmol) e trifenilfosfino (755 mg, 2,88 mmol) foram adicionados, e diisopropil azodicarboxilato (solução de tolueno de 40%) (1,4 mL, 2,88 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente em temperatura ambien
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114/137 te. Posteriormente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, e fenol (271 mg, 2,88 mmol), trifenilfosfino (755 mg, 2,88 mmol) e di-isopropil azodicarboxilato (solução de tolueno a 40%) (1,4 mL, 2,88 mmol) foram adicionados. Em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 340 mg de 6-fenoximetil5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
OEt [001063] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,30 (2H, t, J = 7,9 Hz), 6,98 (1H, t, J =
7,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 9,6, 4,6 Hz), 4,21-4,15 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 8,9, 5,5 Hz), 2,69 (1H, dq, J = 19,3, 2,9 Hz), 2,50-2,41 (1H, m), 2,25-2,15 (1H, m), 1,97-
1,84 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 46 [001064] 6-(3-cloro-fenoximetil)-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3carboxilato de etila (804 mg, 2,70 mmol) foi adicionado ao etanol (10,8 mL), hidróxido de potássio (303 mg, 5,40 mmol) e água (5,4 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Posteriormente, ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 960 mg de 6-(3-clorofenoximetil)-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxílico ácido da seguinte fórmula:
ci
ΌΗ
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115/137 [001065] Essa foi submetida à reação seguinte sem purificação. [001066] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,23 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,00-6,97 (1H, m), 6,94 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,84-6,81 (1H, m), 4,27-4,16 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,77 (1H, ddd, J = 19,7, 6,1,2,3 Hz), 2,55-2,45 (1H, m), 2,25-2,16 (1H, m), 2,01-1,87 (1H, m).
Exemplo de Produção de Referência 47 [001067] 6-hidroximetil-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxilato de etila (374 mg, 2,0 mmol) sintetizado pelo método conhecido na referência foi adicionado ao tetra-hidrofurano (20 mL), metaclorofenol (386 mg, 3,0 mmol) e trifenilfosfino (787 mg, 3,0 mmol) foram adicionados, di-isopropil azodicarboxilato (solução de tolueno a 40%) (1,4 mL, 3,0 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente em temperatura ambiente. Posteriormente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e metaclorofenol (386 mg, 3,0 mmol), trifenilfosfino (787 mg, 3,0 mmol) e di-isopropil azodicarboxilato (solução de tolueno a 40%) (1,4 mL, 3,0 mmol) foram adicionados. Em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 804 mg de 6-(3cloro-fenoximetil)-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
o
OEt [001068] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,21 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,93 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,19-4,13 (1H, m),
4,11 (1H, dd, J = 8,9, 4,4 Hz), 2,70 (1H, ddd, J = 19,4, 6,2, 2,7 Hz), 2,51-2,41 (1H, m), 2,21-2,14 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Petição 870170073515, de 29/09/2017, pág. 119/153
116/137
Exemplo de Produção de Referência 48 [001069] 6-benziloximetil-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxilato de etila (87 mg, 0,314 mmol) foi adicionado ao etanol (1,2 mL), hidróxido de potássio (35 mg, 0,628 mmol) e água (630 qL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente, ácido clorídrico a 2N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 54 mg de ácido 6benziloximetil-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxílico da seguinte fórmula:
OH [001070] Essa foi submetida a reação seguinte sem purificação. [001071] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,42-7,29 (5H, m), 4,61 (2H, s), 4,084,02 (1H, m), 3,70 (2H, dd, J = 4,8, 2,5 Hz), 2,68 (1H, ddd, J = 19,5,
6,1,2,3 Hz), 2,47-2,37 (1H, m), 2,11-2,03 (1H, m), 1,90-1,76 (1H, m). Exemplo de Produção de Referência 49 [001072] 6-hidroximetil-5,6-di-hidro-4H-[1,2]oxazina-3-carboxilato de etila (570 mg, 3,05 mmol) sintetizado pelo método conhecido na referência foi adicionado ao tetra-hidrofurano (20 mL), o sistema foi substituído por nitrogênio, e resfriado a 0 graus, hidreto de sódio (60%) (134 mg, 3,36 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Posteriormente, brometo de benzila (362 qL, 3,05 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5,5 horas. Uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, seca com sulfato de magné
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117/137 sio anidroso, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 87 mg de e 6-benziloximetil-5,6-di-hidro-4H[1,2]oxazina-3-carboxilato de etila da seguinte fórmula:
o
OEt [001073] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,41-7,28 (5H, m), 4,61 (2H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,06-3,94 (1H, m), 3,74-3,64 (2H, m), 2,62 (1H, dt, J = 19,3, 2,9 Hz), 2,44-2,34 (1H, m), 2,10-2,02 (1H, m), 1,88-1,71 (1H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Exemplo de Produção de Referência 50 [001074] 3,4-di-hidro-2H-piran-2-metanol (1,0 mL, 9,64 mmol) comercialmente disponível foi adicionado ao tetra-hidrofurano (50 mL), fenol (1,4 g, 14,5 mmol) e trifenilfosfino (3,8 g, 14,5 mmol) foram adicionados, e di-isopropil azodicarboxilato (cerca de 1,9 mol/L solução de tolueno) (7,6 mL, 14,5 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente em temperatura ambiente. Posteriormente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 1,31 g de 2-fenoximetil-
3,4-di-hidro-2H-pirano da seguinte fórmula:
[001075] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,32-7,26 (2H, m), 6,98-6,92 (3H, m),
6,43 (1H, dt, J = 6,2, 1,8 Hz), 4,76-4,72 (1H, m), 4,25-4,18 (1H, m),
4,11 (1H, dd, J = 9,9, 6,0 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 9,7, 4,8 Hz), 2,21-2,11 (1H, m), 2,08-2,04 (1H, m), 2,03-1,96 (1H, m), 1,87-1,75 (1H, m). Exemplo de Produção de Referência 51 [001076] 3,4-di-hidro-2H-piran-2-metanol (1,0 mL, 9,64 mmol) comercialmente disponível foi adicionado ao tetra-hidrofurano (50 mL), o
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118/137 sistema foi substituído por nitrogênio, e hidreto de sódio (424 mg, 10,6 mmol) foi adicionado em porções sob arrefecimento com gelo. Em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos, brometo de benzila (1,1 mL, 9,64 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente. Posteriormente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e uma solução de cloreto de amônio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação. Após extração com éter terciário-butil metila, e enxágue com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio, o resultante foi seco usando sulfato de magnésio anidroso. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 1,73 g de 2-benziloximetil-3,4-di-hidro-2H-piran da seguinte fórmula:
Figure BR112017001157B1_D0049
[001077] 1 H-RMN (CDCI3) δ: 7,41-7,27 (5H, m), 6,40 (1H, dt, J = 4,0, 2,0 Hz), 4,71-4,67 (1H, m), 4,62 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,57 (1H, d, J =
12,2 Hz), 4,03 (1H, tdd, J = 8,3, 4,2, 2,0 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 6,3 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 10,0, 4,3 Hz), 2,15-2,05 (1H, m), 2,01-1,93 (1H, m), 1,87-1,82 (1H, m), 1,76-1,63 (1H, m).
[001078] Em seguida, exemplos específicos do presente composto de amida são apresentados abaixo.
[001079] Um composto de amida de fórmula (Y-1):
o
Figure BR112017001157B1_D0050
[001080] em que Q1 representa qualquer grupo selecionado a partir do seguinte Grupo (Q-1).
[001081] Um composto de amida de fórmula (Y-2):
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119/137
Ο
Figure BR112017001157B1_D0051
[001082] em que Q1 representa qualquer grupo selecionado a partir do seguinte Grupo (Q-1).
[001083] Um composto de amida de fórmula (Y-3):
Figure BR112017001157B1_D0052
[001084] em que Q1 representa qualquer grupo selecionado a partir do seguinte Grupo (Q-1).
[001085] Um composto de amida de fórmula (Y-4):
Figure BR112017001157B1_D0053
[001086] em que Q1 representa qualquer grupo selecionado a partir do seguinte Grupo (Q-1).
[001087] (Grupo Q-1) [001088] um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila, um grupo pentila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 3,3,3-trifluoropropila, um grupo 4,4,4-trifluorobutila, um grupo 5,5,5-trifluoropentila, um grupo fenila, um grupo benzila, um grupo 2-feniletila, [001089] um grupo 3-fenilpropila, um grupo 4-fenilbutila, [001090] um grupo 2-fluorofenila, um grupo 2-fluorobenzila, [001091] um grupo 2-(2-fluorofenil)etila, [001092] um grupo 3-(2-fluorofenil)propila, [001093] um grupo 4-(2-fluorofenil)butila, um grupo 3-fluorofenila, [001094] um grupo 3-fluorobenzila, um grupo 2-(3-fluorofenil)etila, [001095] um grupo 3-(3-fluorofenil)propila, [001096] um grupo 4-(3-fluorofenil)butila, um grupo 4-fluorofenila, [001097] um grupo 4-fluorobenzila, um grupo 2-(4-fluorofenil)etila, [001098] um grupo 3-(4-fluorofenil)propila,
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120/137 [001099] um grupo 4-(4-fluorofenil)butila, um grupo 2-clorofenila, [001100] um grupo 2-clorobenzila, um grupo 2-(2-clorofenil)etila, [001101] um grupo 3-(2-clorofenil)propila, [001102] um grupo 4-(2-clorofenil)butila, um grupo 3-clorofenila, [001103] um grupo 3-clorobenzila, um grupo 2-(3-clorofenil)etila, [001104] um grupo 3-(3-clorofenil)propila, [001105] um grupo 4-(3-clorofenil)butila, um grupo 4-clorofenila, [001106] um grupo 4-clorobenzila, um grupo 2-(4-clorofenil)etila, [001107] um grupo 3-(4-clorofenil)propila, [001108] um grupo 4-(4-clorofenil)butila, um grupo 2-bromofenila, [001109] um grupo 2-bromobenzila, um grupo 2-(2-bromofenil)etila, [001110] um grupo 3-(2-bromofenil)propila, [001111] um grupo 4-(2-bromofenil)butila, um grupo 3-bromofenila, [001112] um grupo 3-bromobenzila, um grupo 2-(3-bromofenil)etila, [001113] um grupo 3-(3-bromofenil)propila, [001114] um grupo 4-(3-bromofenil)butila, um grupo 4-bromofenila, [001115] um grupo 4-bromobenzila, um grupo 2-(4-bromofenil)etila, [001116] um grupo 3-(4-bromofenil)propila, [001117] um grupo 4-(4-bromofenil)butila, [001118] um grupo 3-bromo-5-fluorofenila, [001119] um grupo 3-bromo-5-fluorobenzila, [001120] um grupo 2-(3-bromo-5-fluorofenil)etila, [001121] um grupo 3-(3-bromo-5-fluorofenil)propila, [001122] um grupo 4-(3-bromo-5-fluorofenil)butila, [001123] um grupo 2-trifluorometilfenila, [001124] um grupo 2-trifluorometilbenzila, [001125] um grupo 2-(2-trifluorometilfenil)etila, [001126] um grupo 3-(2-trifluorometilfenil)propila, [001127] um grupo 4-(2-trifluorometilfenil)butila, [001128] um grupo 3-trifluorometilfenila,
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121/137 [001129] um grupo 3-trifluorometilbenzila, [001130] um grupo 2-(3-trifluorometilfenil)etila, [001131] um grupo 3-(3-trifluorometilfenil)propila, [001132] um grupo 4-(3-trifluorometilfenil)butila, [001133] um grupo 4-trifluorometilfenila, [001134] um grupo 4-trifluorometilbenzila, [001135] um grupo 2-(4-trifluorometilfenil)etila, [001136] um grupo 3-(4-trifluorometilfenil)propila, [001137] um grupo 4-(4-trifluorometilfenil)butila, [001138] um grupo 2-trifluorometoxifenila, [001139] um grupo 2-trifluorometoxibenzila, [001140] um grupo 2-(2-trifluorometoxifenil)etila, [001141] um grupo 3-(2-trifluorometoxifenil)propila, [001142] um grupo 4-(2-trifluorometoxifenil)butila, [001143] um grupo 3-trifluorometoxifenila, [001144] um grupo 3-trifluorometoxibenzila, [001145] um grupo 2-(3-trifluorometoxifenil)etila, [001146] um grupo 3-(3-trifluorometoxifenil)propila, [001147] um grupo 4-(3-trifluorometoxifenil)butila, [001148] um grupo 4-trifluorometoxifenila, [001149] um grupo 4-trifluorometoxibenzila, [001150] um grupo 2-(4-trifluorometoxifenil)etila, [001151] um grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)propila, [001152] um grupo 4-(4-trifluorometoxifenil)butila, [001153] um grupo 2-trifluorometilsulfanilfenila, [001154] um grupo 2-trifluorometilsulfanilbenzila, [001155] um grupo 2-(2-trifluorometilsulfanilfenil)etila, [001156] um grupo 3-(2-trifluorometilsulfanilfenil)propila, [001157] um grupo 4-(2-trifluorometilsulfanilfenil)butila, [001158] um grupo 3-trifluorometilsulfanilfenila,
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122/137 [001159] um grupo 3-trifluorometilsulfanilbenzila, [001160] um grupo 2-(3-trifIuorometiIsuIfaniIfenil)etiIa, [001161] um grupo 3-(3-trifIuorometiIsuIfaniIfenil)propila, [001162] um grupo 4-(3-trifluorometiIsulfaniIfeniI)butiIa, [001163] um grupo 4-trifluorometiIsulfaniIfeniIa, [001164] um grupo 4-trifluorometilsulfanilbenzila, [001165] um grupo 2-(4-trifIuorometiIsuIfaniIfenil)etiIa, [001166] um grupo 3-(4-trifIuorometiIsuIfaniIfenil)propila, [001167] um grupo 4-(4-trifluorometiIsulfaniIfeniI)butiIa, [001168] um grupo 1 -naftila, um grupo 1 -naftilmetila, [001169] um grupo 2-(1 -naftil)etila, [001170] um grupo 3-(1-naftil)propila, [001171] um grupo 4-(1-naftil)butila, um grupo 2-naftila, [001172] um grupo 2-naftiImetila, um grupo 2-(2-naftil)etila, [001173] um grupo 3-(2-naftiI)propila, um grupo 8-fluoro-2-naftila, [001174] um grupo (8-fluoro-2-naftil)metila, [001175] um grupo 2-(8-fIuoro-2-naftil)etiIa, [001176] um grupo 3-(8-fIuoro-2-naftiI)propiIa, [001177] um grupo 8-cloro-2-naftila, [001178] um grupo (8-cloro-2-naftil)metila, [001179] um grupo 2-(8-cloro-2-naftil)etila, [001180] um grupo 3-(8-cloro-2-naftil)propila, [001181] um grupo 8-bromo-2-naftila, [001182] um grupo (8-bromo-2-naftil)metila, [001183] um grupo 2-(8-bromo-2-naftil)etila, [001184] um grupo 3-(8-bromo-2-naftil)propila.
[001185] Um composto de amida de fórmula (Y-5):
O
Figure BR112017001157B1_D0054
[001186] em que Q2 representa qualquer grupo selecionado a partir
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123/137 do seguinte Grupo (Q-2).
[001187] Um composto de amida de fórmula (Y-6):
o
Figure BR112017001157B1_D0055
[001188] em que Q2 representa qualquer grupo selecionado a partir do seguinte Grupo (Q-2).
[001189] Um composto de amida de fórmula (Y-7):
o
Figure BR112017001157B1_D0056
[001190] em que Q2 representa qualquer grupo selecionado a partir do seguinte Grupo (Q-2).
[001191] Um composto de amida de fórmula (Y-8):
o
Figure BR112017001157B1_D0057
[001192] em que Q2 representa qualquer grupo selecionado a partir do seguinte Grupo (Q-2).
[001193] (Grupo Q-2) [001194] um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila, [001195] um grupo 2,2,2-trifIuoroetiIa, [001196] um grupo 3,3,3-trifluoropropila, um grupo 4,4,4 trifluorobutila, um grupo fenila, um grupo benzila, um grupo 2-feniletila, [001197] um grupo 3-fenilpropila, um grupo 2-fluorofenila, [001198] um grupo 2-fluorobenzila, um grupo 2-(2-fluorofenil)etila, [001199] um grupo 3-(2-fluorofenil)propila, um grupo 3-fluorofenila, [001200] um grupo 3-fluorobenzila, um grupo 2-(3-fluorofenil)etila, [001201] um grupo 3-(3-fluorofenil)propila, um grupo 4-fluorofenila, [001202] um grupo 4-fluorobenzila, um grupo 2-(4-fluorofenil)etila, [001203] um grupo 3-(4-fluorofenil)propila, um grupo 2-clorofenila,
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124/137 [001204] um grupo 2-clorobenzila, um grupo 2-(2-clorofenil)etila, [001205] um grupo 3-(2-clorofenil)propila, um grupo 3-clorofenila, [001206] um grupo 3-clorobenzila, um grupo 2-(3-clorofenil)etila, [001207] um grupo 3-(3-clorofenil)propila, um grupo 4-clorofenila, [001208] um grupo 4-clorobenzila, um grupo 2-(4-clorofenil)etila, [001209] um grupo 3-(4-clorofenil)propila, um grupo 2-bromofenila, [001210] um grupo 2-bromobenzila, um grupo 2-(2-bromofenil)etila, [001211] um grupo 3-(2-bromofenil)propila, um grupo 3-bromofenila, [001212] um grupo 3-bromobenzila, um grupo 2-(3-bromofenil)etila, [001213] um grupo 3-(3-bromofenil)propila, um grupo 4-bromofenila, [001214] um grupo 4-bromobenzila, um grupo 2-(4-bromofenil)etila, [001215] um grupo 3-(4-bromofenil)propila, [001216] um grupo 3-bromo-5-fluorofenila, [001217] um grupo 3-bromo-5-fluorobenzila, [001218] um grupo 2-(3-bromo-5-fluorofenil)etila, [001219] um grupo 3-(3-bromo-5-fluorofenil)propila, [001220] um grupo 2-trifluorometilfenila, [001221] um grupo 2-trifluorometilbenzila, [001222] um grupo 2-(2-trifluorometilfenil)etila, [001223] um grupo 3-(2-trifluorometilfenil)propila, [001224] um grupo 3-trifluorometilfenila, [001225] um grupo 3-trifluorometilbenzila, [001226] um grupo 2-(3-trifluorometilfenil)etila, [001227] um grupo 3-(3-trifluorometilfenil)propila, [001228] um grupo 4-trifluorometilfenila, [001229] um grupo 4-trifluorometilbenzila, [001230] um grupo 2-(4-trifluorometilfenil)etila, [001231] um grupo 3-(4-trifluorometilfenil)propila, [001232] um grupo 2-trifluorometoxifenila, [001233] um grupo 2-trifluorometoxibenzila,
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125/137 [001234] um grupo 2-(2-trifluorometoxifenil)etila, [001235] um grupo 3-(2-trifluorometoxifenil)propila, [001236] um grupo 3-trifluorometoxifenila, [001237] um grupo 3-trifluorometoxibenzila, [001238] um grupo 2-(3-trifluorometoxifenil)etila, [001239] um grupo 3-(3-trifluorometoxifenil)propila, [001240] um grupo 4-trifluorometoxifenila, [001241] um grupo 4-trifluorometoxibenzila, [001242] um grupo 2-(4-trifluorometoxifenil)etila, [001243] um grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)propila, [001244] um grupo 2-trifluorometilsulfanilfenila, [001245] um grupo 2-trifluorometilsulfanilbenzila, [001246] um grupo 2-(2-trifluorometilsulfanilfenil)etila, [001247] um grupo 3-(2-trifluorometilsulfanilfenil)propila, [001248] um grupo 3-trifluorometilsulfanilfenila, [001249] um grupo 3-trifluorometilsulfanilbenzila, [001250] um grupo 2-(3-trifluorometilsulfanilfenil)etila, [001251] um grupo 3-(3-trifluorometilsulfanilfenil)propila, [001252] um grupo 4-trifluorometilsulfanilfenila, [001253] um grupo 4-trifluorometilsulfanilbenzila, [001254] um grupo 2-(4-trifluorometilsulfanilfenil)etila, [001255] um grupo 3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)propila, [001256] um grupo 1-naftila, um grupo 1-naftilmetila, [001257] um grupo 2-(1-naftil)etila, um grupo 3-(1-naftil)propila, um grupo 2-naftila, um grupo 2-naftilmetila, [001258] um grupo 2-(2-naftil)etila, um grupo 3-(2-naftil)propila, [001259] um grupo 8-fluoro-2-naftila, [001260] um grupo (8-fluoro-2-naftil)metila, [001261] um grupo 2-(8-fluoro-2-naftil)etila, [001262] um grupo 3-(8-fluoro-2-naftil)propila,
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126/137 [001263] um grupo 8-cloro-2-naftila, [001264] um grupo (8-cloro-2-naftil)metila, [001265] um grupo 2-(8-cloro-2-naftil)etila, [001266] um grupo 3-(8-cloro-2-naftil)propila, [001267] um grupo 8-bromo-2-naftila, [001268] um grupo (8-bromo-2-naftil)metila, [001269] um grupo 2-(8-bromo-2-naftil)etila, [001270] um grupo 3-(8-bromo-2-naftil)propila.
[001271] Em seguida, Exemplos de Formulação serão mostrados. Além disso, parte indica parte por peso.
Exemplo de Formulação 1 [001272] 20 partes de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28) são dissolvidas em 65 partes de xileno, e 15 partes de SORPOL 3005X (nome comercial registrado de TOHO Chemical Industry Co., Ltd.) são adicionadas a isso. A mistura é bastante agitada e misturada para obter um concentrado emulsificável.
Exemplo de Formulação 2 [001273] 40 partes de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28) e 5 partes de SORPOL 3005X são bem misturadas, e em seguida 32 partes de Carplex #80 (óxido de silício hidroso sintético, nome comercial registrado de Shionogi & Co., Ltd.), e 23 partes de terra diatomácea de 300 malhas são adicionadas a isso. A mistura é agitada e misturada com um misturador de suco para obter um pó umectável.
Exemplo de Formulação 3 [001274] 1,5 partes de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28), 1 parte de Tokuseal GUN (óxido de silício hidroso sintético, produzido por Tokuyama corporation), 2 partes de Reax 85A (ligninassulfonato de sódio, produzido por West vaco chemicals), 30 partes de Bentonita Fuji (bentonita, produzido por HOJUN Co., Ltd.), e
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127/137
65,5 partes de Argila Shokozan A (argila caulin, produzido por SHOKOZAN MINING Co., Ltd.) são bem pulverizadas e misturadas, e água é adicionado a isso. A mistura é em seguida bem amassada, granulada com um granulador de extrusão, e secada para obter 1,5% de grânulos.
Exemplo de Formulação 4 [001275] 10 partes de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28), 10 partes de fenilxililetano, e 0,5 parte de Sumijule L75 (di-isocianato de tolileno, produzido por Sumitomo Bayer Urethane Co., Ltd.) são misturadas, e em seguida a mistura é adicionada a 20 partes de uma solução aquosa a 10% de goma arábica, seguido por agitação da mistura resultante com a homomisturador para obter uma emulsão tendo um diâmetro médio de partícula de 20 μm. A isso é adicionado 2 partes de etileno glicol, e a mistura é novamente agitada em um banho quente a 60 °C durante 24 horas para obter uma suspensão de microcápsula. Separadamente, 0,2 parte de goma xantana e 1,0 parte de Veegum R (silicato de magnésio de alumínio, nome comercial registrado de Vanderbilt Company) são dispersas em 56,3 partes de água permutada por íon para obter uma solução de agente de espessamento. 42,5 partes da suspensão de microcápsula e 57,5 partes da solução de agente de espessamento são misturadas para obter uma formulação de microcápsula.
Exemplo de Formulação 5 [001276] 10 partes de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28) e 10 partes de fenilxililetano são misturadas, e em seguida a mistura é adicionada a 20 partes de solução aquosa a 10% de polietileno glicol, seguido por agitação da mistura resultante com um homomisturador para obter uma emulsão tendo um diâmetro médio de partícula de 3 μm. Separadamente, 0,2 partes de goma xantana e 1,0 parte de Veegum R (silicato de magnésio de alumínio, nome comercial
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128/137 registrado de Vanderbilt Company) são dispersas em 58,8 partes de água permutada por íon para obter uma solução de agente de espessamento. 40 partes da solução de emulsão e 60 partes da solução de agente de espessamento são misturadas para obter um fluível. Exemplo de Formulação 6 [001277] 5 partes de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28), 3 partes de Carplex #80 (um fino pó de óxido de silício hidroso sintético, nome comercial registrado de Shionogi & Co., Ltd.), 0,3 partes de PAP (uma mistura de fosfato de monoisopropila e fosfato de di-isopropila) e 91,7 partes de talco (300 malhas) são agitadas e misturadas com um misturador de suco para obter uma formulação de pó.
Exemplo de Formulação 7 [001278] 0,1 parte de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28) é dissolvida em 10 partes de álcool isopropílico, e a mistura é misturada com 89,9 partes de querosene desodorizado para obter uma solução de óleo.
Exemplo de Formulação 8 [001279] 1 parte de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28), 5 partes de diclorometano e 34 partes de querosene desodorizado são misturadas e dissolvidas. A solução resultante é carregado em um recipiente de aerosol, e uma parte da válvula é ligada ao recipiente, em seguida 60 partes de um propelente (gás liquefeito de petróleo) são carregadas sob pressão no recipiente pela parte de válvula para obter um aerosol à base de óleo.
Exemplo de Formulação 9 [001280] 0,6 parte de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28), 5 partes de xileno, 3,4 partes de querosene desodorizado e 1 parte de ATMOS 300 (emulsificante, nome comercial registrado de Atlas Chemical Company) são misturadas e dissolvidas, e a solu
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129/137 ção resultante e 50 partes de água são carregados em um recipiente aerosol, e 40 partes de um propelente (gás de petróleo liquefeito) são carregados sob pressão no recipiente pela parte de válvula para obter um aerosol aquoso.
Exemplo de Formulação 10 [001281] 0,3 g de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28) é dissolvido em 20 ml de acetona. A solução resultante é uniformemente agitada e misturada com 99,7 g de um material de base para um espiral inseticida (uma mistura de pó Tabu, marca Pyrethrum e pó de madeira em uma relação de 4 : 3 : 3). Posteriormente, 100 ml de água são adicionados à mistura, e a mistura resultante é suficiententemente amassada, e moldada e secada para obter uma espiral inseticida.
Exemplo de Formulação 11 [001282] 0,8 g de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28) e 0,4 g de butóxido de piperonila são dissolvidos em acetona para ter uma quantidade total de 10 ml. Um material de base para uma esteira inseticida para aquecimento elétrico com um tamanho de 2,5 cm x 1,5 cm, 0,3 cm de espessura (uma placa de fibrilas compactadas de uma mistura de linter e polpa de algodão) é uniformemente impregnado com 0,5 ml desta solução para obter uma esteira inseticida para aquecimento elétrico.
Exemplo de Formulação 12 [001283] 3 partes de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28) são dissolvidas em 97 partes de querosene desodorizado para obter uma solução, e esta solução é colocada em um recipiente feito de cloreto de polivinila. No recipiente é inserido um pavio absorvente (que é preparado por solidificação de pós de um pó inorgânico com um aglutinante seguido por sinterização dos mesmos) cuja parte superior pode ser aquecida por um aquecedor, para obter uma parte
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130/137 para ser usada para um pavio absorvente tipo vaporizador de aquecimento elétrico.
Exemplo de Formulação 13 [001284] 100 mg de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28) são dissolvidos em uma quantidade apropriada de acetona, e uma placa de cerâmica porosa com um tamanho de 4,0 cm χ 4,0 cm,
1,2 cm de espessura é impregnada com a solução para obter um fumigante para aquecimento.
Exemplo de Formulação 14 [001285] 100 pg de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28) são dissolvidos em uma quantidade apropriada de acetona, e a solução é uniformemente aplicada em um papel filtrante de 2 cm χ 2 cm, 0,3 mm de espessura. Em seguida, o papel filtrante é secado por ar para remover acetona para obter uma formulação vaporizável em temperatura ambiente.
Exemplo de Formulação 15 [001286] 10 partes de qualquer um dos presentes compostos de amida (1) a (28), 35 partes de carbono branco contendo 50 partes de sal de amônio de sulfato de polioxietileno de alquil éter e 55 partes de água são misturadas, e a mistura é finamente pulverizada pelo método de moagem úmida para obter uma formulação.
[001287] Em seguida, o efeito de controle de artrópode nocivo do presente composto de amida é mostrado com Exemplo Testes.
Exemplo Teste 1 [001288] Uma formulação contendo cada um dos presentes compostos de amida (1), (2), (4), (8), (12), (13), (14), (15), (16), (18), (20), (24), (25), (27) e (28) preparada de acordo com Exemplo de Formulação 7 foi diluída com um líquido de álcool isopropílico/querosene desodorizado = uma mistura de 1/9 de modo que a concentração de ingrediente ativo torne-se 2,0% em peso/volume, para preparar uma solução de
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131/137 fármaco para um teste.
[001289] Dez vermes de Blattella germanica (machos, fêmeas, cada cinco vermes) foram liberados em um recipiente para um teste no qual um tampão foi aplicado em uma parede interna (diâmetro 8,75 cm, altura 7,5 cm, face de base coberta com uma rede de arame de malha 16), e o recipiente foi disposto em uma base de uma câmara para um teste (superfície de base: 46 cm χ 46 cm, altura: 70 cm). De uma altura de 60 cm a partir de um lado superior do recipiente, 1,5 ml da solução de fármaco para um teste foi vaporizado usando uma pistola de spray (pressão de vaporização 0,42 kg/cm2). Trinta segundos após a vaporização, o recipiente foi retirado da câmara para um teste, o número de vermes que foi nocauteado foi contado durante um tempo de 15 minutos, e uma relação de nocaute foi obtida. A relação de nocaute foi calculada pela seguinte expressão.
Relação de nocaute (%) = (número de vermes nocauteados/número de vermes de teste) χ 100 [001290] Como resultado, a relação de nocaute de vermes de teste dentro de 15 minutos foi de 80% ou mais, no tratamento com os presentes compostos de amida (1), (2), (4), (8), (12), (13), (14), (15), (16), (18), (20), (24), (25), (27) e (28).
Exemplo Teste 2 [001291] Uma formulação contendo cada um dos presentes compostos de amida (1), (2), (4), (13), (15), (16) e (25) preparada de acordo com Exemplo de Formulação 7 foi diluído com um líquido de álcool isopropílico/querosene desodorizado = uma mistura de 1/9 de modo que a concentração de ingrediente ativo torne-se 2,0% de peso/volume, para preparar uma solução de fármaco para um teste.
[001292] Dez imagos de Mosca doméstica (machos, fêmeas, cada cinco vermes) foram deixados liberar em uma xícara de polietileno (diâmetro de superfície de base 10,6 cm), e a xícara foi coberta com uma
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132/137 gaze de náilon de 16 mesh. A xícara de polietileno foi organizada em uma base de uma câmara para um teste (superfície de base: 46 cm χ 46 cm, altura: 70 cm). De uma altura de 30 cm de uma superfície superior da xícara de polietileno, 0,5 ml de uma solução de fármaco para um teste foi vaporizado usando uma pistola de spray (pressão de vaporização 0,9 kg/cm2). Após vaporização, a xícara foi imediatamente retirada da câmara para um teste, e o número de vermes nocauteados foi contado durante um tempo de 15 minutos, e uma relação de nocaute foi obtida. A relação de nocaute foi calculada pela seguinte expressão.
Relação de nocaute (%) = (número de vermes nocauteados/número de vermes de teste) χ 100 [001293] Como resultado, no tratamento com os presentes compostos de amida (1), (2), (4), (13), (15), (16) e (25), a relação de nocaute dos vermes de teste dentro de 15 minutos foi de 80% ou mais.
Exemplo Teste 3 [001294] Uma formulação contendo cada um dos presentes compostos de amida (1), (2), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15), (16), (18), (19), (21), (22), (24), (25), (26) e (27) preparada de acordo com Exemplo de Formulação 7 foi diluída com um líquido de álcool isopropílico/querosene desodorizado = mistura de 1/9 de modo que a concentração de ingrediente ativo torne-se 0,1% em peso/volume, para preparar uma solução de fármaco para um teste.
[001295] Dez imagos de Culexpipienspalens foram deixados liberar em uma xícara de polietileno (diâmetro de superfície de base 10,6 cm), e a xícara foi coberta com uma gaze de náilon de malha 16. A xícara de polietileno foi disposta em uma base de uma câmara para um teste (superfície de base: 46 cm χ 46 cm, altura: 70 cm). De uma altura de 30 cm a partir de uma superfície superior da xícara de polietileno, 0,5 ml da solução de fármaco para um teste foi vaporizado usando uma
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133/137 pistola de spray (pressão de vaporização 0,4 kg/cm2). Após vaporização, a xícara foi imediatamente retirada da câmara para um teste, o número de vermes nocauteados foi contado durante um tempo de 15 minutos, e uma relação de nocaute foi obtida. A relação de nocaute foi calculada pela seguinte expressão.
Relação de nocaute (%) = (número de vermes nocauteados/número de vermes de teste) χ 100 [001296] Como resultado, no tratamento com os presentes compostos de amida (1), (2), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15), (16), (18), (19), (21), (22), (24), (25), (26) e (27), a relação de nocaute dos vermes de teste dentro de 15 minutos foi de 80% ou mais.
Exemplo Teste 4 [001297] Uma formulação contendo cada um dos presentes compostos de amida (10), (15), (18) e (19) preparados de acordo com Exemplo de Formulação 15 foi diluída com água de modo que a concentração de ingrediente ativo torne-se 500 ppm, para preparar uma solução de fármaco para um teste.
[001298] A 100 ml de água permutada por íon foi adicionado 0,7 ml da solução de fármaco para um teste (concentração de ingrediente ativo 3,5 ppm). Vinte larvas de último instar de Culexpipienspalens foram liberadas na solução, a vida ou morte delas foi investigada após 8 dias, e a relação de vermes mortos foi obtida. A relação de vermes mortos foi calculada pela seguinte expressão.
Relação de vermes mortos (%) = (número de vermes mortos / número de vermes de teste) χ 100 [001299] Como resultado, no tratamento com os presentes compostos de amida (10), (15), (18) e (19), a relação de vermes mortos foi de 90% ou mais.
Exemplo Teste 5 [001300] Uma formulação contendo cada um dos presentes compos
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134/137 tos de amida (4), (15), (22), (25) e (27) preparada de acordo com Exemplo de Formulação 15 foi diluída com água de modo que a concentração de ingrediente ativo torne-se 500 ppm, para preparar uma solução de fármaco para um fármaco.
[001301] Sobre uma base de uma xícara de polietileno de um diâmetro de 5,5 cm, um papel filtrante tendo o mesmo tamanho foi estendido, 0,7 ml da solução de fármaco para um teste foi gotejado no papel filtrante, e 30 mg de um açúcar como uma isca foram colocados ali uniformemente. Dez imagos fêmeas de mosca doméstica foram liberados em uma xícara de polietileno, e a xícara foi fechada com uma tampa. Após 24 horas, a vida ou morte de mosca doméstica foi investigada, e a relação de vermes mortos foi obtida. A relação de vermes mortos foi calculada pela seguinte expressão.
Relação de vermes mortos (%) = (número de vermes mortos / número de vermes de teste) χ 100 [001302] Como resultado, no tratamento com os presentes compostos de amida (4), (15), (22), (25) e (27), a relação de vermes mortos foi de 100% ou mais.
Exemplo Teste 6 [001303] Uma formulação de cada um dos presentes compostos de amida (2), (9), (10) e (15) preparada de acordo com Exemplo de Formulação 15 foi diluída com água de modo que a concentração de ingrediente ativo tornou-se 500 ppm, para preparar uma solução de spray para um teste.
[001304] Por outro lado, um repolho foi plantado em uma xícara de polietileno, e cultivado até uma terceira folha real ou uma quarta folha real desenvolver-se. Ao repolho, a solução de spray para um teste foi vaporizada a uma taxa de 20 ml/xícara.
[001305] Após a solução de fármaco que foi tratada por vaporização sobre o repolho ser secado, 10 larvas de terceiro instar de Plutella
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135/137 xylostella foram parasitadas, o número de Plutellaxylostella foi investigado após 5 dias, e um valor de controle foi obtido baseado no seguinte critério.
Valor de controle (%) = {1 - (Cb χ Tai)/(Cai χ Tb)} χ 100 [001306] Além disso, letras na expressão indicam os seguintes significados.
[001307] Cb: Número de vermes antes de tratamento de seção não tratada [001308] Cai: Número de vermes em observação de seção não tratada [001309] Tb: Número de vermes antes de tratamento de seção tratada [001310] Tai: Número de vermes em observação de seção tratada [001311] Como resultado, no tratamento com os presentes compostos de amida (2), (9), (10) e (15), o valor de controle foi de 100% ou mais.
Exemplo Teste 7 [001312] Uma formulação contendo os presentes compostos de amida (25) preparada de acordo com Exemplo de Formulação 15 foi diluída com água de modo que a concentração de ingrediente ativo tornese 500 ppm, para preparar uma solução de spray para um teste.
[001313] Por outro lado, um repolho foi plantado em uma xícara de polietileno, e cultivado até uma terceira folha real ou uma quarta folha real desenvolver-se. No repolho, a solução de spray para um teste foi vaporizado a uma taxa de 20 ml/xícara. Após a solução de fármaco que foi tratada por vaporização no repolho ser secada, dez larvas de quarto instar de Spodopteralitura foram parasitadas. O número de vermes vivos de Spodopteralitura em uma folha de repolho foi investigado após 4 dias, e um valor de controle foi obtido de acordo com a seguinte expressão.
Valor de controle (%) = {1 - (Cb χ Tai)/(Cai χ Tb)} χ 100
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136/137 [001314] Além disso, letras na equação representam os seguintes significados.
[001315] Cb: Número de vermes antes de tratamento de seção não tratada [001316] Cai: Número de vermes em observação de seção não tratada [001317] Tb: Número de vermes antes de tratamento de seção tratada [001318] Tai: Número de vermes em observação de seção tratada [001319] Como resultado, a seção tratada do presente composto de amida (25) mostrou um valor de controle de 80% ou mais.
Exemplo Teste 8 [001320] Uma formulação dos presentes compostos de amida (9) preparada de acordo com Exemplo de Formulação 15 foi diluída com água de modo que a concentração de ingrediente ativo tornou-se 500 ppm, para praparar uma solução de spray para um teste.
[001321] Por outro lado, 20 ml da solução de spray para um teste foi tratado por vaporização em cada uma das mudas de maçãs (28 dias após a muda, altura da árvore de cerca de 15 cm) plantadas em uma xícara de plástico. Após a solução de fármaco que foi tratada por vaporização na maçã ser secada por ar, à medida que a solução de fármaco foi secada, cerca de 30 larvas de primeira instar de Adoxophyesoranafasciata foram liberadas. Setes dias após vaporização, o número de vermes vivos em uma muda de maçã foi investigado, e um valor de controle foi obtido de acordo com a seguinte expressão.
Valor de controle (%) = {1 - (Cb χ Tai)/(Cai χ Tb)} χ 100 [001322] Além disso, letras na expressão indicam os seguintes significados.
[001323] Cb: Número de vermes antes do tratamento de seção não tratada [001324] Cai: Número de vermes em observação de seção não tra
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137/137 tada [001325] Tb: Número de vermes antes de tratamento de seção tratada [001326] Tai: Número de vermes em observação de seção tratada [001327] Como resultado, no tratamento com o presente composto de amida (9), o valor de controle de 100% foi mostrado.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL [001328] O presente composto de amida tem eficácia de controle sobre um artrópode nocivo, e é útil como um ingrediente ativo de um agente de controle de artrópode nocivo.

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uso não terapêutico de um composto de amida para controle de artrópode nocivo, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de amida de fórmula (I):
    Figure BR112017001157B1_C0001
    em que
    X representa um átomo de nitrogênio ou um grupo CH, n representa 1 ou 2, p é 1,
    A é um grupo tetra-hidropiranila R1 é um átomo de hidrogênio,
    R2 é um átomo de hidrogênio,
    R3 e R4 são um átomo de hidrogênio,
    R5 e R6 são um átomo de hidrogênio, em que, quando Y é uma ligação simples, m é 0, e Q é um grupo C1-C8 alquila tendo um ou mais grupos selecionados de Grupo G, ou um grupo C3-C8 alquila, e em que quando Y é um átomo de oxigênio, m é qualquer número inteiro de 1 a 7, e Q é um grupo C1-C8 alquila tendo um ou mais grupos selecionados de Grupo G, ou um grupo selecionado de Grupo G,
    Grupo G consistindo em um grupo fenila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo H, e um grupo naftila opcionalmente tendo um ou mais átomos ou grupos selecionados de Grupo H,
    Grupo H consistindo em um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcóxi, e um átomo de halogênio.
  2. 2. Uso não terapêutico de acordo com a reivindicação 1,
    Petição 870190117015, de 13/11/2019, pág. 11/17
    2/2 caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), X é um átomo de nitrogênio, e n é 1.
  3. 3. Uso não terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), X é um átomo de nitrogênio, e n é 2.
  4. 4. Uso não terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), X é um grupo CH, e n é
    2.
  5. 5. Método não terapêutico para o controle de um artrópode nocivo, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar uma quantidade eficaz de um composto de amida de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, a um artrópode nocivo ou um habitat de um artrópode nocivo.
BR112017001157A 2014-07-29 2015-07-21 uso não terapêutico de um composto de amida para controle de artrópode nocivo e método não terapêutico para o controle de um artrópode nocivo BR112017001157B1 (pt)

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