CN115135694B - 用于药物递送应用的聚合物赋形剂 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及聚合物化学领域，更尤其涉及包含聚(肌氨酸)嵌段和D,L‑混合聚(氨基酸)嵌段的多嵌段共聚物及其用途。

Description

用于药物递送应用的聚合物赋形剂
技术领域
本公开内容涉及聚合物化学领域，更尤其涉及多嵌段聚(氨基酸)共聚物及其用途。
背景技术
聚合物赋形剂通常用于配制药物活性成分(API)。这些聚合物用于帮助片剂的溶解、提供粘结剂或改变口服制剂的粘度。在一些情形下，聚合物赋形剂用于增加疏水性API的水溶性。聚(乙二醇)(PEG)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PGLA)和环糊精(CD)是在药物开发中常规使用以改善疏水性API的溶解度的聚合物赋形剂的非限制性实例。然而，当这些药典赋形剂不能充分溶解疏水性药物时，很少有选择。在此情况下，可以对API进行化学改性以增加其在水中的溶解度(例如前药或产生新的API，例如聚合物-药物共轭物)，可以放弃化合物，或者可以开发新的非药典赋形剂。通常，这些新赋形剂是为感兴趣的API定制设计的。由学术团体开发的溶解特定API的许多药物递送技术证明了这一点。除非新药产品发展到商业阶段，否则公众对这些溶解度增强性赋形剂的合成、毒性和效用知之甚少。
因此，并且不希望受任何特定理论的束缚，期望开发具有溶解宽范围的疏水性API的广泛效用的聚合物赋形剂。此类赋形剂将需要包封无定形的高log P化合物(通俗地称为"油脂球(grease ball)")以及高度结晶的疏水性API(通俗地称为"砖粉(brickdust)")。
聚合物胶束代表一种增溶疏水性化合物的方法。聚合物胶束通过将两亲性嵌段共聚物热力学自组装成核-壳型结构而形成(参见：Yu，K.等人Macromolecules 1996，29(19)，6359；A.等人Adv.Drug Deliv.Rev.2012，64，270)。对于水溶液中的聚合物胶束，聚合物的亲水性嵌段形成胶束的冠，而疏水性嵌段形成核。如果胶束形成在另外的疏水性分子(例如疏水性药物)存在下进行，则疏水性化合物将自发地导向并螯合在聚合物胶束的疏水性核中。疏水性药物通过聚合物胶束的亲水性冠变得水溶性。重要的是要注意，在这种特定应用中，药物被物理截留而不是化学结合到聚合物链上。
文献中已经报道了很多用于药物递送应用的两亲性嵌段共聚物(参见：Kedar，U.等人Nanomedicine 2010，6(6)，714；Ahmad，Z.等人RSC Adv.2014，33，17028；Kataoka，K.等人Adv.Drug Delivery Rev.2001，47(1)，113)。PEG-PGLA、PEG-PLA、PEG-聚(氨基酸)、聚(丙烯酸酯)-嵌段-聚(甲基丙烯酸酯)及其衍生物都是已被研究用于基于聚合物胶束的药物递送应用的常见聚合物。这些聚合物中的大部分包括使用PEG作为亲水性组分。PEG广泛地认为是无毒、非免疫原性化合物，在食品、化妆品和药品中使用数十年。然而，最近的研究已经开始表明，可能存在对含PEG材料的免疫原性应答，特别是对于静脉内产品(参见：Garay，R.等人，Expert Opin.Drug Delivery，2012，1319-1323；Yang，Q.等人，Anal.Chem.2016，88(23)，11804-11812；Wenande，E.等人，Clin.Exp.Allergy，2016，46(7)，907-922.；Webster，R.Drug Metab.Dispos，2007，35(1)，9-16)。这种含有PEG的药物产品还可以产生输注相关反应(参见：Browne，E.K.等人J.Pediatr Oncolo.Nurs.2018，35(2)，103)。此外，高纯度的药学上可接受的PEG衍生物的制造涉及环氧乙烷的极其危险的聚合，并且产物中即使痕量杂质也可能对其应用具有显著影响(参见：Vojkovsky，T.等人Polymer，2016，105，72-78；Sill，K.等人Biomacromolecules 2017，18(6)，1874-1884)。这可以使含PEG的药物的利用昂贵，因此对于某些应用成本过高。
通常用于药物递送应用的其它聚合物基于丙烯酸酯或其它乙烯基聚合物化学物质。此类聚合物通过乙烯基单体的阴离子或自由基聚合制备。通常，这些单体如丙烯酸丁酯是强敏化剂。此外，这些聚合物虽然是生物相容的，但不会在体内降解，因为聚合物主链仅由碳-碳键构成。
发明内容
发明概要
本公开内容涉及包含亲水性聚(肌氨酸)嵌段和疏水性聚(氨基酸)嵌段的多嵌段共聚物，所述疏水性聚(氨基酸)嵌段包含D-和L-氨基酸的混合物。所述多嵌段共聚物可以通过相应的氨基酸N-羧酸酐的聚合来合成。如本文所述，多嵌段共聚物可用于包封疏水性分子，这增加了分子在水溶液中的溶解度。本公开内容的组合物包括含多嵌段共聚物和疏水性药物的药物产品。这样的组合物增加了所述疏水性药物在通常用于肠胃外给药的稀释剂中的溶解度。本文还提供了制备本文所述的组合物或单位剂型的方法。
附图说明
图1.在5.0mg/kg的当量紫杉醇(paclitaxel)剂量下，TYN-21对比白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)的大鼠药代动力学曲线。
本公开内容某些实施方案的详细说明
1.一般说明：
如本文所述的那样，本公开内容涉及多嵌段聚(氨基酸)共聚物。第一嵌段是亲水性聚(肌氨酸)嵌段，第二嵌段是包含D-和L-氨基酸的混合物的疏水性聚(氨基酸)嵌段。这样的共聚物可以在水溶液中自发地自组装成胶束结构，其中亲水性聚(肌氨酸)嵌段形成胶束的冠，并且疏水性聚(氨基酸)嵌段形成胶束的核。如果在这种组装期间存在疏水性分子(例如，API、化合物、药物或药物活性剂)，则其可以螯合(sequester)在胶束的疏水性部分中。这将具有增加疏水性分子在水溶液中的溶解度的效果。聚(肌氨酸)嵌段的酰胺主链可以采用顺式和反式构型，而包含D-和L-氨基酸的混合物的聚(氨基酸)嵌段将破坏二级和三级结构的形成。不希望受任何特定理论的束缚，据信这两种性质一起增加了旋转自由度，这允许多嵌段聚(氨基酸)共聚物呈现许多构象，这促进缔合的疏水性分子找到最低可能的能态。应当理解，如果疏水性分子是疏水性药物，则本公开内容的组合物将可用于使用常规水性稀释剂(例如盐水或D5W)的肠胃外给药，而不需要另外的增溶剂，例如Cremophor EL(聚氧乙基化蓖麻油)。本领域普通技术人员将认识到消除对Cremophor EL的需要的优点，因为已知Cremophor EL引起几种输注(infusion)相关的副作用，包括支气管痉挛、低血压、周围神经病变和过敏反应。这些副作用需要用H1和H2拮抗剂预先给药并延长输注时间，以减少基于Cremophor EL的紫杉醇制剂的过敏反应(参见：Authier，N.等人，Neurotox.Res.2001，3，301-306；Gelderblom，H.等人，Eur.J.Cancer 2001，37，1590-1598；Brat，D.等人，Pharmacology Exp.1992,261,803-810；Windebank，A.J.等人，J.PharmacologyExp.Ther.1994,268,1051-1056；Van Zuylen，L.等人，Investigational New Drugs，2001，19,125-141)。Cremophor EL也与标准静脉内管不相容，因为它从聚氯乙烯(PVC)材料中提取增塑剂DEHP(邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯)。此外，用Cremophor EL(例如紫杉醇)配制的药物可以截留在Cremophor胶束中，这导致非线性药代动力学(参见：Sparreboom，A.等人，Cancer Res，1999，59,1454-1457)。
在一些实施方案中，本公开内容的聚(氨基酸)共聚物可通过相应的氨基酸N-羧酸酐(NCA)的聚合来制备。本公开内容的多嵌段共聚物可以通过肌氨酸NCA和随后D-和L-氨基酸NCA的混合物的顺序聚合来制备。在一些实施方案中，聚合在单一溶剂中进行，并且经由用单一反溶剂沉淀来离析最终共聚物。溶剂和反应试剂“按收到时原样”使用，没有采取进一步的步骤来纯化或排除空气和/或水分(例如Schlenk技术)，如NCA聚合中通常使用的那样(参见：Aliferis，T.等人Biomacromolecules 2004，5(5)，1653.；Deming，T.J.等人Nature 1997，390(6658)，386；Kricheldorf，H.R.α-amino acid-N-carboxy-anhydridesand related heterocycles：syntheses，properties，peptide synthesis，polymerization，Berlin，Springer-Verlag，2011)。应当理解，这将使与制备聚(氨基酸)共聚物相关的成本最小化，特别是在良好制造规范(Good Manufacturing Practice,GMP)指导下的商业规模上，因为在释放试验期间需要获得和定量最少数量的溶剂。
2.定义：
以下是本文用于描述本公开的各种术语的定义，并且通过本文公开的实施方案、子实施方案和种类进一步说明。除非在特定情况下单独地或作为较大组的一部分另有说明，否则这些定义适用于在整个说明书中使用的术语。
对于本公开内容来说，化学元素根据元素周期表，CRC Handbook of Chemistryand Physics，第100版鉴定。另外，有机化学的一般原理描述于：Sorrell，T.OrganicChemistry，第2版，Sausalito，University Science Books，2005；和Smith，M.B.March'sAdvanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第7版，New York，J.John Wiley&Sons，2001，其全部内容通过引用并入本文。
当提及诸如量、持续时间等的可测量值时，术语"约"是指与指定值偏差±20％，或在一些情况下，±10％，或在一些情况下，±5％，或在一些情况下±2％，或在一些情况下±1％，或在一些情况下±0.1％，因为这样的偏差适合于执行本公开内容。
应理解，术语"TFS-1"、"聚(肌氨酸)175-嵌段-聚(D-亮氨酸35-共聚-酪氨酸25)"、"PSar175-P(dLeu35/Tyr25)"、"聚[Sar175]-嵌段-聚-[D-Leu35-共聚-L-Tyr25]"和具有以下结构的共聚物：
都表示相同化合物并可以互换地使用。
应理解，术语"TFS-2"、"聚(肌氨酸)175-嵌段-聚(d-亮氨酸30-共聚-酪氨酸20)"、"PSar175-P(dLeu30/Tyr20)"、"聚[Sar175]-嵌段-聚-[D-Leu30-共-L-Tyr20]"和具有以下结构的共聚物：
都表示相同化合物并可以互换地使用。
应理解，术语"TFS-3"、"聚(肌氨酸)235-嵌段-聚(d-苯基丙氨酸10-共聚-酪氨酸30)"、"PSar235-P(dPhe10/Tyr30)"、"聚[Sar235]-嵌段-聚-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30]"和具有以下结构的共聚物：
都表示相同化合物并可以互换地使用。
本文所使用的术语"嵌段共聚物"是指包含两个或更多个聚(氨基酸)部分的聚合物。如本文所述，一个或多个氨基酸嵌段可以是"混合嵌段"，这意味着这些嵌段可以含有氨基酸单体的混合物，从而产生本公开内容的嵌段共聚物。本领域技术人员将认识到，单体重复单元由围绕重复单体单元描绘的括号定义。括号右下方的数字(或表示数值范围的字母)表示存在于聚合物链中的单体单元的数目。在仅一种单体代表嵌段(例如均聚物)的情况下，嵌段将仅由括号表示。在混合嵌段的情况下，多种单体包含单个连续嵌段。应当理解，括号将限定一部分或嵌段。例如，一个嵌段可以由四个单独的单体组成，每个单体由它们自己的单独的一组括号和存在的重复单元的数量定义。所有四组括号将被一组括号包围，表示所有四种这些单体以无规或接近无规的顺序组合以包含混合嵌段。为清楚起见，[BCADDCBADABCDABC]的无规混合嵌段将简写为[(A)4(B)4(C)4(D)4]。
如本文所用，上述单体重复单元是表示构成聚合物链的单体单元的平均数的数值。例如，由(A)10表示的聚合物对应于由连接在一起的十个"A"单体单元组成的聚合物。本领域普通技术人员将认识到，在这种情况下，数字10将表示平均值为10的数字分布。这种分布的宽度由多分散指数(PDI)表示。1.0的PDI表示其中每个链长完全相同的聚合物(例如，蛋白质)。2.0的PDI表示其中链长具有高斯分布的聚合物。本公开内容的聚合物通常具有小于1.20的PDI。
本文所使用的"多嵌段共聚物"或"共聚物"是指包含两个或更多个聚(氨基酸)嵌段的聚合物。
本文所使用的术语"聚(氨基酸)"或"氨基酸嵌段"是指共价连接的氨基酸链，其中每个单体是氨基酸单元。此类氨基酸单元包括天然和非天然氨基酸。此类聚(氨基酸)包括具有适当保护的官能团的那些。例如，氨基酸单体可以具有羟基或氨基部分，其非必要地在适当时被羟基保护基团或胺保护基团保护。如本文所用，氨基酸嵌段包含一个或多个单体或一组两个或更多个单体。在某些实施方案中，氨基酸嵌段包含一个或多个单体，使得整个嵌段是亲水的或疏水的。在还有的其它实施方案中，本公开内容的氨基酸嵌段包括无规氨基酸嵌段，包括含氨基酸残基混合物的嵌段。示例性聚(氨基酸)包括聚(D-亮氨酸-共聚-酪氨酸)和聚(D-苯基丙氨酸-共聚-酪氨酸)。
本文所使用的术语"D,L-混合聚(氨基酸)嵌段"是指其中聚(氨基酸)由D-和L-构型的氨基酸混合物组成的聚(氨基酸)嵌段。在某些实施方案中，D,L-混合聚(氨基酸)嵌段是疏水性的。在其它实施方案中，D,L-混合聚(氨基酸)嵌段由D-构型疏水性氨基酸和L-构型亲水性氨基酸侧链基团的混合物组成，使得包含的整个聚(氨基酸)嵌段是疏水性的。
本文所使用的短语"天然氨基酸"是指天然存在于蛋白质中的任何氨基酸和天然存在于自然界中的那些氨基酸。此类天然氨基酸包括非极性或疏水性氨基酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸和脯氨酸。半胱氨酸有时被分类为非极性或疏水性的，并且其它时候被分类为极性的。天然氨基酸还包括极性或亲水性氨基酸，例如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸(当带电荷时也称为天冬氨酸盐)、谷氨酸(当带电荷时也称为谷氨酸盐)、天冬酰胺和谷氨酰胺。某些极性或亲水性氨基酸具有带电荷的侧链。此类带电荷的氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。本领域普通技术人员将认识到，极性或亲水性氨基酸侧链的保护可以使该氨基酸变得非极性。例如，适当保护的酪氨酸羟基可以通过保护羟基使酪氨酸变得非极性和疏水性。为清楚起见，肌氨酸是自然界中天然存在的氨基酸。
本文所使用的短语"天然氨基酸侧链基团"是指如本文所定义的任何天然氨基酸的侧链基团。为清楚起见，侧链基团-CH3将表示氨基酸丙氨酸，一种天然氨基酸侧链基团。
本文所使用的短语"非天然氨基酸"是指未包括在蛋白质中天然存在的那些氨基酸的列表中的任何氨基酸，并且如上所述天然存在于自然界中。非天然氨基酸还包括高丝氨酸、鸟氨酸和甲状腺素。示例性非天然氨基酸包括β-三苯甲基-天冬酰胺、β-苄基-天冬氨酸酯、S-苄基-半胱氨酸、环己基甘氨酸、γ-苄基-谷氨酸酯、γ-叔丁基-谷氨酸酯、ε-三氟乙酰基-赖氨酸、ε-Boc-赖氨酸、ε-苄基-赖氨酸、β-苄基-丝氨酸、O-乙酰基-酪氨酸。其它非天然氨基酸包括经改性氨基酸，包括N-烷基化、环化、磷酸化、乙酰化、酰胺化、叠氮基化(azidylated)、经标记等的那些氨基酸。
本文所使用的短语"非天然氨基酸侧链基团"是指如本文所定义的任何非天然氨基酸的侧链基团。为清楚起见，侧链基团-(CH2)2CO2CH2C6H5将表示γ-苄基-谷氨酸酯，一种非天然氨基酸侧链基团。
本文所使用的术语"氨基酸"应理解为通用术语，并且涵盖天然氨基酸和非天然氨基酸。术语"D-氨基酸"应理解为是指具有D-构型的天然或非天然氨基酸。术语"L-氨基酸"应理解为是指具有L-构型的天然或非天然氨基酸。
本文所使用的术语"立构规整度"是指聚(氨基酸)嵌段的立体化学。由单一立体异构体(例如所有L异构体)组成的聚(氨基酸)嵌段称为"全同立构的"。由无规掺入的D-和L-氨基酸单体组成的聚(氨基酸)称为"无规立构"聚合物。具有交替立体化学的聚(氨基酸)(例如…DLDLDL…)称为"间同立构"聚合物。聚合物立构规整度更详细地描述于：Odian，G.Principles of Polymerization，第4版，New York，John Wiley&Sons，1991，其全部内容通过引用并入本文。
本文所使用的短语"活性聚合物链端"是指由聚合反应产生的末端，其保持与另外的单体或与聚合终止剂进一步反应的能力。
本文所使用的术语"终止"是指通过活性聚合物与适当化合物的反应将端基连接到聚合物链端。或者，术语"终止"可以指将端基连接到聚合物链的胺或羟基端或其衍生物。
本文所使用的术语"聚合终止剂"与术语"聚合封端剂"可互换使用，并且是指与活性聚合物链端反应以提供具有端基的聚合物的化合物。或者，术语"聚合终止剂"可以指与聚合物链的胺或羟基末端或其衍生物反应以提供具有端基的聚合物的化合物。
本文所使用的术语"聚合引发剂"是指以导致所需单体聚合的方式与所需单体反应或其阴离子或游离碱形式与所需单体反应的化合物。在某些实施方案中，聚合引发剂是胺。
本文所使用的术语"脂族"或"脂族基团"表示烃结构部分，其可以是直链(即，未支化)、支化或环状(包括稠合、桥联和螺稠合多环)，并且可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元，但其不是芳族的。除非另有规定，否则脂族基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-10个碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-8个碳原子。在还有的其它实施方案中，脂族基团含有1-6个碳原子，并且在还有的实施方案中，脂族基团含有1-4个碳原子。脂族基团中存在的碳原子数也可以在叙述所述脂族基团之前定义。例如，术语(C1-C6)脂族是指包含1至6个碳原子的如本文所定义的脂族基团。具体地，本公开内容旨在包括这样的范围的成员的每个单独的子组合。特别地，术语(C1-C6)脂族旨在包括C1脂族(例如甲基)、C2脂族(例如乙基、亚乙基或亚乙炔基)、C3脂族、C4脂族、C5脂族和C6脂族)。脂族基团包括但不限于，线性或支化烷基、烯基和炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语"杂原子"意指氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个。这包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式，或；杂环的可取代的氮，包括＝N-(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、-NH-(如在吡咯烷基中)或-(如在N-取代的吡咯烷基中)。
本文所使用的术语"不饱和"意指结构部分具有一个或多个不饱和单元。
单独使用或作为如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中的较大结构部分的一部分使用的术语"芳基"是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中环系中的至少一个环是芳族的，并且其中环系中的每个环含有三至七个环成员。术语"芳基"可与术语"芳基环"互换使用。
如本文所述的那样，本公开内容的化合物可含有"非必要取代的"结构部分。一般而言，术语"取代的"，无论前面是否有术语"非必要地"，是指指定结构部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。在一些实施方案中，"非必要取代的"基团可以在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定基团的取代基取代时，每个位置处的取代基可以相同或不同。在一些实施方案中，"非必要取代的"基团是指含0-5个独立地选自指定基团的取代基的基团。在一些实施方案中，"非必要取代的"基团是指含0-3个独立地选自指定基团的取代基的基团。本公开内容设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。本文所使用的术语"稳定的"是指当经受允许其生产、检测以及在某些实施方案中其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时基本上不改变的化合物。
"非必要取代的"基团的可取代碳原子上的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0– 4Ro；-(CH2)0–4ORo；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0–4CH(ORo)2；-(CH2)0–4SRo；-(CH2)0–4Ph，其可以取代有Ro；-(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可以取代有Ro；-CH＝CHPh，其可以取代有Ro；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0–4N(Ro)2；-(CH2)0–4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0–4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0–4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0–4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0–4C(O)ORo；-(CH2)0–4C(O)SRo；-(CH2)0–4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0–4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-,SC(S)SRo；-(CH2)0–4SC(O)Ro；-(CH2)0–4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo,-(CH2)0–4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0–4SSRo；-(CH2)0–4S(O)2Ro；-(CH2)0–4S(O)2ORo；-(CH2)0–4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0–4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支化亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支化亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如下限定那样被取代并且独立地是氢、C1-6脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0–1Ph或含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，但是两个独立出现的Ro与介于其间的原子(一个或多个)一起形成含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下限定那样被取代。
Ro(或由两个独立出现的Ro与介于其间的原子一起形成的环)上的一价取代基独立地为卤素、-(CH2)0–2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0–2OH、-(CH2)0–2OR·、-(CH2)0–2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0–2C(O)R·、-(CH2)0–2C(O)OH、-(CH2)0–2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0–2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0–2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支化亚烷基)C(O)OR·或-SSR·其中每个R·是未被取代的或在前面有"卤代"时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或含0-4个独立地选自氮、氧的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的此类二价取代基包括＝O和＝S。
"非必要取代的"基团的饱和碳原子上的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–或–S(C(R* 2))2– 3S–，其中每次独立出现的R*选自氢、可如下文所限定那样被取代的C1-6脂族基、或含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。与"非必要取代的"基团的邻位可取代碳结合的二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所限定那样被取代的C1-6脂族基、或含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。与"非必要取代的"基团的邻位可取代的亚甲基碳键合的四价取代基是当用带有它的亚甲基描绘时由表示的六羰基二钴簇合物。
R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未被取代的或在前面有"卤代"时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
"非必要取代的"基团的可取代氮上的合适取代基包括 或/>其中每个/>独立地是氢、可以如下所限定那样被取代的C1-6脂族基、未取代的-OPh、或含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管有上述定义，但是两个独立出现的/>与它们之间的原子(一个或多个)一起形成含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2其中每个R·是未取代的或在前面有"卤代"时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、O(CH2)0-1Ph或含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
在一些实施方案中，"非必要取代的脂族"基团是指被0-5个选自卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、苯基、叠氮基或炔烃的取代基取代的如上面所限定的脂族基团，其中所述苯基被0-5个选自卤素、-CH3、-CF2H、-CF3、-OCH3或-OH的取代基取代。例如，"非必要取代的脂族"基团可以是指被-C6H5基团取代的甲基，即苄基(-CH2C6H5)。
在一些实施方案中，“非必要取代的脂族”基团是指被0-3个选自卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、苯基、叠氮基或炔烃的取代基取代的如上面所限定的脂族基团，其中所述苯基被0-3个选自卤素、-CH3、-CF2H、-CF3、-OCH3或-OH的取代基取代。例如，“非必要取代的脂族”基团可以指被CH2C6H5基团取代的甲基，即苄基。
受保护的羟基是本领域公知的，并且包括在Wuts，P.G.M.Protecting Groups inOrganic Synthesis，第5版，New York，John Wiley&Sons，2014中详细描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。适当保护的羟基的实例还包括但不限于，酯、碳酸酯、磺酸酯、烯丙基醚、醚、甲硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚和烷氧基烷基醚。合适的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、巴豆酸酯和苯甲酸酯。合适的酯的具体实例包括甲酸酯、甲酸苯甲酰酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酸酯)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯。碳酸酯的实例包括9-芴基甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯和对硝基苄基碳酸酯。甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚和其它三烷基甲硅烷基醚。烷基醚的实例包括甲基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、3,4-二甲氧基苄基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚和烯丙基醚或其衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，例如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苄氧基甲基醚、β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚和四氢吡喃-2-基醚。芳烷基醚的实例包括苄基醚、对甲氧基苄基醚(MPM)、3,4-二甲氧基苄基醚、O-硝基苄基醚、对硝基苄基醚、对卤代苄基醚、2,6-二氯苄基醚、对氰基苄基醚、2-吡啶甲基醚和4-吡啶甲基醚(picolyl ether)。
受保护的胺是本领域公知的，并且包括Wuts(2014)中详细描述的那些。单保护的胺还包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙基胺、酰胺等。单保护的氨基结构部分的实例包括叔丁氧基羰基氨基(-NHBOC)、乙氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、三氯乙氧基羰基氨基、烯丙氧基羰基氨基(-NHAlloc)、苄氧基羰基氨基(-NHCBZ)、烯丙基氨基、苄基氨基(-NHBn)、芴基甲基羰基(-NHFmoc)、甲酰氨基、乙酰氨基、氯乙酰氨基、二氯乙酰氨基、三氯乙酰氨基、苯基乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。二保护的胺包括被两个取代基取代的胺，所述取代基独立地选自上述作为单保护的胺的那些，并且还包括环状酰亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺等。二保护的胺还包括吡咯等、2,2,5,5-四甲基-[1,2,5]氮杂二硅杂环戊烷等和叠氮化物。
受保护的醛是本领域公知的，并且包括Wuts(2014)中详细描述的那些。受保护的醛还包括但不限于，无环缩醛、环状缩醛、腙、亚胺等。此类基团的实例包括二甲基缩醛、二乙基缩醛、二异丙基缩醛、二苄基缩醛、双(2-硝基苄基)缩醛、1,3-二烷、1,3-二氧戊环、缩氨基脲及其衍生物。
受保护的羧酸是本领域公知的，并且包括Wuts(2014)中详细描述的那些。受保护的羧酸还包括但不限于，非必要取代的C1-6脂族酯、非必要取代的芳基酯、甲硅烷基酯、活化酯、酰胺、酰肼等。此类酯基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基和苯基酯，其中每个基团非必要地被取代。另外的受保护羧酸包括唑啉和原酸酯。
受保护的硫醇是本领域公知的，并且包括Wuts(2014)中详细描述的那些。受保护的硫醇还包括但不限于，二硫化物、硫醚、甲硅烷基硫醚、硫酯、硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯等。此类基团的实例包括但不限于，烷基硫醚、苄基和取代的苄基硫醚、三苯基甲基硫醚和三氯乙氧基羰基硫酯，仅举几例。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括该结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则本公开化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被13C-或14C-富集的碳替代之外，具有本发明结构的化合物在本公开内容的范围内。此类化合物是有用的，例如，如在中子散射实验中，作为生物测定中的分析工具或探针。
本文所使用的术语"可检测结构部分"与术语"标记"可互换使用，并且涉及能够被检测的任何结构部分(例如，一级标记和二级标记)。"可检测结构部分"或"标记"是可检测化合物的基团。
"一级"标记包括含有放射性同位素的结构部分(例如，含有32P、33P、35S或14C的结构部分)、质量标签和荧光标记，并且是可以在没有进一步修饰的情况下检测到的信号产生性报告基团。
"二级"标记包括需要存在第二化合物以产生可检测信号的结构部分，例如生物素或蛋白质抗原。例如，在生物素标记的情况下，第二化合物可以包括链霉亲和素-酶共轭物。在抗原标记的情况下，第二化合物可以包括抗体-酶共轭物。另外，某些荧光基团可以通过在非辐射荧光共振能量转移(FRET)的过程中将能量转移到其它化合物或基团来充当二级标记，使得所述第二化合物或基团然后产生被检测的信号。
本文所使用的术语"荧光标记"、"荧光基团"、"荧光化合物"、"荧光染料"和"荧光团"是指在限定的激发波长下吸收光能并以不同波长下发射光能的化合物或结构部分。荧光化合物的实例包括，但不限于：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPYR6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基罗丹明6G、羧基-X-罗丹明(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花菁染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、Dansyl、Dapoxyl、Dialkylaminocoumarin、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、曙红、赤藓红、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDyes(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺罗丹明B(Lissamine rhodamine B)、Marina Blue、甲氧基香豆素、萘并荧光素、俄勒冈州绿488、俄勒冈州绿500、俄勒冈州绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明绿、罗丹明红、对甲氨基酚绿、2'，4'，5'，7'-四溴砜-荧光素、四甲基罗丹明(TMR)、羧基四甲基罗丹明(TAMRA)、德克萨斯红、德克萨斯红-X。
本文所使用的术语"基底"是指多嵌段共聚物可以连接到其上的任何材料或大分子复合物。常用基底的实例包括但不限于玻璃表面、二氧化硅表面、塑料表面、金属表面、含有金属或化学涂层的表面、膜(例如尼龙、聚砜、二氧化硅)、微珠(例如乳胶、聚苯乙烯或其它聚合物)、多孔聚合物基质(例如聚丙烯酰胺凝胶、多糖、聚甲基丙烯酸酯)、大分子复合物(例如蛋白质、多糖)。
除非另有说明，否则含放射性同位素的结构部分是含有至少一种放射性同位素的非必要取代的烃基。除非另有说明，否则含放射性同位素的结构部分含有1-40个碳原子和一种放射性同位素。在某些实施方案中，含放射性同位素的结构部分含有1-20个碳原子和一种放射性同位素。
术语"同位素富集"或"同位素富集的"是指被改变的同位素的相对丰度，从而产生已经富集一种特定同位素并耗尽它的其它同位素形式的元素形式。例如，C14化合物据说是同位素富集的。
当提及使用化学反应或分离中使用的溶剂、试剂、树脂或其它组分时，术语"按收到时原样"是指它们以制造商提供的状态使用而无需任何额外的分离和/或纯化。
本文所使用的术语"疏水性分子"是指化合物、药物、治疗剂或活性药物成分及其药学上可接受的盐。
本文所使用的术语"药物"、"治疗剂"、"医药制品"、"药品"及其衍生物可互换使用，并且是指旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病的物质。
本文所使用的术语"载药的"和"包封的"及其派生词可互换使用。根据本公开内容，"载药的"胶束是指具有位于胶束核内的药物或治疗剂的胶束。在某些情况下，药物或治疗剂位于核和亲水冠之间的界面处。这也称为"包封"在胶束内的药物或治疗剂。
本文所使用的"载重"是指药物与总药物产品制剂的比例，该制剂可包括但不限于药物、赋形剂和共聚物。例如，载重表示为重量百分率(％w/w)；在进一步包含90mg防冻剂(cryoprotectant)和90mg共聚物的总制剂中的20mg药物将表示为10％载重，(20/(20+90+90)＝10％)。
本文所使用的"进料比"是指在药物产品的制造期间药物与共聚物组合的比例。例如，进料比表示为重量百分率(％w/w)；100mg药物与500mg共聚物(独立于其它组分)的组合将表示为20％的进料比(100/500＝20％)。
本文所使用的"高剪切混合"是指经由乳化、超声处理或微流化将组分的组合分散到通常不混溶的连续相中。
本文所使用的"单位剂型"或"单位剂量型式"是指适合于待治疗受试者的制剂的物理离散单位。然而，应当理解，本公开的组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定活性剂的活性；所用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和所用特定活性剂的排泄速率；治疗持续时间、与所用特定化合物(一种或多种)组合或同时使用的药物和/或另外的疗法等医学领域熟知的因素。
本文所使用的"药物产品"是指治疗剂和一种或多种"赋形剂"，其选自但不限于，张度剂、防冻剂、多嵌段共聚物、稳定剂、抗粘附剂、粘结剂、涂料、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂和载体。如本领域技术人员所理解的那样，每种赋形剂的量将取决于治疗剂、施用途径、所需的生物学终点、靶细胞或组织。
本文所使用的"防冻剂"是指防止冷冻或防止与冷冻相关的其它化合物的损害或改变的化合物。这包括但不限于：糖、单糖、二糖、多元醇、氨基酸、甘氨酸、聚乙烯基吡咯烷、聚乙二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、棉子糖、三氯蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖(dextran)和右旋糖(dextrose)。
本文所使用的"治疗有效量"是指引发所需生物反应的物质(例如治疗剂、组合物和/或制剂)的量。在一些实施方案中，物质的治疗有效量是当作为给药方案的一部分施用于患有或易患疾病、病症和/或病状的受试者时，足以治疗、诊断疾病、病症和/或病状、减缓疾病、病症和/或病状的进展和/或延迟疾病、病症和/或病状的发作的量。如本领域普通技术人员所理解的那样，物质的有效量可以根据诸如期望的生物学终点、待递送的物质、靶细胞或组织等因素而变化。例如，制剂中用于治疗疾病、病症和/或病状的化合物的有效量是减轻、改善、缓解、抑制疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征、减缓疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征的进展、延迟疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征的发作、降低疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征的严重程度和/或降低疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征的发生率的量。在一些实施方案中，"治疗有效量"是化合物或含有化合物的组合物的至少最小量，其足以治疗与增殖性疾病(例如癌症)相关的疾病或病症的一种或多种症状。
本文所使用的术语"受试者"是指哺乳动物，并且包括人和动物受试者，例如家养动物(例如马、狗、猫等)。
本文所使用的术语"治疗(treat)"或"治疗(treating)"是指部分或完全缓解、抑制疾病或病症或疾病或病症的一种或多种症状、延迟疾病或病症或疾病或病症的一种或多种症状的发作、减缓疾病或病症或疾病或病症的一种或多种症状的进展、改善和/或缓解疾病或病症或疾病或病症的一种或多种症状。本文所使用的术语"治疗(treatment)"、"治疗(treat)"和"治疗(treating)"是指部分或完全缓解、抑制疾病或病症或疾病或病症的一种或多种症状、延迟疾病或病症或疾病或病症的一种或多种症状发作、减缓疾病或病症或疾病或病症的一种或多种症状进展、改善和/或缓解疾病或病症或疾病或病症的一种或多种症状，如本文所述那样。在一些实施方案中，可以在一种或多种症状已经显现之后施用治疗。在一些实施方案中，术语"治疗"包括预防、减缓或停止疾病或病症的进展。在其它实施方案中，治疗可以在没有症状的情况下施用。例如，可以在症状发作之前(例如根据症状史和/或根据遗传或其它易感性因素)向易感个体施用治疗。还可以在症状消退后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。因此，在一些实施方案中，术语"治疗"包括预防疾病或病症的再发或复发。
本文所使用的术语"肠胃外"或"肠胃外地"包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注施用技术。优选地，腹膜内或静脉内施用组合物。本公开内容的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。
应当理解，术语"TYN-21"是指紫杉醇、TFS-2和海藻糖的制剂，其中紫杉醇占制剂的约13％±2％载重。
应当理解，术语"TYN-38"是指SN-38、TFS-3和海藻糖的制剂，其中SN-38占制剂的约10％±2％载重。
3.示例性实施方案的说明：
3.1多嵌段共聚物
在一些方面中，本公开内容涉及包含聚(肌氨酸)嵌段和D,L-混合聚(氨基酸)嵌段的多嵌段共聚物。在某些实施方案中，本公开内容提供了式I的多嵌段共聚物：
其中：
R1a是H或非必要取代的脂族基团；
R1b是H或非必要取代的脂族基团；
R2是H、非必要取代的脂族基团或CO-(C1-C6)脂族基团；
每个Ry独立地是D-氨基酸侧链；
每个Rz独立地是L-氨基酸侧链；
x是125-350；
y是5-35；
z是5-35。
在一些方面中，本公开内容涉及多嵌段共聚物，其中亲水性嵌段包含N-甲基甘氨酸的聚合物。本领域技术人员将认识到，其它N-烷基甘氨酸可用于产生水溶性嵌段(参见：Robinson，J.W.等人Macromolecules 2013，46(3)，580)。在一些实施方案中，本公开内容包括多嵌段共聚物，其中亲水性嵌段是聚(N-甲基甘氨酸)、聚(N-乙基甘氨酸)、聚(N-{正丙基})甘氨酸、聚(N-异丙基)甘氨酸或聚(N-烯丙基)甘氨酸。在一些方面中，本公开内容还包括用于构建水溶性嵌段的两种或更多种N-烷基甘氨酸的混合物，例如N-甲基甘氨酸和N-乙基甘氨酸的混合物。
在一些方面中，本公开内容涉及式I的多嵌段共聚物，其包含由R1a和R1b表示的具有非必要取代的脂族基团的含胺结构部分引发的聚(肌氨酸)嵌段。在一些实施方案中，R1a是氢且R1b是非必要取代的脂族基团。在一些实施方案中，R1a是非必要取代的脂族基团或氢且R1b是非必要取代的脂族基团。在一些实施方案中，本公开内容设想在R1a和R1b处的取代，其可向式I的多嵌段共聚物添加原本不存在的官能度，包括但不限于可检测结构部分、荧光标记或底物。本领域技术人员将认识到，R1a和R1b的许多取代是可能的。在一些实施方案中，本公开内容设想的R1a和R1b的取代包括但不限于，非必要取代的苄基、非必要取代的烃、非必要取代的甲硅烷基、聚(氨基酸)聚合物、聚(乙二醇)聚合物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)聚合物、聚(丙烯酰胺)聚合物、聚(2-唑啉)聚合物、聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯酸)聚合物、聚(甲基丙烯酸酯)聚合物、聚(乙烯醇)聚合物、聚(乙烯基吡咯烷酮)聚合物及其相应的胺盐。在一些实施方案中，R1a脂族基团选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯烃、(C1-C6)炔烃或(C3-C10)环烷基，其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯烃、(C1-C6)炔烃或(C3-C10)环烷基被0-5个卤素、羟基、氰基、硝基、羰基或苯基取代，其中所述苯基被0-3个选自卤素、-CH3、-CF2H、-CF2、-OCH3或-OH的取代基取代。在一些实施方案中，R1b脂族基团选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯烃、(C1-C6)炔烃或(C3-C10)环烷基，其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯烃、(C1-C6)炔烃或(C3-C10)环烷基被0-5个卤素、羟基、氰基、硝基、羰基或苯基取代，其中所述苯基被0-3个选自卤素、-CH3、-CF2H、-CF2、-OCH3或-OH的取代基取代。在一些实施方案中，R1b选自苄基、甲氧基苄基、新戊基(即CH2C(CH3)3)或己基)。在一个优选的实施方案中，R1a是H且R1b是新戊基。在另一个优选的实施方案中，R1a是H且R1b是苄基。在另一个优选的实施方案中，R1a是H且R1b是对甲基苄基。在另一个优选的实施方案中，R1a是H且R1b是对甲氧基苄基。在另一个优选的实施方案中，R1a是H且R1b是正己基。
在某些实施方案中，本公开内容涉及包含D,L-混合聚(氨基酸)嵌段的多嵌段共聚物，所述D,L-混合聚(氨基酸)嵌段包含氨基酸，使得所述嵌段整体上是疏水性的。如上对于由式I表示的组合物所定义的那样，Ry和Rz分别表示D-和L-氨基酸。本领域技术人员将理解，D,L-混合聚(氨基酸)嵌段可以包含一个或多个天然氨基酸侧链基团或非天然氨基酸侧链基团，其通常不被认为是疏水性的，但是包含疏水性的氨基酸侧链基团或非天然氨基酸侧链基团可以使整个嵌段变得疏水。例如，在某些情况下，酪氨酸由于其酚官能团而被认为是亲水性氨基酸，但(酪氨酸)20-CO-(亮氨酸)30的聚(氨基酸)嵌段总体上是疏水性的，部分是由于包含大量亮氨酸(例如，过量的疏水单元)，这是本领域通常认为的疏水性氨基酸。还应当理解，氨基酸侧链保护基团可以将通常认为的亲水性氨基酸转化为通常认为的疏水性氨基酸。例如，谷氨酸是本领域中通常认为的亲水性氨基酸。然而，羧酸酯的保护可以使氨基酸侧链变得疏水，如γ-苄基-谷氨酸酯的情况那样。
在某些实施方案中，对于由式I表示的组合物，每个Ry衍生自亲水性D-氨基酸，并且每个Rz衍生自疏水性L-氨基酸。
在某些实施方案中，对于由式I表示的组合物，每个Ry衍生自疏水性D-氨基酸，并且每个Rz衍生自亲水性L-氨基酸。
在某些实施方案中，对于由式I表示的组合物，每个Ry衍生自疏水性D-氨基酸，并且每个Rz衍生自疏水性L-氨基酸。
在一些实施方案中，每个Ry独立地是γ-苄基-D-谷氨酸酯、D-亮氨酸、D-酪氨酸、D-苯基丙氨酸、D-丙氨酸、D-缬氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、O-乙酰基-D-酪氨酸、O-苄基-D-酪氨酸或ε-苄基-D-赖氨酸的侧链。在一些实施方案中，每个Rz独立地是γ-苄基-L-谷氨酸酯、L-亮氨酸、L-酪氨酸、L-苯基丙氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-正亮氨酸、O-乙酰基-L-酪氨酸、O-苄基-L-酪氨酸或ε-苄基-L-赖氨酸的侧链。在一些实施方案中，每个Ry独立地是D-亮氨酸、D-苯基丙氨酸或D-酪氨酸的侧链。在一些实施方案中，每个Rz独立地是L-亮氨酸、L-苯基丙氨酸或L-酪氨酸的侧链。
如上文对于由式I表示的组合物所述，x和y分别表示聚(氨基酸)嵌段中天然或非天然D-和L-氨基酸的残基数目。本领域技术人员将认识到，Ry和Rz的选择以及y和z值的选择将取决于最终多嵌段共聚物要实现的极限作用而变化。还应当理解，对于一些期望的作用，由x表示的肌氨酸嵌段的长度不独立于y和z。
在一些方面中，本公开内容涉及多嵌段共聚物，其中核氨基酸中的一个，无论它是D-氨基酸还是L-氨基酸，被另一种氨基酸替代，所述另一种氨基酸将破坏全同立构聚(氨基酸)聚合物通常采用的螺旋结构。本公开设想的那些氨基酸包括但不限于，N-取代的甘氨酸(例如肌氨酸)、脯氨酸和/或甘氨酸。
在一些实施例中，本公开内容涉及式I的多嵌段共聚物，其中R2选自H、非必要取代的脂族基团、CO-(C1-C6)脂族或-COCH3。本公开内容设想了R2处的取代，其可以向式I的多嵌段共聚物添加原本不存在的官能团，包括但不限于可检测结构部分、荧光标记或底物。在一些实施方案中，选择R2使得形成酰胺键。在一个优选的实施方案中，R2是乙酰基。在另一个优选的实施方案中，R2是同位素富集的。本领域技术人员将认识到，同位素富集的材料可以是生物测定中有用的探针，例如可用于确定组合物在动物中的分布的定量全身放射自显影(QWBA)分析。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式I的多嵌段共聚物，
其中：
R1a是非必要取代的脂族基团；
R1b是H；
R2是H或COCH3；
每个Ry独立地是D-氨基酸侧链；
每个Rz独立地是L-氨基酸侧链；
x是125-350；
y是5-35；
z是5-35。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式I的多嵌段共聚物，
其中：
R1a是非必要取代的脂族基团；
R1b是H；
R2是H或COCH3；
每个Ry是对应于D-亮氨酸的氨基酸侧链的氨基酸侧链；
每个Rz是对应于L-酪氨酸的氨基酸侧链的氨基酸侧链；
x是125-350；
y是5-35；
z是5-35。
公开内容的一个实施方案提供了由以下结构表示的多嵌段共聚物：
本公开内容的另一个实施方案提供了由以下结构表示的多嵌段共聚物：
公开内容的一个实施方案提供了由以下结构表示的多嵌段共聚物：
公开内容的一个实施方案提供了由以下结构表示的多嵌段共聚物：
公开内容的一个实施方案提供了由以下结构表示的多嵌段共聚物：
公开内容的一个实施方案提供了由以下结构表示的多嵌段共聚物：
3.2多嵌段共聚物的合成
在某些实施方案中，本公开内容提供了制备包含聚(肌氨酸)嵌段和D,L-混合聚(氨基酸)嵌段的多嵌段共聚物的方法。用于制备所述多嵌段共聚物的一般方法的一个实施方案描述于方案1中，并且包括以下步骤：1)用合适的含胺引发剂(式II)引发肌氨酸NCA(式III)的聚合，2)将包含一种或多种D-氨基酸NCA(式IVy)和一种或多种L-氨基酸NCA(式IVz)的混合物添加到活性聚合中。
方案1
在一些情况下，将NCA作为溶液而不是固体添加到反应中可以是有利的。例如，在大规模制造期间，当溶液比固体更容易处理时。在本公开的一些实施方案中，将NCA(无论其是式III、式IVy或式IVz)作为固体添加到反应中。在本公开的另一个实施方案中，将NCA(无论其是式III、式IVy或式IVz)作为溶液添加到反应中。在某些实施方案中，所述溶剂是用于溶解引发剂II的相同溶剂。在一个优选的实施方案中，溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在另一个优选的实施方案中，溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。
如本文所述的那样，在某些实施方案中，式I的D,L-混合聚(氨基酸)嵌段通过衍生自天然和非天然氨基酸的NCA的聚合来制备。在一些实施方案中，选择式IVy和式IVz的NCA，使得所得聚(氨基酸)嵌段总体上是疏水性的。如前所述，包含通常被认为是亲水性的氨基酸不一定阻止嵌段整体上是疏水性的。因此，在某些实施方案中，式IVy的NCA衍生自亲水性D-氨基酸，并且式IVz的NCA衍生自疏水性L-氨基酸。在其它实施方案中，式IVy的NCA衍生自疏水性D-氨基酸，并且式IVz的NCA衍生自亲水性L-氨基酸。在其它实施方案中，式IVy的NCA衍生自疏水性D-氨基酸，并且式IVz的NCA衍生自疏水性L-氨基酸。
在某些实施方案中，方案1中描绘的方法在单一溶剂中进行。溶剂将能够溶解起始材料、活性聚合链和最终共聚物，使得所有材料在整个过程期间保持在溶液中。含酰胺的溶剂适用于这种方法。在一个优选的实施方案中，溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在另一个优选的实施方案中，溶剂是N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
在某些实施方案中，式II的引发剂为伯胺，其中R1a为氢且R1b为非必要取代的脂族基团。在某些实施例中，式II的引发剂是仲胺，其中R1a是非必要取代的脂族基团并且R1b是非必要取代的脂族基团。本领域技术人员将认识到，许多伯胺和许多仲胺将适用于引发与NCA的聚合反应。本公开内容设想的引发剂包括但不限于，非必要取代的苄胺、非必要取代的烃胺、非必要取代的甲硅烷基胺、聚(氨基酸)聚合物、聚(乙二醇)聚合物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)聚合物、聚(丙烯酰胺)聚合物、聚(2-唑啉)聚合物、聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯酸)聚合物、聚(甲基丙烯酸酯)聚合物、聚(乙烯醇)聚合物、聚(乙烯基吡咯烷酮)聚合物及其相应的胺盐。在一个优选的实施方案中，式II的引发剂选自苄胺、对甲基苄胺、对甲氧基苄胺或正己胺。在一个优选的实施方案中，式II的引发剂是由以下结构表示的新戊胺：
在一些实施方案中，本公开内容涉及使用按收到时原样的试剂、溶剂、树脂和用于化学反应或离析的其它组分制备式I化合物的方法。在一些实施方案中，制备式I的化合物而不采取排除空气和/或水分的措施(例如Schlenk技术)。本领域技术人员将理解在这些条件下NCA聚合反应的优点，因为它将降低成本并增加此类方法的稳健性。
本公开内容还涉及使用单一反溶剂从反应混合物中离析式I的多嵌段共聚物。在一些实施方案中，反应混合物与反溶剂的比例使得使用的总量最小化。本领域技术人员将认识到使用最少量反溶剂的优点，因为它可以降低成本和复杂性并且可以增加制备规模。本公开内容考虑的这种反应混合物与反溶剂比例包括但不限于，1:0.25、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10。
本公开内容涉及单一反应溶剂和单一反溶剂的用途。本领域技术人员将认识到总共仅使用两种溶剂来制备式I化合物的优点，因为这将使成本最小化，特别是在良好制造规范(Good Manufacturing Practice,GMP)指导下的商业规模上，因为在释放试验期间将需要来源和定量最少数量的溶剂。在某些实施方案中，反溶剂选自包括但不限于以下的列表：含酮溶剂、含羟基溶剂、含酯溶剂、含醚溶剂、烃溶剂、芳族溶剂、水性溶剂。
本公开中设想的反溶剂包括但不限于，甲基乙基酮、丙酮、丁酮、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙醚、二烷、四氢呋喃、己烷、庚烷、甲苯、苯、水、水性缓冲溶液。
在一个优选的实施方案中，反溶剂是乙酸乙酯。在另一个优选的实施方案中，反溶剂是甲基叔丁基醚。
如上所述，式I化合物的R2是非必要取代的脂族基团。本领域技术人员将认识到，当R2为H(式IV)时，用终止剂处理将是改变R2处的取代的方法。在方案2中由R2-LG表示的此类终止剂包括能够与式IV化合物的末端胺反应的任何含R2的基团。
方案2
本领域技术人员将认识到，结构R2-LG的许多终止剂能够与由式V表示的化合物的末端胺及其相应的阴离子反应。本公开内容设想的结构R2-LG的终止剂包括酸酐、磺酰卤及其它酰化剂，以及含有对亲核置换敏感的离去基团(LG)的基团。在一个优选的实施方案中，终止剂是由以下结构表示的乙酸酐：
本领域技术人员将认识到，用由R2-LG表示的终止剂处理式V化合物可以在NCA聚合结束时进行，这产生式V化合物，使得制备式I化合物的方法作为"一锅法"合成进行。或者，用R2-LG处理可以在"多步"方法中从反应混合物中离析出式V化合物后进行。在某些实施方案中，式I的化合物在一锅法中制备。在其它实施方案中，式I化合物以多步骤方法制备。
3.3胶束
在某些实施方案中，本公开涉及聚合物胶束。应当理解，包含亲水性嵌段和疏水性嵌段的多嵌段聚(氨基酸)共聚物将在水溶液中自发地自组装成胶束。本领域普通技术人员将认识到聚(肌氨酸)嵌段是亲水性的。不希望受任何特定理论的束缚，据信包含聚(肌氨酸)和总体上疏水性的聚(氨基酸)嵌段的多嵌段共聚物将形成胶束，其中聚(肌氨酸)嵌段形成亲水性冠，并且疏水性聚(氨基酸)嵌段形成胶束的核。
本公开内容的聚(氨基酸)嵌段由D-和L-氨基酸的混合物构成。不希望受任何特定理论的束缚，据信掺入无规立构聚(氨基酸)嵌段破坏了全同立构聚(氨基酸)如蛋白质通常采用的二级和三级结构的形成。这导致形成由无规立构的含聚(氨基酸)的共聚物构成的胶束，其具有的物理性能与由等同全同立构的含聚(氨基酸)的共聚物构成的那些胶束不同。所述物理性质包括但不限于，临界胶束浓度、溶解度和药物负载效率。
在某些实施方案中，公开内容涉及式I的多嵌段聚(氨基酸)共聚物，当其浓度高于临界胶束浓度时，其可以在水溶液中自组装成多分子胶束。这样的胶束可用于包封疏水性分子，包括但不限于药物、治疗剂、诊断剂和探针。
3.4载药
在某些实施方案中，本公开内容涉及聚合物胶束，其包封疏水性分子，从而增加所述分子在水溶液中的溶解度。不希望受任何特定理论的束缚，据信当疏水性分子与式I的多嵌段共聚物一起存在于水溶液中时，该分子将螯合在多嵌段共聚物的疏水性部分中并且将具有增加疏水性分子的溶解度的效果。当多嵌段共聚物形成胶束时，疏水性分子将螯合在胶束的疏水性核中，并且因此将通过所述胶束的亲水性冠而变得水溶性。在某些实施方案中，疏水性分子是药物。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含疏水性分子和式I的多嵌段共聚物的组合物。在一些实施方案中，疏水性分子是药物。在某些实施方案中，本公开内容提供了载药胶束，其中药物选自包括但不限于紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)和SN-38及其药学上可接受的盐的列表。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含多嵌段共聚物TFS-1和疏水性分子的组合物。在一个优选的实施方案中，疏水性分子是选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和SN-38及其药学上可接受的盐的列表的药物。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含多嵌段共聚物TFS-2和疏水性分子的组合物。在一个优选的实施方案中，疏水性分子是选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和SN-38及其药学上可接受的盐的列表的药物。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含多嵌段共聚物TFS-3和疏水性分子的组合物。在一个优选的实施方案中，疏水性分子是选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和SN-38及其药学上可接受的盐的列表的药物。
特定疏水性分子的载重取决于式I的多嵌段共聚物的特定组成。本领域技术人员将认识到，对于本公开内容，疏水性分子的载重范围是可能的。还将认识到，可以调节载重以满足特定制剂的需要，例如所得制剂的溶解度、稳定性和降低商品成本。在一些实施方案中，疏水性分子是药物，并且所述药物的载重为组合物的约1％至约25％。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含式I的多嵌段共聚物和药物的组合物，
其中，所述药物为所述组合物的约1％至约5％。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含式I的多嵌段共聚物和药物的组合物，
其中，所述药物为所述组合物的约5％至约10％。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含式I的多嵌段共聚物和药物的组合物，
其中，所述药物为所述组合物的约10％至约15％。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含式I的多嵌段共聚物和药物的组合物，
其中，所述药物为所述组合物的约15％至约20％。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含式I的多嵌段共聚物和药物的组合物，
其中，所述药物为所述组合物的约20％至约25％。
3.5药品
本公开内容提供了可用于包封疏水性药物的组合物，这样的组合物可以作为可用于治疗有需要的患者的药品提供。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含式I的多嵌段共聚物和药物的药品。这样的组合物可以进一步包含如本文所定义的赋形剂。
本公开内容的某些实施方案可以作为药学上可接受的组合物提供。此类组合物包括但不限于，丸剂、片剂、胶囊、水性悬浮液或溶液、栓剂、乳膏、气溶胶、糖浆、膜、皮肤贴剂、皮肤贴剂、阴道环、滴眼剂。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的组合物是冻干粉末。
本公开内容的组合物可以提供治疗有效量的适合于治疗有需要的受试者的药物。在一个优选的实施方案中，受试者是人类。
本公开内容还提供了可以施用于有需要的患者的组合物。施用途径包括但不限于，肠胃外、口服、舌下、口腔、直肠、阴道、通过眼部途径、通过耳部途径、经鼻、吸入、雾化、经皮、皮下、局部、全身或透皮。在一些实施方案中，本公开的组合物可以配制为植入物或装置的一部分，或配制用于缓慢或延长释放。在一个优选的实施方案中，给药途径是静脉内给药。在另一个优选的实施方案中，施用途径是经由中心静脉导管。在另一个优选的实施方案中，施用途径是经由外周静脉导管。
在本公开的某些实施方案中，组合物被配制用于口服施用，例如，以胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒的形式，或作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)等。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，本公开的组合物可以与一种或多种药学上可接受的载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：(1)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
在一些实施方案中，将本公开内容的药品配制成用于口服施用的液体剂型。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脂肪酸酯或脱水山梨糖醇及其混合物。口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
在某些实施方案中，本公开内容的组合物被配制用于肠胃外施用。作为实例，本公开内容的组合物可以通过进一步包括一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液或无菌粉末来配制用于肠胃外施用，所述无菌粉末可以在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散体。用于肠胃外施用的组合物可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和/或使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。可用于本公开的药物组合物中的合适的水性和非水性媒介物的实例包括水、林格氏溶液、等渗盐溶液、乙醇、多元醇(例如1,3-丁二醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。在一个优选的实施方案中，本公开内容的组合物旨在用于肠胃外施用，并且还包含选自水、1,3-丁二醇、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液的媒介物。
可以施用本公开的组合物用于缓慢、控制或延长释放。术语"延长释放"在药物科学领域中是广泛公认的，并且在本文中用于指活性化合物或药剂在延长的时间段(例如大于或等于1小时)内(贯穿或在此期间)从剂型到环境的受控释放。延长释放剂型将在延长的时间段内以基本上恒定的速率释放药物，或者将在延长的时间段内递增地释放基本上恒定量的药物。本文所用的术语"延长释放"包括术语"控制释放"、"延长释放"、"持续释放"、"延迟释放"或"缓慢释放"，因为这些术语在药物科学中使用。在一些实施方案中，延长释放剂量以贴剂或泵的形式施用。
3.6增强疏水性分子溶解性的方法
在某些实施方案中，本公开内容提供了用于增加疏水性分子在水溶液中的溶解性的方法。如上所述，本公开内容的多嵌段共聚物可以在水溶液中自发地自组装成胶束结构，其中亲水性聚(肌氨酸)嵌段形成胶束的冠，并且疏水性聚(氨基酸)嵌段形成胶束的核。如果在这种组装期间存在疏水性分子，则其可以螯合(即，包封)在胶束的疏水性部分中。这将具有增加疏水性分子在水溶液中的溶解性的效果。
在一个方面中，本公开内容涉及提高疏水性分子在水溶液中的溶解性的方法，其包括将疏水性分子包封在根据本公开的多嵌段共聚物中。本公开内容的一个实施方案提供了制备组合物的方法，所述组合物包括疏水性分子和在水溶液中具有增强的溶解性质的防冻剂。用于提供所述组合物的一般方法包括制备防冻剂和根据本公开的多嵌段共聚物在水中的溶液的步骤。制备疏水性分子在有机溶剂中的溶液，从而得到有机溶液。将所述有机溶液添加到所述防冻剂和多嵌段共聚物的溶液中，同时用均化器剪切混合以产生均匀乳液。经由微流化器(microfluidizer)加工所述均匀乳液。经由针对防冻剂的水溶液的切向流过滤来加工所述微流化器挤出溶液。将所得溶液无菌过滤(例如除菌过滤)，在无菌条件下填充小瓶，并在无菌条件下冷冻干燥。适合的防冻剂包括但不限于：糖、单糖、二糖、多元醇、氨基酸、甘氨酸、聚乙烯基吡咯烷、聚乙二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、棉子糖、三氯蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖和右旋糖。在一个优选的实施方案中，所述防冻剂是海藻糖。
3.8制造方法
在某些方面中，本公开内容涉及制备药品的方法，所述药品包含疏水性分子和式I的共聚物。
在一些实施方案中，本公开内容涉及制备无菌、冻干药品的方法，所述药品包含疏水性分子和式I的共聚物。这种药品将适合于施用于患者。
在一些实施方案中，本公开内容涉及制备无菌、冻干药品的方法，所述无菌、冻干药品包含疏水性分子、式I的共聚物和防冻剂。提供所述药品的一般方法包括以下步骤：制备防冻剂和式I的共聚物在含水叔丁醇的混合物中的溶液。制备疏水性分子在叔丁醇中的溶液。将所述疏水性分子溶液添加到防冻剂和式I的共聚物的所述溶液中，将所得溶液无菌过滤(例如除菌过滤)，在无菌条件下填充小瓶，并在无菌条件下冷冻干燥。合适的防冻剂包括但不限于：糖、单糖、二糖、多元醇、氨基酸、甘露糖醇、甘氨酸、聚乙烯基吡咯烷、聚乙二醇、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、棉子糖、三氯蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖和右旋糖。在一个优选的实施方案中，防冻剂是海藻糖或甘氨酸。
在一些实施方案中，本公开内容涉及制备单位剂型的方法，包括：
a)将疏水性分子或其药学上可接受的盐、式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在叔丁醇水溶液中，从而形成混合溶液；和
b)非必要地将所述混合溶液冷冻干燥。
在一些实施方案中，本公开内容涉及制备单位剂型的方法，包括：
a)将疏水性分子或其药学上可接受的盐溶解在叔丁醇中，从而形成疏水性分子溶液；
b)将式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在叔丁醇水溶液中，从而形成共聚物溶液；
c)将所述疏水性分子溶液和所述共聚物溶液混合，从而形成混合溶液；和
d)非必要地将所述混合溶液冷冻干燥。
在一些实施方案中，本公开内容涉及制备单位剂型的方法，包括：
a)将疏水性分子或其药学上可接受的盐溶解在叔丁醇中，从而形成疏水性分子溶液；
b)将式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在叔丁醇水溶液中，从而形成共聚物溶液；
c)将所述疏水性分子溶液和所述共聚物溶液混合，从而形成混合溶液；
d)过滤所述混合溶液，从而形成经过滤溶液；
e)非必要地，将所述经过滤溶液冷冻干燥。
在一个方面中，本公开内容涉及制备无菌、冻干药品的方法，所述药品包含疏水性分子和式I的共聚物。这种药品将适合于施用于患者。本公开内容的一个实施方案提供制备无菌、冻干药品的方法，所述无菌、冻干药品包含疏水性分子、式I的共聚物和防冻剂。用于提供所述药品的一般方法包括以下步骤：制备防冻剂和式I的共聚物在水中的溶液。制备疏水性分子在有机溶剂中的溶液。将所述疏水性分子溶液添加到所述防冻剂和式I的共聚物的溶液中，同时用均化器剪切混合以产生均匀乳液。经由高剪切混合器(例如微流化器)加工所述均匀乳液。经由针对防冻剂的水溶液的切向流过滤来加工所述高剪切混合器挤出溶液。将所得溶液无菌过滤(例如除菌过滤)，在无菌条件下填充小瓶，并在无菌条件下冷冻干燥。适合的防冻剂包括但不限于：糖、单糖、二糖、多元醇、氨基酸、甘氨酸、聚乙烯基吡咯烷、聚乙二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、棉子糖、三氯蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖和右旋糖。在一个优选的实施方案中，所述防冻剂是海藻糖。
在一些实施方案中，本公开内容涉及制备单位剂型的方法，包括：
a)将疏水性分子或其药学上可接受的盐、式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在水溶液中，从而形成混合溶液；
b)经由高剪切混合器加工所述混合溶液，从而形成高剪切混合溶液；和
c)非必要地，将所述高剪切混合溶液冻干。
在一些实施方案中，本公开内容涉及制备单位剂型的方法，包括：
a)将疏水性分子或其药学上可接受的盐溶解在有机溶剂中，从而形成疏水性分子溶液；
b)将式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在水溶液中，从而形成共聚物溶液；
c)将所述疏水性分子溶液和所述共聚物溶液混合，从而形成混合溶液；
d)经由高剪切混合器加工所述混合溶液，从而形成高剪切混合器溶液；
e)过滤所述高剪切混合器溶液，从而形成经过滤溶液；和
f)非必要地，将所述经过滤溶液冷冻干燥。
在一些实施方案中，本公开内容涉及制备单位剂型的方法，包括：
a)将疏水性分子或其药学上可接受的盐溶解在有机溶剂中，从而形成疏水性分子溶液；
b)将式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在水溶液中，从而形成共聚物溶液；
c)将所述疏水性分子溶液和所述共聚物溶液混合，从而形成混合溶液；
d)经由高剪切混合器加工所述混合溶液，从而形成高剪切混合器溶液；
e)用渗滤系统加工所述高剪切混合器溶液，从而形成经渗滤溶液；
f)过滤所述经渗滤溶液，从而形成经过滤溶液；和
g)非必要地，将所述经过滤溶液冷冻干燥。
3.7具体实例
本公开内容预期以下结构的多嵌段共聚物：
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实施例
为了更充分地理解本公开，阐述了以下实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明目的，并且不应被解释为以任何方式限制本公开内容。
在实施例中，当氨基酸或NCA含有"D"前缀时，则相应的氨基酸或NCA是D-构型。在不存在这样的前缀的情况下，相应的氨基酸或NCA是L-构型。
在实施例中，除非另有说明，否则所有多嵌段共聚物应理解为以新戊基氨基(CH3)3CH2-NH-开始，尽管没有明确地包括在简短描述中。例如，Sarx-b-p-[D-Leuy-共聚-L-Tyrz]是以下化合物的简短描述：
分析方法
利用以下分析方法来表征本公开内容的化合物。
红外(IR)光谱–使用配备有通用ATR取样附件(Diamond/ZnSe)的PerkinElmerSpectrum 100FT-IR摄谱仪分析所有样品。当使用IR监测反应时，取约100μL的等分试样并直接测量。在没有进一步操作的情况下测量固体样品。
核磁共振(NMR)频谱–所有样品在400MHz摄谱仪中分析，具有以下参数：45°脉冲，2秒采集时间，5秒循环延迟，具有16-32个瞬态。
凝胶渗透色谱(GPC)分析–使用Shimadzu LC-20AD泵分析样品，该泵串联连接至：2×PSS Gram Analytical8×300mm，10μm柱；1×PSS Gram Analytical/>8×300mm，10μm柱；WyattTREOS II光散射检测器和Wyatt Optilab T-rEX折射指数检测器。使用补充有LiBr(50mM)的DMF的流动相以1.0mL的流量洗脱分析物。柱温保持在45℃。通常，使用45分钟的运行时间。使用聚苯乙烯分子量标准样品校准GPC数均分子量(Mn)和峰值分子量(Mp)。
紫杉醇HPLC方法–紫杉醇的分析和鉴定通过高压液相色谱在227nm处进行UV检测来确定。在环境温度下，使用的柱是Phenomenex5μm C18(/>250×4.6mm)。流动相由10mM磷酸钠和乙腈的60:40(v/v)混合物组成。通过将材料溶解在流动相中来制备紫杉醇药品样品。通过将材料溶解在乙腈中制备紫杉醇标准样品。以1.0mL/min的流量实现分离，总运行时间为12分钟。
卡巴他赛HPLC方法–卡巴他赛的分析和鉴定通过高压液相色谱在227nm处进行UV检测来确定。在环境温度下，使用的柱是Phenomenex5μm C18(/>250×4.6mm)。流动相由10mM磷酸钠和乙腈的60:40(v/v)混合物组成。通过将材料溶解在流动相中来制备卡巴他赛药品样品。通过将材料溶解在乙腈中制备卡巴他赛标准样品。以1.0mL/min的流量实现分离，总运行时间为8分钟。
多西他赛HPLC方法–多西他赛的分析和鉴定通过高压液相色谱在227nm处进行UV检测来确定。在环境温度下，使用的柱是Phenomenex5μm C18(/>250×4.6mm)。流动相由10mM磷酸钠和乙腈的60:40(v/v)混合物组成。通过将材料溶解在流动相中来制备多西他赛药品样品。通过将材料溶解在乙腈中制备多西他赛标准样品。以1.0mL/min的流量实现分离，总运行时间为8分钟。
SN-38HPLC方法–SN-38的分析和鉴定通过高压液相色谱在265nm处进行UV检测来确定。在环境温度下，使用的柱是Phenomenex5μm C18(/>250×4.6mm)。流动相由10mM磷酸钠与0.1％(v/v)三乙胺，pH 3.5和乙腈的70:30(v/v)混合物组成。通过将材料溶解在乙腈和DMSO的7:3(v/v)混合物中来制备SN-38药品样品和标准样品。以1.5mL/min的流量实现分离，总运行时间为8分钟。
紫杉醇载重分析–通过HPLC分析将紫杉醇的标准曲线与已知浓度的药品进行比较来确定载重。通过将紫杉醇以10、25、50、100和200μg/mL的浓度溶解在乙腈中来制备标准品。通过将材料以1mg/mL的浓度溶解在流动相中来制备紫杉醇药品样品。然后将药品中紫杉醇的量转化为基于已知量的药品(即，1mg/mL)的总量的重量百分率。
SN-38载重分析–通过HPLC分析将SN-38的标准曲线与已知浓度的药品进行比较来确定载重。通过将SN-38以50、100、200、300和400μg/mL的浓度溶解在乙腈和DMSO的7:3(v/v)混合物中来制备标准样品。通过将材料溶解在乙腈和DMSO的7:3(v/v)混合物中来制备SN-38药品样品，按取决于载重为1-4mg/mL的浓度。然后将药品中SN-38的量转化为基于已知量药品的总量的重量百分率。
卡巴他赛载重分析–通过HPLC分析将卡巴他赛的标准曲线与已知浓度的药品进行比较来确定载重。通过将卡巴他赛以20、40、60、80和100μg/mL的浓度溶解在乙腈中来制备标准样品。通过将材料以1mg/mL的浓度溶解在流动相中来制备卡巴他赛药品样品。然后将药品中卡巴他赛的量转化为基于已知量的药品(即，1mg/mL)的总量的重量百分率。
多西他赛载重分析–通过HPLC分析将多西他赛的标准曲线与已知浓度的药品进行比较来确定载重。通过将多西他赛以10、50和100μg/mL的浓度溶解在乙腈中来制备标准样品。通过将材料以1mg/mL的浓度溶解在流动相中来制备多西他赛药品样品。然后将药品中多西他赛的量转化为基于已知量的药品(即，1mg/mL)的总量的重量百分率。
大鼠紫杉醇药代动力学实验–来自Hilltop Lab Animals的Sprague-Dawley大鼠(每个试验制品3只雄性和3只雌性)由WuXi Apptec用于研究。将TYN-21紫杉醇制剂(100mg的13重量％紫杉醇)在盐水(5.2mL)中重构，以提供紫杉醇浓度为2.50mg/mL的溶液。根据包装说明书用20mL盐水重构白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)以提供5mg/mL紫杉醇的溶液，将其用盐水1:1(v/v)稀释以提供紫杉醇浓度为2.5mg/mL的溶液。TYN-21和白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)溶液均通过尾静脉在1-2分钟内通过快速推注IV输注以2.0mL/kg施用，以递送5.0mg/kg的紫杉醇剂量。在输注(EOI)结束时和1小时、2小时、4小时和8小时后，从颈静脉将血液样品(～300μL)收集到含有K2EDTA的BD微量采血管中。在收集后30分钟内，将血液样品在4℃、3000g下离心5分钟。将血浆收集到聚丙烯管或96孔板中，在干冰上快速冷冻并在-70±10℃下储存直至LC-MS/MS分析。通过将血浆中紫杉醇的标准曲线(6个非零浓度)与来自每个时间点的样品进行比较来确定定量。白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)显示出4,648±1,306ng*h/mL的紫杉醇AUC。来自白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)的紫杉醇的Cmax为20,067±8,069ng/mL。紫杉醇从白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)的半衰期为3.1±0.6h。紫杉醇从白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)的清除率为18.4±5.3mL/min/kg。TYN-21证实了5,873±2,103ng*h/mL的紫杉醇AUC。来自TYN-21的紫杉醇的Cmax为18,367±7,410ng/mL。来自TYN-21的紫杉醇的半衰期为3.2±0.4h。紫杉醇从TYN-21的清除率为15.3±4.6mL/min/kg。药代动力学数据示于图1中。
实施例1–Sar175-b-p-[D-Leu35-共聚-L-Tyr25](TFS-1)的制备
向配备有循环异丙醇/水浴的夹套圆底烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。将浴温设定为20℃并搅拌～15分钟以平衡，然后加入新戊胺溶液(3.31mL，300mM的DMF溶液，86.6mg，1当量)，接着加入肌氨酸N-羧基酐(20.0g，173.8mmol，175当量)。用另外的DMF(～5mL)冲洗漏斗和反应容器的侧面。反应容器用铝箔包裹以避光。随着反应进行，颜色从澄清无色变为澄清亮橙色溶液。IR用于经由在～1850和1778cm-1处的羰基延伸的消失来监测反应进程。8小时后，反应完成>95％，但放置过夜(另外12小时)。浴温设定为25℃，然后向反应中加入D-亮氨酸N-羧基酐(5.46g，34.77mmol，35当量)和L-酪氨酸N-羧基酐(5.15g，24.84mmol，25当量)。经由在～1851和1785cm-1处IR羰基延伸的消失再次监测两种NCA的消耗，并且在～24小时后完成。使用少量DMF(～5-10mL)帮助将反应混合物转移到烧杯中。在用顶部搅拌器剧烈搅拌的同时，在1-2分钟内缓慢加入乙酸乙酯(480mL，～4体积)。沉淀是在添加<1体积的EtOAc后开始形成的快速且明显的固体。将沉淀搅拌5-10分钟以帮助机械破碎任何大的固体，以帮助浸出可能被捕获在固体中的DMF。停止搅拌，并使材料沉降，然后经由真空过滤在中等孔隙度烧结玻璃漏斗中收集。将半干材料在玻璃料上用另外2体积(240mL)的EtOAc短暂制浆。将产物在真空烘箱中在90-100℃下干燥2天，得到19.8g(97％)标题化合物，为细灰白色致密粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.2-9.0(30H),8.6-7.8(48H),7.2-6.5(125H),4.7-3.7(845H),3.0-2.6(1440H),1.9-1.2(104H),1.0-0.5(289H)；GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝17.6kDa,Mp＝18.7kDa,PDI＝1.08。
实施例2–Sar175-b-p-[D-Leu30-共聚-L-Tyr20](TFS-2)的制备
将配备有循环异丙醇/水浴的夹套圆底烧瓶冷却至20℃，然后添加肌氨酸N-羧基酐(19.9g，172.9mmol，175当量)，接着添加N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。将混合物搅拌<30秒，然后加入新戊胺(3.30mL，300mM的DMF溶液，86.2mg，1当量)。反应容器用铝箔包裹以防止曝光。在15-20分钟后，反应开始从最初的澄清无色溶液变为浅橙色，随着反应的进行，该浅橙色继续增强。IR用于经由在～1850和1778cm-1处的Sar NCA羰基延伸的消失来监测反应进程，后者是监测的优选波数。6小时后反应完成～90％，但保持搅拌过夜。次日，在总共19小时后，反应完成。在添加D-亮氨酸N-羧基酐(4.66g，29.66mmol，30当量)和L-酪氨酸N-羧基酐(4.10g，19.78mmol，20当量)之前，将循环浴温度升高至25℃。使用另外的DMF(～5mL)冲洗漏斗和反应容器的侧面。在反应开始后不久观察到显著的CO2气体形成。IR用于经由在～1851和1785cm-1处的D-Leu NCA和L-Tyr NCA羰基延伸的消失来监测反应进程，后者是监测的优选波数。随着反应进行，颜色从澄清的亮橙色变为澄清的黄橙色溶液，这在仅几小时后是明显的。10小时后反应完成>85％，24小时后反应完成>99.9％。将反应混合物(总共～125mL)转移到烧杯中并装配有顶部搅拌器。在剧烈搅拌的同时，加入乙酸乙酯(250mL，2体积)以沉淀产物。经由过滤将固体收集到中孔玻璃漏斗中。将固体与另外的EtOAc(250mL)一起转移回原始沉淀烧杯中，并在剧烈搅拌下制浆20分钟。将固体收集在新的多孔玻璃漏斗中，然后用EtOAc(250mL)再次重复相同的20分钟制浆程序。将产物在玻璃料上在真空烘箱中在90-100℃下干燥，得到15.95g(84.1％)标题化合物，为细灰白色致密粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.2-8.9(21H),8.6-7.6(39H),7.2-6.4(100H),4.7-3.7(694H),3.1-2.6(1039H),1.9(3H),1.7-1.2(33H),1.0-0.6(186H)；GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝16.9kDa,Mp＝18.0kDa,PDI＝1.08。
实施例3–Sar175-b-p-[D-Leu30-共聚-L-Tyr20]-Ac(TFS-2-Ac)的制备
向圆底烧瓶中加入TFS-2(500mg，0.0261mmol，1当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，并将混合物搅拌并用加热枪加热以溶解材料。一旦反应混合物冷却至环境温度，就加入三乙胺(36μL，0.261mmol，10当量)和乙酸酐(25μL，0.261mmol，10当量)。将反应搅拌24小时，然后转移到烧杯中，使用最少量的N,N-二甲基甲酰胺(～1.5mL)以帮助转移。在剧烈搅拌下，在1分钟内加入大量过量的乙酸乙酯(40mL)。将沉淀搅拌5分钟，然后将固体收集在多孔玻璃漏斗中。将产物在漏斗上用另外的乙酸乙酯(2×40mL)洗涤，然后在95℃下干燥48小时，得到标题化合物，为颗粒状白色粉末(320mg，64.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.2-9.0(16H),8.8-7.5(54H),7.5-6.4(100H),4.7-3.7(843H),3.2-2.6(1272H),2.2(24H),1.8-1.0(96H),1.0-0.4(211H)。
实施例4–Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)15-共聚-L-Glu(OBn)15]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(30mg，1当量)、肌氨酸NCA(4.95g，125当量)、D-Glu(OBn)NCA(1.36g，15当量)和L-Glu(OBn)(1.36g，15当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(4.6g，86％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝13.9kDa,Mp＝14.9kDa,PDI＝1.15。
实施例5–Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)20-共聚-L-Glu(OBn)20]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(30mg，1当量)、肌氨酸NCA(4.95g，125当量)、D-Glu(OBn)NCA(1.81g，20当量)和L-Glu(OBn)(1.81g，20当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(4.9g，80％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝14.6kDa,Mp＝15.6kDa,PDI＝1.11。
实施例6–Sar125-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr15]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(30mg，1当量)、肌氨酸NCA(4.95g，125当量)、D-Phe NCA(0.987g，15当量)和L-Tyr(1.07g，15当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(3.9g，83％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝13.7kDa,Mp＝14.5kDa,PDI＝1.03。
实施例7–Sar125-b-p-[D-Leu20-共聚-L-Tyr15]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(30mg，1当量)、肌氨酸NCA(4.95g，125当量)、D-Leu NCA(1.08g，20当量)和L-Tyr(1.07g，15当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(3.7g，79％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝15.1kDa,Mp＝16.1kDa,PDI＝1.09。
实施例8–Sar175-b-p-[D-Glu(OBn)25-共聚-L-Glu(OBn)25]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(43mg，1当量)、肌氨酸NCA(10.0g，175当量)、D-Glu(OBn)NCA(3.27g，25当量)和L-Glu(OBn)(3.27g，25当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(10g，86％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝15.9kDa,Mp＝16.9kDa,PDI＝1.06。
实施例9–Sar175-b-p[D-Phe20-共聚-L-Tyr20]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(43mg，1当量)、肌氨酸NCA(10.0g，175当量)、D-Phe NCA(1.90g，20当量)和L-Tyr(2.06g，20当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(7.8g，85％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝14.9kDa,Mp＝15.9kDa,PDI＝1.04。
实施例10–Sar175-b-p-[Sar10-共聚-L-Tyr50]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(43mg，1当量)、肌氨酸NCA(第一嵌段，10.0g，175当量)、肌氨酸NCA(0.57g，10当量)和L-Tyr(5.14g，50当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(10.1g，96％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝15.5kDa,Mp＝16.4kDa,PDI＝1.15。
实施例11–Sar175-b-p-[D-Phe25-共聚-L-Glu(OBn)25]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(21.7mg，1当量)、肌氨酸NCA(4.98g，175当量)、D-Phe NCA(1.19g，25当量)和L-Glu(OBn)(1.64g，25当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(3.8g，71％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝16.3kDa,Mp＝17.4kDa,PDI＝1.09。
实施例12–Sar175-b-p-[D-Phe30-共聚-L-Tyr10]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(21.7mg，1当量)、肌氨酸NCA(4.98g，175当量)、D-Phe NCA(1.43g，30当量)和L-Tyr(0.515g，10当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(4.26g，92.4％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝15.9kDa,Mp＝16.9kDa,PDI＝1.60。
实施例13–Sar175-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(21.7mg，1当量)、肌氨酸NCA(4.98g，175当量)、D-Phe NCA(0.475g，10当量)和L-Tyr(1.54g，30当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(4.66g，99.3％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝16.1kDa,Mp＝17.1kDa,PDI＝1.07。
实施例14–Sar175-b-p-[D-Phe25-共聚-L-Tyr15]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(21.7mg，1当量)、肌氨酸NCA(5.0g，175当量)、D-Phe NCA(1.19g，25当量)和L-Tyr(0.772g，15当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(4.37g，94.3％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝14.1kDa,Mp＝15.0kDa,PDI＝1.54。
实施例15–Sar175-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(21.7mg，1当量)、肌氨酸NCA(5.0g，175当量)、D-Phe NCA(0.712g，15当量)和L-Tyr(1.29g，25当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(4.57g，97.7％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝14.4kDa,Mp＝15.3kDa,PDI＝1.07。
实施例16–Sar210-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(18mg，1当量)、肌氨酸NCA(5.0g，210当量)、D-Phe NCA(0.593g，15当量)和L-Tyr(1.07g，25当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(3.43g，78.0％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝17.0kDa,Mp＝18.1kDa,PDI＝1.06。
实施例17–Sar210-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(18mg，1当量)、肌氨酸NCA(5.0g，210当量)、D-Phe NCA(0.396g，10当量)和L-Tyr(1.29g，30当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(3.62g，82.0％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝17.0kDa,Mp＝18.1kDa,PDI＝1.08。
实施例18–Sar210-b-p-[D-Phe5-共聚-L-Tyr35]的制备
遵循实施例1的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(18mg，1当量)、肌氨酸NCA(5.0g，210当量)、D-Phe NCA(0.198g，5当量)和L-Tyr(1.50g，35当量)。这样得到主题化合物，为浅黄色固体(3.64g，82.2％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝16.8kDa,Mp＝17.8kDa,PDI＝1.13。
实施例19–Sar235-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30](TFS-3)的制备
将配备有循环异丙醇/水浴的夹套圆底烧瓶冷却至20℃，然后添加肌氨酸N-羧基酐(15.0g，130.5mmol，235当量)，接着添加N,N-二甲基甲酰胺(75mL)。将混合物搅拌<30秒，然后加入新戊胺(1.85mL，300mM的DMF溶液，48.4mg，0.555mmol，1当量)。反应容器用铝箔包裹以防止曝光。在15-20分钟后，反应开始从最初的澄清无色溶液变为浅橙色，随着反应的进行，该浅橙色继续增强。IR用于经由在～1850和1778cm-1处的Sar NCA羰基延伸的消失来监测反应进程，后者是监测的优选波数。次日，在总共22h后，反应完成。在添加D-苯基丙氨酸N-羧基酐(1.06g，5.55mmol，10当量)和L-酪氨酸N-羧基酐(3.45g，16.7mmol，30当量)之前，将循环浴温度升高至25℃。使用另外的DMF(～5mL)冲洗漏斗和反应容器的侧面。在反应开始后不久观察到显著的CO2气体形成。IR用于经由在～1847和1786cm-1处的D-Phe NCA和L-Tyr NCA羰基延伸的消失来监测反应进程，后者是监测的优选波数。随着反应进行，颜色从澄清的亮橙色变为澄清的黄橙色溶液，这在仅几小时后是明显的。在总共30h之后反应完成。将反应混合物(总共～100mL)转移到烧杯中并装配有顶部搅拌器。在剧烈搅拌的同时，加入乙酸乙酯(400mL，4体积)以沉淀产物。经由过滤将固体收集到中孔玻璃漏斗中，然后将半干材料与另外的EtOAc(200mL，2体积)一起转移回原始沉淀烧杯中，并在剧烈搅拌下制浆20分钟。将固体收集在同一玻璃漏斗中并用另外的EtOAc(100mL，1体积)再洗涤一次。将产物在90-100℃的真空烘箱中干燥2天，得到11.3g(87.9％)主题化合物，为灰白色细粉末。1HNMR(DMSO-d6)δ9.3-9.0(28H),8.5-7.8(45H),7.4-6.4(170H),4.6-3.6(784H),3.2-2.5(1326H),1.9(5H),1.2-1.1(6H),0.9-0.8(14H)；GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝18.1kDa,Mp＝19.3kDa,PDI＝1.07。
实施例20–Sar235-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]的制备
遵循实施例19的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(16.1mg，1当量)、肌氨酸NCA(5.0g，235当量)、D-Phe NCA(0.531g，15当量)和L-Tyr(0.959g，25当量)。这样得到主题化合物，为奶油色固体(3.24g，75.9％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝17.1kDa,Mp＝18.2kDa,PDI＝1.07。
实施例21–Sar235-b-p-[D-Phe5-共聚-L-Tyr35]的制备
遵循实施例19的一般程序，其中使用以下试剂当量和用量：新戊胺(16.1mg，1当量)、肌氨酸NCA(5.0g，235当量)、D-Phe NCA(0.177g，5当量)和L-Tyr(1.34g，35当量)。这样得到主题化合物，为奶油色固体(3.89g，90.5％)。GPC(DMF,50mM LiBr)Mn＝17.0kDa,Mp＝18.1kDa,PDI＝1.10。
实施例22–含TFS-2的30％紫杉醇进料
将2.0g TFS-2(聚(Sar)175-嵌段-聚(d-Leu30-共聚-Tyr20))和2.0g海藻糖溶于90ml 30:70(v/v)叔丁醇:水中，产生每种组分的22.2mg/mL溶液。使用25mM NaOH将所得溶液的pH调节至pH 7.0。单独地，在超声水浴的帮助下将紫杉醇(603mg)溶解在30mL叔丁醇中，以产生20.1mg/mL的溶液。将这两种溶液混合并搅拌15分钟，然后滤过0.22μm PVDF过滤器。然后将制剂溶液以每个小瓶10mL的等分试样转移到20mL小瓶中，在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样得到4.2g按12.9％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例23–含TFS-2的15％紫杉醇进料
将100mg TFS-2(聚(Sar)175-嵌段-聚(d-Leu30-共聚-Tyr20))和100mg海藻糖溶解在10ml 40:60(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的10mg/mL溶液。使用25mM NaOH将所得溶液的pH调节至pH 7.0。单独地，在超声水浴的帮助下将紫杉醇(15mg)溶解在0.75mL叔丁醇中，以产生20mg/mL的溶液。将这两种溶液混合并搅拌15分钟，然后滤过0.22μm PVDF过滤器。将制剂溶液在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样产生了药品，其为按7.51％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例24–含TFS-1的15％紫杉醇进料
使用实施例23的一般方法，不同之处在于：使用的共聚物是TFS-1(聚(Sar)175-嵌段-聚(d-Leu35-共聚-Tyr25))。这样产生了药品，其为按6.90％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例25–含TFS-2的20％紫杉醇进料
使用实施例23的一般方法，不同之处在于：药物溶液由溶解在1.0mL叔丁醇中的20mg紫杉醇组成。这样产生了药品，其为按9.33％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例26–含TFS-1的20％紫杉醇进料
使用实施例23的一般方法，不同之处在于：使用的共聚物是TFS-1(聚(Sar)175-嵌段-聚(d-Leu35-共聚-Tyr25))；并且药物溶液由溶于1.0mL叔丁醇中的20mg紫杉醇组成。这样产生了药品，其为按9.20％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例27–含TFS-2的25％紫杉醇进料
将50mg TFS-2(聚(Sar)175-嵌段-聚(d-Leu30-共聚-Tyr20))和50mg海藻糖溶解在5ml 40:60(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的10mg/mL溶液。使用25mM NaOH将所得溶液的pH调节至pH 7.0。单独地，在超声水浴的帮助下将紫杉醇(12.5mg)溶解在0.625mL叔丁醇中，以产生20mg/mL的溶液。将这两种溶液混合并搅拌15分钟，然后滤过0.22μm PVDF过滤器。将制剂溶液在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样产生了药品，其为按11.4％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例28–含TFS-2的30％紫杉醇进料
使用实施例27的一般方法，不同之处在于：药物溶液由溶解在0.75mL叔丁醇中的15mg紫杉醇组成。这样产生了药品，其为按14.6％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例29–含TFS-2的25％紫杉醇进料(按4mg/mL)
将100mg TFS-2(聚(Sar)175-嵌段-聚(d-Leu30-共聚-Tyr20))和100mg海藻糖溶解在5ml 35:65(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的20mg/mL溶液。使用25mM NaOH将所得溶液的pH调节至pH 7.0。单独地，在超声水浴的帮助下将紫杉醇(25mg)溶解在1.25mL叔丁醇中，以产生20mg/mL的溶液。将两种溶液混合并搅拌15分钟以产生紫杉醇浓度为4mg/mL的溶液，然后将其滤过0.22μm PVDF过滤器。将制剂溶液在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样产生了药品，其为按9.9％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例30–含TFS-2的30％紫杉醇进料(按4mg/mL)
使用实施例29的一般方法，不同之处在于：将100mg TFS-2(聚(Sar)175-嵌段-聚(d-Leu30-共聚-Tyr20))和100mg海藻糖溶解在6mL的35:65(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的16.7mg/mL溶液；并且药物溶液由溶解在1.5mL叔丁醇中的30mg紫杉醇组成。这样产生了药品，其为按11.7％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例31–含TFS-2的35％紫杉醇进料(按4mg/mL)
使用实施例29的一般方法，不同之处在于：将100mg TFS-2(聚(Sar)175-嵌段-聚(d-Leu35-共聚-Tyr20))和100mg海藻糖溶解在7mL的35:65(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的14.3mg/mL溶液；并且药物溶液由溶解在1.75mL叔丁醇中的35mg紫杉醇组成。这样产生了药品，其为按14.3％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例32–含TFS-2的25％紫杉醇进料(按5mg/mL)
将100mg TFS-2(聚(Sar)175-嵌段-聚(d-Leu30-共聚-Tyr20))和100mg海藻糖溶解在3.75mL的35:65(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的26.7mg/mL溶液。使用25mM NaOH将所得溶液的pH调节至pH 7.0。单独地，在超声水浴的帮助下将紫杉醇(25mg)溶解在1.25mL叔丁醇中，以产生20mg/mL的溶液。将两种溶液混合并搅拌15分钟以产生紫杉醇浓度为5mg/mL的溶液，然后将其滤过0.22μmPVDF过滤器。将制剂溶液在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样产生了药品，其为按10.2％载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例33–含TFS-2的30％紫杉醇进料(按5mg/mL)
使用实施例32的一般方法，不同之处在于：将100mg TFS-2(聚(Sar)175-嵌段-聚(d-Leu30-共聚-Tyr20))和100mg海藻糖溶解在4.5mL的35:65(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的22.2mg/mL溶液；并且药物溶液由溶解在1.5mL叔丁醇中的30mg紫杉醇组成。这样产生了药品，其为按11.5％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例34–含TFS-2的35％紫杉醇进料(按5mg/mL)
使用实施例32的一般方法，不同之处在于：将100mg TFS-2(聚(Sar)175-嵌段-聚(d-Leu30-共聚-Tyr20))和100mg海藻糖溶解在5.25mL的35:65(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的19.0mg/mL溶液；并且药物溶液由溶解在1.75mL叔丁醇中的35mg紫杉醇组成。这样产生了药品，其为按13.1％的载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例35–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)15-共聚-L-Glu(OBn)15]且无防冻剂的2.5％紫杉醇进料
将200mg的聚(Sar)125-嵌段-聚[(D-Glu(OBn)15-共聚-L-Glu(OBn)15]溶解在10mL的40:60(v/v)叔丁醇:水中，以产生20mg/mL的聚合物溶液。单独地，在超声水浴的帮助下将紫杉醇(5mg)溶解在0.25mL叔丁醇中，以产生20mg/mL的溶液。将这两种溶液混合并搅拌15分钟，然后滤过0.22μm PVDF过滤器。将制剂溶液在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样产生了药品，其为按3.0％的载重含有紫杉醇的白色固体。
实施例36–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)15-共聚-L-Glu(OBn)15]且无防冻剂的5.0％紫杉醇进料
使用实施例35的一般方法，不同之处在于：药物物质溶液由溶解在0.5mL叔丁醇中的10mg紫杉醇组成，将其添加到聚合物溶液中。这样产生了药品，其为按6.3％的载重含有紫杉醇的白色固体。
实施例37–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)15-共聚-L-Glu(OBn)15]且无防冻剂的10.0％紫杉醇进料
使用实施例35的一般方法，不同之处在于：药物物质溶液由溶解在1.0mL叔丁醇中的20mg紫杉醇组成，将其添加到聚合物溶液中。这样产生了药品，其为按11.1％的载重含有紫杉醇的白色固体。
实施例38–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)15-共聚-L-Glu(OBn)15]的2.5％紫杉醇进料
将100mg聚(Sar)125-嵌段-聚[D-Glu(OBn)15-共聚-L-Glu(OBn)15]和100mg海藻糖溶解在5ml 40:60(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的20mg/mL溶液。单独地，在超声水浴的帮助下将紫杉醇(2.5mg)溶解在0.125mL叔丁醇中，以产生20mg/mL的溶液。将这两种溶液混合并搅拌15分钟，然后滤过0.22μm PVDF过滤器。将制剂溶液在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样产生了药品，其为按1.6％载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例39–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)15-共聚-L-Glu(OBn)15]的5％紫杉醇进料
使用实施例38的一般方法，不同之处在于：药物物质溶液由溶解在0.25mL叔丁醇中的5.0mg紫杉醇组成，将其添加到聚合物和海藻糖溶液中。这样产生了药品，其为按1.9％的载重含有紫杉醇的白色固体。
实施例40–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)15-共聚-L-Glu(OBn)15]的10％紫杉醇进料
使用实施例38的一般方法，不同之处在于：药物物质溶液由溶解在0.5mL叔丁醇中的10.0mg紫杉醇组成，将其添加到聚合物和海藻糖溶液中。这样产生了药品，其为按4.1％的载重含有紫杉醇的白色固体。
实施例41–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)20-共聚-L-Glu(OBn)20]且无防冻剂的2.5％紫杉醇进料
将200mg的聚(Sar)125-嵌段-聚[D-Glu(OBn)20-共聚-L-Glu(OBn)20]溶解在10mL的40:60(v/v)叔丁醇:水中，以产生20mg/mL的聚合物溶液。单独地，在超声水浴的帮助下将紫杉醇(5mg)溶解在0.25mL叔丁醇中，以产生20mg/mL的溶液。将这两种溶液混合并搅拌15分钟，然后滤过0.22μm PVDF过滤器。将制剂溶液在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样产生了药品，其为按2.7％的载重含有紫杉醇的白色固体。
实施例42–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)20-共聚-L-Glu(OBn)20]且无防冻剂的5.0％紫杉醇进料
使用实施例41的一般方法，不同之处在于：药物物质溶液由溶解在0.5mL叔丁醇中的10mg紫杉醇组成，将其添加到聚合物溶液中。这样产生了药品，其为按5.1％的载重含有紫杉醇的白色固体。
实施例43–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)20-共聚-L-Glu(OBn)20]且无防冻剂的10.0％紫杉醇进料
使用实施例41的一般方法，不同之处在于：药物物质溶液由溶解在1.0mL叔丁醇中的20mg紫杉醇组成，将其添加到聚合物溶液中。这样产生了药品，其为按8.3％的载重含有紫杉醇的白色固体。
实施例44–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)20-共聚-L-Glu(OBn)20]的2.5％紫杉醇进料
将100mg的聚(Sar)125-嵌段-聚[D-Glu(OBn)20-共聚-L-Glu(OBn)20]和100mg的海藻糖溶解在5mL的40:60(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的20mg/mL溶液。单独地，在超声水浴的帮助下将紫杉醇(2.5mg)溶解在0.125mL叔丁醇中，以产生20mg/mL的溶液。将这两种溶液混合并搅拌15分钟，然后滤过0.22μm PVDF过滤器。将制剂溶液在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样产生了药品，其为按1.4％载重含有紫杉醇的碎片状白色饼。
实施例45–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)20-共聚-L-Glu(OBn)20]的5％紫杉醇进料
使用实施例44的一般方法，不同之处在于：药物物质溶液由溶解在0.25mL叔丁醇中的5.0mg紫杉醇组成，将其添加到聚合物和海藻糖溶液中。这样产生了药品，其为按2.5％的载重含有紫杉醇的白色固体。
实施例46–含有Sar125-b-p-[D-Glu(OBn)20-共聚-L-Glu(OBn)20]的10％紫杉醇进料
使用实施例44的一般方法，不同之处在于：药物物质溶液由溶解在0.5mL叔丁醇中的10.0mg紫杉醇组成，将其添加到聚合物和海藻糖溶液中。这样产生了药品，其为按4.3％的载重含有紫杉醇的白色固体。
实施例47–含TFS-3的15％SN-38进料
将海藻糖(8.0g)溶解在400mL水中，然后加入2.0g TFS-3(Sar235[D-Phe10-共聚-Tyr30])以产生20mg/mL海藻糖和5mg/mL TFS-3的溶液。将所得溶液搅拌1小时，然后滤过0.5μm聚丙烯过滤器。单独地，通过在加热的帮助下将281mg溶解在3.75mL DMSO中来制备SN-38的溶液，以产生75mg/mL的储备溶液。在用均化器以10,000RPM剪切混合375mL聚合物/海藻糖溶液的同时，加入所述SN-38储备溶液，并继续混合1分钟。将所得均质乳液两次通过微流化器进行处理，其中入口压力为100PSI，操作压力为约25,000PSI，通过辅助加工室，接着通过50μm X相互作用室，其中出口管在冰水浴中冷却。然后使用配备有mPES中空纤维过滤器(10kDa MWCO，790cm2表面积)的切向流过滤系统以300mL/min的流量针对2.5L的20mg/mL海藻糖渗滤所挤出的溶液。然后将溶液浓缩至原始体积的～1/4，使得最终聚合物浓度为～20mg/mL。然后将制剂溶液滤过表面积为20cm2的0.2μm PES过滤器。将经过滤溶液在-80℃冷冻，并冷冻干燥2天。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为5.73％。
实施例48–含TFS-3的20％SN-38进料
使用实施例47的一般方法，不同之处在于：将总共5.0mL的SN-38溶液(75mg/mL)与375mL的聚合物/海藻糖溶液一起均质化。这样产生作为碎片状微黄色饼的药品，其中SN-38载重为7.54％。
实施例49–含TFS-3的25％SN-38进料
使用实施例47的一般方法，不同之处在于：将总共6.25mL的SN-38溶液(75mg/mL)与375mL的聚合物/海藻糖溶液一起均质化。这样产生作为碎片状微黄色饼的药品，其中SN-38载重为9.35％。
实施例50–含TFS-3的30％SN-38进料
使用实施例47的一般方法，不同之处在于：将总共7.5mL的SN-38溶液(75mg/mL)与375mL的聚合物/海藻糖溶液一起均质化。这样产生作为碎片状微黄色饼的药品，其中SN-38载重为11.64％。
实施例51–含TFS-3的40％SN-38进料
使用实施例47的一般方法，不同之处在于：将总共10.0mL的SN-38溶液(75mg/mL)与375mL的聚合物/海藻糖溶液一起均质化。这样产生作为碎片状微黄色饼的药品，其中SN-38载重为14.80％。
实施例52–含Sar175-b-p-[D-Phe25-共聚-L-Glu(OBn)25]的10％SN-38进料
将海藻糖(750mg)溶解在150mL水中，然后加入750mg Sar175-b-p-[D-Phe25-共聚-L-Glu(OBn)25]以产生每种组分的5mg/mL溶液。单独地，通过在加热的帮助下将75mg溶解在1.0mL DMSO中来制备SN-38的溶液，以产生75mg/mL的储备溶液。在用均化器以10,000RPM剪切混合聚合物/海藻糖溶液的同时，加入所述SN-38储备溶液，并继续混合1分钟。将所得均质乳液通过微流化器进行处理，其中入口压力为100PSI，操作压力为约25,000PSI，通过辅助加工室，接着通过50μm X相互作用室，其中出口管在冰水浴中冷却。然后使用配备有mPES中空纤维过滤器(10kDa MWCO，790cm2表面积)的切向流过滤系统以300mL/min的流量针对1.2L的5mg/mL海藻糖渗滤所挤出的溶液。将制剂溶液的一半在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。将另一半制剂滤过0.2μm PES过滤器，在-80℃冷冻并冷冻干燥2天。这样产生作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中未过滤制剂的SN-38载重为2.8％，过滤制剂的SN-38载重为0.3％。
实施例53–含Sar175-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30]的10％SN-38进料
使用实施例52的一般方法，不同之处在于：所使用的聚合物是Sar175-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30]。这样产生作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中未过滤制剂的SN-38载重为4.2％，过滤制剂的SN-38载重为4.1％。
实施例54–含Sar175-b-p-[D-Phe25-共聚-L-Tyr15]的10％SN-38进料
使用实施例52的一般方法，不同之处在于：所使用的聚合物是Sar175-b-p-[D-Phe25-共聚-L-Tyr15]。这样产生作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中未过滤制剂的SN-38载重为4.1％，过滤制剂的SN-38载重为0.5％。
实施例55–含Sar175-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]的10％SN-38进料
使用实施例52的一般方法，不同之处在于：所使用的聚合物是Sar175-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]。这样产生作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中未过滤制剂的SN-38载重为3.9％，过滤制剂的SN-38载重为2.8％。
实施例56–含Sar210-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]的15％SN-38进料
将海藻糖(1.0g)溶解在200mL水中，然后加入1.0g Sar210-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]以产生每种组分的5mg/mL溶液。单独地，通过在加热的帮助下将150mg溶解在2.0mLDMSO中来制备SN-38的溶液，以产生75mg/mL的储备溶液。在用均化器以10,000RPM剪切混合聚合物/海藻糖溶液的同时，加入所述SN-38储备溶液，并继续混合1分钟。将所得均质乳液通过微流化器进行处理，其中入口压力为100PSI，操作压力为约25,000PSI，通过辅助加工室，接着通过50μm X相互作用室，其中出口管在冰水浴中冷却。然后使用配备有mPES中空纤维过滤器(10kDa MWCO，790cm2表面积)的切向流过滤系统以300mL/min的流量针对600mL的5mg/mL海藻糖渗滤约120mL的挤出溶液。将制剂滤过0.45μm PVDF过滤器，然后滤过0.2PESμm过滤器，在-80℃冷冻并冷冻干燥2天。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为5.0％。
实施例57–含Sar175-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30]的15％SN-38进料
使用实施例56的一般方法，不同之处在于：所使用的聚合物是Sar175-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30]。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为4.9％。
实施例58–含Sar175-b-p-[D-Phe5-共聚-L-Tyr35]的15％SN-38进料
使用实施例56的一般方法，不同之处在于：所使用的聚合物是Sar175-b-p-[D-Phe5-共聚-L-Tyr35]。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为2.9％。
实施例59–含Sar210-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]的10％SN-38进料
将海藻糖(1.0g)溶解在200mL水中，然后加入1.0g Sar210-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]以产生每种组分的5mg/mL溶液。将聚合物/海藻糖溶液加热至65℃持续～30分钟以帮助溶解。单独地，通过在加热的帮助下将100mg溶解在1.33mL DMSO中来制备SN-38的溶液，以产生75mg/mL的储备溶液。在用均化器以10,000RPM剪切混合聚合物/海藻糖溶液的同时，加入所述SN-38储备溶液，并继续混合1分钟。将所得均质乳液通过微流化器进行处理，其中入口压力为100PSI，操作压力为约25,000PSI，通过辅助加工室，接着通过50μm X相互作用室，其中出口管在冰水浴中冷却。然后使用配备有mPES中空纤维过滤器(10kDa MWCO，790cm2表面积)的切向流过滤系统以300mL/min的流量针对600mL的5mg/mL海藻糖渗滤约120mL的挤出溶液。将制剂滤过0.45μm PVDF过滤器，然后滤过0.2PESμm过滤器，在-80℃冷冻并冷冻干燥2天。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为3.8％。
实施例60–含Sar210-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30]的10％SN-38进料
使用实施例59的一般方法，不同之处在于：所使用的聚合物是Sar210-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30]。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为3.4％。
实施例61–含Sar210-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]的15％SN-38进料
将海藻糖(1.0g)溶解在200mL水中，然后加入1.0g Sar210-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]以产生每种组分的5mg/mL溶液。将聚合物/海藻糖溶液搅拌过夜以帮助溶解，然后滤过0.2μm PES过滤器。单独地，通过在加热的帮助下将150mg溶解在2.0mL DMSO中来制备SN-38的溶液，以产生75mg/mL的储备溶液。在用均化器以10,000RPM剪切混合聚合物/海藻糖溶液的同时，加入所述SN-38储备溶液，并继续混合1分钟。将所得均质乳液通过微流化器进行处理，其中入口压力为100PSI，操作压力为约25,000PSI，通过辅助加工室，接着通过50μm X相互作用室，其中出口管在冰水浴中冷却。然后使用配备有mPES中空纤维过滤器(10kDaMWCO，790cm2表面积)的切向流过滤系统以300mL/min的流量针对600mL的5mg/mL海藻糖渗滤约120mL的挤出溶液。将制剂滤过0.45μm PVDF过滤器，然后滤过0.2PESμm过滤器，在-80℃冷冻并冷冻干燥2天。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为1.4％。
实施例62–含Sar210-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30]的15％SN-38进料
使用实施例61的一般方法，不同之处在于：所使用的聚合物是Sar210-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30]。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为3.0％。
实施例63–含Sar235-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]的15％SN-38进料
使用实施例61的一般方法，不同之处在于：所使用的聚合物是Sar235-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为1.6％。
实施例64–含TFS-3(Sar235-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30])的15％SN-38进料
使用实施例61的一般方法，不同之处在于：所使用的聚合物是TFS-3(Sar235-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30])。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为3.7％。
实施例65–含Sar235-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]的6％SN-38进料
将海藻糖(1.0g)溶解在200mL水中，然后加入1.0g Sar235-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]以产生每种组分的5mg/mL溶液。将聚合物/海藻糖溶液搅拌过夜以帮助溶解，然后滤过0.8/0.45μm PES过滤器。单独地，通过在加热的帮助下将45mg溶解在0.6mL DMSO中来制备SN-38的溶液，以产生75mg/mL的储备溶液。在用均化器以10,000RPM剪切混合150mL经过滤的聚合物/海藻糖溶液的同时，加入所述SN-38储备溶液，并继续混合1分钟。将所得均质乳液通过微流化器进行处理，其中入口压力为100PSI，操作压力为约25,000PSI，通过辅助加工室，接着通过50μm X相互作用室，其中出口管在冰水浴中冷却。然后使用配备有mPES中空纤维过滤器(10kDa MWCO，790cm2表面积)的切向流过滤系统以300mL/min的流量针对600mL的5mg/mL海藻糖渗滤约120mL的挤出溶液。将制剂滤过0.45μm PVDF过滤器，然后滤过0.2PESμm过滤器，在-80℃冷冻并冷冻干燥2天。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为2.02％。
实施例66–含Sar235-b-p-[D-Phe15-共聚-L-Tyr25]的8％SN-38进料
使用实施例65的一般方法，不同之处在于：SN-38溶液由溶解在0.8mL DMSO中的60mg组成。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为2.49％。
实施例67–含TFS-3(Sar235-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30])的6％SN-38进料
使用实施例65的一般方法，不同之处在于：所使用的聚合物是TFS-3(Sar235-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30])。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为2.35％。
实施例68–含TFS-3(Sar235-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30])的8％SN-38进料
使用实施例65的一般方法，不同之处在于：使用的聚合物是TFS-3(Sar235-b-p-[D-Phe10-共聚-L-Tyr30])，并且SN-38溶液由溶解在0.8mLDMSO中的60mg组成。这样得到作为碎片状微黄色饼的药物制剂，其中SN-38载重为2.88％。
实施例69–具有(Sar125-b-p-[D-Leu20-共聚-L-Tyr15])的15％卡巴他赛进料
将100mg的聚(Sar)125-嵌段-聚(D-Leu20-共聚-Tyr15)和100mg的海藻糖溶解在10ml的40:60(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的10mg/mL溶液。单独地，在超声水浴的帮助下，将卡巴他赛(15mg)溶解于1.65mL的13％(v/v)DMSO的叔丁醇溶液中，以产生9mg/mL的溶液。将这两种溶液混合并搅拌15分钟，然后滤过0.22μm PVDF过滤器。将制剂溶液在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样产生了药品，其为按1.82％的载重含有卡巴他赛的碎片状白色饼。
实施例70–含(Sar175-b-p-[D-Glu(OBn)25-共聚-L-Glu(OBn)15])的15％卡巴他赛进料
使用实施例69的一般方法，不同之处在于：使用的聚合物是聚(Sar)175-嵌段-聚(D-Glu(OBn)25-共聚-L-Glu(OBn)25)。这样产生了药品，其为按2.22％的载重含有卡巴他赛的碎片状白色饼。
实施例71–含TFS-2(Sar175-b-p-[D-Leu30-共聚-L-Tyr20])的15％卡巴他赛进料
使用实施例69的一般方法，不同之处在于：使用的聚合物是TFS-2(聚(Sar)175-嵌段-聚(D-Leu30-共聚-L-Tyr20))。这样产生了药品，其为按2.00％的载重含有卡巴他赛的碎片状白色饼。
实施例72–含TFS-1(Sar175-b-p-[D-Leu35-共聚-L-Tyr25])的15％卡巴他赛进料
使用实施例69的一般方法，不同之处在于：使用的聚合物是TFS-1(聚(Sar)175-嵌段-聚(D-Leu35-共聚-L-Tyr25))。这样产生了药品，其为按1.84％的载重含有卡巴他赛的碎片状白色饼。
实施例73–含TFS-2(Sar175-b-p-[D-Leu30-共聚-L-Tyr20])的10％卡巴他赛进料
将200mg TFS-2(聚(Sar)175-嵌段-聚(D-Leu30-共聚-Tyr20))置于配备有磁力搅拌棒的烧杯中并溶解在100mL DI水中。单独地，将卡巴他赛(20mg)溶解于2mL二氯甲烷中。剧烈搅拌水溶液，并在约1分钟内逐滴添加有机相。将溶液搅拌过夜以使二氯甲烷蒸发。将所得溶液通过μm PVDF过滤器真空过滤，在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样产生了药品，其为按0.77％的载重含有卡巴他赛的碎片状白色饼。
实施例74–含TFS-1(Sar175-b-p-[D-Leu35-共聚-L-Tyr25])的10％卡巴他赛进料
使用实施例73的一般方法，不同之处在于：使用的聚合物是TFS-1(聚(Sar)175-嵌段-聚(D-Leu35-共聚-L-Tyr25))。这样产生了药品，其为按1.04％的载重含有卡巴他赛的碎片状白色饼。
实施例75–含(Sar125-b-p-[D-Leu20-共聚-L-Tyr15])的5％多西他赛进料
将100mg的聚(Sar)125-嵌段-聚(D-Leu20-共聚-Tyr15)和100mg的海藻糖溶解在10ml的40:60(v/v)叔丁醇:水中，以产生每种组分的10mg/mL溶液。单独地，在超声水浴的帮助下将多西他赛(5mg)溶解在0.25mL叔丁醇中，以产生20mg/mL的溶液。将两种溶液混合并搅拌15分钟，在-80℃冷冻，然后冷冻干燥2天。这样产生了药品，其为按2.36％的载重含有多西他赛的碎片状白色饼。
实施例76–含(Sar125-b-p-[D-Leu20-共聚-L-Tyr15])的10％多西他赛进料
使用实施例75的一般方法，不同之处在于：通过将多西他赛(10mg)溶解在0.5mL叔丁醇中来制备药物溶液。这样产生了药品，其为按4.76％的载重含有多西他赛的碎片状白色饼。
实施例77–含(Sar125-b-p-[D-Leu20-共聚-L-Tyr15])的15％多西他赛进料
使用实施例75的一般方法，不同之处在于：通过将多西他赛(10mg)溶解在0.5mL叔丁醇中来制备药物溶液。这样产生了药品，其为按6.98％的载重含有多西他赛的碎片状白色饼。

Claims (35)

1.式I的多嵌段共聚物：
其中：
R1a是H或非必要取代的脂族基团；
R1b是H或非必要取代的脂族基团；
R2是H、非必要取代的脂族基团或非必要取代的CO-(C1-C6)脂族基团；
每个Ry独立地是D-氨基酸侧链；
每个Rz独立地是L-氨基酸侧链；
x是125-350；
y是5-35；
z是5-35。
2.根据权利要求1的多嵌段共聚物，其中：
每个Ry独立地是γ-苄基-D-谷氨酸酯、D-亮氨酸、D-酪氨酸、D-苯基丙氨酸、D-丙氨酸、D-缬氨酸、D-异亮氨酸、D-正亮氨酸、O-乙酰基-D-酪氨酸、O-苄基-D-酪氨酸或ε-苄基-D-赖氨酸的侧链；和
每个Rz独立地是γ-苄基-L-谷氨酸酯、L-亮氨酸、L-酪氨酸、L-苯基丙氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-正亮氨酸、O-乙酰基-L-酪氨酸、O-苄基-L-酪氨酸或ε-苄基-L-赖氨酸的侧链。
3.根据权利要求1的多嵌段共聚物，其中：
每个Ry独立地是γ-苄基-D-谷氨酸酯、D-亮氨酸、D-酪氨酸或D-苯基丙氨酸的侧链；和
每个Rz独立地是γ-苄基-L-谷氨酸酯、L-亮氨酸、L-酪氨酸或L-苯基丙氨酸的侧链。
4.根据权利要求1的多嵌段共聚物，其中：
每个Ry是D-亮氨酸的侧链；和
每个Rz是L-酪氨酸的侧链。
5.根据权利要求1-4中任一项的多嵌段共聚物，其中：
R1a是H；
R1b是苄基、甲氧基苄基、新戊基或己基；和
R2是H或COCH3。
6.具有以下结构的多嵌段共聚物：
7.具有以下结构的多嵌段共聚物：
8.具有以下结构的多嵌段共聚物：
9.具有以下结构的多嵌段共聚物：
10.具有以下结构的多嵌段共聚物：
11.根据以下结构的多嵌段共聚物：
12.组合物，包含根据权利要求1-11中任一项的多嵌段共聚物和一种或多种疏水性分子。
13.根据权利要求12的组合物，其中所述疏水性分子按占所述组合物的1重量％至25重量％的量存在。
14.根据权利要求12或13的组合物，其中所述疏水性分子是紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛或SN-38，或那些化合物的药学上可接受的盐。
15.根据权利要求12的组合物，还包含防冻剂。
16.根据权利要求15的组合物，其中所述防冻剂是甘氨酸、聚乙烯基吡咯烷、聚乙二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、棉子糖、三氯蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖或右旋糖。
17.根据权利要求16的组合物，其中所述防冻剂是海藻糖。
18.根据权利要求12的组合物，其中所述组合物呈冻干粉末形式。
19.根据权利要求12的组合物，还包含药学上可接受的载体。
20.根据权利要求19的组合物，其中所述载体选自水、1,3-丁二醇、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液。
21.增加疏水性分子在水溶液中的溶解度的方法，所述方法包括将所述疏水性分子包封在根据权利要求1-11中任一项的多嵌段共聚物中。
22.根据权利要求21的方法，包括：
a.提供在水溶液中的所述多嵌段共聚物；
b.提供在有机溶液中的所述疏水性分子；
c.将所述水溶液和所述有机溶液混合以产生乳液；
d.从所述乳液收集上清液；
e.由所述上清液生产干粉末；和
f.溶解所述干粉末。
23.根据权利要求22的方法，其中所述水溶液和所述有机溶液用均化器混合。
24.根据权利要求22或23的方法，其中使用微流化器加工所述乳液以产生挤出溶液。
25.根据权利要求24的方法，还包括过滤所述挤出溶液和收集所述上清液。
26.根据权利要求22的方法，其中将防冻剂添加到所述水溶液、所述上清液或两者中。
27.根据权利要求26的方法，其中所述防冻剂是甘氨酸、聚乙烯基吡咯烷、聚乙二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、棉子糖、三氯蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖或右旋糖。
28.根据权利要求22的方法，其中所述干粉末经由冷冻干燥产生。
29.根据权利要求21的方法，其中所述疏水性分子是紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛或SN-38，或那些化合物的药学上可接受的盐。
30.权利要求12-18中任一项的组合物的制备方法，包括：
a)将疏水性分子、式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在叔丁醇水溶液中，从而形成混合溶液；和
b)非必要地将所述混合溶液冷冻干燥。
31.权利要求12-18中任一项的组合物的制备方法，包括：
a)将疏水性分子溶解在叔丁醇中，从而形成疏水性分子溶液；
b)将式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在叔丁醇水溶液中，从而形成共聚物溶液；
c)将所述疏水性分子溶液和所述共聚物溶液混合，从而形成混合溶液；和
d)非必要地将所述混合溶液冷冻干燥。
32.权利要求12-18中任一项的组合物的制备方法，包括：
a)将疏水性分子溶解在叔丁醇中，从而形成紫杉醇溶液；
b)将式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在叔丁醇水溶液中，从而形成共聚物溶液；
c)将所述疏水性分子溶液和所述共聚物溶液混合，从而形成混合溶液；
d)过滤所述混合溶液，从而形成经过滤溶液；
e)非必要地，将所述经过滤溶液冷冻干燥。
33.权利要求12-18中任一项的组合物的制备方法，包括：
a.将疏水性分子、式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在水溶液中，从而形成混合溶液；
b.经由高剪切混合器加工所述混合溶液，从而形成高剪切混合器溶液；和
c.非必要地，将所述高剪切混合器溶液冷冻干燥。
34.权利要求12-18中任一项的组合物的制备方法，包括：
a.将疏水性分子溶解在有机溶剂中，从而形成疏水性分子溶液；
b.将式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在水溶液中，从而形成共聚物溶液；
c.将所述疏水性分子溶液和所述共聚物溶液混合，从而形成混合溶液；
d.经由高剪切混合器加工所述混合溶液，从而形成高剪切混合器溶液；和
e.非必要地，将所述高剪切混合器溶液冷冻干燥。
35.权利要求12-18中任一项的的组合物的制备方法，包括：
a.将疏水性分子溶解在有机溶剂中，从而形成疏水性分子溶液；
b.将式I的共聚物和非必要的防冻剂溶解在水溶液中，从而形成共聚物溶液；
c.将所述疏水性分子溶液和所述共聚物溶液混合，从而形成混合溶液；
d.经由高剪切混合器加工所述混合溶液，从而形成高剪切混合器溶液；
e.用渗滤系统加工所述高剪切混合器溶液，从而形成经渗滤溶液；
f.过滤所述经渗滤溶液，从而形成经过滤溶液；和
g.非必要地，将所述经过滤溶液冷冻干燥。
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