BR112017000911B1 - Método para preparação de polímeros uniformes de iminoéter cíclico tendo massa molar elevada - Google Patents

Método para preparação de polímeros uniformes de iminoéter cíclico tendo massa molar elevada Download PDF

Info

Publication number
BR112017000911B1
BR112017000911B1 BR112017000911-0A BR112017000911A BR112017000911B1 BR 112017000911 B1 BR112017000911 B1 BR 112017000911B1 BR 112017000911 A BR112017000911 A BR 112017000911A BR 112017000911 B1 BR112017000911 B1 BR 112017000911B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
monomer
oxazoline
reaction mixture
polymer
cyclic iminoether
Prior art date
Application number
BR112017000911-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112017000911A2 (pt
Inventor
Richard Hoogenboom
Bryn MONNERY
Original Assignee
Universiteit Gent
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universiteit Gent filed Critical Universiteit Gent
Publication of BR112017000911A2 publication Critical patent/BR112017000911A2/pt
Publication of BR112017000911B1 publication Critical patent/BR112017000911B1/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines
    • C08G73/0233—Polyamines derived from (poly)oxazolines, (poly)oxazines or having pendant acyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L79/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon only, not provided for in groups C08L61/00 - C08L77/00
    • C08L79/02—Polyamines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se a um método que possibilita a produção de um polímero uniforme de massa molar elevada de um monômero de iminoéter cíclico. O presente método compreende as seguintes etapas: (a) proporcionar uma primeira mistura reacional líquida compreendendo monômero de iminoéter cíclico e, opcionalmente, um solvente; (b) polimerizar o monômero de iminoéter cíclico na primeira mistura reacional mediante polimerização catiônica de abertura de anel para produzir uma primeira mistura reacional polimerizada contendo (i) material polimerizado e (ii) solvente e/ou um monômero de iminoéter cíclico não reagido; (c) separar o solvente e/ou o monômero de iminoéter cíclico não reagido do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada; (d) proporcionar uma segunda mistura reacional líquida contendo o monômero de iminoéter cíclico e solvente, mediante combinação do monômero de iminoéter cíclico separado não reagido e/ou do solvente separado com outros componentes; e (e) polimerizar o monômero de iminoéter cíclico na segunda mistura reacional mediante polimerização catiônica de abertura de anel. A invenção também proporciona um polímero de polioxazolina, compreendendo pelo menos 50% em peso de unidades repetidas derivadas de um monômero de 2-oxazolina 2-substituído, selecionado de 2- metil-2-oxazolina, 2-etil-2-oxazolina, 2-n-propil-2-oxazolina, 2-i-propil-2-oxazolina e (...).

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção está correlacionada a um método para preparação de polímeros de iminoéter cíclico tendo massa molar elevada e uma baixa (poli)dispersibilidade, e a polímeros de polioxazolina tendo essas propriedades. A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas e a dispositivos médicos contendo os referidos polímeros.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] As indústrias farmacêutica e biotecnológica enfrentam um desafio importante para melhorar a eficácia terapêutica de fármacos e fármacos candidatos. Para a administração de determinados tipos de fármacos, as formas de dosagem convencionais nem sempre são muito adequadas. Assim, por exemplo, muitos dos fármacos mais potentes e candidatos a fármacos apresentam uma baixa solubilidade em água e, por consequência, não são adequadamente absorvidos pelo corpo; os fármacos de pequeno tamanho sofrem de uma depuração renal rápida e os fármacos biofarmacêuticos sofrem rápida degradação enzimática.
[0003] Diversas abordagens têm sido utilizadas para melhorar as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas desses fármacos, uma delas sendo a conjugação do fármaco com polímeros naturais ou sintéticos e outra constituindo a formação de uma dispersão sólida e soluções sólidas utilizando um excipiente polimérico.
[0004] O poli(etilenoglicol) (PEG) é mais frequentemente utilizado como veículo para a conjugação de fármacos. Através do aumento do peso molecular de um fármaco através da “PEGilação”, surgem várias vantagens farmacológicas significativas em relação à forma não modificada, tais como uma solubilidade melhorada do fármaco, semivida de circulação prolongada, imunogenicidade reduzida, estabilidade aumentada do fármaco e uma proteção melhorada contra a degradação proteolítica. O PEG melhora a eficácia terapêutica de um fármaco, aumentando o raio hidrodinâmico do fármaco, desse modo, protegendo-o (parcialmente) das interações com o corpo, incluindo o sistema imunitário e as enzimas proteolíticas.Especialmente essa última propriedade de proteção é a principal força motriz para o sucesso do PEG, em comparação com muitos outros polímeros solúveis em água, que se acredita resultar da boa hidratação do PEG.
[0005] Apesar do uso comum da PEGilação, existem várias desvantagens associadas à essa utilização. Às vezes, observa-se hipersensibilidade e formação de anticorpos de PEG. Observa-se também que quando se utiliza PEG com pesos moleculares elevados, o PEG acumula-se no fígado, conduzindo à denominada síndrome macromolecular. O comprimento da cadeia das moléculas de PEG pode ser reduzido sob a influência de enzimas, tais como, P450 ou álcooldesidrogenase, dando origem a produtos secundários tóxicos.
[0006] Com relação às pequenas moléculas terapêuticas, é frequentemente observado que com o PEG só pode ser conseguida uma carga relativamente baixa de fármaco, devido à presença de apenas um ou dois grupos hidroxila terminais que podem ser ativados. Além disso, a funcionalização ortogonal do PEG ou dos dendrões de PEG com a porção terapêutica, com a fração de detecção ou com a porção de direcionamento não é prontamente possível.
[0007] Além disso, é relativamente difícil e perigoso preparar o PEG como monômeros de óxido de etileno condensado, que são explosivos e altamente tóxicos, quando necessário. Além disso, o PEG tem uma capacidade de armazenagem limitada, isto é, se torna necessário um antioxidante para armazenamento, a fim de evitar a formação de peróxido.
[0008] Portanto, existe uma necessidade de veículos poliméricos bem definidos, não imunogênicos e não tóxicos para administração de fármaco.
[0009] Para atender a esse objetivo, as polioxazolinas (POX) parecem ser candidatas promissoras. Elas oferecem, tipicamente, as vantagens de uma preparação simples, uma satisfatória estabilidade, uma baixa toxicidade e imunogenicidade, grandes capacidades de carga, boas propriedades hidrofílicas e satisfatórios efeitos repelentes de proteínas.
[0010] No entanto, uma desvantagem importante dos materiais poliméricos sintéticos comercialmente disponíveis, tais como, PEG e POX, está no fato de que esses materiais não são muito uniformes, pelo fato de compreenderem uma ampla mistura de polímeros de diversos comprimentos de cadeia. Essa heterogeneidade de peso molecular ("polidispersibilidade") - ou "dispersibilidade", como hoje recomendado pela IUPAC - é um resultado inerente do processo de produção do polímero. Pequenas impurezas na mistura reacional provocam reações secundárias durante a polimerização, que conduzem ao término preliminar da cadeia.
[0011] É facilmente compreendido que para aplicações biomédicas é altamente desejável empregar materiais homogêneos, quimicamente bem definidos. No que diz respeito aos polímeros de massa molar elevada, é geralmente desejável minimizar o nível de fragmentos de polímero de massa molar baixa. Em outras palavras, é importante reduzir tanto quanto possível a dispersibilidade de polímeros para aplicações biomédicas. Esse objetivo é particularmente difícil de ser obtido, uma vez que as aplicações biomédicas, usualmente, requerem polímeros de alto peso molecular e a dispersibilidade aumenta com o aumento da massa molar, especialmente para polímeros de iminoéter cíclico, devido ao fato de que durante a preparação desses polímeros, a transferência de cadeia intrínseca ocorre pela chamada eliminação beta.
[0012] O documento de patente WO 2008/106186 descreve um composto de polioxazolina (POX) ativado terminalmente, compreendendo um polímero de POX tendo um único grupo funcional ativo em uma extremidade terminal do mesmo, o referido grupo funcional sendo capaz de reagir com um grupo numa molécula alvo, para criar um conjugado de molécula alvo-POX. No pedido de patente internacional observa-se que é frequentemente necessário para o desenvolvimento comercial de fármacos modificados com polímeros, utilizar polímeros com pesos moleculares (MWs) tão elevados quanto 40.000 Da ou mais, e com distribuições de peso molecular ou polidispersibilidades (PDs) inferiores a 1,1, mas em que houve uma grande ação de trabalho mostrando que MWs e PDs na faixa acima não podem ser alcançados para POX mediante uso de técnicas convencionais. O documento WO 2008/106186 descreve métodos para obtenção de derivados de POX com baixos valores de PD envolvendo a purificação da mistura reacional por cromatografia de troca aniônica. O Exemplo 36 descreve um polímero de polietiloxazolina com um peso molecular (MW) de 15.200 Da e uma PD de 1,09.
[0013] O documento de patente US 2009/156782 descreve um método para preparar copolímeros homo- monodispersíveis e aleatórios de 2-etil-2-oxazolina e 2- iso-propil-2-oxazolina. O método descrito nesse documento US 2009/156782 envolve a purificação por diálise da mistura reacional, contra a água. O exemplo de referência 1 descreve a preparação de um polímero de poli(2-isopropil-2- oxazolina), com um peso molecular (Mn) de 9700 (DP = 86), e um grau de dispersão (Mw/Mn) de 1,02.
[0014] A patente US 3.326.929 descreve o tratamento de monômeros de oxazolina com cloretos de ácido ou anidridos de ácido, a fim de purificar satisfatoriamente os referidos monômeros de oxazolina, de modo que a polimerização pode ser efetuada por catalisadores catiônicos ativos, sem ruptura de cadeia. O Mn exato e dispersibilidade dos polímeros resultantes não são relatados.
[0015] A patente US 4.281.137 descreve a remoção de quantidades residuais de água e de impurezas causadoras de cor de compostos de 2-oxazolina, para atenuar o efeito indesejável dessas impurezas na cor de um polímero de oxazolina. Isso é conseguido fazendo reagir os monômeros com clorossilanos ou fosfitos. A patente dos EUA não contém qualquer informação sobre o Mn e dispersibilidade dos polímeros resultantes.
[0016] T.X. Viegas e outros (2011), Bioconjugate Chem., 22, 976-986, descreve um procedimento específico para a síntese de polímero de polietiloxazolina de 5 kDa e 10 kDa, com uma dispersibilidade inferior a 1,1.
RESUMO DA INVENÇÃO
[0017] Os presentes inventores desenvolveram um método de produção de um polímero uniforme de massa molar elevada, por meio de polimerização catiônica de abertura de anel de um monômero de iminoéter cíclico. Esse método tem a vantagem de que as impurezas são essencial e completamente removidas da mistura reacional, de modo que não ocorrem reações secundárias significativas durante a polimerização.As reações secundárias são ainda suprimidas realizando a polimerização em baixas temperaturas. O presente método pode assim ser vantajosamente utilizado para produzir um polímero de iminoéter cíclico de grau biomédico, com uma massa molar elevada e estreita distribuição de pesos moleculares (baixa dispersibilidade).
[0018] O método de acordo com a presente invenção compreende as seguintes etapas: (a) proporcionar uma primeira mistura reacional líquida compreendendo monômero de iminoéter cíclico e, opcionalmente, um solvente; (b) polimerizar o monômero de iminoéter cíclico na primeira mistura reacional mediante polimerização catiônica de abertura de anel, de modo a produzir uma primeira mistura reacional polimerizada contendo (i) material polimerizado e (ii) um solvente e/ou monômero de iminoéter cíclico não reagido; (c) separar o solvente e/ou o monômero de iminoéter cíclico não reagido do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada; (d) proporcionar uma segunda mistura reacional líquida contendo monômero de iminoéter cíclico e solvente, combinando o monômero de iminoéter cíclico não reagido separado e/ou o solvente separado com outros componentes (solvente, monômero e/ou iniciador); e (e) polimerizar o monômero de iminoéter cíclico na segunda mistura reacional por meio de polimerização catiônica de abertura de anel, para produzir um polímero uniforme com um grau de polimerização (DP) de pelo menos 100.
[0019] Embora os presentes inventores não desejem estar correlacionados com aspectos teóricos, acredita-se que os contaminantes que podem causar o término preliminar da reação de polimerização são efetivamente removidos durante as etapas (a) a (c) do presente método, proporcionando, assim, uma segunda mistura reacional líquida que é essencialmente isenta de tais contaminantes. Assim, a segunda mistura reacional líquida pode ser polimerizada para produzir um polímero de massa molar elevada com dispersidade bastante baixa.
[0020] A presente invenção refere-se ainda a polímeros de poli(2-oxazolina) com elevado peso molecular e baixa dispersibilidade. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um polímero que compreende pelo menos 50% em peso de unidades repetidas derivadas de um monômero de 2-oxazolina 2-substituído, selecionado de 2-metil-2- oxazolina, 2-etil-2-oxazolina, 2-n-propil-2-oxazolina, 2-i- propil-2-oxazolina e combinações dos mesmos, dito polímero tendo um grau de polimerização (DP) de pelo menos 250 e uma dispersibilidade inferior a um valor de θmax, onde θmax é calculado pela seguinte equação: θmax = 1,2 + (DP-250)/8000, quando 250 < DP < 900; θmax = 1,28125 + (DP-900)/500, quando 900 < DP < 1000; θmax = 1,48125 + (DP-1000)/9770, quando 1000 < DP.
[0021] A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas ou dispositivos médicos contendo o referido polímero.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0022] Consequentemente, um aspecto da invenção refere-se a um método de produção de um polímero uniforme, de massa molar elevada, por meio de polimerização catiônica de abertura de anel de um monômero de iminoéter cíclico com 5 ou 6 membros de anel, o referido método compreendendo as seguintes etapas: (a) proporcionar uma primeira mistura reacional líquida compreendendo monômero de iminoéter cíclico e, opcionalmente, um solvente; (b) polimerizar o monômero de iminoéter cíclico na primeira mistura reacional mediante polimerização catiônica de abertura de anel, de modo a produzir uma primeira mistura reacional polimerizada contendo (i) material polimerizado e (ii) um solvente e/ou monômero de iminoéter cíclico não reagido; (c) separar o solvente e/ou o monômero de iminoéter cíclico não reagido do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada; (d) proporcionar uma segunda mistura reacional líquida contendo monômero de iminoéter cíclico e solvente, combinando o monômero de iminoéter cíclico não reagido separado e/ou o solvente separado com outros componentes; e (e) polimerizar o monômero de iminoéter cíclico na segunda mistura reacional por meio de polimerização catiônica de abertura de anel, para produzir um polímero uniforme, tendo um grau de polimerização (DP) de pelo menos 100.
[0023] O termo "iminoéter cíclico", conforme aqui usado, refere-se a um composto orgânico heterocíclico substituído ou não substituído, cujos membros do anel incluem um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio, separados por um átomo de carbono. Exemplos de iminoéteres cíclicos incluem oxazolinas (contendo um anel de 5 membros) e oxazinas (contendo um anel de 6 membros).
[0024] O termo "grau de polimerização", conforme aqui usado, a menos que indicado ao contrário, refere-se ao grau de polimerização em média numérica.
[0025] O termo "dispersibilidade", conforme aqui usado, a menos que indicado ao contrário, refere-se ao índice de dispersibilidade θ. Esse índice pode ser calculado utilizando a equação: Mw/Mn, em que Mw é o peso molecular médio ponderado do polímero e Mn é o peso molecular médio numérico.
[0026] O termo "impurezas de ruptura de cadeia", conforme aqui usado, a menos que indicado ao contrário, refere-se a substâncias que são capazes de causar reações de término preliminar ou de transferência de cadeia da polimerização catiônica de abertura de anel do monômero de iminoéter cíclico que é utilizado na segunda mistura reacional.
[0027] O termo "destilação criogênica", conforme aqui usado, refere-se a um processo de destilação no qual é utilizado vácuo para ajudar a evaporação de compostos voláteis, e em que esses compostos voláteis são condensados por resfriamento criogênico.
[0028] O método de acordo com a presente invenção pode ser adequadamente utilizado para preparar polímeros de elevada massa molar, a partir de oxazolinas, oxazinas e outros iminoéteres cíclicos. De acordo com uma modalidade preferida, o monômero de iminoéter cíclico utilizado no presente método é uma oxazolina opcionalmente substituída, de preferência, uma 2-oxazolina 2-substituída.
[0029] Exemplos de 2-oxazolinas 2-substituídas que podem ser adequadamente utilizadas como monômeros no presente método incluem 2-metil-2-oxazolina, 2-etil-2- oxazolina, 2-n-propil-2-oxazolina, 2-i-propil-2-oxazolina, 2-butil-2-oxazolina, 2-(3-butenil)-2-oxazolina, 2-(metoxicarboxietil)-2-oxazolina e combinações das mesmas.
[0030] A polimerização da primeira mistura reacional é tipicamente realizada a uma temperatura na faixa de 0 a 100°C, preferivelmente, na faixa de 10 a 60°C, mais preferivelmente, de 30 a 50°C. A reação pode ser realizada sob vácuo ou numa atmosfera inerte.
[0031] A primeira mistura reacional deve conter uma quantidade de polímero ativo, que conduz a cadeias oligoméricas ou poliméricas de polímeros ativos, numa quantidade suficiente para reagir com todas as impurezas de ruptura de cadeia que estão presentes. No método de acordo com a presente invenção, a primeira mistura reacional contém, tipicamente, de 10-100% em peso do monômero de éter cíclico. Ainda mais preferivelmente, a primeira mistura reacional contém de 15-80% em peso, mais preferivelmente, de 20-50% em peso do monômero de iminoéter cíclico.
[0032] O presente método pode adequadamente utilizar uma primeira mistura reacional que é isenta de solventes. De preferência, a primeira mistura reacional contém 5-90% em peso de solvente. Mais preferivelmente, o teor de solvente da primeira mistura reacional se dispõe na faixa de 20-80% em peso, mais ainda preferivelmente, de 5080% em peso.
[0033] Os presentes inventores verificaram que os solventes não reagentes e não reativos (polares ou apolares) são os meios mais adequados para a realização da polimerização da primeira mistura reacional. No método de acordo com a invenção, o solvente na primeira mistura reacional é preferivelmente selecionado a partir de hidrocarbonetos aromáticos opcionalmente substituídos, sulfolano, dimetilacetamida e misturas dos mesmos. Mais preferivelmente, o referido solvente é um hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, de preferência, clorobenzeno.
[0034] De modo a assegurar que a real etapa de polimerização realizada na segunda mistura reacional não é impedida por reações secundárias que aumentam a dispersão, é importante que durante a polimerização sacrificatória na primeira mistura reacional, todas as impurezas que quebram a cadeia reajam com as cadeias ativas do poli(iminoéter cíclico). Para conseguir isso, é útil incluir um iniciador de polimerização na primeira mistura reacional. Tipicamente, a primeira mistura reacional contém um iniciador numa concentração de 0,1-10% em peso, mais preferivelmente, de 0,5-5% em peso, e mais ainda preferivelmente, de 1-2% em peso.
[0035] A polimerização sacrificatória na primeira mistura reacional produz material polimerizado. O solvente remanescente e/ou o monômero de iminoéter cíclico não reagido estão, essencialmente, completamente isentos de impurezas de ruptura de cadeia e precisam ser separados do material de polimerização, antes de poderem ser utilizados na segunda etapa de polimerização.
[0036] Numa modalidade preferida da presente invenção, o solvente e/ou o monômero de iminoéter cíclico não reagido é separado do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada por meio de destilação, preferencialmente, por meio de destilação criogênica.
[0037] O solvente separado e o monômero de iminoéter cíclico não reagido separado que são obtidos na etapa (c) do presente método, estão ambos, essencialmente, completamente isentos de impurezas de ruptura de cadeia. Os benefícios da presente invenção podem ser implementados por inclusão do solvente separado ou do monômero separado na segunda mistura reacional líquida. Naturalmente, esses mesmos benefícios serão também implementados se tanto o solvente separado como o monômero separado forem utilizados na segunda mistura reacional.
[0038] De acordo com uma modalidade do método da presente invenção, o solvente separado do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada é subsequentemente combinado com monômero de iminoéter cíclico para produzir a segunda mistura reacional líquida.
[0039] A fim de minimizar a concentração de impurezas de ruptura de cadeia no solvente separado, é importante que o solvente seja separado do material polimerizado de tal modo que não contenha virtualmente qualquer material polimerizado. De preferência, o solvente separado compreende menos que 10 ppm, mais preferivelmente, menos que 5 ppm, e ainda mais preferivelmente, menos que 1 ppm de material polimerizado. Mais preferivelmente, o solvente separado não contém material polimerizado.
[0040] Em outra modalidade preferida do presente método, antes da separação do solvente do material polimerizado na etapa (c), é adicionada uma quantidade adicional de solvente à primeira mistura reacional líquida, depois de pelo menos 95% em peso do monômero de iminoéter cíclico ter sido polimerizado, seguido por continuação da polimerização catiônica de abertura do anel, em que o solvente adicional representa mais de 80% em peso do solvente utilizado na primeira mistura reacional líquida. Esta modalidade oferece a vantagem de que a eficiência da etapa de polimerização sacrificatória aumenta significativamente, devido ao fato de as velocidades de polimerização iniciais serem substancialmente mais elevadas do que no caso de todo o solvente ser introduzido na primeira mistura reacional, antes do início da polimerização.
[0041] De acordo com outra modalidade do presente método, o monômero de iminoéter cíclico não reagido é separado do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada e, subsequentemente, o monômero de iminoéter cíclico não reagido separado é combinado com solvente para produzir a segunda mistura reacional líquida.
[0042] De modo a minimizar a concentração de impurezas de ruptura de cadeia no monômero separado, o monômero de iminoéter cíclico não reagido deve ser separado do material polimerizado, de tal modo que não contenha virtualmente qualquer material polimerizado. De preferência, o iminoéter cíclico não reagido separado compreende menos de 10 ppm, mais preferivelmente, menos de 5 ppm, e ainda mais preferivelmente, menos de 1 ppm de material polimerizado. Mais preferivelmente, o monômero de iminoéter cíclico não reagido separado não compreende nenhum material polimerizado.
[0043] De acordo com uma modalidade particularmente preferida do método da presente invenção, tanto o solvente separado como o monômero de iminoéter cíclico não reagido separado são combinados com outros componentes para produzir a segunda mistura reacional líquida.
[0044] Ainda em outra modalidade do presente método, o solvente e o monômero de iminoéter cíclico não reagido são separados do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada e combinados com outros componentes para produzir a segunda mistura reacional líquida. A fim de minimizar a concentração de impurezas de ruptura de cadeia no monômero separado, o solvente e o monômero de iminoéter cíclico não reagido devem ser separados do material polimerizado, de tal modo que esse não contenha, virtualmente, nenhum material polimerizado. De preferência, a combinação separada de solvente e iminoéter cíclico não reagido compreende menos de 10 ppm, mais preferivelmente, menos de 5 ppm, e ainda mais preferivelmente, menos de 1 ppm de material polimerizado. Mais preferivelmente, o solvente separado e o monômero de iminoéter cíclico não reagido não compreendem material polimerizado.
[0045] No presente método, o monômero de iminoéter cíclico utilizado na primeira e na segunda mistura reacional pode ser o mesmo ou pode ser diferente. Especialmente, no caso de se utilizar o monômero de iminoéter cíclico não reagido separado na segunda mistura reacional, é preferido utilizar o mesmo monômero de iminoéter cíclico na primeira mistura reacional e na segunda mistura reacional.
[0046] No método de acordo com a presente invenção, a polimerização da segunda mistura reacional é preferencialmente realizada em temperaturas relativamente baixas. A razão para isso é que em temperaturas relativamente baixas, a tautomerização do iminoéter cíclico para a sua forma de enamina é menos favorável. É importante manter a concentração da enamina na segunda mistura reacional a mais baixa que possível, pelo fato de poder ocorrer reações de transferência de cadeia durante a polimerização, o que aumenta a heterogeneidade da massa molar das cadeias poliméricas resultantes, uma vez que cada evento de transferência de cadeia conduz a uma cadeia de polímero terminado e a uma cadeia de polímero recém- iniciada.
[0047] Portanto, no método de acordo com a presente invenção, tipicamente, a polimerização da segunda mistura reacional é realizada a uma temperatura não superior a 60°C, preferivelmente, não superior a 50°C. A polimerização da segunda mistura reacional é tipicamente realizada a uma temperatura de pelo menos 0°C, mais preferivelmente, de pelo menos 20°C e, mais preferivelmente, de pelo menos 30°C.
[0048] Tipicamente, a segunda mistura reacional contém 10-95% em peso, mais preferivelmente, 20-80% em peso e mais ainda preferivelmente, 20-50% em peso do monômero de iminoéter cíclico.
[0049] O teor de solvente da segunda mistura reacional, preferivelmente, se dispõe na faixa de 5-90% em peso, mais preferivelmente, de 20-80% em peso, e mais ainda preferivelmente, na faixa de 50-80% em peso.
[0050] Foi observado que os solventes polares não reativos se constituíam nos meios mais adequados para a realização da polimerização da segunda mistura reacional. De preferência, o solvente na segunda mistura reacional é selecionado a partir de hidrocarbonetos aromáticos opcionalmente substituídos, sulfolano, dimetilacetamida e misturas dos mesmos. Mais preferivelmente, o referido solvente é um hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído. Mais preferivelmente, o solvente é clorobenzeno.
[0051] Preferivelmente, a segunda mistura reacional contém um iniciador. Mais preferivelmente, a segunda mistura reacional contém um iniciador numa concentração de 0,00001-0,05% molar, ainda mais preferivelmente, de 0,0005-0,01% molar, calculada com relação à quantidade total de monômero de iminoéter cíclico presente, antes da polimerização.
[0052] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, o iniciador utilizado nas primeira e segunda misturas reacionais apresenta um ponto de ebulição à pressão ambiente superior a 150°C, mais preferivelmente, superior a 200°C, ainda mais preferivelmente, superior a 250°C. A utilização de um iniciador com um ponto de ebulição elevado oferece a vantagem de o mesmo permanecer no segundo balão, quando se destila criogenicamente o monômero e/ou o solvente do primeiro reator para o segundo reator.
[0053] O presente método pode também utilizar iniciadores voláteis com um ponto de ebulição inferior a 250°C. No caso de esses iniciadores voláteis serem utilizados, é preferido injetar esses iniciadores voláteis na primeira e/ou segunda mistura reacional junto com um componente líquido (por exemplo, um solvente).
[0054] De acordo com uma modalidade preferida do método da presente invenção, o iniciador é um sal. Ainda mais preferivelmente, o iniciador contido na primeira e segunda misturas reacionais antes da polimerização é um sal de oxazolínio. Mais preferivelmente, o sal de oxazolínio é cristalino, tipicamente, sendo o aduto de uma 2-oxazolina 2-substituída, tal como, 2-fenil-2-oxazolina, e um ácido forte (tal como ácido trifílico, tetrafluorobórico ou hexafluorofosfórico) ou agente de alquilação.
[0055] O iniciador utilizado no método da presente invenção nas primeira e/ou segunda misturas reacionais pode também incluir um ou mais iniciadores funcionais. Um iniciador funcional é um iniciador que contém uma porção funcional e que é capaz de introduzir a referida unidade funcional na(s) extremidade(s) de cadeia do polímero. Exemplos de iniciadores funcionais que podem ser empregados incluem espécies de oxazolínio, preparadas a partir de um agente de alquilação funcional, tal como triflato de propargila, espécies de oxazolínio com uma funcionalidade no substituinte 2 do oxazolínio, por exemplo, baseadas nos compostos de 2-metoxicarboxietil-2- oxazolina ou 2-(3-butenil)-2-oxazolina, ou um agente de alquilação funcional, tal como triflato de propargila.
[0056] Numa modalidade preferida do método da presente invenção, parte da quantidade total de monômero de iminoéter cíclico é feita reagir com impurezas de ruptura de cadeia na primeira mistura reacional por meio de polimerização sacrificatória, e a quantidade restante de monômero de iminoéter cíclico é utilizada na segunda mistura reacional para produzir o polímero uniforme de massa molar elevada.
[0057] Consequentemente, no método da presente invenção, é preferido empregar a maioria do monômero de iminoéter cíclico na segunda mistura reacional.Tipicamente, a quantidade de monômero de iminoéter cíclico que é combinada com o solvente separado representa pelo menos 80% em mol, mais preferivelmente, pelo menos 90% em mol, com relação à quantidade total de monômero de iminoéter cíclico que é usada no método.
[0058] No método de acordo com a presente invenção, as reações de polimerização nas primeira e/ou segunda misturas reacionais podem ser terminadas por uma reação de tamponamento de extremidade do polímero ativo com um apropriado reagente de terminação nucleofílico. Numa modalidade preferida, a polimerização na segunda mistura reacional é tamponada na extremidade por um agente de terminação apropriado quando o peso molecular desejado é atingido. A reação de tamponamento final permite, assim, a produção de um polímero bem definido em termos de peso molecular e dispersibilidade.
[0059] Exemplos de reagentes de terminação que podem ser adequadamente utilizados como tamponamento de extremidade do polímero uniforme de peso molar elevado incluem: amônia, hidróxido de sódio ou de potássio em metanol, aminas primárias, secundárias ou terciárias (incluindo derivados de piperidina e piperizina), tióis e fosfinas.
[0060] O presente método oferece a vantagem de possibilitar a fabricação de polímeros uniformes de elevada massa molar. Preferivelmente, o polímero uniforme obtido pelo presente método tem um grau de polimerização de pelo menos 200, mais preferivelmente, de pelo menos 250, ainda mais preferivelmente, de pelo menos 300, e mais ainda preferivelmente, de pelo menos 400. Tipicamente, o grau de polimerização do polímero uniforme não excede a 10.000, mais particularmente, não excede a 4.000, ainda mais particularmente, não excede a 2.000.
[0061] Também, no caso do presente método, a dispersibilidade do polímero uniforme tende a aumentar com o aumento da massa molecular. Tipicamente, o polímero uniforme obtido pelo presente método apresenta um grau de polimerização de 250 e uma dispersibilidade inferior a um valor de θmax, em que θmax é calculado pela seguinte equação (equação 1): θmax = 1,2 + (DP-250)/8000, quando 250 < DP < 900; θmax = 1,28125 + (DP-900)/500, quando 900 < DP < 1000; θmax = 1,48125 + (DP-1000)/9770, quando 1000 < DP.
[0062] Mais preferivelmente, o polímero uniforme obtido pelo presente método apresenta uma dispersibilidade inferior a um valor de θmax, em que θmax é calculado pela seguinte equação (equação 2): θmax = 1,15 + (DP-250)/8000, quando 250 < DP < 900; θmax = 1,23125 + (DP-900)/500, quando 900 < DP < 1000; θmax = 1,43125 + (DP-1000)/9770, quando 1000 < DP.
[0063] Mais preferivelmente, o polímero uniforme obtido pelo presente método apresenta uma dispersibilidade inferior a um valor de θmax, em que θmax é calculado pela seguinte equação (equação 3): θmax = 1,1 + (DP-250)/8000, quando 250 < DP < 900; θmax = 1,18125 + (DP-900)/500, quando 900 < DP < 1000; θmax = 1,38125 + (DP-1000)/9770, quando 1000 < DP.
[0064] Na Tabela seguinte, são relacionados valores de θmax para diferentes valores de grau de polimerização (DP) das equações 1, 2 e 3:
Figure img0001
[0065] O polímero uniforme obtido pelo presente método apresenta, tipicamente, uma dispersibilidade inferior a 1,25, mais preferivelmente, inferior a 1,2, ainda mais preferivelmente, inferior a 1,15, mais ainda preferivelmente, inferior a 1,1, e ainda mais preferivelmente, inferior a 1,08.
[0066] A dispersibilidade dos polímeros da presente invenção pode ser determinada por cromatografia de exclusão de tamanho, utilizando como eluente hexafluoroisopropanol com trifluoroacetato de potássio (3 g/L).
[0067] O método de acordo com a presente invenção pode ser aplicado para produzir homopolímeros, copolímeros de blocos e polímeros estatísticos.
[0068] De preferência, o polímero uniforme produzido pelo presente método é um homopolímero ou um copolímero, em que pelo menos 50%, mais preferivelmente, pelo menos 70%, e ainda mais preferivelmente, pelo menos 90% das unidades repetidas são derivadas do monômero de iminoéter cíclico. Mais preferencialmente, o polímero uniforme é um homopolímero ou copolímero, que consiste apenas de monômeros de 2-oxazolina.
[0069] O método de acordo com a presente invenção pode opcionalmente compreender etapas adicionais para funcionalizar o polímero uniforme que é obtido pela polimerização da segunda mistura reacional. Assim, por exemplo, podem ser introduzidas porções funcionais na estrutura do polímero, que lhe permitem formar conjugados com uma porção ativa, tal como uma porção terapêutica, uma porção alvo ou de direcionamento, e/ou uma porção de diagnóstico. Estes conjugados podem adequadamente ser utilizados no tratamento terapêutico ou tratamento profilático ou de diagnóstico de uma doença ou distúrbio.
[0070] O polímero uniforme pode também ser funcionalizado através da introdução de porções eletrofílicas e/ou nucleofílicas em grupos pendurados e/ou na(s) extremidade(s) terminais do polímero. A introdução destas porções eletrofílicas e/ou nucleofílicas permite que o polímero participe de reações de reticulação com outros polímeros funcionalizados e/ou com agentes reticuladores. Os materiais reticulados assim obtidos podem ser adequadamente aplicados como um material para diversas aplicações e dispositivos médicos, tais como, conjugados poliméricos e dispersões sólidas/soluções.
[0071] O método de acordo com a presente invenção, preferivelmente, produz um polímero de polioxazolina uniforme, conforme definido abaixo.
[0072] Outro aspecto da presente invenção refere- se a um polímero que é obtido pelo método de polimerização aqui descrito.
[0073] Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se a um polímero de polioxazolina, compreendendo pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente, pelo menos 60% em peso, e mais ainda preferivelmente, pelo menos 80% em peso de unidades repetidas derivadas de um monômero de 2-oxazolina 2-substituído, selecionado dentre 2-metil-2- oxazolina, 2-etil-2-oxazolina, 2-n-propil-2-oxazolina, 2-i- propil-2-oxazolina e combinações dos mesmos, tendo o referido polímero um grau de polimerização (DP) de pelo menos 250, e uma dispersibilidade inferior a um valor de θmax, em que θmax é calculado pela seguinte equação: θmax = 1,2 + (DP-250)/8000, quando 250 < DP < 900; θmax = 1,28125 + (DP-900)/500, quando 900 < DP < 1000; θmax = 1,48125 + (DP-1000)/9770, quando 1000 < DP.
[0074] Mais preferivelmente, o polímero de polioxazolina apresenta uma dispersibilidade inferior a um valor de θmax, em que θmax é calculado pela seguinte equação: θmax = 1,15 + (DP-250)/8000, quando 250 < DP < 900; θmax = 1,23125 + (DP-900)/500, quando 900 < DP < 1000; θmax = 1,43125 + (DP-1000)/9770, quando 1000 < DP.
[0075] Mais preferivelmente, o polímero de polioxazolina apresenta uma dispersibilidade inferior a um valor de θmax, em que θmax é calculado pela seguinte equação: θmax = 1,1 + (DP-250)/8000, quando 250 < DP < 900; θmax = 1,18125 + (DP-900)/500, quando 900 < DP < 1000; θmax = 1,38125 + (DP-1000)/9770, quando 1000 < DP.
[0076] O polímero de polioxazolina da presente invenção é preferivelmente obtido pelo método de polimerização aqui descrito.
[0077] O polímero de polioxazolina, tipicamente, apresenta uma dispersibilidade inferior a 1,25, mais preferivelmente, inferior a 1,2, ainda mais preferivelmente, inferior a 1,15, mais ainda preferivelmente, inferior a 1,1, e ainda mais preferivelmente, inferior a 1,08.
[0078] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, o polímero de polioxazolina de acordo com a presente invenção compreende pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente, pelo menos 60% em peso, e mais ainda preferivelmente pelo menos 80% em peso de unidades repetidas derivadas de 2-etil-2-oxazolina.
[0079] De acordo com uma modalidade da invenção, o polímero de polioxazolina é um homopolímero, mais preferivelmente, um homopolímero de 2-etil-2-oxazolina.
[0080] De acordo com outra modalidade, o polímero de acordo com a presente invenção é um copolímero em que pelo menos 50%, preferivelmente, pelo menos 60%, e mais preferivelmente, pelo menos 80% das unidades repetidas são derivadas de 2-C1-3-alquil-2-oxazolinas.
[0081] O polímero de polioxazolina de acordo com a presente invenção é específico, pelo fato de combinar um elevado grau de polimerização com uma baixa (poli)dispersibilidade.
[0082] De acordo com uma modalidade preferida, o polímero de acordo com a presente invenção apresenta um grau de polimerização (DP) de pelo menos 350, mais preferivelmente, de pelo menos 400.
[0083] O polímero de polioxazolina da presente invenção pode conter porções funcionais na sua estrutura que lhe permitem formar conjugados com uma porção ativa, tal como, uma porção terapêutica, uma porção alvo ou de direcionamento e/ou uma porção de diagnóstico. Esses conjugados do polímero de acordo com a presente invenção podem, consequentemente, ser utilizados no tratamento terapêutico ou tratamento profilático ou de diagnóstico de uma doença ou distúrbio.
[0084] O polímero de polioxazolina da presente invenção também pode conter porções eletrofílicas e/ou nucleofílicas, que permitem a sua reticulação com outros polímeros e/ou com outros agentes reticuladores. As estruturas reticuladas assim obtidas podem ser adequadamente aplicadas como um material para diversas aplicações e dispositivos médicos.
[0085] O polímero de polioxazolina da presente invenção é preferencialmente obtido por um método de produção de um polímero uniforme, conforme aqui anteriormente definido.
[0086] Ainda outro aspecto da invenção refere-se a composições farmacêuticas ou a dispositivos médicos contendo um polímero de polioxazolina, conforme aqui anteriormente definido. Exemplos de composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem conjugados de polímero com fármacos, peptídeos ou proteínas, dispersões sólidas e soluções sólidas, bem como, outras formulações com fármacos, peptídeos ou proteínas.
[0087] Exemplos de dispositivos médicos que são abrangidos pela presente invenção incluem materiais adesivos de tecido e materiais de hidrogel.
[0088] A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.
EXEMPLOS Materiais e Métodos
[0089] O composto de 2-etil-2-oxazolina (EtOx) foi submetido à destilação fracionada, recolhendo-se uma fração central em ebulição a 128°C. Em seguida, foi agitado sobre sódio por diversos dias, desgaseificado e destilado para um reservatório limpo. O composto de 2-metil-2- oxazolina (MeOx) foi purificado de modo semelhante.
[0090] Os compostos de 2-isopropil-2-oxazolina e 2-n-propil-2-oxazolina foram sintetizados através de ciclo- condensação de Witte-Seeliger, e purificados conforme descrito para EtOx.
[0091] Um composto de 2-metoxicarboniletil-2- oxazolina (MestOx) foi sintetizado em um pote através de uma reação de duas etapas, do cloreto de ácido e do cloreto de etanolamina, e foi purificado por destilação sobre óxido de bário.
[0092] O composto de clorobenzeno foi lavado três vezes com ácido sulfúrico concentrado (10% do volume a lavar), três vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10% do volume) e três vezes com água. Em seguida, foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e depois submetido à destilação fracionada, depois, novamente seco por agitação com pentóxido de fósforo ou hidreto de cálcio, pelo menos durante a noite, antes da destilação.
[0093] O composto de sulfolano foi purificado pela adição de permanganato de potássio, seguido por metanol, filtração de dióxido de manganês seguido por destilação fracionada. O sulfolano fracionado foi destilado sobre hidreto de cálcio, depois sobre tetrafluoroborato de feniloxazolínio, e manuseado dentro de uma caixa seca.
[0094] Os sais iniciadores foram preparados por reação de 2-fenil-2-oxazolina recentemente destilada com um excesso do ácido apropriado (trifílico, tetrafluorobórico ou hexafluorofosfórico), com recristalização do produto pelo menos uma vez.
Procedimento de Polimerização
[0095] Uma ligação tipo ponte de destilação, limpa e seca, foi ligada a uma linha de vácuo através de uma entrada de cone, com um balão de Schlenk conectado em um lado, e um frasco de fundo redondo, dotado de três vias, conectado no outro. Barras de agitação revestidas com vidro ou Teflon foram colocadas em cada lado. O sistema foi submetido a vácuo e preenchido com argônio. Contra um contrafluxo de argônio foram adicionados 2-5 mL de cloreto de trimetilsilila (TMSCl) através da torneira no balão de Schlenk e o sistema foi isolado. O TMSCl foi congelado por imersão do balão em nitrogênio líquido e o sistema foi submetido a vácuo. Após o descongelamento, o TMSCl tornou- se o componente atmosférico primário e reagiu com os grupos hidroxila no vidro, tornando o sistema hidrofóbico. Após pelo menos 30 minutos, o sistema foi purgado com argônio, o TMSCl foi removido e os frascos foram lavados com água, acetona e éter de petróleo, antes de serem secos numa corrente de ar.
[0096] Um iniciador (cerca de 100 mg) foi adicionado ao balão de Schlenk para reagir com todas as impurezas de ruptura de cadeia (julgadas pela falta de coloração da mistura reacional final). Em seguida, outra quantidade de iniciador foi adicionada ao frasco receptor, no qual a polimerização principal deveria ser realizada, cuja quantidade era dependente da massa molar desejada do polímero. O sistema foi então submetido a vácuo durante 16 horas.
[0097] Para iniciar a polimerização, o sistema foi purgado com argônio seco e o solvente e o monômero foram injetados no balão de Schlenk, e deixados agitar durante uma hora. A solução foi então desgaseificada três vezes através das etapas de congelamento, bombeamento e descongelamento, utilizando nitrogênio líquido para a técnica de congelamento e destilação para o balão de polimerização. Depois de o frasco de polimerização ter sido descongelado e purgado com argônio seco, o frasco foi isolado mediante fechamento da torneira de três vias, desconectado da linha de vácuo e colocado em um banho de óleo pré-aquecido à temperatura na faixa de 42-60°C.
[0098] Para terminar a polimerização, o frasco foi conectado (através de uma mangueira de borracha de butila) a uma fonte de suprimento de argônio seco e (depois de retirada uma pequena amostra) foi utilizado um grande excesso de hidróxido de potássio (se um grupo terminal hidroxila fosse desejado), ou amônia (se um grupo terminal de amina) dissolvido em metanol tivesse sido adicionado. O polímero foi recuperado por precipitação em éter dietílico, seguido por filtração por sucção (para polímeros de peso molecular mais elevado, esse procedimento foi repetido por 2-3 vezes, para remover o monômero e o solvente que ficou cineticamente aprisionado) e seco durante a noite numa estufa a vácuo ou dissecador. Os polímeros solúveis em água foram então dissolvidos em água e liofilizados, para se obter o produto polimérico final na forma de um pó branco.
Análise de Polímeros
[0099] Foram utilizados vários sistemas de colunas diferentes para determinar a dispersibilidade. Quanto maior for a resolução, mais estreito será o pico do polímero. Em todos os casos os polímeros apresentaram picos estreitos, da mesma forma que os padrões de PMMA. 1. 2x PL HFIPGel e proteção - baixa resolução, faixa média de variação (parâmetro padrão, a menos que indicado em contrário) 2. 2x PSS PFG 100 Â e proteção - alta resolução, faixa limitada (especificação, 100-100.000 Da); 3. 2x PSS PFG Linear XL e proteção - média resolução, alta faixa de variação (especificação, 100-3.000.000 Da).
[0100] O peso molecular absoluto foi determinado por viscosimetria para uma série de polímeros sintetizados e representado graficamente em relação ao Mp medido, para derivar um fator de correção entre PEtOx e os padrões de calibração (PMMA) de 0,777 no conjunto de colunas HFIP 1.
[0101] A dispersibilidade foi determinada por cromatografia de exclusão de tamanho (SEC) , utilizando hexafluoroisopropanol com trifluoroacetato de potássio (3 g/L) como eluente. Devido ao alargamento instrumental causado por uma curva de calibração bastante íngreme (gradiente = -1,03167 min/log M), foi utilizado um método comparativo para corrigir os valores de dispersibilidade, utilizando o calibrador mais próximo como comparador e usando a seguinte equação:01/logB1 = o2/logB2 onde o = variância do desconhecido (1) e calibrador (2), e B2 é a dispersibilidade relatada do calibrador.
Exemplo 1
[0102] O polímero de poli(2—etil—2—oxazolina) de 40 kDa de peso nominal, portador de um grupo amina terminal, foi preparado por polimerização até uma conversão quase quantitativa.
[0103] Um sistema reacional foi carregado com 121,9 mg de H.PhOx.BF4 no recipiente de limpeza e 57,9 mg (246 μmoles) de H.PhOx.BF4 no recipiente de polimerização. Os compostos de clorobenzeno (20 mL) e 2-etil-2-oxazolina (10 mL, 99 mmoles, proporção de M:I = 403) foram injetados por seringa para dentro do vaso de limpeza contra um contrafluxo de argônio seco. A mistura reacional ficou amarela imediatamente após a dissolução do iniciador cristalino.
[0104] Após uma hora de agitação, os líquidos foram desgaseificados e estaticamente destilados no recipiente de polimerização e selados, sem desenvolvimento de cor no recipiente de polimerização. O recipiente de polimerização foi aquecido à temperatura de 42°C durante 21 dias e depois (após amostragem) terminou com amônia 7 N em metanol (1 mL), antes da precipitação em éter dietílico, produzindo 8,75 g (89% de rendimento) de um polímero branco, sendo o poli(2-etil-2-oxazolina) portador de um grupo terminal amina.
[0105] A coluna HFIP SEC revelou um pico monomodal, tão estreito quanto os padrões de PMMA utilizados para calibrar a coluna, conforme mostrado na Figura 1.
[0106] SEC (eluente HFIP com KTFA): Mp = 44.400 g/mol, Mn = 46.100 g/mol, B = 1,02.
Exemplo 2
[0107] Um polímero de poli(2—etil—2—oxazolina) de peso molecular muito elevado (cerca de 100 kDa) com uma amina terminal foi preparado como se segue.
[0108] Como no exemplo 1, foram colocados 95 mg de H.PhOx.BF4 no recipiente de limpeza e 10,41 mg (44,3 μmoles) no recipiente de polimerização. Foram adicionados clorobenzeno (20 mL) e 2-etil-2—oxazolina (10 mL, proporção de M:I = 2,236) e os líquidos manuseados como no Exemplo 1. A polimerização foi regularmente amostrada e terminada com 74% de conversão após 28 dias à temperatura de 42°C. A precipitação (3 rodadas) produziu 5,10 g (70% de rendimento) de um polímero branco, sendo o PEtOx portador de um grupo amino terminal.
[0109] A coluna HFIP SEC revelou um pico monomodal, tão estreito quanto os padrões de PMMA utilizados para calibrar a coluna, conforme mostrado na Figura 2.
[0110] SEC (eluente HFIP com KTFA): Mp = 111.200 g/mol, Mn = 94.100 g/mol, B = 1,02.
Exemplo 3
[0111] Seguindo o procedimento do exemplo 1, preparou-se uma série de polímeros de PEtOx com diferentes massas moleculares, e os resultados estão resumidos na Tabela 1. Esses polímeros foram analisados por viscosimetria online e foi determinado um fator de correção de 0,777 para HFIP. Os picos de eluição na HFIP foram verdadeiramente prejudiciais, assemelhando-se à largura dos padrões de PMMA.
Figure img0002
Exemplo 4
[0112] Um copolímero em bloco de (2-etil-2- oxazolina)(2-isopropil-2-oxazolina) com um grupo amino terminal foi preparado como segue.
[0113] Conforme os exemplos anteriores, foram adicionados ao recipiente de limpeza 64,5 mg de H.PhOx.BF4 e 10,19 mg (43,4 μmoles) ao recipiente de polimerização. Foram adicionados clorobenzeno (5 mL) e 2-etil-2-oxazolina (5 mL, proporção de M:I = 1,141) e os líquidos foram destilados dentro do recipiente de polimerização, com seguinte aquecimento à temperatura de 42°C. Após 45 horas, a reação foi amostrada, e o recipiente de polimerização conectado ao sistema de vácuo, desgaseificado e os líquidos destilados, seguido por bombeamento intenso. Foram destilados clorobenzeno (15 mL) e 2-isopropil-2-oxazolina (5 mL) a partir de 105,1 mg de H.PhOx.BF4 e a mistura foi polimerizada à temperatura de 42°C durante 110,75 horas, antes da terminação com amônia 7N, em metanol (0,5 mL), e precipitação, para proporcionar 0,98 g de um copolímero em bloco branco.
[0114] A coluna de HFIP SEC revelou picos monomodais, tão estreitos como os padrões de PMMA utilizados para calibrar a coluna, conforme ilustrado na Figura 3, tanto para o homopolímero como para o copolímero de di-bloco.
[0115] SEC (eluente HFIP com KTFA): Monobloco: Mp = 10.100 g/mol, Mn = 10.100 g/mol, B = 1,02; Di-bloco:Mp = 17.200 g/mol, Mn = 16.900 g/mol, B = 1,03.
Exemplo 5
[0116] Preparou-se um copolímero estatístico de 2-etil-2—oxazolina e 2-metoxicarboxietil-2-oxazolina (MestOx) com um terminal amino, como segue.
[0117] Conforme os exemplos anteriores, o recipiente de limpeza foi carregado com 96,4 mg de H.PhOx.BF4 e o recipiente de polimerização com 11,14 mg (47,4 μmoles). Foram adicionados clorobenzeno (10 mL), 2- etil-2-oxazolina (9 mL) e 2-metoxicarboxietil-2-oxazolina (1 mL, 1,16 g, 7,4 mmoles) (proporção de alimentação = 1,881:152:1) e manuseados conforme descrito nos exemplos anteriores.
[0118] Após 12 dias a mistura reacional foi terminada, conforme descrito nos exemplos anteriores, e 2,783 g de um pó branco, revelou através de ensaio de 1H- NMR, 13,1% de MestOx e 82,9% de EtOx.
[0119] A coluna de HFIP SEC revelou um pico monomodal, tão estreito como os padrões de PMMA utilizados para calibrar a coluna, conforme ilustrado na Figura 4.
[0120] SEC (eluente HFIP com KTFA): Mp = 84.200 g/mol, Mn = 74.200 g/mol, B = 1,02.
Exemplo 6
[0121] Um polímero de poli(2-etil-2-oxazolina) de 100 kDa portador de um grupo amino terminal foi preparado à temperatura de 60°C, como segue.
[0122] Conforme os exemplos anteriores, o recipiente de limpeza foi carregado com 114,0 mg de H.PhOx.BF4 e o recipiente de polimerização com 23,2 mg (98,7 μmoles). Foram adicionados e manipulados os compostos de clorobenzeno (30 mL) e 2-etil-2-oxazolina (10,2 mL, M/I = 1024), conforme descrito nos exemplos anteriores.
[0123] Após 549 horas à temperatura de 60°C, a reação foi terminada com um excesso de amônia metanólica. Após precipitação em éter, dissolução em água e liofilização foram isoladas 8,8 g (91%) de um pó branco fofo.
[0124] A coluna de HFIP SEC revelou um pico monomodal, tão estreito como os padrões de PMMA utilizados para calibrar a coluna, conforme mostrado na Figura 5.
[0125] SEC (eluente HFIP com KTFA, conjunto de coluna 3): Mp = 111.100 g/mol, não corrigido, B = 1,10.
Exemplo 7
[0126] Um copolímero na forma de tribloco, de poli(2-n-propil-2-oxazolina)(2-etil-2-oxazolina)(2-n- propil-2-oxazolina), foi preparado como segue.
[0127] Conforme os exemplos anteriores, o recipiente de limpeza foi carregado com 92,4 mg de H.PhOx.BF4 e o recipiente de polimerização com 39,4 mg. Bistetrafluoroborato de 1,3-fenileno-bisoxazolínio (100 μmol, um iniciador difuncional). Foram adicionados e manipulados os compostos de clorobenzeno (20 mL) e 2-etil- 2-oxazolina (10 mL, M/I = 1010), como nos exemplos anteriores. Após 114,5 horas à temperatura de 60°C, a reação foi amostrada e o recipiente de polimerização conectado à linha de vácuo, e os voláteis removidos por destilação e bombeamento. Clorobenzeno (20 mL) e 2-n- propil-2-oxazolina (10 mL, 88,5 mmol) foram destilados no recipiente de polimerização e a polimerização foi continuada à temperatura de 42°C durante 139,67 horas, antes da terminação com amônia metanólica.
[0128] Após precipitação em éter, dissolução em água e liofilização foram isoladas 13,1 g de um pó branco fofo. O ensaio de 1H-NMR revelou a composição ser composta de poli(nPrOx) 80 (EtOx) 500 (nPrOx) 80.
[0129] A coluna de HFIP SEC revelou tanto o homopolímero como o tribloco tendo picos monomodais, tão estreitos como os padrões de PMMA utilizados para calibrar a coluna, conforme mostrado na Figura 6.
[0130] SEC (HFIP com KTFA, conjunto de colunas 3) mostra o primeiro bloco tendo Mp = 106.200 g/mol (não corrigido), B = 1,02 e o tribloco tendo Mp = 143.600 g/mol (não corrigido), B = 1,03.
Exemplo 8
[0131] Um polímero de poli(2-etil-2-oxazolina) de 218 kDa portador de um grupo amino terminal foi preparado à temperatura de 60°C, como segue.
[0132] Conforme os exemplos anteriores, o recipiente de limpeza foi carregado com 75,6 mg de H.PhOx.BF4 e o recipiente de polimerização com 5,10 mg (21,7 μmoles). Foram injetados os compostos de clorobenzeno (30 mL) e 2-etil-2-oxazolina (10,2 mL, M/I = 4750), conforme descrito nos exemplos anteriores. Após 672 horas à temperatura de 60°C (54% de conversão), a reação foi terminada com um excesso de amônia metanólica. Após precipitação em éter, dissolução em água e liofilização foram isoladas 4,63 g de um pó branco fofo.
[0133] A coluna de HFIP SEC revelou um pico monomodal, tão estreito como os padrões de PMMA utilizados para calibrar a coluna, conforme mostrado na Figura 7.
[0134] SEC (eluente HFIP com KTFA): Mp = 218.000 g/mol, corrigido, B = 1,02.
Exemplo 9
[0135] Um polímero de poli(2-n-propil-2- oxazolina) de 10 kDa foi preparado como segue.
[0136] Conforme os exemplos anteriores, o recipiente de limpeza foi carregado com 185,0 mg de H.PhOx.BF4 e o recipiente de polimerização com 197,2 mg (0,84 mmoles). Foram injetados os compostos de clorobenzeno (30 mL) e 2-etil-2—oxazolina (10,2 mL, M/I = 107), conforme descrito nos exemplos anteriores. Após 192 horas à temperatura de 42°C a reação foi terminada com um excesso de amônia metanólica. Após precipitação em éter, dissolução em água e liofilização foram isoladas 9,5 g de um pó branco fofo.
[0137] A coluna de HFIP SEC revelou um pico monomodal, tão estreito como os padrões de PMMA utilizados para calibrar a coluna, conforme mostrado na Figura 8.
[0138] SEC (eluente HFIP com KTFA): Mp = 13.200 g/mol, corrigido, vs P(EtOx), B = 1,02.
Exemplo 10
[0139] Um polímero de poli(2-metil-2—oxazolina) de 50 kDa portador de um grupo amino terminal foi preparado como segue.
[0140] Conforme os exemplos anteriores, o recipiente de limpeza foi carregado com 12,0 mg de H.PhOx.BF4 e o recipiente de polimerização com 106,7 mg (0,45 mmoles). Foi injetado o composto de 2-metil-2- oxazolina (25 mL, M/I = 653), conforme descrito nos exemplos anteriores, e destilado no recipiente de polimerização. Depois, o recipiente de polimerização foi levado para dentro de uma caixa seca e foi adicionado sulfolano (83,7 mL). Após 216 horas à temperatura de 60°C, a reação foi terminada com um excesso de amônia metanólica. Após precipitação em éter, dissolução em água, diálise e liofilização foram isoladas 15 g de um pó branco fofo.
[0141] A coluna de HFIP SEC revelou um pico monomodal, tão estreito como os padrões de PMMA utilizados para calibrar a coluna, conforme mostrado na Figura 9.
[0142] SEC (eluente HFIP com KTFA): Mp = 104.800 g/mol, não corrigido, B = 1,11, não corrigido.

Claims (15)

1. Método de produção de um polímero uniforme de polioxazolina de massa molar elevada caracterizado pelo fato de que é por meio de polimerização catiônica de abertura de anel de um monômero de iminoéter cíclico com anel de 5 membros, dito polímero de polioxazolina compreendendo pelo menos 50% em peso de unidades repetidas derivadas de um monômero de 2-oxazolina 2-substituído selecionado a partir de 2-metil-2-oxazolina, 2-etil-2-oxazolina, 2-n-propil-2- oxazolina, 2-i-propil-2-oxazolina e combinações destes, dito polímero possuindo um grau de polimerização (DP) de pelo menos 250 e uma dispersibilidade inferior a um valor θmax, em que θmax é calculado pela seguinte equação: θmax = 1,15 + (DP-250)/8000, quando 250 < DP < 900; θmax = 1,23125 + (DP-900)/500, quando 900 < DP < 1000; θmax = 1,43125 + (DP-1000)/9770, quando 1000 < DP; o dito método compreendendo as seguintes etapas: (a) fornecer uma primeira mistura reacional líquida compreendendo monômero de iminoéter cíclico e, opcionalmente, um solvente; (b) polimerizar o monômero de iminoéter cíclico na primeira mistura reacional mediante polimerização catiônica de abertura de anel para produzir uma primeira mistura reacional polimerizada contendo (i) material polimerizado e (ii) um solvente e/ou monômero de iminoéter cíclico não reagido; (c) separar solvente e/ou monômero de iminoéter cíclico não reagido do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada; (d) fornecer uma segunda mistura reacional líquida contendo monômero de iminoéter cíclico e solvente, combinando o monômero de iminoéter cíclico não reagido separado e/ou o solvente separado com outros componentes; e (e) polimerizar o monômero de iminoéter cíclico na segunda mistura reacional por meio de polimerização catiônica de abertura de anel, para produzir um polímero uniforme possuindo um grau de polimerização (DP) de pelo menos 100.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o monômero de iminoéter cíclico é uma oxazolina opcionalmente substituída, preferivelmente uma 2-oxazolina opcionalmente 2-substituída.
3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o solvente e/ou o monômero de iminoéter cíclico não reagido é separado do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada por meio de destilação, preferivelmente, por meio de destilação criogênica.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o solvente é separado do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada e o solvente separado é combinado com o monômero de iminoéter cíclico para produzir a segunda mistura reacional líquida.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o monômero de iminoéter cíclico não reagido é separado do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada, e o monômero de iminoéter cíclico separado não reagido é combinado com o solvente para produzir a segunda mistura reacional líquida.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente e o monômero de iminoéter cíclico não reagido são separados do material polimerizado contido na primeira mistura reacional polimerizada e combinados com outros componentes para produzir a segunda mistura reacional líquida.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que o solvente e/ou o monômero de iminoéter cíclico não reagido que é separado do material polimerizado contém menos de 10 ppm de material polimerizado.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o polímero uniforme possui um grau de polimerização superior a 200, preferivelmente superior a 250, mais preferivelmente superior a 400.
9. Polímero de polioxazolina caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos 50% em peso de unidades repetidas derivadas de um monômero de 2-oxazolina 2- substituído, selecionado a partir de 2-metil-2-oxazolina, 2- etil-2-oxazolina, 2-n-propil-2-oxazolina, 2-i-propil-2- oxazolina e combinações destes, dito polímero possuindo um grau de polimerização (DP) de pelo menos 250 e uma dispersibilidade inferior a um valor θmax, onde θmax é calculado pela seguinte equação: θmax = 1,2 + (DP-250)/8000, quando 250 < DP < 900; θmax = 1,28125 + (DP-900)/500, quando 900 < DP < 1000; θmax = 1,48125 + (DP-1000)/9770, quando 1000 < DP.
10. Polímero, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a 2-oxazolina 2-substituída é 2-etil-oxazolina.
11. Polímero, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o polímero apresenta um grau de polimerização (DP) de pelo menos 350, preferivelmente, de pelo menos 400.
12. Polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o polímero possui uma dispersibilidade inferior a um valor θmax, em que θmax é calculado pela seguinte equação: θmax = 1,15 + (DP-250)/8000, quando 250 < DP < 900; θmax = 1,23125 + (DP-900)/500, quando 900 < DP < 1000; θmax = 1,43125 + (DP-1000)/9770, quando 1000 < DP.
13. Polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que o polímero possui uma dispersibilidade inferior a 1,25, preferivelmente, inferior a 1,2.
14. Polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que o polímero é obtido por um método, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
15. Composições farmacêuticas ou dispositivos médicos caracterizado pelo fato de que contém um polímero, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 13.
BR112017000911-0A 2014-07-18 2015-07-10 Método para preparação de polímeros uniformes de iminoéter cíclico tendo massa molar elevada BR112017000911B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14177587.4 2014-07-18
EP14177587 2014-07-18
PCT/EP2015/065829 WO2016008817A1 (en) 2014-07-18 2015-07-10 Method for the preparation of uniform, high molar mass cyclic imino ether polymers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112017000911A2 BR112017000911A2 (pt) 2017-11-14
BR112017000911B1 true BR112017000911B1 (pt) 2023-04-11

Family

ID=51220407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112017000911-0A BR112017000911B1 (pt) 2014-07-18 2015-07-10 Método para preparação de polímeros uniformes de iminoéter cíclico tendo massa molar elevada

Country Status (9)

Country Link
US (2) US10118991B2 (pt)
EP (1) EP3204442B1 (pt)
JP (1) JP6791556B2 (pt)
CN (1) CN107075115B (pt)
AU (1) AU2015289329B2 (pt)
BR (1) BR112017000911B1 (pt)
CA (1) CA2955301C (pt)
ES (1) ES2701172T3 (pt)
WO (1) WO2016008817A1 (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017182610A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Universiteit Gent Methods for the preparation of cyclic imino ether polymers
JP7227151B2 (ja) 2017-03-22 2023-02-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 眼障害の治療のために最適化された抗体組成物
EP3764994A1 (en) 2018-03-16 2021-01-20 Universiteit Gent Drug formulations comprising polyoxazolines as matrix excipient
WO2020099553A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Universiteit Gent Poly(2-oxazoline)s and methods for preparing them
EP3741832B1 (en) * 2019-05-24 2022-06-01 Infineum International Limited Nitrogen-containing lubricating oil additives
EP4222248A1 (en) 2020-09-30 2023-08-09 Universiteit Maastricht 3d structures for cell growth

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1445621A1 (de) 1964-03-18 1969-03-13 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Reinigung von delta?-Oxazolinen
US4281137A (en) 1980-02-20 1981-07-28 The Dow Chemical Company Purification of 2-oxazolines
EP1930361B1 (en) * 2005-09-01 2014-04-16 Japan Science and Technology Agency Random copolymer of oxazoline
EP2134181A4 (en) * 2007-02-28 2011-09-28 Serina Therapeutics Inc ACTIVATED POLYOXAZOLINS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF
US20100197888A1 (en) 2007-07-31 2010-08-05 Polyplus Transfection Method for Manufacturing Linear Polyethylenimine (PEI) for Transfection Purpose and Linear PEI Obtained with Such Method
JP5560436B2 (ja) * 2010-02-05 2014-07-30 Ｊｆｅケミカル株式会社 ＭｎＺｎＮｉ系フェライト
WO2011162366A1 (ja) 2010-06-25 2011-12-29 東レ株式会社 水溶性ポリマー及び水溶性ナノ粒子複合体
US9180202B2 (en) * 2012-01-02 2015-11-10 Universiteit Gent Polyoxazoline polymers and methods for their preparation, conjugates of these polymers and medical uses thereof
US20160130396A1 (en) * 2013-03-15 2016-05-12 Basf Se Polyoxazoline Chelating Agent

Also Published As

Publication number Publication date
US10781287B2 (en) 2020-09-22
JP6791556B2 (ja) 2020-11-25
CA2955301C (en) 2023-01-17
CN107075115A (zh) 2017-08-18
CA2955301A1 (en) 2016-01-21
CN107075115B (zh) 2020-05-29
US10118991B2 (en) 2018-11-06
EP3204442A1 (en) 2017-08-16
ES2701172T3 (es) 2019-02-21
JP2017529412A (ja) 2017-10-05
US20180346649A1 (en) 2018-12-06
WO2016008817A1 (en) 2016-01-21
AU2015289329B2 (en) 2018-12-06
AU2015289329A1 (en) 2017-01-19
US20170210853A1 (en) 2017-07-27
EP3204442B1 (en) 2018-09-12
BR112017000911A2 (pt) 2017-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112017000911B1 (pt) Método para preparação de polímeros uniformes de iminoéter cíclico tendo massa molar elevada
Cesana et al. First poly (2‐oxazoline) s with pendant amino groups
US10702610B2 (en) Method of making sulfur-containing polymers from hexahydrotriazine and dithiol precursors
WO2009157279A1 (ja) シスプラチン配位化合物の液体組成物
Zhang et al. Fabrication and evaluation of a novel polymeric hydrogel of carboxymethyl chitosan-g-polyacrylic acid (CMC-g-PAA) for oral insulin delivery
US10287401B2 (en) Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
CN112028900B (zh) 光控原位溴-碘转换rdrp法合成星形聚合物及单分子胶束
WO2016052463A1 (ja) ポリ（エチレングリコール）－ｂ－ポリ（ハロメチルスチレン）並びにその誘導体及び製造方法
Liu et al. Facile One‐Pot Approach for Preparing Functionalized Polymeric Nanoparticles via ROMP
Garcia et al. Water soluble triblock and pentablock poly (methacryloyl nucleosides) from copper-mediated living radical polymerisation using PEG macroinitiators
CN108586738B (zh) 一种线性聚乙烯亚胺嵌段共聚物的合成方法
Ferruti et al. Hetero‐difunctional dimers as building blocks for the synthesis of poly (amidoamine) s with hetero‐difunctional chain terminals and their derivatives
Kong et al. Synthesis of water soluble polyrotaxanes by end-capping polypseudo-rotaxanes of γ-CDs with PHEMA-PPO-PEO-PPO-PHEMA using ATRP of MPC
US9676891B2 (en) Synthesis of dynamic covalent 3D constructs
US20200199298A1 (en) Hydrogels from dynamic covalent networks
Zhang et al. Facile synthesis of thermosensitive functional polyaspartamide derivatives by click chemistry
Rogers et al. Designing single trigger/dual-response release and degradation into amine-functional hyperbranched-polydendron nanoprecipitates
WO2018016513A1 (ja) 末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法
Li et al. Self‐assembly Promoted Crystallization of Diblock Copolypeptoids in Solution
Tian et al. A Robust, Open-Flask, Moisture-Tolerant, and Scalable Route to Unprotected α/β-Amino Acid N-Carboxyanhydrides
CN115135694B (zh) 用于药物递送应用的聚合物赋形剂
WO2018186014A1 (ja) ポリアミド組成物
JP2018016671A (ja) アルキル化ポリロタキサンの製造方法
Wisian-Neilson 10 Polyphosphazenes from Condensation Polymerization
Mukherjee Dynamic-covalent macromolecular architectures composed of reversible oxime bonds

Legal Events

Date Code Title Description
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Ipc: A61K 47/00 (2006.01), C08G 73/02 (2006.01), C08L 7

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 10/07/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS