BR112016022219B1 - Composição farmacêutica e processo de preparação da mesma - Google Patents

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Yuki KODONO
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Abstract

FORMULAÇÕES FARMACEUTICAS DE UM INIBIDOR DE QUINASE PANRAF, PROCESSOS PARA SUAS PREPARAÇÕES E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO. A invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, para o tratamento de câncer e um processo para a sua preparação. A invenção também se refere à administração da composição farmacêutica a um paciente de acordo com um regime de dosagem intermitente.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[001] O presente pedido reivindica a prioridade de Pedido de Patente Provisório dos EUA no 61/970.595, depositado em 26 de março de 2014, e Pedido de Patente Provisório dos EUA no 62/048.527, depositado em 10 de setembro de 2014, ambos os quais são aqui incorporados por referência.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
[002] Este pedido contém uma lista de sequências que é apresentada em anexo no formato de leitura eletrônica. O arquivo eletrônico de Listagem de Sequência foi criado em 19 de março de 2015, é denominado "sequencelisting.txt" e tem um tamanho de 21 kb. A totalidade do conteúdo da Listagem de Sequências no arquivo eletrônico sequencelisting.txt são aqui incorporados por esta referência.
[003] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem o inibidor da quinase pan-Raf (R)-2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4-carboxamido)etil)-N- (5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida (Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e processos para a sua preparação. A presente invenção também se refere a métodos de tratamento de câncer, compreendendo a administração dessas composições a um paciente de acordo com um regime de dosagem intermitente, e à utilização de tais composições na fabricação de medicamentos.
[004] O Composto 1 tem a estrutura química (A): Petição 870200143153, de 12/11/2020, pág. 12/69
Figure img0001
[005] O Composto 1 é uma molécula pequena potente inibidora de quinase pan-Raf de classe II sendo desenvolvido para o tratamento de tumores sólidos, incluindo cânceres localmente avançados, metastático e/ou melanoma irressecável e mutações BRAF e NRAS positivas. As quinases de RAF (A-RAF, BRAF e C-RAF) são os principais componentes da via de proteina quinase ativada por mitogênio (MAPK) que controla a proliferação celular e sobrevivência de sinalização. (Downward J. Nature Reviews. Cancer 2003; 3 (l):ll-22; Wellbrock C., et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology 2004; 5(11):875-85). A via da MAP-quinase (MAPK) é um caminho de transdução de sinal central que é desregulada em urn grande número de distúrbios do desenvolvimento. A via de MAPK, que é composta de RAS, RAF, MAPK ou quinase regulada por sinal extracelular (MEK), e quinase regulada por sinal extracelular (ERK), integra sinais de receptores na superfície das células, incluindo tirosina quinases receptores relacionados com câncer, tais como o receptor do fator de crescimento epidérmico, fator de transição epitelial-mesenquimal (TEM) e receptor do fator de crescimento endotelial vascular (Avruch J. , Biochim Biophys Acta 2007; 1773 (8 ) :1150-1160) . Alterações genéticas na via MAPK estão entre os mais comuns em cânceres humanos. Até 60% dos melanomas abrigam mutações BRAF (Davies, H. et al., Nature 2002; 417(6892):949-54) e mutações KRAS foram calculadas em cerca de 60%, 30%, e 15% em tumores do pâncreas, cólon e do pulmão, respectivamente (Vakiani E., et al., J Pathol 2011; 223 (2) :219-29) . As mutações BRAF também são encontradas em 40% dos cânceres papilares ou da tireoide anaplásico (Kimura ET, et al., Cancer Res 2003; 63(7):1454-7) e em uma pequena percentagem de diversos outros tipos de tumores (Vakiani E, et al.) . A maioria das mutações de BRAF relatadas são uma substituição de ácido glutâmico por valina na posição do aminoácido 600 (a mutação V600E). A mutação BRAF V600E, constitutivamente, ativa BRAF e transdução de sinal a jusante na via de MAPK (Davies H., et al.).
[006] O Composto 1 é um inibidor de quinases Raf do tipo selvagem e mutantes de quinases Raf e está atualmente na Fase I de ensaios clinicos em pacientes com tumores sólidos recidivos ou refratários, seguido por uma expansão de dose em pacientes com cânceres de mutação BRAF e as NRAS positiva. O Composto 1, a sua preparação e a sua utilização no tratamento de doenças mediadas por Raf, é divulgado na WO 2009/006389, apresentado em 30 de junho de 2008. Além disso, a WO 2013/144923 descreve métodos para o tratamento do melanoma não BRAFV600E mutante em pacientes compreendendo a administração de um inibidor da Raf e um inibidor de MEK. Os pedidos de patente acima mencionados são aqui incorporados por referência.
[007] O avanço do Composto 1 foi um pouco prejudicado pelas suas características fisicas, especialmente a sua biodisponibilidade. Por exemplo, o Composto 1 tem baixa solubilidade aquosa e um log P moderado. Ambos podem afetar negativamente sua biodisponibilidade oral. Qualquer melhoria nas características físicas do Composto 1 poderia, potencialmente, oferecer uma terapia mais benéfica. Por conseguinte, é um objeto da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica que compreende um composto que é estável e que permite a rápida dissolução e biodisponibilidade oral melhorada. Além disso, acredita-se que a eficácia do Composto 1 correlaciona-se com a exposição ao medicamento. Em conformidade, é desejável ser capaz de administrar o Composto 1 à dose mais alta quanto possível, ou seja, a dose mais elevada possível em que o perfil de efeitos colaterais é aceitável. Um regime de dosagem que alcança uma maior exposição, desse modo, iria proporcionar uma vantagem significativa no tratamento de pacientes com o Composto 1. Por exemplo, o regime de dosagem da presente invenção proporciona um tratamento eficaz de câncer, câncer NARS e BRAF mutado positivo.
SUMARIO DA INVENÇÃO
[008] A presente invenção proporciona composições farmacêuticas, tal como aqui descrita, com propriedades superiores, incluindo a dissolução rápida e uma maior biodisponibilidade oral. A presente invenção também proporciona processos para a preparação das referidas composições farmacêuticas. Além disso, a presente invenção proporciona um regime de dosagem intermitente para a melhoria do tratamento de câncer. Por conseguinte, a presente invenção refere-se ao seguinte: 1) Uma composição farmacêutica compreendendo (1) um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 e (2) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 2) Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, compreendendo os passos de: (i) extrusão de uma mistura do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila para formar um extrudado de dispersão sólida; (ii) misturar o extrudado de dispersão sólida resultante com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 3) Um método para o tratamento de câncer positivo para a mutação NRAS ou BRAF em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1, ou um sal f armaceuticamente aceitável seu, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o paciente, de acordo com um regime de dosagem intermitente, em que o regime de dosagem compreende a administração da composição uma vez ou duas vezes por semana e a quantidade total da composição administrada a cada semana é a partir de cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[009] A Figura IA é um diagrama de fluxo que ilustra um processo representativo para a preparação de composições farmacêuticas da invenção correspondente aos comprimidos produzidos de acordo com o Exemplo 1, 2 ou 3.
[0010]A Figura 1B é um diagrama de fluxo que ilustra um processo representativo para a preparação de composições farmacêuticas da invenção correspondente aos comprimidos produzidos de acordo com os Exemplos 1, 4,
[0011]A Figura 2 é um padrão de difração de pó de raios X (DRX) de comprimidos, cápsulas e matérias-primas constituintes do Composto 1 utilizados na fabricação de amostras de testes e estabilidade de animais.
[0012] A Figura 3 é um perfil de dissolução para as composições da invenção utilizadas em estudos pré-clinicos de biodisponibilidade (Exemplo 6). Diamante = tablet; Quadrado = cápsula.
[0013]A Figura 4 é um gráfico que mostra os perfis médios no plasma ao longo do tempo para as formulações do Composto 1 preparadas por extrusão de fusão a quente (HME) e secas por pulverização (DDS) em forma de comprimido (Tab) e forma de cápsula (Cap) (Exemplo 6).
[0014]A Figura 5 é um gráfico que mostra a diferença de potência como uma função do processo de pré-mistura (mistura de saco versus mistura de alto corte) (Exemplo 7).
[0015] A Figura 6 é um espectro de DRX de um extrudado de dispersão sólida do Composto 1 e copovidona produzidos de acordo com o Exemplo 1, procedimento 2.
[0016]A Figura 7A é um traçado de CLAE de um extrudado de dispersão sólida do Composto 1 e copovidona produzidos de acordo com o Exemplo 1, procedimento 2.
[0017] A Figura 7B é um traçado de CLAE do extrudado de dispersão sólida do Composto 1 produzido de acordo com o Exemplo 1, procedimento 2.
[0018]A Figura 8 é um padrão de DRX representativo do Composto 1 cristalino.
[0019]A presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica com uma melhor absorção. 0 Composto 1 exibe uma baixa solubilidade (<1 mg/mL) e um log P moderado (3,63), assim a biodisponibilidade do Composto 1 é limitada pela sua solubilidade. Verificou-se que a propriedade de dissolução do Composto 1 pode ser melhorada fazendo dispersões sólidas amorfas preparadas por extrusão de fusão a quente. De acordo com o processo da presente invenção, é possivel proporcionar, a partir do Composto 1, uma formulação em que a velocidade de dissolução e biodisponibilidade oral do fármaco são elevados. Além disso, o extrudado de dispersão sólida da presente invenção tem uma estabilidade superior à temperatura ambiente.
[0020]A composição farmacêutica da presente invenção possui efeitos superiores como um medicamento de cânceres com mutação NARS e/ou BRAF positivas. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada oralmente e com segurança ao paciente.
[0021]A presente invenção proporciona um método para o tratamento de câncer em um paciente, em que o câncer tem uma mutação NARS ou BRAF positiva, por administração intermitente de uma composição farmacêutica, tal como descrita aqui, em que o regime de dosagem intermitente é uma administração semanal e a quantidade administrada em cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg. O regime de dosagem intermitente fornece uma dose unitária mais elevada, o que permite a obtenção de concentrações mais elevadas do Composto 1 e um maior grau de inibição da via para uma janela de tempo, dentro do intervalo de dosagem, sem comprometer a densidade total da dose.
[0022]Acredita-se, sem ser limitado pela teoria, que os fortes benefícios clínicos proporcionados pelas composições farmacêuticas aqui reveladas resultam em uma melhor biodisponibilidade e exposições mais elevadas do Composto 1.
Definições:
[0023]Tal como aqui utilizado, o termo "Composto 1" significa o composto (R)-2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4- carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2- il)tiazol-5-carboxamida. Nomes quimicos adicionais para o Composto 1 são 6-amino-5-cloro-N-[(IR)-1-[5-[[[5-cloro-4- (trifluormetil)-2-piridinil]amino]carbonil]-2-tiazolil] etil]-4-pirimidinacarboxamida e 6-amino-5-cloro-N-[ (1R)-1- (5 —{ [5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamoil}-1,3- tiazol-2-il)etil]pirimidina-4-carboxamida. A estrutura quimica do Composto 1 é:
Figure img0002
[0024]Tal como aqui utilizado, "quantidade eficaz" significa uma quantidade de uma substância terapêutica (por exemplo, uma composição da presente invenção) que é (1) suficiente após administração adequada a um paciente (a) para causar uma diminuição detectável na severidade da doença ou estado de doença a ser tratada; (B) para melhorar ou aliviar os sintomas da doença ou distúrbio do paciente; ou (c) para retardar ou impedir o avanço de, ou de outro modo estabilizar ou prolongar a estabilização de, o distúrbio ou estado de doença a ser tratada (por exemplo, impedir o crescimento tumoral adicional de um câncer); e (2) igual a ou menor do que a dose máxima tolerada (MTD). Em qualquer forma ou composição, a quantidade clinicamente eficaz pode ser expressa como a quantidade de substância terapêutica por paciente BSA, por exemplo, em mg/m2.
[0025]Tal como aqui utilizado, "paciente" significa um ser humano diagnosticado com, exibindo sintomas de ou, de outra forma, que se acredita ser afetado por uma doença, distúrbio ou condição.
[0026]Tal como aqui utilizados, os termos ilustrativos "incluem", "tal como", "por exemplo" e semelhantes (e suas variações, por exemplo, "inclui" e "incluindo", "Exemplos"), a menos que especificado de outra forma, destinam-se a ser não-limitativos. Isto é, a menos que expresso de outra forma, esses termos pretendem implicar "mas não se limitando a", por exemplo, "incluindo" significando incluindo, mas não se limitando a.
[0027]0s termos "cerca de" e "aproximadamente", tal como aqui utilizados, são permutáveis, e, geralmente, devem ser entendidos se referir a uma série de números em torno de um dado número, bem como para todos os números em um intervalo de números recitado (por exemplo, "cerca de 5 a 15" significa "cerca de 5 a cerca de 15", a menos que indicado de outra forma). Além disso, todos os intervalos numéricos aqui devem ser entendidos como incluindo cada número inteiro dentro do intervalo.
[0028]"Crospovidona" é um homopolimero reticulado de vinil-pirrolidona (VP). Uma marca de crospovidona é Polyplasdone® XL 10.
[0029]O termo "copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila" significa um polímero que compreende vinilpirrolidona e acetato de vinila. Os nomes e as abreviaturas de copolímero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila incluem, mas não estão limitados a, copovidona, copovidonum, copolividona, copovidon, Copolímero PVP-Vac. Copovidona é um copolímero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila composto de 6 partes de vinilpirrolidona e 4 partes de acetato de vinila por exemplo, CAS 25086-89-9. Exemplos de produtos comerciais de copovidona são Kollidon® VA 64 e Kollidon® 64 Fine. Um outro exemplo é "Plasdone S-630", um copolímero aleatório de 60:40 de N-vinil pirrolidona e acetato de vinila.
[0030]"Eudragit" é um copolímero aniônico com base em ácido metacrilico e metacrilato de metila.
[0031]"HPMCAS" refere-se a hipromelosa succinato acetato, um polímero contendo de grupos acetil e succinoil. Existem diferentes tipos de HPMCAS que se dissolvem a diferentes valores de pH.
[0032]"Poloxâmero" é um copolímero tribloco não iônico composto por uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno (óxido de polipropileno) flanqueado por duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno.
[0033]"p/p" significa em peso. Por exemplo, 40% p/p significa que a massa da substância é de 40% da massa total da solução ou da mistura. Por exemplo, 4 0% produto de extrusão em p/p é 3400 g (1360 g do Composto 1 + 2040 g de copovidona) de uma composição com uma massa total de 8500 g-
[0034] Tal como aqui utilizado, o termo "substancialmente amorfo" refere-se a um material sólido que possui pouca ou nenhuma ordem de longo alcance na posição das suas moléculas. Por exemplo, um material substancialmente amorfo tem r nenos do que cerca de 30% de cristalinidade (por exemplo, menos do que cerca de 25% de cristalinidade, menos do que cerca de 20% de cristalinidade, menos do que cerca de 15% de cristalinidade, menos do que cerca de 10% de cristalinidade, menos do que cerca de 5% cristalinidade, menos do que cerca de 4% de cristalinidade). É também de notar que o termo "substancialmente amorfo" inclui o descritor, "amorfo", que se refere a um material que não tem nenhuma (0%) cristalinidade.
[0035]Tal como aqui utilizado, o termo "cristalino" e termos relacionados aqui utilizados, quando utilizado para descrever uma substância, componente ou produto, é substancialmente cristalino tal como determinado por difração de raios-X e/ou microscopia de FT-Raman.
[0036]Tal como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que são, dentro do âmbito do são juizo médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores, sem as indevidas toxicidades, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensuráveis com um risco razão/beneficio razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico de um composto que, após administração a um receptor, é capaz de proporcionar, quer diretamente quer indiretamente, o Composto 1 ou um seu metabólito ou residue ativo.
[0037]Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte. Por exemplo, SM Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de Composto 1 incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos apropriados. Exemplos de sais de adição ácida não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido succínico ou ácido malônico ou por utilização de outros métodos utilizados na arte, tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glico-heptonato, glicerofosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e semelhantes. Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amónio e N+(alquil C1-4) . Esta invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico do Composto 1. Água ou produtos dispersiveis ou solúveis em óleo podem ser obtidos por essa quaternizaçâo. Sais de metais alcalinos ou alcalino terrosos representativos incluem sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Além disso sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amónio não tóxico, amónio quaternário e cátions de amina formados utilizando contra-ions tais como haletos, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquil inferior e sulfonato de arila. Composições farmacêuticas
[0038]A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo o inibidor de quinase pan-Raf Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu. A presente invenção inclui as seguintes modalidades:
[0039]Modalidade [1] : Uma composição farmacêutica compreendendo (1) um extrudado de dispersão sólida compreendendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0040]Modalidade [2]: Uma composição farmacêutica compreendendo (1) a partir de cerca de 10% a cerca de 50% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) de cerca de 50% a cerca de 90% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que compreendem um agente de enchimento, desintegrante, agente de deslizamento e lubrificante.
[0041]Modalidade [3]: uma composição farmacêutica compreendendo (1) a partir de cerca de 10% a cerca de 50% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) de cerca de 50% a cerca de 90% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que compreendem um agente de enchimento, desintegrante, agente de deslizamento, lubrificante, agente de revestimento de pelicula, corante e plastificante.
[0042]Modalidade [4]: Uma composição farmacêutica compreendendo (1) a partir de cerca de 20% a cerca de 40% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) de cerca de 60% a cerca de 80% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que compreendem um agente de enchimento, desintegrante, agente de deslizamento e lubrificante.
[0043]Modalidade [5]: Uma composição farmacêutica compreendendo (1) a partir de cerca de 20% a cerca de 40% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) de cerca de 60% a cerca de 80% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que compreendem um agente de enchimento, desintegrante, agente de deslizamento, lubrificante, agente de revestimento de pelicula, corante e plastificante.
[0044]Modalidade [6]: Uma composição farmacêutica compreendendo (1) a partir de cerca de 40% a cerca de 50% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um copolímero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) de cerca de 60% a cerca de 50% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que compreendem um agente de enchimento, desintegrante, agente de deslizamento e lubrificante.
[0045]Modalidade [7]: Uma composição farmacêutica compreendendo (1) a partir de cerca de 4 0% a cerca de 50% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um copolímero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) de cerca de 60% a cerca de 50% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que compreendem um agente de enchimento, desintegrante, agente de deslizamento, lubrificante, agente de revestimento de película, corante e plastificante.
[0046]Modalidade [8]: Uma composição farmacêutica sob a forma de um comprimido ou cápsula de 5 mg compreendendo cerca de 10% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um copolímero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) cerca de 90% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0047]Modalidade [9]: uma composição farmacêutica sob a forma de um comprimido ou cápsula de 20 mg que compreende cerca de 20% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) cerca de 80% P/P de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0048]Modalidade [10]: uma composição farmacêutica sob a forma de um comprimido ou cápsula de 70 mg que compreende cerca de 32% p/p / de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) cerca de 68% de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0049]Modalidade [11]: uma composição farmacêutica sob a forma de um comprimido ou cápsula de 100 mg que compreende cerca de 40% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) cerca de 60% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0050]A percentagem por peso (p/p) de dispersão sólida, nas composições farmacêuticas aqui descritas, é importante para a taxa de desintegração da composição. Em um aspecto, uma composição farmacêutica preparada a cerca de 40% p/p de dispersão sólida exibiu dissolução rápida, alcançando uma liberação completa em menos de 10 minutos.
[0051]Modalidade [12]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [11], em que o extrudado de dispersão sólida compreende o Composto 1.
[0052]Modalidade [13]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [11], em que o extrudado de dispersão sólida compreende o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1.
[0053]Modalidade [14]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [13], em que o copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é copovidona. Em um aspecto, a copovidona é Kollidon VA 64. Em um aspecto, a copovidona é Kollidon® VA 64 Fine.
[0054]Modalidade [15]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [14], em que o extrudado de dispersão sólida é amorfo.
[0055]0 caráter amorfo do extrudado de dispersão sólida pode ser detectado utilizando métodos de análise, incluindo, mas não limitado a, métodos microscópicos (microscopia eletrônica de varredura (SEM), a microscopia de luz polarizada (PLM), microscopia de estádio quente (HSM)), métodos térmicos (calorimetria diferencial de varredura (DSC) DSC modulada (mDSC), métodos de difração, tais como difração de pó de raios X (DRX) e métodos espectroscópicos (FT-infravermelho (IV), FT-Raman, RMN de estado sólido (SSNMR) e microscopia confocal de Raman (CRM)). Em um aspecto, o caráter amorfo do extrudado de dispersão sólida é detectado por difração de pó de raios X (DRX). Em um aspecto, o extrudado de dispersão sólida não exibe caráter cristalino residual. A Figura 6 é um espectro de DRX de um extrudado de dispersão sólida produzida de acordo com o Exemplo 1, procedimento 1. 0 espectro de DRX mostra o caráter amorfo do extrato de dispersão sólida.
[0056] Modalidade [16]: A composição farmacêutica de 18/126 acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [15], em que a temperatura de transição vítrea (TG) do extrudado de dispersão sólida é de cerca de 45°C a cerca de 120°C.
[0057]Modalidade [17]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [16], em que a temperatura de transição vitrea (TG) do extrudado de dispersão sólida é de cerca de 60°C até cerca de 110°C.
[0058]Modalidade [18]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [17], em que o extrudado de dispersão sólida compreende < cerca de 3% p/p do enantiômero S de 2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4- carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4-{trifluormetil)piridin-2- il)tiazol-5-carboxamida.
[0059]Em um aspecto, a quantidade total de impurezas, incluindo o enantiômero S da 2-(1-(6-amino-5- cloropirimidina-4-carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluor- metil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida, do extrudado de dispersão sólida é menor do que ou igual a cerca de 3,0% p/p ou mais do que ou igual a cerca de 97,0% p/p do desejado enantiômero R, Composto 1. Em um aspecto, a quantidade total do enantiômero S é < cerca de 3%, < cerca de 2,7%, < cerca de 2,5%, < cerca de 2,3%, < cerca de 2,1%, < cerca de 1,9%, < cerca de 1,7%, < cerca de 1,5%, < cerca de 1,3%, < cerca de 1,1%, < cerca de 0,9%, < cerca de 0,8%, < cerca de 0,7%, < cerca de 0,5%, < cerca de 0,3%, < cerca de 0,1%. As Figuras 7A e 7B são traços de CLAE de um extrudado de dispersão sólida produzido de acordo com o método descrito no Exemplo 1, procedimento 2. A optimização das condições do processo de extrusão reduz a formação do enantiômero S.
[0060]Modalidade [19]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [18], em que a quantidade de Composto 1 é de cerca de 3% a cerca de 17% p/p.
[0061]Modalidade [20]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [19], em que a quantidade do Composto 1 é de cerca de 7% a cerca de 17% p/p.
[0062]Modalidade [21]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [20], em que a quantidade de Composto 1 é de cerca de 8% a cerca de 16% p/p.
[0063]Modalidade [22]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [8], ou [12] a [19], em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 5 mg, em que a quantidade do Composto 1 é cerca de 4% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0064]Modalidade [23]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [9], ou [12] a [21] , em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 20 mg, em que a quantidade do Composto 1 é cerca de 8% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0065]Modalidade [24]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [10], ou [12] a [21] , em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 70 mg, em que a quantidade do Composto 1 é cerca de 1% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0066]Modalidade [25]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], ou [11] a [21], em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 100 mg, em que a quantidade do Composto 1 é cerca de 16% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0067]Modalidade [26]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [25], em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é de cerca de 5% a cerca de 25% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é de cerca de 5% a cerca de 25% p/p.
[0068]Modalidade [27]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [26], em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é de cerca de 12% a cerca de 24% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é de cerca de 12% a cerca de 24% p/p.
[0069]Modalidade [28]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [27], em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é de cerca de 11% a cerca de 24% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é de cerca de 11% a cerca de 24% p/p.
[0070]Modalidade [29]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [8], [12] a [19], [22], ou [26], em que a composição está na forma de comprimido ou de cápsula de 5 mg, em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é cerca de 6% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é cerca de 6% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0071]Modalidade [30]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [9], [12] a [21], [23], ou [26] a [28], em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 20 mg, em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila cerca de 12% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é de cerca de 12% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas,
[0072]Modalidade [31]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [10], [12] a [21], [24], ou [26] a [28], em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 70 mg, em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é cerca de 19% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é de cerca de 19% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0073]Modalidade [32]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [11] a [21], ou [25] a [28], em que a composição está na forma de comprimido ou cápsula de 100 mg, em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é de cerca de 24% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é de cerca de 24% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0074]Modalidade [33]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [32], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante, em que o desintegrante compreende croscarmelose de sódio. Croscarmelose de sódio serve como um desintegrante para liberação imediata. A desintegração é uma função do tipo de carga de superdesintegrante e dispersão sólida dentro da formulação.
[0075]Modalidade [34]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [33], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante, em que o desintegrante compreende croscarmelose de sódio e em que a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 4% a cerca de 9% p/p.
[0076]Modalidade [35]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [34], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante, em que o desintegrante compreende croscarmelose de sódio e em que a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 5% a cerca de 8% p/p.
[0077]Modalidade [36]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [9], [12] a [23], [26] a [30], ou [33] a [35], em que a composição é sob a forma de um comprimido ou cápsula de 5 mg ou 20 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante, em que o desintegrante compreende croscarmelose de sódio e em que a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 5% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0078]Modalidade [37]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [8], [12] a [19], [22], [26] a [29], ou [33] a [35], em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 5 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreende um desintegrante, em que o desintegrante compreende croscarmelose de sódio e em que a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 5% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0079]Modalidade [38]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [9], [12] a [21], [23], [26] a [28], [30], ou [33] a [36], em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 20 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante, em que o desintegrante compreende croscarmelose de sódio e em que a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 5% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0080]Modalidade [39]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [10] a [21], [24] a [28], ou [31] a [35], em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 70 ou 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante, em que o desintegrante é croscarmelose de sódio, e em que a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 8% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0081]Modalidade [40]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [11] a [21], [25] a [28], [32] a [35], ou [39], em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante, em que o desintegrante é croscarmelose de sódio, e em que a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 8% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0082]Modalidade [41]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [10], [12] a [21], [24], [26] a [28], [31], [33] a [35], ou [39], em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 70 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante, em que o desintegrante é croscarmelose de sódio, e em que a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 8% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0083]Modalidade [42]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [41], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, em que o agente de deslizamento compreende dióxido de silicio coloidal. Em um aspecto, o dióxido de silicio coloidal auxilia na propriedade de fluxo da mistura de formulação (pó misturado).
[0084]Modalidade [43]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [42], um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, em que o agente de deslizamento compreende dióxido de silício coloidal e em que a quantidade de dióxido de silício coloidal é cerca de 0,5% a cerca de 6% p/p.
[0085]Modalidade [44]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [43], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, em que o agente de deslizamento compreende dióxido de silício coloidal e em que a quantidade de dióxido de silício coloidal é de cerca de 3% a cerca de 6% p/p.
[0086]Modalidade [45]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [44], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, em que o agente de deslizamento compreende dióxido de silício coloidal e em que a quantidade de dióxido de silício coloidal é de cerca de 3,5% a cerca de 4,5% p/p.
[0087]Modalidade [46]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [45], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, em que o agente de deslizamento compreende dióxido de silício coloidal e em que a quantidade de dióxido de silício coloidal é de cerca de 4,5% p/p.
[0088]Modalidade [47]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [43], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreende um agente de deslizamento, deslizamento compreende dióxido de silicio coloidal e em que a quantidade de dióxido de silício coloidal é de cerca de 0,5% a cerca de 5% p/p.
[0089]Modalidade [48]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [43], ou [47], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, em que o agente de deslizamento compreende dióxido de silício coloidal e em que a quantidade de dióxido de silício coloidal é de cerca de 0,5% a cerca de 2% p/p.
[0090]Modalidade [49]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [43], ou [47] a [48], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreende um agente de deslizamento, em que o agente de deslizamento compreende dióxido de silício coloidal e em que a quantidade de dióxido de silício coloidal é de cerca de 0,5% p/p. Em um aspecto, a quantidade de dióxido de silício coloidal proporciona uma maior estabilidade. Em um aspecto, a quantidade de dióxido de silício coloidal proporciona maior dureza do comprimido.
[0091]Modalidade [50]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [9], [11] a [23], [25] a [30], [32] a [40], ou [42] a [47], em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 5, 20, ou 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, em que o agente de deslizamento compreende dióxido de silício coloidal e em que a quantidade de dióxido de silício coloidal é de cerca de 4,5% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0092]Modalidade [51]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [8], [10] a [22], [24] a [29], [31] a [37], ou [39] a [49], em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 5, 70 ou 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, em que o agente de deslizamento compreende dióxido de silício coloidal e em que a quantidade de dióxido de silício coloidal é de cerca de 0,5% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[0093]Modalidade [52]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [51], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina.
[0094]Modalidade [53]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [52], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreende um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 40% a cerca de 81% p/p.
[0095]Modalidade [54]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [53], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 46% a cerca de 81% p/p.
[0096]Modalidade [55]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [53], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de a celulose microcristalina é de cerca de 40% a cerca de 80% p/p.
[0097]Modalidade [56]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [55], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de a celulose microcristalina é de cerca de 51% a cerca de 74% p/p.
[0098]Modalidade [57]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [55], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de a celulose microcristalina é de cerca de 47% a cerca de 70% p/p.
[0099]Modalidade [58]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [8], [12] a [19], [22], [26], [29], [33] a [37], [42] a [47], ou [50] a [55], em que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula de 5 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 80% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00100] Modalidade [59]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [9], [12] a [21], [23], [26] a [28], [30], [33] a [36], [38], [42] a [47], ou [50] a [56], em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 20 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade . de celulose microcristalina é de cerca de 70% a cerca de - 74% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas. *
[00101] Modalidade [60]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [9], [12] a [21], [23], [26] a [28], [30], [33] a [36], [38], [42] a [47], ou [50] a [57], em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 20 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 70% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00102] Modalidade [61]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [9], [12] a [21], [23], [26] a [28], [30], [33] a [36], [38], [42] a [47], ou [50] a [56], em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 20 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 74% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00103] Modalidade [62]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [10], [12] a [21], [24], [26] a [28], [31], [33] a [35], [39], [42] a [49], ou [51] a [57], em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 7 0 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 59% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00104] Modalidade [63]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [11] a [21], [25] a [28], [32] a [35], [39] a [40], ou [42] a [57], em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 47% a cerca de 51% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00105] Modalidade [64]: A composição farmacêutica a [21], [25] a [28], [32] a [35], [39] a [40], [42] a [49], [52] a [55], ou [57], em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 47% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00106] Modalidade [65]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [11] a [21], [25] a [28], [32] a [35], [39] a [40], [42] a [49], ou [52] a [57], em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um material de enchimento, em que o enchimento compreende celulose microcristalina e em que a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 51% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00107] Modalidade [66]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [65], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante, em que o lubrificante compreende estearato de magnésio. Em um aspecto, o estearato de magnésio proporciona lubrificação da formulação durante a compressão.
[00108] Modalidade [67]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [66], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante, em que o lubrificante compreende estearato de magnésio e em que a quantidade de estearato de magnésio é de cerca de 0,3% a cerca de 0,7% p/p.
[00109] Modalidade [68]: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades [1] a [67], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante, em que o lubrificante compreende estearato de magnésio e em que a quantidade de estearato de magnésio é de cerca de 0,4% a cerca de 0,5% p/p.
[00110] Modalidade [69]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [68], em , que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante, em que o lubrificante compreende estearato de magnésio e em que a quantidade de estearato de magnésio é sobre 0,5% p/p.
[00111] Modalidade [70]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [69], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante, em que o lubrificante compreende estearato de magnésio e em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 5, 20, 70, ou 100 mg, em que a quantidade de estearato de magnésio é cerca de 0,5% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00112] Modalidade [71] : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [9], [11] a [23], [25] a [30], [32] a [40], [42] a [47], ou [48] a [70], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante, em que o lubrificante compreende estearato de magnésio e em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 5, 20, ou 100 mg, em que a quantidade de estearato de magnésio é cerca de 0,5% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00113] Modalidade [72]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [7], [9] a [21], [23] a [28], [30] a [36], [38] a [57], ou [59] a [70], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante, em que o lubrificante compreende estearato de magnésio e em que a composição está na forma de um comprimido ou uma cápsula de 20, 70, ou 100 mg, em que a quantidade de estearato de magnésio é cerca de 0,5% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00114] Modalidade [73]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [72] que pode ainda ser revestida com um filme.
[00115] Modalidade [74]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [73], em que a quantidade de agente de revestimento de pelicula, em peso, com base em um comprimido de núcleo é de cerca de 1% a cerca de 10% p/p.
[00116] Modalidade [75]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [74], em que a quantidade de agente de revestimento de pelicula em peso, com base em um comprimido de núcleo, é de cerca de 1,5% a cerca de 7% p/p.
[00117] Modalidade [76]: A composição farmacêutica que a quantidade de agente de revestimento de pelicula, em peso, com base em um comprimido de núcleo, é de cerca de 2% a cerca de 5% p/p.
[00118] Modalidade [77] : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [76], em que a pelicula de revestimento que envolve o comprimido de núcleo do comprimido revestido por pelicula contém, pelo menos, um ou mais agentes de formação de pelicula farmaceuticamente aceitáveis.
[00119] Modalidade [78] : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [77], em que a pelicula de revestimento que envolve o comprimido de núcleo do comprimido revestido por película contém, pelo menos, um ou mais agentes de formação de película farmaceuticamente aceitáveis, em que o agente formador de película compreender hipromelose.
[00120] Modalidade [79]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [78], em que a película de revestimento do comprimido revestido por película pode conter um ou mais plastificantes e/ou um ou mais pigmentos coloridos.
[00121] Modalidade [80] : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [79], em que o revestimento de película do comprimido revestido por película pode conter um ou mais plastificantes e/ou um ou pigmentos mais coloridas, em que o plastificante compreende polietilenoglicol.
[00122] Modalidade [81]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [80], em que o revestimento de película do comprimido revestido por película pode conter um ou mais plastificantes e/ou um ou mais pigmentos coloridos, e em que os pigmentos coloridos compreendem dióxido de titânio e óxido férrico.
[00123] Modalidade [82]: A composição farmacêutica de qualquer uma de qualquer uma das modalidades [1] a [81], em que a película de revestimento dos comprimidos revestidos por película compreende de cerca de 20% a cerca de 95% p/p de agente formador de película.
[00124] Modalidade [83]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [82], em que a película de revestimento dos comprimidos revestidos por película compreende de cerca de 50% a cerca de 90% p/p de agente de formação de película.
[00125] Modalidade [84]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [83], em que a película de revestimento dos comprimidos revestidos por película compreendem de cerca de 5% a cerca de 40% p/p de agente plastificante.
[00126] Modalidade [85] : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [84], em que a película de revestimento dos comprimidos revestidos por película compreende de cerca de 8% a cerca de 30% p/p de agente plastificante.
[00127] Modalidade [86]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [85], em que a película de revestimento dos comprimidos revestidos por película compreende de cerca de 0,1% a cerca de 10% p/p de pigmento colorido.
[00128] Modalidade [87]: A composição farmacêutica que a película de revestimento dos comprimidos revestidos por pelicula compreende de cerca de 0,3% a cerca de 5% p/p de pigmento corado.
[00129] Os filmes de revestimento podem ser preparados a partir de um agente de revestimento de película de pré-mistura, em que o agente de revestimento de película de pré-mistura compreende o nome comercial OPADRY®. Exemplos de agentes de revestimento de película incluem OPADRY® Vermelho 03F45081 (1008 g) (fabricado pela COLORCON® JAPÃO; contendo hipromelose 2910, macrogol 6000, óxido de titânio e óxido de ferro vermelho) e OPADRY® 03F42240 Amarelo (2016 g) (fabricado pela COLORCON® JAPÃO; contendo hipromelose 2910, macrogol 6000, óxido de titânio e óxido de ferro amarelo).
[00130] Modalidade [88]: Uma composição farmacêutica que é:
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[00131] Modalidade [89]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [88], em que a composição farmacêutica é substancialmente amorfa. Em um aspecto, a composição farmacêutica substancialmente amorfa compreende uma quantidade de Composto 1 cristalino, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu. Em um aspecto, a quantidade de Composto 1 cristalino é menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 29%, menos do que cerca de 28%, menos do que cerca de 27%, menos do que cerca de 26%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 4%. Em um aspecto, a composição farmacêutica substancialmente amorfa é produzida quando da recristalização do Composto 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu, em uma composição farmacêutica que compreende, originalmente, extrudado de dispersão sólida amorfo.
[00132] O caráter amorfo de uma composição farmacêutica pode ser detectado utilizando métodos de análise, incluindo, mas não limitado a, métodos microscópicos (microscopia eletrônica de varredura (SEM), microscopia de luz polarizada (PLM), microscopia de estado quente (HSM)), métodos térmicos (calorimetria diferencial de varrimento (DSC) modulada (MDSC), métodos de difração (DRX) e métodos espectroscópicos (FT-infravermelho (IR) , FT-Raman, MR do estado sólido (SSNMR) e microscopia confocal de Raman (CRM)). Em um aspecto, o caráter amorfo de uma composição farmacêutica é detectado por difração de pó de raios X (DRX).
[00133] Em um aspecto, a quantidade de substância cristalina de uma composição farmacêutica substancialmente amorfa pode ser determinada utilizando uma curva de calibração a partir das amostras de teor cristalino variável (regiões altas e baixas). Em um aspecto, a quantidade de Composto 1 cristalino, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, em uma composição farmacêutica substancialmente amorfa da presente invenção pode afetar a solubilidade da composição. Em um aspecto, a quantidade de Composto 1 cristalino, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, em uma composição farmacêutica substancialmente amorfa da presente invenção pode afetar a biodisponibilidade da composição. Em um aspecto, menos do que cerca de 30% de Composto 1 cristalino, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, em uma composição farmacêutica substancialmente amorfo não reduz a solubilidade e/ou biodisponibilidade da composição. Em um outro aspecto, menos do que cerca de 2 9%, menos do que cerca de 28%, menos do que cerca de 27%, menos do que cerca de 26%, menos do que cerca de 24%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15 %, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 4% do Composto 1 cristalino, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, em uma composição farmacêutica substancialmente amorfo não reduz si gni fio at i-vamente_ a .solubilidade e/ou biodisponibilidade da composição.
[00134] Modalidade [90]: Uma dispersão sólida compreendendo produto de extrusão compreendendo: (1) Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e (2) um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila.
[00135] Modalidade [91]: O extrudado de dispersão sólida da modalidade [90], compreendendo (1) a partir de cerca de 30% a cerca de 50% p/p de Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e (2) desde cerca de 70% a cerca de 50% p/p de um copolimero de vinilpirrolidinona- acetato de vinila.
[00136] Modalidade [92]: O extrudado de dispersão sólida de qualquer uma das modalidades [90] a [91], compreendendo (1) a partir de cerca de 35% a cerca de 45% p/p de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e (2) desde cerca de 65% a cerca de 55% p/p de um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila.
[00137] Modalidade [93]: 0 extrudado de dispersão sólida de qualquer uma das modalidades [90] a [92], compreendendo (1) cerca de 40% p/p de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e (2) cerca de 60 % p/p de um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila.
[00138] Modalidade [94]: A dispersão sólida de qualquer uma das modalidades [90] a [93], em que o extrudado de dispersão sólida compreende o Composto 1. Em um aspecto, um composto está presente como substancialmente puro. "Substancialmente puro" significa superior a noventa e cinco por cento de pureza.
[00139] Modalidade [95]: A dispersão sólida de -qualquer - umadas _ modalidades [90] a [93], em que o extrudado de dispersão sólida compreende um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1.
[00140] Modalidade [95A]: A dispersão sólida de qualquer uma das modalidades [90] a [95], em que o copolímero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é copovidona.
[00141] O Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, utilizado na presente invenção podem estar na forma cristalina, forma amorfa ou forma substancialmente amorfa antes da formulação da dispersão sólida. A Figura 8 é um padrão de DRX representativo do Composto 1 como uma forma cristalina.
[00142] Deve-se entender que quaisquer das modalidades descritas acima podem ser combinadas para formar modalidades adicionais. Processo para a Preparação de Composições Farmacêuticas
[00143] A presente invenção refere-se a processos para a preparação de composições farmacêuticas compreendendo o inibidor de quinase pan-Raf Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu. Os processos para a preparação das composições farmacêuticas da invenção são explicados a seguir.
[00144] Especificamente, os processos para a preparação das composições farmacêuticas da presente invenção envolvem, geralmente, um processo de extrusão seguido por um processo de formulação. A formação de uma impureza inativa quiral foi observada e determinada estar diretamente relacionada com a técnica de produção térmica empregue, necessitando de uma quantidade significativa de trabalho” para" o-des-envolvimento_ do _p_rocesso de extrusão. A incorporação de aditivos de processamento, tal como poloxâmero e polissorbato, falhou em mostrar qualquer redução significativa do nivel de formação de impurezas quirais. Além disso, os aditivos de processamento parecem comprometer a estabilidade da dispersão amorfa sólida. Estudos de otimização de processos, finalmente, conseguiram uma redução de formação de impurezas através do controle das condições de extrusão relacionadas ao tempo de residência da fusão.
[00145] O processo de extrusão envolve a adição de vinilpirrolidinona-acetato de vinila, por exemplo, Kollidon® VA 64 ao Composto 1, para formar um extrudado de dispersão sólida. O processo de formulação envolve a adição de celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio ao extrudado de dispersão sólida produzido pelo processo de extrusão para formar uma composição farmacêutica da invenção. A Figura IA é um diagrama de fluxo que ilustra um processo representativo para a preparação das composições farmacêuticas da invenção, de acordo com os Exemplos 1, 2 e 3. Na Figura 1, a mistura de pré-extrusão, extrusão fundida, e moagem são passos no processo de extrusão, e pré-mistura e mistura final são passos no processo de formulação. A Figura 1B é um diagrama de fluxo que ilustra um processo representativo para a preparação das composições farmacêuticas da invenção produzidas de acordo com os Exemplos 1, 4, 5 e 6. Na Figura IB, a mistura de pré-extrusão, extrusão da massa fundida e moagem são passos do processo de extrusão, e pré-mistura, mistura final, compressão de -comprimidos _e_ revestimento é um passo no processo de formulação.
[00146] O Composto 1 e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila, por exemplo, copovidona, são ingredientes do processo de extrusão. A celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, dióxido de silicio coloidal e estearato magnésio são ingredientes do processo de formulação a ser adicionado ao extrudado de dispersão sólida resultante, produzido pelo processo de extrusão. OPADRY®, como agente de revestimento de pelicula, é um ingrediente do processo de formulação a ser adicionado aos comprimidos de núcleo com o pó misturado final.
[00147] Especificamente, no processo de extrusão, o Composto 1 e copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila, por exemplo, copovidona, são pesados com precisão, peneirados e misturados utilizando mistura de alto cisalhamento para formar uma mistura de pó de pré-extrusão.
[00148] Uma extrusora de fusão a quente adequada (por exemplo, de parafuso duplo, Leistritz Nano-16 mm ou Micro 18 mm) é configurada com o equipamento de apoio adequado, incluindo um transportador de arrefecimento (por exemplo, o Dorner modelo 220M060600D0169 ou Nara TBC-309- DC) e alimentador com sonda (por exemplo, alimentador gravimétrico K-Tron, por exemplo, com hélice dual de 20 mm) . Os parâmetros de processamento de exemplo são os seguintes: taxa de alimentação: 2,0 kg/h; velocidade do parafuso: 250 rpm; e temperatura do tambor: 170, 140, 90, 50°C ou 1,0 kg/h; velocidade do parafuso: 275 rpm; e temperatura do tambor: 175, 140, 90, 50°C. O Composto 1 exibe um ponto de fusão relativamente elevado a 204 °C e análise termogravimétrica (TGA) mostrou^ o_ Composto 1 ser relativamente estável a elevadas temperaturas abaixo de 200°C.
[00149] A mistura em pó é alimentada na extrusora de fusão a quente, e o extrudado de dispersão sólida resultante é arrefecido e moido utilizando um moinho de impacto adequado com a configuração para de martelo para frente (por exemplo, moinho de martelos Fizmill L1A) ou rotor de vários pinos (por exemplo, Moinho de Amostra Nara SAM) . 0 produto de extrusão moido pode ser avaliado utilizando uma peneira adequada (por exemplo, de malha 20 operado a 9000 rpm) para eliminar o material sobredimensionado e, em seguida, peneirado através de uma segunda peneira adequada (por exemplo, de malha 60). O extrudado de dispersão sólida resultante é levado para frente do processo de formulação. Em alternativa, apenas uma parte do extrudado de dispersão sólida resultante é levado para frente do processo de formulação.
[00150] Em um aspecto do processo de formulação, por exemplo, a Figura IA, os ingredientes são adicionados sequencialmente ao extrudado de dispersão sólida: celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH 102, Biopolimero FMC) , croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol®, Biopolimero FMC) e pode ser peneirado utilizando uma peneira adequada (por exemplo, de malha 18) . O dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200, Evonik) é adicionado e pode ser peneirado utilizando uma peneira adequada (por exemplo, de malha 40) para produzir uma pré-mistura, que é misturada, por exemplo, durante cerca de 20 minutos, utilizando um misturador de classe de difusão. O estearato de magnésio (MairinckfõdtT-"é" pesado--com-precisãpt pode ser peneirado com uma peneira adequada (por exemplo, de malha 30) e misturado com a pré-mistura para produzir a mistura final. Misturar por exemplo, durante 20 minutos, utilizando um misturador de classe de difusão. Em um aspecto, a mistura final é comprimida em uma prensa de comprimidos para formar comprimidos. Em outro aspecto, a mistura final é carregada dentro de uma cápsula.
[00151] Em outro aspecto do processo de formulação, por exemplo, a Figura 1B, os ingredientes são adicionados sequencialmente ao extrudado de dispersão sólida: celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH 101, Biopolimero FMC), croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol®, Biopolimero FMC) e dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200, Evonik) são adicionados para produzir uma pré-mistura, que é misturada, por exemplo, durante cerca de 15 minutos, utilizando uma classe de misturador por difusão. Estearato de magnésio (Mallinckrodt) é pesado com precisão, pode ser peneirado com uma peneira adequada (por exemplo, tamanho de peneira 1,0 mm) e misturado com a pré-mistura para produzir a mistura final. Misturar, por exemplo, durante 5 minutos utilizando uma classe de misturador por difusão. A mistura final é comprimida em uma prensa de comprimidos em comprimidos de núcleo. Os comprimidos de núcleo são carregados em um aparelho de revestimento de pelicula apropriado (por exemplo, Driacoater Vario 500/600) e são revestidos com a suspensão de pulverização com agente de revestimento de pelicula da pré-mistura (por exemplo, OPADRY®, Colorcon).
[00152] A presente invenção inclui as seguintes
[00153] Modalidade [96]: Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, que compreende os passos de: (i) extrusão de uma mistura do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila para formar um extrudado de dispersão sólida; (ii) misturar o extrudado de dispersão sólida resultante com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00154] Modalidade [97] : Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, que compreende os passos de: (i) extrusão de uma mistura do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila para formar um extrudado de dispersão sólida; (ii) misturar o extrudado de dispersão sólida resultante com um agente de enchimento, desintegrante e agente de deslizamento para formar uma pré-mistura; e (iii) misturar um lubrificante com a pré-mistura resultante.
[00155] Modalidade [98] : O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [97], em que o processo compreende ainda o passo de (iv-A) comprimir a composição farmacêutica resultante dos passos (i), (ii) e (iii) na forma de comprimido ou carregar a composição farmacêutica a partir dos passos (i), (ii) e (iii) em forma de cápsula.
[00156] Modalidade [99]: 0 processo de acordo com qüãiquertma das -modal 1 dade_s_ £9_6J _a _[ 98 ] , em que o processo compreende ainda o passo de (iv-A) comprimir a composição farmacêutica resultante dos passos (i), (ii) e (iii) na forma de comprimido. Em um aspecto, forma de comprimido proporciona uma melhor biodisponibilidade.
[00157] Modalidade [100]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [99], em que o processo compreende ainda o passo de (v) revestimento da composição farmacêutica resultante do passo (iv) em uma forma de comprimido revestido com pelicula. Em um aspecto, a forma de comprimido revestido por pelicula proporciona uma melhor biodisponibilidade.
[00158] Modalidade [101]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [98], em que o processo compreende ainda o passo de (iv-B) carregar a composição farmacêutica resultante dos passos (i), (ii) e (iii) na forma de cápsula.
[00159] Modalidade [102] : 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [101], em que a mistura no passo (i) é o Composto 1 e copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila.
[00160] Modalidade [103]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [101], em que a mistura no passo (i) é o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 e copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila.
[00161] Modalidade [104]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [103], em que o copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é copovidona. Em um aspecto, a copovidona é Kollidon® VA 64. Em um aspecto, -o- copolimero_ de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é pré-seco. Em um aspecto, copovidona é pré-seca a 60°C durante cerca de 8 horas.
[00162] Modalidade [105]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [104], em que a quantidade de Composto 1 é de cerca de 3% a cerca de 17% p/p.
[00163] Modalidade [106]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [105], em que a quantidade de Composto 1 é de cerca de 7% a cerca de 17% p/p.
[00164] Modalidade [107]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [106], em que a quantidade de Composto 1 é de cerca de 8% a cerca de 16% p/p.
[00165] Modalidade [108]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [105] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou cápsula de 5 mg, em que a quantidade do Composto 1 é cerca de 4% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00166] Modalidade [109]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 20 mg, em que a quantidade do Composto 1 é cerca de 8% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00167] Modalidade [110]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula-de~70 mg, -em-que-â-quantidade, do Composto 1 é cerca de 13% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00168] Modalidade [111]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 100 mg, em que a quantidade do Composto 1 é cerca de 16% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00169] Modalidade [112]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [111], em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é de cerca de 5% a cerca de 25% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é de cerca de 5% a cerca de 25% p/p.
[00170] Modalidade [113]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [112], em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila em é de cerca de 12% a cerca de 24% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é de cerca de 12% a cerca de 24% p/p.
[00171] Modalidade [114]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [105], [108], ou [112] a [113], para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou cápsula de 5 mg, em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é cerca de 6% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é cerca de 6% p/p. Em um aspecto, a forma de comprimidos em um aspecto, a forma é de cápsulas. — _
[00172] Modalidade [115]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [109], ou [112] a [113] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 20 mg, em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila cerca de 12% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é de cerca de 12% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00173] Modalidade [116]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [110], ou [112] a [113] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 70 mg, em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila cerca de 19% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é de cerca de 19% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00174] Modalidade [117]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], ou [111] a [113] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 100 mg, em que a quantidade de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é de cerca de 24% p/p. Em um aspecto, o copolimero é copovidona. Em um aspecto, a quantidade de copovidona é de cerca de 24% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00175] Modalidade [118] : O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [117], em que o processo compreende-ainda-o passo- de f i^A) , arrefecimento e moagem do produto de extrusão resultante, antes do passo (ü) .
[00176] Modalidade [119]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [118], em que o processo compreende ainda o passo de (i-A), arrefecimento e moagem do produto de extrusão resultante, antes do passo (ii) e o passo de (i-B) de peneirar o produto de extrusão moido após o passo (i-A) e antes do passo (ii) .
[00177] Modalidade [120]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [119], em que o processo compreende ainda antes do passo (i) proporcionar uma mistura em que a mistura de cisalhamento elevado é utilizada para preparar a mistura do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila.
[00178] A mistura de elevado cisalhamento pode minimizar as variações de potência (Figura 5) .
[00179] Modalidade [121]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [120], em que a extrusão é realizada em uma extrusora operando a uma velocidade do parafuso de cerca de 225 rpm a cerca de 350 rpm.
[00180] Modalidade [122]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [121], em que a extrusão é realizada em uma extrusora operando a uma velocidade do parafuso de cerca de 250 rpm.
[00181] Modalidade [123]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [121], em que a extrusão é realizada em uma extrusora operando a uma velocidade do parafuso' cfè cerca de -2-75 _rpm._
[00182] Modalidade [124]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [123], em que a extrusão é realizada em uma extrusora após a mistura ser alimentada na extrusora a uma taxa de alimentação de cerca de 0,5 kg/h até cerca de 2,5 kg/h. A seção de alimentação da extrusora transfere o material de alimentação para dentro do tambor da extrusora.
[00183] Modalidade [125]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [124], em que a extrusão é realizada em uma extrusora depois a mistura é alimentada na extrusora a uma taxa de alimentação de cerca de 1,0 kg/h até cerca de 2,0 kg/h.
[00184] Modalidade [126]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [125], em que a extrusão é realizada em uma extrusora após a mistura ser alimentada na extrusora a uma taxa de alimentação de cerca de 1,0 kg/h.
[00185] Modalidade [127]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [126], em que a extrusão é realizada em uma extrusora operando com uma temperatura de cilindro que compreende um perfil de gradiente de temperatura que varia desde cerca da temperatura ambiente até cerca de 180°C. Em um aspecto, a aplicação de um perfil de gradiente de temperatura origina uma redução significativa nos niveis de impurezas quirais durante a fabricação. Por exemplo, o aumento da temperatura proporciona uma diminuição na forma cristalina residual do produto de extrusão.
[00186] Modalidade [128]: O processo de acordo com qualquer uma- das~ modalidades—[96J a [Ã?7_] , em que a extrusão é realizada no funcionamento de uma extrusora com uma temperatura de cilindro que compreende um perfil de gradiente de temperatura que varia desde cerca de 50 °C a cerca de 170°C.
[00187] Modalidade [129]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [128], em que a extrusão é realizada em uma extrusora operando com uma temperatura de cilindro que compreende um perfil de gradiente de temperatura compreendendo quatro zonas de temperatura a partir de (1) cerca de 50°C, (2) cerca de 90°C, (3) cerca de 140°C e (4) cerca de 170°C a cerca de 175°C. Em um aspecto, baixas temperaturas de tambor produzem composições com niveis mais baixos de impureza quiral.
[00188] Modalidade [130]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [129], em que a extrusão é realizada em uma extrusora operando com uma temperatura de cilindro que compreende um perfil de gradiente de temperatura compreendendo quatro zonas de temperatura a partir de (1) cerca de 50°C, (2) cerca de 90°C, (3) cerca de 140°C e (4) cerca de 170°C. Em um aspecto, baixas temperaturas de tambor produzem composições com niveis mais baixos de impurezas quirais.
[00189] Modalidade [131]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [129], em que a extrusão é realizada em uma extrusora operando com uma temperatura de cilindro que compreende um perfil de gradiente de temperatura compreendendo quatro zonas de temperatura a partir de (1) cerca de 50°C, (2) cerca de 90^°Cr C3) _ cerca de—140 °C e 44.) _ cerca de 17 5 °C. Em um aspecto, baixas temperaturas de tambor produzem composições com niveis mais baixos de impurezas quirais.
[00190] Modalidade [132]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [131], em que o extrudado de dispersão sólida no passo (i) é amorfo. Por exemplo, o extrudado de dispersão sólida é amorfo, conforme detectado por DRX (Figura 6) . Em um outro aspecto, o caráter amorfo do extrudado de dispersão sólida pode ser detectado utilizando calorimetria diferencial de varredura (DSC) .
[00191] Modalidade [133]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [132], em que a carga do produto de extrusão é de cerca de 10% a cerca de 50% p/p.
[00192] Modalidade [134]: 0 processo de qualquer uma das modalidades [96] a [133], em que a carga do produto de extrusão é de cerca de 10% a cerca de 40% p/p.
[00193] Modalidade [135]: 0 processo de qualquer uma das modalidades [96] a [134], em que, a carga do produto de extrusão é de cerca de cerca de 40% a cerca de 50% p/p. Em um aspecto, a carga do produto de extrusão é importante para a velocidade de desintegração. Em um aspecto, uma forma de comprimido, preparado a cerca de 40% de dispersão sólida, apresenta uma rápida dissolução, e alcança liberação completa em menos de 10 minutos.
[00194] Modalidade [136]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [105], [108], [112] a [114], [118] a [134] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou cápsula de 5 mg que compreende ceFcã^ de-10% -p/p-de ura extrudado_ de dispersão sólida que compreende o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) cerca de 90% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00195] Modalidade [137]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [109], [112] a [113], [115], ou [118] a [134] para a preparação de um composição que compreende um comprimido ou cápsula de 20 mg que compreende cerca de 20% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) cerca de 80% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00196] Modalidade [138] : O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [110], [112] a [113], [116], ou [118] a [134], para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou cápsula de 70 mg que compreende cerca de 32% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) cerca de 68% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00197] Modalidade [139]: 0 processo de acordo com qua Iquer uma das-modal idades. [ 9 6J _a [107] , [111] a [113], ou [117] a [135] para a preparação de uma composição de um comprimido ou cápsula de 100 mg compreendendo cerca de 40% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) cerca de 60% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00198] Modalidade [140]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [139], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante e em que o desintegrante compreende croscarmelose de sódio. Em um aspecto, croscarmelose de sódio serve como um desintegrante para liberação imediata. Em um aspecto, a desintegração é uma função do tipo de carga de superdesintegrante e dispersão sólida dentro da formulação.
[00199] Modalidade [141]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [140], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante e em que o desintegrante é croscarmelose de sódio e a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 4 % a cerca de 9% p/p.
[00200] Modalidade [142]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [141], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante e em que o desintegrante é croscarmelose de sódio e a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 5 % a cerca de 8% p/p.
[00201] Modalidade [ 143] : 0_ proce_sso_ de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [109], [112] a [115], [118] a [134], [136] a [137], ou [140] a [142] para a preparação de uma composição compreendendo comprimido ou cápsula de 5 mg ou 20 mg, em que urn ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante e em que o desintegrante é croscarmelose de sódio e a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 5% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00202] Modalidade [144]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [110], [112] a [113], [116], [118] a [134], [138], ou [140] a [142], para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 70 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante e em que o desintegrante é croscaramelose de sódio e a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 8% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00203] Modalidade [145]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [111] a [113], [117] a [135], ou [139] a [142] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um desintegrante e em que o desintegrante é croscaramelose de sódio e a quantidade de croscarmelose de sódio é de cerca de 8% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00204] Modaiddade— 4L4-6]- : -Q. -processo _de_ acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [145], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, e em que o agente de deslizamento compreende dióxido de silicio coloidal. Em um aspecto, o dióxido de silicio coloidal auxilia a propriedade de fluxo da mistura de formulação.
[00205] Modalidade [147]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [146], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreende um agente de deslizamento, e em que o agente de deslizamento é o dióxido de silicio coloidal e a quantidade de silicio coloidal é de cerca de 0,5% a cerca de 6% p/p.
[00206] Modalidade [148]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [147], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, e em que o agente de deslizamento é o dióxido de silicio coloidal e a quantidade de silicio coloidal é de cerca de 3% a cerca de 6% p/p.
[00207] Modalidade [149]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [146], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, e em que o agente de deslizamento é o dióxido de silicio coloidal e a quantidade de silicio coloidal é de cerca de 3,5% a cerca de 4,5% p/p.
[00208] Modalidade [150]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [146], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem • um agente de deslizamento, e em que o agente de deslizamento é o dióxido de silicio coloidal e a quantidade de silicio coloidal' é de cerca- de 0r5%- eu cerca_de 5% jp/p •
[00209] Modalidade [151]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [146], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, e em que o agente de deslizamento é o dióxido de silicio coloidal e a quantidade de silicio coloidal é de cerca de 0,5% a cerca de 2% p/p.
[00210] Modalidade [152]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [109], [111] a [115], [117] a [137], [139] a [143], ou [145] a [150] para a preparação de uma composição compreendendo um comprimido ou cápsula de 5, 20 ou 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento, e em que a quantidade de dióxido de silicio coloidal é de cerca de 4,5% p/p. Em um aspecto, a forma é de cápsulas. Em um aspecto, a forma é de comprimidos.
[00211] Modalidade [153]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [109] a [113], [115] a [135], [135] a [151] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 20, 70 ou 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de deslizamento e em que a quantidade de dióxido de silicio coloidal é de cerca de 0,5% p/p. Em um aspecto, a forma é de cápsulas. Em um aspecto, a forma é de comprimidos.
[00212] Modalidade [154]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [153] , em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de enchimento, e em que o agente de enchimento é celulose microcristalina.
[00213] Modalidade [455}-O-processe _ de acordo com qualquer uma das modalidades [54] a [154], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de enchimento, e em que o agente de enchimento é celulose microcristalina e a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 46 % a cerca de 81% p/p.
[00214] Modalidade [156]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [155], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de enchimento, e em que o agente de enchimento é celulose microcristalina e a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 40 % a cerca de 80% p/p.
[00215] Modalidade [157]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [156], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de enchimento, e em que o agente de enchimento é celulose microcristalina e a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 51 % a cerca de 74% p/p.
[00216] Modalidade [158]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [157], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de enchimento, e em que o agente de enchimento é celulose microcristalina e a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 47 % a cerca de 70% p/p.
[00217] Modalidade [159]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [105], [108], [112] a [114], [118] a [133], [136], [140] a [143], [146] a [152], ou [154] a [156] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou cápsula de 5 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um -agente-de-enchimento-, _e_ein gue o agente de enchimento é celulose microcristalina e a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 80% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00218] Modalidade [160]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [109], [112] a [113], [115], [118] a [134], [137], [140] a [143], ou [146] a [158] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 20 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de enchimento, e em que o agente de enchimento é celulose microcristalina e a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 74% a cerca de 70% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00219] Modalidade [161] : 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [109], [112] a [113], [115], [118] a [134], [137], [140] a [143], ou [146] a [158] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 20 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de enchimento, e em que o agente de enchimento é celulose microcristalina e a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 70% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00220] Modalidade [162] : 0 processo de acordo com 62/126 qualquer uma das modalidades [96] a [107], [109], [112] a [113], [115], [118] a [134], [137], [140] a [143], ou [146] a [ 15S] para a preparação de -uma composição _que compreende um comprimido ou uma cápsula de 20 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de enchimento, e em que o agente de enchimento é celulose microcristalina e a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 74% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00221] Modalidade [163]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [110], [112] a [113], [116], [118] a [134], [138], [140] a [142], [144], ou [146] a [151], ou [154] a [158] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 70 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de enchimento, e em que o agente de enchimento é celulose microcristalina e a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 59% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00222] Modalidade [164] : O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [111] a [113], [117] a [135], [139] a [142], [145] a [151], [153] a [156], ou [158] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido ou uma cápsula de 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de enchimento, e em que o agente de enchimento é celulose microcristalina e a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 47% p/p. Em um aspecto, a 63/126 forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00223] Nodalidade [165] : 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [164], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante, e em que o lubrificante compreende estearato de magnésio. Em um aspecto, o estearato de magnésio proporciona lubrificação da formulação durante a compressão.
[00224] Modalidade [166]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [165], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante e, em que o lubrificante é estearato de magnésio e a quantidade de estearato de magnésio é de cerca de 0,3 % a cerca de 0,7% p/p.
[00225] Modalidade [167]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [166], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante e, em que o lubrificante é estearato de magnésio e a quantidade de estearato de magnésio é de cerca de 0,4% a cerca de 0,5% p/p.
[00226] Modalidade [168]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [167], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante e, em que o lubrificante é estearato de magnésio e a quantidade de estearato de magnésio é cerca de 0,5% p/p.
[00227] Modalidade [169]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [107], [109] a [113], [118] a [135], [137] a [143], [146] a [158], ou [160] a [168] para a preparação de uma composição compreendendo um comprimido ou cápsula de 20, 10 ou 100 mg, em que um ou mais excipientes f armaceuticament-e- -aceitáveis. _ compreendem um lubrificante e, em que o lubrificante é estearato de magnésio e a quantidade de estearato de magnésio é cerca de 0,5% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00228] Modalidade [170]: 0 processo da modalidade de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [109], [111] a [114], [116] a [135], [137] a [151], [153] a [156], [158], ou [165] a [168], para a preparação de uma composição compreendendo um comprimido ou cápsula de 5, 20 ou 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um lubrificante e, em que o lubrificante é o estearato de magnésio e a quantidade de estearato de magnésio é cerca de 0,5% p/p. Em um aspecto, a forma é de comprimidos. Em um aspecto, a forma é de cápsulas.
[00229] Modalidade [171]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [170], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de revestimento de pelicula. Em um aspecto, o agente de revestimento de pelicula compreende OPADRY®.
[00230] Modalidade [172]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [171], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de revestimento de película, e em que o agente de revestimento de película compreende OPADRY® e em que a quantidade de OPADRY® é de cerca de 0,5% a cerca de 5% p/p.
[00231] Modalidade [173]: 0 processo de acordo com 65 /12 6 qualquer uma das modalidades [96] a [172], em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreende um agente de revestimento de película - a em--que o. agente de revestimento de película compreende OPADRY® e a quantidade de OPADRY® é de cerca de 3,3% a cerca de 4,2% p/p.
[00232] Modalidade [174]: 0 processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [173] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido de 20 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de revestimento de película, e em que o agente de revestimento de película é OPADRY® e a quantidade de OPADRY® é de cerca de 4,2% p/p.
[00233] Modalidade [175]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [173] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido de 70 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de revestimento de película, e em que o agente de revestimento de película é OPADRY® e a quantidade de OPADRY® é de cerca de 3,3% p/p.
[00234] Modalidade [176]: O processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [173] para a preparação de uma composição que compreende um comprimido de 100 mg, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente de revestimento de película, e em que o agente de revestimento de película é OPADRY® e a quantidade de OPADRY® é de cerca de 3,4% p/p.
[00235] Modalidade [177] : Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende os passos de: (i) extrusão de uma mistura do Composto 1 ou, um sal farmaceuticamente aceitável seu, e copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila para formar um extrudado de dispersão sólida; (ii) misturar o extrudado de dispersão sólida resultante com agente de enchimento, desintegrante e agente de deslizamento para formar uma pré-mistura; e (iii) misturar um lubrificante com a pré-mistura resultante; em que a composição farmacêutica preparada compreende: de cerca de 3% a cerca de 17% p/p do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu; de cerca de 5% a cerca de 25% p/p de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila; de cerca de 4% a cerca de 9% p/p de desintegrante; de cerca de 3% a cerca de 6% p/p de agente de deslizamento; de cerca de 46% a cerca de 81% p/p de agente de enchimento; e de cerca de 0,3% a cerca de 0,7% p/p de lubrificante.
[00236] Modalidade [178]: Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende os passos de: (iv) extrusão de uma mistura do Composto 1 e copovidona para formar um extrudado de dispersão sólida; (v) ) misturar o extrudado de dispersão sólida resultante com agente de enchimento, desintegrante e agente de deslizamento para formar uma pré-mistura; e (vi) ) misturar um lubrificante com a pré-mistura resultante; em que a composição farmacêutica preparada compreende: de cerca de 3% a cerca de 17% p/p do Composto 1; de cerca de 5% a cerca de 25% p/p de copovidona; de cerca de 4% a cerca de 9% p/p de croscarmelose; de cerca de 3% a cerca de 6% p/p de agente de deslizamento; de cerca de 46% a cerca de 81% p/p de agente de enchimento; e de cerca de 0,3% a cerca de 0,7% p/p de lubrificante.
[00237] Modalidade [179]: Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende os passos de: (vii) extrusão de uma mistura do Composto 1 ou, um sal farmaceuticamente aceitável seu, e copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila para formar um extrudado de dispersão sólida; (viii) misturar o extrudado de dispersão sólida resultante com agente de enchimento, desintegrante e agente de deslizamento para formar uma pré-mistura; e (ix) ) misturar um lubrificante com a pré-mistura resultante; (x) ) comprimir a mistura final resultante para formar comprimidos de núcleo; (xi) revestir os comprimidos de núcleo com um agente de revestimento de pelicula; em que a composição farmacêutica preparada compreende: de cerca de 3% a cerca de 17% p/p do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu; de cerca de 5% a cerca de 25% p/p de copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila; de cerca de 4% a cerca de 9% p/p de desintegrante; de cerca de 0,1% a cerca de 5% p/p de agente de deslizamento; de cerca de 40% a cerca de 8 0% p/p de agente de enchimento; e de cerca de 0,3% a cerca de 0,7% p/p de lubrificante; de cerca de 0,5% a cerca de 5% p/p de agente de revestimento de pelicula.
[00238] Modalidade [180]: Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende os passos de: (xii) extrusão de uma mistura do Composto 1 e copovidona para formar um extrudado de dispersão sólida; (xiii) misturar o extrudado de dispersão sólida resultante com agente de enchimento, desintegrante e agente de deslizamento para formar uma pré-mistura; e (xiv) misturar um lubrificante com a pré-mistura resultante; (xv) comprimir a mistura final resultante para formar comprimidos de núcleo; (xvi) revestir os comprimidos de núcleo com um agente de revestimento de pelicula; em que a composição farmacêutica preparada compreende: de cerca de 3% a cerca de 17% p/p do Composto 1; de cerca de 5% a cerca de 25% p/p de copovidona; de cerca de 4% a cerca de 9% p/p de croscarmelose; de cerca de 3% a cerca de 6% p/p de agente de deslizamento; de cerca de 46% a cerca de 81% p/p de agente de enchimento; e de cerca de 0,3% a cerca de 0,7% p/p de lubrificante de cerca de 0,5% a cerca de 5% p/p de agente de revestimento.
[00239] Modalidade [181]: uma composição farmacêutica preparada pelo processo de acordo com qualquer uma das modalidades [96] a [180].
[00240] Modalidade [182]: Uma composição farmacêutica preparada por um processo compreendendo os passos de: (i) extrusão de uma mistura do Composto 1 ou, um sal farmaceuticamente aceitável seu, e copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila para formar um extrudado de dispersão sólida; [ii] misturar o extrudado de dispersão sólida resultante com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00241] Modalidade [183] : Uma composição farmacêutica preparada por um processo compreendendo os passos de: (i) extrusão de uma mistura do Composto 1 ou, um sal farmaceuticamente aceitável seu, e copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila para formar um extrudado de dispersão sólida; (ii) misturar o extrudado de dispersão sólida resultante com agente de enchimento, desintegrante e agente de deslizamento para formar uma pré-mistura; e (iii) misturar um lubrificante com a pré-mistura resultante.
[00242] Modalidade [184]: Uma composição farmacêutica preparada por um processo compreendendo os passos de: (i) extrusão de uma mistura do Composto 1 e copovidona para formar um extrudado de dispersão sólida; (ii) misturar o extrudado de dispersão sólida resultante com agente de enchimento, desintegrante e agente de deslizamento para formar uma pré-mistura; e (iii) misturar um lubrificante com a pré-mistura resultante; em que a composição farmacêutica preparada compreende: de cerca de 3% a cerca de 17% p/p do Composto 1; de cerca de 5% a cerca de 25% p/p de copovidona; de cerca de 4% a cerca de 9% p/p de croscarmelose; de cerca de 3% a cerca de 6% p/p de agente de deslizamento; de cerca de 46% a cerca de 81% p/p de agente de enchimento; e de cerca de 0,3% a cerca de 0,7% p/p de lubrificante.
[00243] Modalidade [185]: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [181], ou [184], em que a composição farmacêutica é substancialmente amorfa. Em um aspecto, a composição farmacêutica substancialmente amorfa compreende uma quantidade de Composto cristalino 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu. Em um aspecto, a quantidade de Composto 1 cristalino é menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 29%, menos do que cerca de 28%, menos do que cerca de 27%, menos do que cerca de 26%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 4%.
[00244] Modalidade [186]: Uma composição farmacêutica compreendendo como um ingrediente ativo o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, em que o ingrediente ativo está em uma forma de dispersão sólida que compreende copolimero de vinilpirrolidinona- acetato de vinila.
[00245] Modalidade [187]: A composição farmacêutica da modalidade [186], em que o copolimero é copovidona.
[00246] Modalidade [188] : Uma composição farmacêutica de acordo com as modalidades [186], ou [187], em que a composição farmacêutica é substancialmente amorfa. Em um aspecto, a composição farmacêutica substancialmente amorfa compreende uma quantidade de composto Cristalino 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu. Em um aspecto, a quantidade de Composto 1 cristalino é menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 29%, menos do que cerca de 28%, menos do que cerca de 27%, menos do que cerca de 26%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 4%.
[00247] Modalidade [188A]: Um método de melhorar a absorção de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, através da combinação com um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila para formar um sistema amorfo.
[00248] Modalidade [188B]: 0 método de acordo com a modalidade [188A], em que o copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila é copovidona.
[00249] Deve-se entender que quaisquer das modalidades descritas acima podem ser combinadas para formar modalidades adicionais. Utilidade das composições farmacêuticas da invenção
[00250] A via da MAP-quinase é uma via de transdução de sinal central que é desregulada em urn grande número de tipos de câncer e distúrbios do desenvolvimento. Normalmente, a ligação de um fator de crescimento aos seus receptores troca em RAS, o que, por sua vez, ativa um ou mais dos membros da familia RAF-quinase, ARAF, BRAF e CRAF (Raf-1). As quinases RAF perpetuam o sinal por fosforilação e ativação de MEK, outra quinase que fosforila uma terceira quinase, ERK. ERK então fosforila uma série de alvos de promoção de crescimento, sobrevivência ou diferenciação chaves.
[00251] Das proteínas da cascata, quinases da RAF têm os mecanismos de regulação mais complexos, incluindo a capacidade de formar dimeros. A dimerização de RAF é reconhecida como um passo necessário para a sinalização de RAF em vários contextos celulares, incluindo a ativação de RAF dependente da RAS normal. Além disso, em algumas configurações oncogênicas, a dimerização de RAF contribui para o papel patogênico da via. Especificamente, RAF sinaliza como um dimero em configurações onde as mutações oncogênicas afetam NRAS, bem como em ambientes em que há mutações pontuais da proteina BRAF que não têm como alvo o aminoácido V600 de K601.
[00252] A dimerização de RAF também foi encontrada alterar a resposta terapêutica e a progressão da doença em pacientes tratados com inibidores competitivos de ATP de BRAF tipo 1 (tal como vemurafenib). Nestas configurações, existe uma heterodimerização de RAF induzida por inibidor que conduz à ativação inadvertida da via de jusante. Este fenômeno é conhecido como a ativação paradoxal da via de MAP-quinase e pensa-se ser o mecanismo pelo qual os inibidores de BRAF do tipo 1 induzem certos efeitos adversos, incluindo a formação de carcinomas de células escamosas (SCC) . É por esta razão que o tratamento com inibidores de BRAF do tipo 1 pode ser contraindicado em configurações de câncer, onde ocorrem as mutações da familia RAS ou as mutações V600 ou K601de BRAF.
[00253] Os inibidores competitivos de ATP de BRAF tipo 1 foram desenvolvidos para atingir mutações V600* de BRAF (tal como V600E) que ocorrem em pacientes com câncer de melanoma, tireoide, do cólon e NSCLC. Estes inibidores de BRAF do tipo 1 demonstraram beneficio clinico para pacientes com esta mutação. As respostas observadas nestes pacientes podem ser explicadas pelas diferenças na sinalização de RAF. Nesses ambientes, BRAF funciona como um monômero RAF em vez de como um dimero RAF. Este monômero RAF sinaliza independente de estimulos de crescimento e, a montante, conduz à ativação constitutiva da proteina monomérica BRAF. Como discutido acima, os inibidores de BRAF do tipo 1 podem ser retidos para cânceres no cenário de dimero de RAF. Enquanto que, um inibidor pan-RAF, tal como, Composto 1, poderia, em principio, trabalhar em ambientes de dimerização de RAF em contextos mutantes distintos, por exemplo, BRAF e NRAS.
[00254] Os modelos pré-clinicos sugerem que uma dose máxima tolerada mais elevada do Composto 1 pode conseguir uma melhor estase ou a regressão do tumor. Os efeitos farmacodinâmicos do Composto 1 em tecidos tumorais de melanoma apoiam ainda mais essa hipótese. Assim, foi agora descoberto que as composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo o Composto 1 podem ser administradas de modo a alcançar uma maior dose máxima tolerada, e, portanto, uma maior quantidade eficaz, se forem administradas utilizando um regime de dosagem intermitente.
[00255] Em consequência, a presente invenção refere- se a métodos de tratamento de câncer em configurações de dimerização de RAF no contexto de cânceres com BRAF e RAS mutados positivos compreendendo a administração de composições farmacêuticas, tal como aqui descritos, a um paciente de acordo com um regime de dosagem intermitente e utilização de tais composições farmacêuticas aqui descritas na fabricação de medicamentos.
[00256] A presente invenção inclui as seguintes modalidades:
[00257] Modalidade [189]: Um método para o tratamento de câncer, em um paciente que necessite de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica tal como aqui descrita, por exemplo, as composições farmacêuticas descritas nas modalidades [1] a [89], ou [181] a [188] para o paciente de acordo com um regime de dosagem intermitente, em que o regime de dosagem compreende a administração da composição uma vez ou duas vezes por semana e a quantidade da composição administrada cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg.
[00258] Modalidade [190]: Um método para o tratamento de câncer, em um paciente que necessite de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico composição, em que a composição farmacêutica compreende (1) um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para o paciente de acordo com um regime de dosagem intermitente, em que o regime de dosagem compreende a administração da composição uma vez ou duas vezes por semana, e a quantidade da composição administrada cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg.
[00259] Modalidade [191]: 0 método de acordo com a modalidade [190], em que a composição farmacêutica compreende (1) um extrudado de dispersão sólida compreendendo o Composto 1 e um copolimero de vinilpirrolidinona-acetato de vinila e (2) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00260] Modalidade [192]: 0 método de acordo com a modalidade [191], em que a composição farmacêutica compreende (1) um produto de extrusão dispersão sólida compreendendo o Composto 1 e copovidona e (2) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00261] Modalidade [193]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [192], em que o regime de dosagem compreende administrar, ao paciente, a composição uma vez por semana, com um periodo de repouso de 6 dias entre cada administração.
[00262] Modalidade [194]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [31], em que o regime de dosagem compreende a administração da composição em uma dose única. Por exemplo, a quantidade da composição a ser administrada durante a semana é administrada em uma dose única, nos dias 1, 8, 15, e 22 de um ciclo de 28 dias.
[00263] Modalidade [195]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [194], em que o regime de dosagem compreende a administração da composição em uma dose dividida. Por exemplo, "a administração da composição em uma dose dividida" significa a administração em um ponto de tempo da metade da composição a ser administrada durante a semana e administração a um ponto de tempo mais tarde da metade restante da composição. Em um aspecto, as duas meias doses são administradas no mesmo dia, por exemplo, dias 1, 8, 15, e 22 de um ciclo de 28 dias. Em um aspecto, as duas meias doses são administradas em diferentes pontos de tempo que são cerca de 12 horas de intervalo. Em um aspecto, as duas meias doses são administradas em diferentes pontos de tempo que são 12 horas de intervalo.
[00264] Modalidade [196]: 0 método de acordo com a modalidade [195], em que o regime de dosagem compreende a administração da composição em uma dose dividida em dois dias diferentes. Por exemplo, as duas meias doses são administradas em dois dias diferentes, por exemplo, dias 1 e 2, dias 8 e 9, dias 15 e 16, e dias 22 e 23 de um ciclo de 28 dias.
[00265] Modalidade [197]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que a quantidade da composição administrada cada semana é de cerca de 800 mg a cerca de 1000 mg.
[00266] Modalidade [198]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que a quantidade da composição administrada cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 900 mg.
[00267] Modalidade [199]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que a quantidade administrada em cada semana é de cerca de 500 mg a cerca de 900 mg.
[00268] Modalidade [200] : O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [1 6], em que a quantidade administrada em cada semana é de cerca de 600 mg a cerca de 800 mg.
[00269] Modalidade [201]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196] , em que a quantidade administrada em cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg.
[00270] Modalidade [202]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que a quantidade administrada em cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 700 mg.
[00271] Modalidade [203] : O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que a quantidade administrada em cada semana é de cerca de 600 mg a cerca de 700 mg.
[00272] Modalidade [204]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que a quantidade administrada em cada semana é cerca de 300 mg.
[00273] Modalidade [205]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que a quantidade administrada em cada semana é cerca de 400 mg.
[00274] Modalidade [206]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que a quantidade administrada em cada semana é cerca de 500 mg.
[00275] Modalidade [207]: 0 método de acordo com 78/126 qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que a quantidade administrada em cada semana é cerca de 600 mg.
[00276] Modalidade [208] : 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196] , em que a quantidade administrada em cada semana é cerca de 700 mg.
[00277] Modalidade [209]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que a quantidade administrada em cada semana é cerca de 800 mg.
[00278] Modalidade [210] : 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que a quantidade administrada em cada semana é cerca de 900 mg.
[00279] Modalidade [211] : 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que o câncer é um câncer de tumor sólido.
[00280] Modalidade [212]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que o câncer é uma recaida.
[00281] Modalidade [213]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [196], em que o câncer é refratário.
[00282] Modalidade [214]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [213], em que o câncer é câncer positivo para BRAF e/ou NRAS .
[00283] Conforme aqui utilizado, "BRAF" refere-se ao proto-oncogene B-Raf, a serina/treonina-quinase, o gene associado com a sequência de RNAm atribuído como número de acesso GenBank NM__004333, SEQ ID NO: 1 (fase de leitura aberta é a SEQ ID NO: 2, os nucleotídeos 62 a 2362 da SEQ ID NO: 1), que codifica GenPept N- de acesso NP_004324, SEQ ID NO: 3). Outros nomes para BRAF incluem rafBl e Sindrome de Noonan 7 (NS7) . BRAF funciona como uma serina/treonina quinase, tem um papel na regulação da quinase de MAP/via de sinalização ERKs e pode ser encontrada no cromossoma 7q.
[00284] Conforme aqui utilizado, "NRAS" refere-se ao homólogo de viral oncogene RAS de neuroblastoma (v-ras), o gene associado com a sequência de RNAm atribuido como número de acesso GenBank NM 002524, SEQ ID NO: 4 (fase de leitura aberta é a SEQ ID NO: 5, os nucleotideos 255-824 da SEQ ID NO: 4), que codifica GenPept N- de acesso NP_002515, SEQ ID NO: 6) . Outros nomes para as NRAS incluem sindrome autoimune linfoproliferativa tipo IV (ALPS4), AS1 e Sindrome de Noonan 6 (NS6). NRAS funciona como um oncogene com atividade de GTPase e pode ser encontrado no cromossoma lp. NRAS interage com as proteínas da membrana celular e várias efetoras, tais como Raf e RhoA, que realizam a sua função de sinalização através do citoesqueleto e os efeitos sobre a adesão celular (Fotiadou et al., (2007) Mol. Cel. Biol. 27:6742-6755).
[00285] Tal como aqui utilizada, a frase "câncer de BRAF positivo", "câncer de mutação BRAF positiva", "câncer positivo para mutação BRAF", ou "câncer positivo para mutação BRAF" significa que o câncer tem uma ou mais mutações no gene BRAF. Como utilizado aqui "câncer de NRAS positivo", "câncer de mutação NRAS positiva", "câncer positivo para a mutação NRAS" ou "câncer de mutação positiva NRAS" significa que o câncer tem uma ou mais mutações no gene NRAS. Em um aspecto, o câncer é BRAF do tipo selvagem e tem uma ou mais mutações no gene NRAS. Em um aspecto, o câncer é NRAS do tipo selvagem e tem uma ou mais mutações no gene BRAF. Em um aspecto, o câncer tem uma ou mais mutações tanto no gene BRAF quanto no gene NRAS.
[00286] Modalidade [215]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [214], em que o câncer é câncer positivo para a mutação BRAF.
[00287] Modalidade [216]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [215], em que uma ou mais mutação BRAF é no éxon 15 ou 11.
[00288] Modalidade [217] : O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [216], em que uma ou mais mutação BRAF é no códon 464-469, 600 ou 601.
[00289] Modalidade [218]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [217], em que a mutação é a mutação BRAF V600. Em um aspecto, a mutação V600 é V600E, V600G, V600A ou V600K; V600E, V600D ou V600K; ou V600E, V600D, V600M, V600G, V600A, V600R ou V600K. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600E. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600D. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600K. "Mutação V600E" significa substituição da valina por ácido glutãmico na posição do aminoácido 600. A "mutação V600K" significa substituição de lisina por valina na posição de aminoácidos de 600. A "mutação V600D" significa substituição do ácido aspártico por valina na posição de aminoácido 600. A "mutação V600G" significa substituição de glicina para valina na posição do aminoácido 600. A "mutação V600A" significa substituição de alanina por valina na posição de aminoácido 600. A "mutação V600M" significa substituição da metionina por valina na posição do aminoácido 600. A "mutação V600R" significa substituição de arginina por valina na posição de aminoácido 600.
[00290] Modalidade [219] : 0 método de acordo com 81/126 • qualquer uma das modalidades [189] a [218], em que a uma ou mais mutação BRAF é mutação não-V600E. Em um aspecto, uma ou mais mutações não-V600E são G466A, G466V, N581S, D594H, R146W, L613F, D565 splice, S394*, P367R, G469A, G469V, G469*, G466V, G464V, G397S, S1131, A762E, G469L, D594N, G596S, G596R, D594N, D594H ou G327 splice. Em um aspecto, uma ou mais mutações não-V600E são G469R, R95T, A621 splice, V639I, Q609H, G464V ou G466V. O asterisco significa um códon de paragem.
[00291] Modalidade [220]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [219], em que o câncer é câncer positivo para a mutação NRAS.
[00292] Modalidade [221]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [220], em que uma ou mais mutação NRAS é no éxon 3 ou éxon 4.
[00293] Modalidade [222]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [221], em que um ou mais mutação NRAS é no códon 59, 61, 117 ou 146.
[00294] Modalidade [223] : O método de acordo com. qualquer uma das modalidades [189] a [222], em que a mutação NRAS é Q61. Em um aspecto, a mutação NRAS é Q61R, Q61K, Q61L, Q61H ou Q61P. Em um aspecto, a mutação NRAS é Q61R.
[00295] Modalidade [224]: O método de acorda com qualquer uma das modalidades [189] a [223], em que o câncer é câncer de pele, ocular, gastrointestinal, da tireoide, da mama, do ovário, do pulmão, do cérebro, da laringe, do sistema linfático, do colo do útero, do trato geniturinário ou ósseo.
[00296] Modalidade [225]: O método de acordo com 82/126 qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é câncer de pele.
[00297] Modalidade [226]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é câncer ocular.
[00298] Modalidade [227]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é câncer da tireoide.
[00299] Modalidade [228]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é câncer de mama.
[00300] Modalidade [229]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é câncer do ovário.
[00301] Modalidade [230]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é câncer do pulmão.
[00302] Modalidade [231] : 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é o câncer do cérebro.
[00303] Modalidade [232]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é câncer da laringe.
[00304] Modalidade [233]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é câncer gastrointestinal.
[00305] Modalidade [234] 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é câncer do colo do útero.
[00306] Modalidade [235]: 0 método de acordo com 83/126 • qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é câncer do sistema linfático.
[00307] Modalidade [236]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é o câncer do trato geniturinário.
[00308] Modalidade [237]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é o câncer ósseo. Em um aspecto, o câncer ósseo é mieloma múltiplo.
[00309] Modalidade [238]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [225], em que o câncer é câncer de pele. Em um aspecto, o câncer de pele é o melanoma. Em um aspecto, o melanoma é melanoma localmente avançado, metastático e/ou irressecável. Em um. aspecto, o melanoma é localmente avançado. Em um aspecto, o melanoma é metastático. Em um certo aspecto, o melanoma é melanoma irressecável. Em um aspecto, o melanoma é melanoma positivo para a mutação BRAF. Em um aspecto, o melanoma é melanoma cutâneo positivo para a mutação BRAF. Em um aspecto, a mutação BRAF é selecionada a partir de mutação V600E, V600K e V600D. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600E. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600K. Em um aspecto, é BRAF mutação V600D. Em um aspecto, o melanoma é melanoma positivo para a mutação NRAS. Em um aspecto, o melanoma é melanoma cutâneo positivo para a mutação NRAS. Em um aspecto, o melanoma é melanoma cutâneo negativo para mutação BRAF/NRAS (tipo selvagem). Em um aspecto, o melanoma cutâneo é de origem uveal ou da mucosa. Em um aspecto, o melanoma é de origem cutânea. Em um aspecto, o melanoma é de origem uveal. Em um aspecto, o melanoma é de origem da mucosa.
[00310] Modalidade [239]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é câncer ocular. Em. um aspecto, o câncer ocular é melanoma ocular.
[00311] Modalidade [240]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é o câncer do cérebro. Em um aspecto, o câncer do cérebro é o glioma, neuroblastoma ou astrocitoma. Em um aspecto, o câncer do cérebro é o glioma. Em um aspecto, o câncer do cérebro é o neuroblastoma. Em um aspecto, o câncer é astrocitoma.
[00312] Modalidade [241]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é o câncer do trato geniturinário. Em um aspecto, o câncer do trato geniturinário é câncer da bexiga ou próstata. Em um aspecto, o câncer é câncer da bexiga. Em um aspecto, o câncer é câncer da próstata.
[00313] Modalidade [242]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é o câncer papilar da tireoide.
[00314] Modalidade [243] : O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [224], em que o câncer é um câncer gastrointestinal. Em um aspecto, o câncer gastrointestinal é câncer do esôfago, estômago, colo-retal, fígado, renal, pancreático ou da vesicula biliar. Em um aspecto, o câncer gastrointestinal é câncer de esôfago. Em um aspecto, o câncer gastrointestinal é o câncer do estômago. Em um aspecto, o câncer gastrointestinal é o câncer colo-retal. Em um aspecto, o câncer gastrointestinal é o câncer do fígado. Em um aspecto, o câncer gastrointestinal é câncer renal. Em um aspecto, o câncer gastrointestinal é o câncer pancreático. Em um aspecto, o câncer gastrointestinal é o câncer da vesícula biliar.
[00315] Modalidade [244]: Um método para o tratamento de melanoma em um paciente que necessite de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [89], ou [181] a [188] para o paciente de acordo com um regime de dosagem intermitente, em que o regime de dosagem compreende a administração da composição uma vez por semana, e a quantidade da composição administrada cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 700 mg, em que o melanoma é BRAF do tipo selvagem e tem uma mutação no gene NRAS. Em um aspecto, a mutação NRAS é no éxon 3 ou 4. Em um aspecto, a mutação NRAS é Q61. Em um aspecto, o melanoma é uma recaída e/ou refratário.
[00316] Modalidade [245]: Um método para o tratamento de melanoma em um paciente que necessite de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [89], ou [181] a [188] para o paciente, de acordo com um regime de dosagem intermitente, em que o regime de dosagem compreende a administração da composição uma vez por semana e a quantidade da composição administrada cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 700 mg, em que o melanoma tem uma mutação no gene BRAF. Em um aspecto, a mutação BRAF é no éxon 15 ou 11. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600E. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600E. Em um aspecto, o melanoma é uma recaída e/ou refratário.
[00317] Modalidade [246]: Um método para o tratamento de câncer colo-retal em um paciente que necessite de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [89], ou [181] a [188] para o paciente, de acordo com um regime de dosagem intermitente, em que o regime de dosagem compreende a administração da composição uma vez por semana e a quantidade da composição administrada a cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 700 mg, em que o câncer colo- retal tem uma mutação no gene BRAF. Em um aspecto, a mutação BRAF é no éxon 15 ou 11. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600E.
[00318] Modalidade [247]: Um método para o tratamento de câncer do pulmão de células não-pequenas em um paciente que necessite de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [89], ou [181] a [188] para o paciente, de acordo com um regime de dosagem intermitente, em que o regime de dosagem compreende a administração da composição uma vez por semana e a quantidade da composição administrada cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 700 mg, em que o câncer do pulmão de células não-pequenas tem uma mutação no gene BRAF. Em um aspecto, a mutação BRAF é não-V600E. Em um aspecto, a mutação BRAF é no éxon 15 ou 11. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600E.
[00319] Modalidade [248]: Um método para o tratamento de câncer colo-retal em um paciente que necessite de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [89], ou [181] a [188] para o paciente, de acordo com um regime de dosagem intermitente, em que o regime de dosagem compreende a administração da composição uma vez por semana e a quantidade da composição administrada a cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 700 mg, em que o câncer colo- retal tem uma mutação no gene NRAS. Em um aspecto, a mutação NRAS é no éxon 3 ou 4. Em um aspecto, a mutação NRAS é no códon 59, 61, 117 ou 146.
[00320] Modalidade [249]: Um método para o tratamento do câncer da tireoide em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [89], ou [181] a [188] para o paciente, de acordo com um regime de dosagem intermitente, em que o regime de dosagem compreende a administração da composição uma vez por semana e a quantidade da composição administrada a cada semana é de cerca de 400 mg a cerca de 700 mg, em que o câncer da tireoide tem um mutação no gene BRAF. Em um aspecto, a mutação BRAF é no éxon 15 ou 11. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600E.
[00321] Modalidade [250]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [249], em que o paciente é naive ao tratamento prévio com um ou mais inibidores de RAF e/ou MEK.
[00322] Modalidade [251] : O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [249], em que a resposta do paciente ao tratamento prévio com inibidores da RAF e/ou inibidores de MEK tem 1) recidiva após uma resposta objetiva, 2) falhou em demonstrar uma resposta objetiva, e/ou 3) não podiam tolerar um tal regime devido a toxicidade inaceitável.
[00323] Modalidade [252]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [249], em que o paciente recebeu, pelo menos, uma linha de terapia anticancerosa anterior. Em um aspecto, o método é para o tratamento de um paciente depois de uma falha de, pelo menos, um padrão de quimioterapia.
[00324] Modalidade [253]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [189] a [249], em que o paciente é naive a qualquer tratamento anticanceroso anteior, exceto para o tratamento com ipilimumab, anti-DP- 1, e/ou anti-PDL-1 mAbs.
[00325] Modalidade [254]: Um método para determinar o tratamento ou não de um paciente com uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades [1] a [89], ou [181] a [188] que compreende: a) medir, pelo menos, uma característica de pelo menos um ou mais marcadores de BRAF e/ou NRAS associados à mutação do gene em uma amostra de paciente que compreende células tumorais; b) identificar se a, pelo menos, uma característica medida no passo a) é informada para o resultado aquando do tratamento com a composição farmacêutica; e c) determinar tratar o paciente com a composição farmacêutica se a característica informativa indica que as células de tumor compreendem, pelo menos, um gene marcador com um estado mutacional de BRAF e/ou NRAS que indica um desfecho favorável ao tratamento com a composição farmacêutica.
[00326] Modalidade [255]: 0 método de acordo com a modalidade [254], em que a pelo menos uma característica é sequência.
[00327] Modalidade [256]: 0 método de acordo com a modalidade [254], ou [255], em que o estado mutacional de, pelo menos, um dos marcadores de BRAF e/ou NRAS é mutante.
[00328] Modalidade [257]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [254] a [256], em que o estado mutacional do marcador BRAF é mutante.
[00329] Modalidade [258]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [254] a [257], em que a mutação BRAF é no éxon 15 ou 11.
[00330] Modalidade [259]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [254] a [258], em que a uma ou mais mutação BRAF é no códon 464 a 469, 600 ou 601.
[00331] Modalidade [260]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [254] a [259], em que a mutação BRAF é a mutação V600. Em um aspecto, a mutação V600 é V600E, V600G, V600A ou V600K; V600E, V600D ou V600K; ou V600E, V600D, V600M, V600G, V600A, V600R ou V600K. Em um aspecto, a mutação BRAF é V600E.
[00332] Modalidade [261]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [254] a [260], em que a mutação é uma mutação de BRAF não-V600E.
[00333] Modalidade [262]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [254] a [261], em que o estado mutacional do marcador de NRAS é mutante.
[00334] Modalidade [263]: 0 método de acordo com qualquer uma das modalidades [254] a [262], em que a uma ou mais mutação NRAS é no éxon 3 ou éxon 4.
[00335] Modalidade [264]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [254] a [263], em que a uma ou mais mutação NRAS é no códon 59, 61, 117 ou 146.
[00336] Modalidade [265]: O método de acordo com qualquer uma das modalidades [254] a [264], em que a mutação NRAS é Q61. Em um aspecto, a mutação NRAS é Q61R, Q61K, Q61L, Q61H ou Q61P. Em um aspecto, a mutação NRAS é Q61R.
[00337] Modalidade [266]: Um método para a determinação de um aumento da probabilidade de eficácia farmacológica do tratamento por uma composição farmacêutica, tal como aqui descrita, em um paciente diagnosticado com câncer (particularmente um câncer selecionado a partir desses cânceres aqui descritos), o referido método compreendendo: submeter uma amostra de ácido nucleico de uma amostra de câncer (tumor) a partir do paciente para teste mutacional BRAF ou NRAS ou por PCR, em que a presença de, pelo menos, uma mutação no gene BRAF ou NRAS, tal como por exemplo, uma ou mais dessas mutações aqui descritas, indica uma maior probabilidade de eficácia farmacológica do tratamento.
[00338] Modalidade [267]: Um método de tratamento de um paciente tendo câncer (particularmente um câncer aqui descrito), o referido método compreendendo: i) obtenção de uma amostra de ácido nucleico a partir de uma amostra de câncer a partir do referido paciente; ii) submeter a amostra para o teste de BRAF ou NRAS mutacional ou PCR e identificação da presença de, pelo menos, uma mutação no gene BRAF ou por NRAS (tal como, por exemplo, uma ou mais dessas mutações aqui descritas); e iii) administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, tal como aqui descrita, para o paciente em cujo amostra a presença de, pelo menos, uma mutação no gene BRAF ou NRAS (tal como, por exemplo, uma ou mais dessas mutações aqui descritas) é identificada.
[00339] Deve-se entender que quaisquer das modalidades descritas acima podem ser combinadas para formar modalidades adicionais. Procedimentos gerais
[00340] Em algumas modalidades, uma mutação em um marcador pode ser identificada por sequenciamento de um ácido nucleico, por exemplo, um DNA, RNA, DNAc ou uma proteina relacionada com o gene marcador, por exemplo, um gene marcador de genótipo, por exemplo, BRAF ou NRAS. Existem vários métodos de sequenciamento conhecidos na arte para sequenciar ácidos nucleicos. Um iniciador de ácido nucleico pode ser concebido para se ligar a uma região que compreende um local de mutação potencial ou pode ser concebida para complementar a sequência mutada, em vez da sequência de tipo selvagem. Os pares de iniciadores podem ser concebidos para uma região de colchete compreendendo uma mutação potencial em um gene marcador. Um iniciador ou par de iniciadores podem ser utilizados para sequenciamento de uma ou ambas as cadeias de DNA correspondentes ao gene marcador. Um iniciador pode ser utilizado em conjunto com uma sonda, por exemplo, uma sonda de ácido nucleico, por exemplo, uma sonda de hibridação, para amplificar uma região de interesse, antes do sequenciamento, para aumentar quantidades de sequência para a detecção de uma mutação em um gene marcador. Exemplos de regiões que podem ser sequenciadas incluem um gene completo, transcritos do gene e um fragmento do gene ou o transcrito, por exemplo, um ou mais dos éxons ou regiões não traduzidas ou uma porção de um marcador que compreende um local de mutação. Exemplos de mutações para direcionamento para a seleção de iniciador e sequência ou análise da composição podem ser encontrados em bases de dados públicas, que recolhem informações de mutação, como o banco de dados de genótipos e fenótipos (dbGaP) mantido pelo National Center for Biotechnology Information (Bethesda, MD) e banco de dados de Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) mantidos pelo Instituto Wellcome Trust Sanger (Cambridge, UK) .
[00341] Os métodos de sequenciamento são conhecidos por um técnico no assunto. Exemplos de métodos incluem o método de Sanger, o método SEQUENOM™ e métodos Next Generation Sequencing (NGS). O método de Sanger, compreendendo a utilização de eletroforese, por exemplo, eletroforese capilar para fragmentos de DNA marcados alongados de iniciadores separados, pode ser automatizado para aplicações de alta produtividade. A extensão do iniciador de sequenciamento pode ser realizada após a amplificação por PCR de regiões de interesse. Um software pode ajudar com chamadas base de sequência e com a identificação de mutações. A análise de sequenciamento SEQUENOM™ MASSARRAY® (San Diego, CA) é um método de espectrometria de massa que compara massa real à massa esperada de fragmentos particulares de interesse para identificar mutações. A tecnologia NGS (também chamada de "Sequenciamento Massivamente Paralelo" e "sequenciamento de segunda geração") em geral prevê a taxa de transferência muito mais elevada do que os métodos anteriores e utiliza uma variedade de abordagens (revisto em Zhang et al. (2011) J. Genet. Genomics 38:95-109 e Shendure e Hanlee (2008) Nature Biotech. 26:1135-1145). Os métodos NGS podem identificar mutações de baixa frequência em um marcador em uma amostra. Alguns métodos NGS (ver, por exemplo, GS-FLX Genome Sequencer (Roche Applied Science, Branford, CT) , analisador de Genoma (Illumina, Inc. San Diego, CA) analisador SOLID™ (Applied Biosystems, Carlsbad, CA) , Polonator G. 007 (Dover Systems, Salem, NH) , HELISCOPE ™ (Helicos Biosciences Corp., Cambridge, MA)) utilizam o sequenciamento de matriz ciclica, com ou sem amplificação clonal de produtos de PCR espacialmente separados em uma célula de fluxo e diferentes regimes para detectar os nucleotídeos rotulados modificados que são incorporados pela enzima de sequenciamento (por exemplo, polimerase ou ligase) . Em um método NGS, os pares de iniciadores podem ser utilizados em reações de PCR para amplificar as regiões de interesse. As regiões amplificadas podem ser ligadas a um produto concatenado. As bibliotecas clonais são geradas na célula de fluxo a partir da PCR ou dos produtos ligados e ainda mais ampliados ("ponte" ou "clusters" de PCR) para o sequenciamento de um único final, uma vez que a terminada que é trabalhada em um dos quatro canais, dependendo da identidade da base marcada e, em seguida, removida para o próximo ciclo. 0 software pode auxiliar na comparação de sequências genômicas para identificar mutações. Outro método NGS é sequenciamento exome, que incide sobre o sequenciamento de éxons de todos os genes no genoma. Como com outros métodos de NGS, éxons podem ser enriquecidos por métodos de captura ou métodos de amplificação.
[00342] Em algumas modalidades, o DNA, por exemplo, o DNA genômico correspondente ao tipo selvagem ou marcador mutado, pode ser analisado por formato tanto in situ quanto in vitro em uma amostra biológica, utilizando métodos conhecidos na arte. O DNA pode ser diretamente isolado a partir da amostra, ou isolado depois de se isolar outro componente celular, por exemplo, RNA ou proteina. Kits estão disponíveis para o isolamento de DNA, por exemplo, DNA QIAAMP® Micro Kit (Qiagen, Valencia, CA) . DNA pode também ser amplificado utilizando tais kits.
[00343] Em uma outra modalidade, o RNAm correspondente ao marcador pode ser analisado tanto por formatos in situ quanto in vitro em uma amostra biológica, utilizando métodos conhecidos na arte. Muitos métodos de detecção de expressão utilizam NRAS isolado. Para os métodos in vitro, qualquer técnica de isolamento de NRAS que não selecione contra o isolamento de RNAm pode ser utilizada para a purificação de NRAS a partir de células de tumor (ver, eg, Ausubel et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & amp; Sons, Nova Iorque 1987-1999). Além disso, um grande número de amostras de tecido pode ser facilmente processado utilizando técnicas bem conhecidas dos especialistas na arte, tal como, por exemplo, o processo de isolamento de NRAS de um único passo de Chomczynski (1989, Patente dos EUA N- 4.843.155), RNA pode ser isolado utilizando procedimentos padrão (ver, por exemplo, Chomczynski e Sacchi (1987) Anal. Biochem. 162: 6- 159) , soluções (por exemplo, Trizol, TRI REAGENT® (Molecular Research Center, Inc., Cincinnati, OH; ver Patente dos EUA N2 5.346.994) ou kits (por exemplo, um kit de isolamento RNEASY® do grupo QIAGEN® (Valencia, CA) ou sistema de isolamento de RNA total LEUKOLOCK™, divisão Ambion da Applied Biosystems, Austin, TX) .
[00344] Os passos adicionais podem ser empregues para remover o DNA a partir de amostras de RNA. A lise celular pode ser realizada com um detergente não iônico, seguido por microcentrifugação para remover os núcleos e, por conseguinte, a maior parte do DNA celular. DNA pode ser, subsequentemente, isolado a partir dos núcleos de análise de DNA. Em uma modalidade, o RNA é extraido a partir de células de vários tipos de interesse utilizando lise de tiocianato de guanidina seguido de centrifugação em CsCl para separar o NRAS a partir de DNA (Chirgwin et al., (1979) Biochemistry. 18:5294-99). Poli(A) + RNA é selecionado pela seleção com celulose oligo-dT (ver Sambrook et al., (1989) Molecular Cloning- A Laboratory Manual (2a ed.), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, Nova Iorque). Alternativamente, a separação de RNA a partir de DNA pode ser conseguida por extração orgânica, por exemplo, com fenol quente ou fenol/clorofórmio/álcool isoamilico. Se desejado, os inibidores de RNAse podem ser adicionados ao tampão de lise. Do mesmo modo, para certos tipos de células, pode ser desejável adicionar um passo de proteina de desnaturação/digestão ao protocolo. Para muitas aplicações, é desejável enriquecer o RNAm em relação a outros RNAs celulares, tal como RNA de transferência (RNAt) e RNA ribossomal (RNAr). A maioria dos RNAms contêm uma cauda poli (A) na sua extremidade 3'. Isto permite-lhes serem enriquecidos por cromatografia de afinidade, por exemplo, utilizando oligo (dT) ou poli (U) acoplado a um suporte sólido, tal como a celulose ou meio SEPHADEX.R™ (ver Ausubel et al. (1994) Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2, Current Protocols Publishing, Nova Iorque). Uma vez ligado, poli (A) + RNAm foi eluido da coluna de afinidade utilizando EDTA 2 mM/0,1% de SDS.
[00345] Uma característica de um marcador da invenção em uma amostra, por exemplo, após a obtenção de uma amostra (por exemplo, uma biópsia tumoral) a partir de um individuo de teste, pode ser avaliada por qualquer um de uma ampla variedade de métodos bem conhecidos para a detecção ou medição de característica, por exemplo, de um marcador ou pluralidade de marcadores, por exemplo, de um ácido nucleico (por exemplo, RNA, RNAm, DNA genômico ou DNAc) e/ou proteina traduzida. Exemplos não limitativos de tais métodos incluem métodos imunológicos para a detecção de proteínas secretadas, da superfície da célula, do citoplasma ou nucleares, métodos de purificação de proteínas, função da proteina ou testes de atividade, métodos de hibridação de ácidos nucleicos, incluindo, opcionalmente, passos de "clivagem de incompatibilidade" (Myers, et al., (1985) Science 230:1242) para digerir incompatíveis, isto é, mutante ou variantes, regiões e separação e identificação do mutante ou variante dos fragmentos digeridos resultantes, métodos de transcrição de inversão de ácido nucleico, e métodos de amplificação de ácidos nucleicos e análise de produtos amplificados. Estes métodos incluem tecnologia de matriz/chip de gene, por RT- PCR, ensaios de expressão de gene Taqman® (Applied Biosystems, Foster City, CA), por exemplo, sob condições de laboratório aprovadas pela BPL, hibridação in situ, imuno- histoquímica, immunoblotting, FISH (fluorescência de hibridização in situ) , análises FACS, transferência de Northern, Southern blot, Bead Chips de análise de DNA INFINIUM® (Illumina, Inc., San Diego, CA) , PCR quantitativa, matrizes bacterianas de cromossomos artificiais, polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) matrizes (Affymetrix, Santa Clara, CA) ou análises citogenéticas.
[00346] Exemplos de técnicas para a detecção de diferenças de, pelo menos, um nucleotídeo, entre dois ácidos nucleicos, incluem, mas não se limitam a, hibridação, amplificação seletiva ou a extensão de iniciador seletiva de oligonucleotídeo. Por exemplo, sondas de oligonucleotídeos podem ser preparadas em que o nucleotídeo polimórfico conhecido é colocado centralmente (sondas específicas de alelo ou mutantes) e depois hibridada com o DNA alvo sob condições que permitam a hibridação, somente se uma combinação perfeita é encontrada (Saiki et al., (1986) Nature 324:163); Saiki et al., (1989) Proc. Natl Acad. Sei EUA 86: 6230; e Wallace et al. (1979) Nucl. Acids Res. 6: 3543). As técnicas de hibridação de oligonucleotídeos específicos de alelos pode ser utilizada para a detecção simultânea de várias alterações de nucleotídeos em diferentes regiões polimórficas ou mutantes de NRAS. Por exemplo, oligonucleotídeos possuindo sequências nucleotídicas de variantes ou mutantes alélicos específicos estão ligados a um suporte sólido, por exemplo, uma membrana de hibridação, e este suporte, por exemplo, a membrana, é então hibridado com o ácido nucleico da amostra marcada. A análise do sinal de hibridação, portanto, pode revelar a identidade dos nucleotídeos do ácido nucleico da amostra.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
[00347] Os exemplos seguintes são dados com a finalidade de ilustrar a presente invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações ao âmbito da invenção.
[00348] Fabricação de formas de dosagem farmacêuticas de vários componentes com composições poliméricas farmaceuticamente aceitáveis, tal como aqui descrito. Exemplo 1: Procedimento Experimental para a Preparação de Extrudado de dispersão Sólida Tabela A. Extrudado de dispersão Sólida
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Procedimento 1:
[00349] 1200 gramas de Composto 1 e 1800 g de copovidona (por exemplo, Kollidon VA64, BASF) foram pesados com precisão, peneirados com uma peneira adequada (por exemplo, de malha 12) e misturou-se utilizando um misturador de elevado cisalhamento (por exemplo, misturador de alto cisalhamento Vector GMX-25) operado a 325 rpm ±25 rpm por cerca de cinco minutos para formar um pó misturado de pré-extrusão.
[00350] Uma extrusora de parafuso duplo de fusão a quente adequada (por exemplo, Leistritz ZSE-18HP) foi configurada com equipamento de apoio adequado, incluindo um transportador de arrefecimento (por exemplo, transportador de arrefecimento Dorner) e alimentador com sonda (por exemplo, Alimentador gravimétrico K-Tron). Os parâmetros de processamento foram os seguintes: Taxa de alimentação: 1,0 kg/h (intervalo: 0,5-1,5 kg/h); Velocidade do parafuso: 250 rpm (Intervalo: 225-275 rpm) ; Tambor de temperatura: zone 1: 50 ± 5°C, zona 2: 90 ± 5°C, zone 3: 140 ± 5°C, zone 4: 170 ± 5°C, aquecedor DIE: 165 ± 10°C.
[00351] Três lotes do pó misturado de pré-extrusão foram alimentados na extrusora de fusão a quente, e o produto de extrusão resultante foi arrefecido e moido utilizando um moinho de impacto adequado com a configuração do martelo para frente (por exemplo, Fizmill modelo LIA) operado a 9000 ± 1000 rpm. O produto de extrusão moido foi passado através de uma peneira adequada (por exemplo, de malha 60) manualmente. Procedimento 2:
[00352] 2000 gramas do Composto 1 e 3000 gramas de copovidona (por exemplo, Kollidon VA64, BASF) foram pesados com precisão, peneirados com uma peneira adequada (por exemplo, de malha 12) e misturou-se utilizando misturador de alto cisalhamento (por exemplo, granulador vertical de alto cisalhamento POWREX VG-50) operado a 325 rpm ± 25 rpm, por cerca de dez minutos, para formar um pó misturado de pré-extrusão.
[00353] Uma extrusora de parafuso duplo de fusão a quente adequada (por exemplo, Leistritz ZSE-18HP) foi criada com equipamento de apoio adequado, incluindo um transportador de arrefecimento (por exemplo, transportador Dorner End Drive) e alimentador com sonda (por exemplo, Alimentador gravimétrico K-Tron). Os parâmetros de processamento foram os seguintes: taxa de alimentação: 1,0 kg/h (intervalo: 0,5~l,5 kg/h); velocidade do parafuso: 250 rpm (Intervalo: 225~275 rpm) ; Tambor de temperatura: zona 1: 50 ± 5 °C, zona 2: 90 ± 5°C, zona 3: 140 ± 5°C, zona 4: 170 ± 5°C, Aquecedor DIE: 165 ± 10°C.
[00354] Dois lotes do pó misturado de pré-extrusão foram alimentados na extrusora de fusão a quente, e o produto de extrusão resultante foi arrefecido e moido utilizando um moinho de impacto adequado com a configuração do martelo para frente (por exemplo, Fizmill modelo M5A) operado a 6000 rpm ± 100 rpm. O produto de extrusão moido foi passado através de uma peneira adequada (por exemplo, de malha 60), manualmente ou utilizando agitador de peneiras automático (por exemplo, agitador de peneiras Kason). Procedimento 3:
[00355] 4400 gramas de Composto 1 e 6600 g de copovidona (por exemplo, Kollidon VA64, BASF) foram pesados com exatidão e misturados com misturador de alto cisalhamento (por exemplo Granulador vertical de alto cisalhamento Diosna P100) operado a 200 rpm, durante cerca de dez minutos, para formar um pó misturado de pré- extrusão .
[00356] Uma extrusora de parafuso duplo de fusão a quente adequada (por exemplo, Leistritz ZSE-18HP) foi configurada com o equipamento de apoio apropriado, incluindo um transportador de arrefecimento (por exemplo, Nara TBC-309-DC) e alimentador com sonda (por exemplo, Alimentador gravimétrico K-Tron). Os parâmetros de processamento foram os seguintes: Taxa de alimentação: 1,0 kg/h (intervalo: 0,5-1,5 kg/hr); Velocidade do parafuso: 275 rpm (Intervalo: 250 - 300 rpm) ; Tambor de temperatura: zona 1: 50 ± 10°C, zona 2: 90 ± 10°C, Zona 3: 140 ± 10°C, zona 4: 175 ± 10°C, Aquecedor DIE: 175 ± 10°C;
[00357] O pó misturado de pré-extrusão foi alimentado na extrusora de fusão a quente, e o produto de extrusão resultante foi arrefecido e moido utilizando um pulverizador adequado com rotor de pinos múltiplos e peneiras adequadas (por exemplo, moinho de Amostra NARA SAM com 0,5 mm de tela) operadas a 10.000 rpm. Exemplo 2: Procedimento experimental para a Composição do Composto 1, Comprimido de 20 mg Tabela B. Formulação de Comprimido de 20 mg
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[00358] 1700 gramas do produto de extrusão peneirado (a partir de Processo 1) , 5950 g de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH 102, Biopolimero FMC), 425,0 gramas de croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol®, Biopolimero FMC) e 382,5 gramas de dióxido de silicio coloidal foram pesados com precisão. O produto de extrusão, croscarmelose de sódio e, aproximadamente, metade da celulose microcristalina foram carregados em um misturador de difusão (por exemplo, Misturador Bohle LM40 Bin) . O dióxido de silicio coloidal foi combinado com o restante da celulose microcristalina e peneirado através de uma peneira adequada (por exemplo, de malha 40) e carregou-se o misturador. E, em seguida, os pós foram misturados durante 10 minutos a 25 rpm para produzir o pó de pré-mistura. 42,5 gramas de estearato de magnésio (Mallinckrodt) foram pesados com precisão, peneirados com uma peneira adequada (por exemplo, de malha 30) e misturados com a pré-mistura durante 5 minutos a 25 rpm para produzir o pó misturado final. O pó misturado final foi comprimido por uma máquina rotativa de fazer comprimidos (por exemplo, prensa de comprimidos Stokes B2 de 16 estações) utilizando punção redonda de 9 mm para a produção de comprimidos que tem o peso e 250 mg. Exemplo 3: Procedimentos Experimentais para a composição do Composto 1, comprimido de 100 mg Tabela C. Formulação de Comprimido de 100 mg
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[00359] 3400 gramas do produto de extrusão peneirado (a partir de Processo 1), 3995 gramas de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH 102, Biopolimero FMC), 680,0 gramas de croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol®, Biopolimero FMC) e 382,5 gramas de dióxido de silicio coloidal foram pesados com precisão. 0 produto de extrusão, croscarmelose de sódio e, aproximadamente, metade da celulose microcristalina foram carregados em um misturador de difusão (por exemplo, Misturador Bohle LM40 Bin) . O dióxido de silicio coloidal foi combinado com a restante da celulose microcristalina e peneirado através de uma peneira adequada (por exemplo, de malha40) e carregou-se o misturador. E, em seguida, os pós foram misturados durante 10 minutos a 25 rpm para produzir o pó de pré-mistura. 42,5 gramas de estearato de magnésio (Mallinckrodt) foram pesados com precisão, peneirados com uma peneira adequada (por exemplo, de malha 30) e misturados com a pré-mistura durante 5 minutos a 25 rpm para produzir o pó misturado final. O pó misturado foi comprimido final, por uma máquina rotativa de fazer comprimidos (por exemplo, Prensa de comprimidos Stokes B2 de 16 estações) perfurador comprimido oblongo de 8 mm por 18 mm para produzir comprimidos que têm peso de 625 mg. Tabela D. Formulação de Comprimido de 100 mg
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[00360] 6600 gramas do produto de extrusão peneirado (a partir Procedimento 2), 7755 gramas de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH 102, Biopolimero FMC) , 1320 gramas de croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol®, Biopolimero FMC) e 742,5 gramas de dióxido de silicio coloidal (por exemplo, Aerosil 200, Evonik) foram pesadas com precisão. 0 produto de extrusão e croscarmelose de sódio foram carregados em um misturador de difusão (por exemplo, Showa Kagaku Kikai Kosakusho TM-60S). O dióxido de silicio coloidal foi combinado com a celulose microcristalina e peneirado através de uma peneira adequada (por exemplo, de malha30) e carregou-se o misturador. E, em seguida, os pós foram misturados durante 5 minutos a 15 rpm para produzir o pó da pré-misturada. 82,5 gramas de estearato de magnésio (Mallinckrodt) foram pesados com precisão, peneirados com uma peneira adequada (por exemplo, de malha 30) e misturados com o pó de pré-misturada durante 2 minutos a 15 rpm para produzir o pó misturado final. 0 pó misturado final foi comprimido por uma máquina rotativa de fazer comprimidos (por exemplo, Kikusui Seisakusho, Ltd AQUÁRIO) utilizando perfurador comprimido oblongo de 8 mm por 18 mm para produzir comprimidos que têm peso de 625 mg. Exemplo 4: Procedimentos Experimentais para a composição de Composto 1, comprimido revestido por pelicula de 20 mg Tabela E. Formulação de Comprimido Revestido por Pelicula de 20 mg
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[00361] 2000 gramas do produto de extrusão (a partir de Processo 3) , 7400 gramas de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH 101, Biopolimero FMC), 500,0 gramas de croscarmelose de sódio (Ac- Di-Sol®, Biopolimero FMC) e 50,0 gramas de dióxido de silicio coloidal foram pesados com precisão. 0 dióxido de silicio coloidal e uma parte da celulose microcristalina foram carregados em um misturador de difusão (por exemplo, Misturador Bohle LM40 Bin com recipiente de mistura de 10 L) e misturados durante 5 min a 6 rpm. Os pós foram peneirados através de uma peneira adequada (por exemplo, tamanho de peneira 0,5 mm) e carregados em um misturador de difusão apropriado (por exemplo, Misturador Bohle LM40 Bin com recipiente de mistura de 40 L) . 0 produto de extrusão, croscarmelose de sódio e a restante da celulose microcristalina foram carregados para dentro do misturador. Os pós foram misturados durante 1 minuto a 6 rpm, para produzir o pó de pré-mistura. 50,0 gramas de estearato de magnésio (Mallinckrodt} foram pesados com precisão, peneirados com uma peneira adequada (por exemplo, tamanho de peneira 1,0 mm) e misturados com a pré-mistura por 5 minutos a 6 rpm, para produzir o pó misturado final. 0 pó misturado final foi comprimido por uma máquina de confecção de comprimidos rotativa (por exemplo, Korsch XL 100) utilizando perfurador circular de 9 mm para produzir comprimidos de núcleo que têm peso de 250 mg. Subsequentemente, 840,0 gramas de OPADRY® VERMELHO 03F45081 e 6.160 gramas de água purificada foram adicionados a um tanque de pulverização e a suspensão foi preparada por agitação. Os comprimidos de núcleo foram carregados em um aparelho de revestimento de pelicula apropriado (por exemplo, Driacoater Vario 500/600) e foram revestidos com a suspensão de pulverização até que a quantidade de revestimento por comprimido de 10,5 mg tivesse sido alcançada. Exemplo 5: Procedimentos Experimentais para a Composição de Composto 1, Comprimido Revestido por Pelicula de 70 mg Tabela E. Formulação de Comprimido Revestido por Pelicula de 70 mg Formulação da Composição Farmacêutica (% p/p)
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[00362] 3.241 gramas do produto de extrusão (do Processo 3), 5.859 g de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH 101, Biopolimero FMC), 800,0 gramas de croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol®, Biopolimero FMC) e 50,0 gramas de dióxido de silicio coloidal foram pesados com precisão. 0 dióxido de silicio coloidal e uma parte da celulose microcristalina foram carregados em um misturador de difusão (por exemplo, Misturador Bohle LM40 Bin com recipiente de mistura de 10 L) e misturados durante 5 min a 6 rpm. Os pós foram peneirados através de uma peneira adequada (por exemplo, tamanho de peneira de 0,5 mm) e carregados em um misturador de difusão apropriado (por exemplo, Misturador Bohle LM40 Bin com recipiente de mistura de 40 L) . O produto de extrusão, croscarmelose de sódio e o restante da celulose microcristalina foram carregados para dentro do misturador. Os pós foram misturados durante 15 min a 6 rpm, para produzir o pó de pré-mistura. 50,0 gramas de estearato de magnésio (Mallinckrodt) foram pesados com precisão, peneirados com uma peneira adequada (por exemplo, tamanho de peneira 1,0 mm) e misturados com a pré-mistura durante 5 min a 6 rpm, para produzir o pó misturado final. O pó misturado final foi comprimido por uma Máquina de confecção de comprimidos rotativa (por exemplo, orsch XL 100) utilizando um perfurador circular de 9 mm por 14 mm para produzir comprimidos de núcleo que pesavam 540 mg. Subsequentemente, 667,0 gramas de OPADRY® Amarelo 03F42240 e 4.889 gramas de água purificada foram adicionados a um tanque de pulverização e a suspensão foi preparada por agitação. Os comprimidos de núcleo foram carregados em um aparelho de revestimento de pelicula apropriado (por exemplo, Driacoater Vario 500/600) e foram revestidos com a suspensão de pulverização até que a quantidade de revestimento por comprimido tivesse alcançado 18.0 mg. Exemplo 6: Procedimentos Experimentais para a Composição do Composto 1, Comprimido Revestido com Pelicula de 100 mg Tabela G. Formulação de Comprimido Revestido por Pelicula de 100 mg
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[00363] 4000 gramas do produto de extrusão (do Processo 3), 5100 gramas de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH 101, Biopolimero FMC), 800,0 gramas de croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol®, Biopolimero FMC) e 50,0 gramas de dióxido de silicio coloidal foram pesados com precisão. 0 dióxido de silicio coloidal e uma parte da celulose microcristalina foram carregados em um misturador de difusão (por exemplo, Misturador Bohle LM40 Bin com recipiente de mistura de 10 L) e misturados durante 5 min 6 rpm. Os pós foram peneirados através de uma peneira adequada (por exemplo, tamanho de peneira de 0,5 mm) e carregados em um misturador de difusão apropriado (por exemplo, Misturador Bohle LM40 Bin com 40L recipiente de mistura). 0 produto de extrusão, croscarmelose de sódio e a restante celulose microcristalina foram carregados para dentro do misturador. Os pós foram misturados durante 15 min a 6 rpm, para produzir o pó de pré-mistura. 50,0 gramas de estearato de magnésio (Mallinckrodt) foram pesados com precisão, peneirados com uma peneira adequada (por exemplo, tamanho de peneira de 1,0 mm) e misturados com a pré- mistura durante 5 min a 6 rpm, para produzir o pó misturado final. 0 pó misturado final foi comprimido por uma máquina de fazer comprimidos rotativa (por exemplo, Korsch XL 100) utilizando um perfurador circular de 9 mm por 16 mm para produzir comprimidos de núcleo, que têm o peso de 625 mg. Subsequentemente, 224,0 gramas de OPADRY® VERMELHO 03F45081, 448,0 gramas de OPADRY® Amarelo 03F42240 e 4928 gramas de água purificada foram adicionados a um tanque de pulverização e a suspensão foi preparada por agitação. Os comprimidos de núcleo foram carregados em um aparelho de revestimento de pelicula apropriado (por exemplo, Driacoater Vario 500/600) e foram revestidos com a suspensão de pulverização até que a quantidade de revestimento por comprimido tivesse alcançado 21,0 mg. Exemplo 7: Desenvolvimento do Transportador de Dispersão Sólida de Extrusão de Fusão a Quente
[00364] Devido à solubilidade limitada do Composto 1, foi necessária uma grande quantidade de trabalho de desenvolvimento para produzir a composição farmacêutica da presente invenção. Os estudos de pré-formulação, incluindo o teste significativo relacionado com a solubilidade, a dissolução e a estabilidade levaram à identificação inicial de dispersão sólida como uma estratégia para o desenvolvimento da formulação. Após o trabalho de pré- formulação, foram avaliados vários tipos diferentes de dispersões sólidas. Por exemplo, complexos com resinas foram julgados em um esforço para combinar a liberação lenta de substância de fármacos sem precipitação, e composições compreendendo muitos tipos diferentes de polimeros (baseados em sólidos e baseados em não-sólidos), tensoativos e plastificantes, também foram preparados, e as características de dissolução e estabilidade foram estudadas. Estas dispersões sólidas foram, inicialmente, preparadas por evaporação do solvente. Mais tarde, extrusão de fusão a quente foi tentada para evitar o uso de solventes na fabricação.
[00365] A extrusão fundida foi identificada como sendo o método preferido de fabricação para a dispersão sólida do Composto 1, devido à biodisponibilidade oral melhorada proporcionada pelo material. Mais estudos de viabilidade foram realizados para investigar tipos de polímeros adicionais e outros excipientes. Otimização do tipo de polímero e a carga de fármaco durante a extrusão de fusão a quente foi crítico a fim de evitar a racemização e a cristalização da substância de fármaco. Os parâmetros críticos do processo, tais como taxa de alimentação e temperatura da zona, também foram encontrados ter um impacto significativo sobre atributos críticos do produto (natureza amorfa, pureza quiral) da dispersão sólida.
[00366] Os estudos indicaram que níveis elevados de uma impureza quiral (o enantiômero S do Composto 1) foram observadas quando a extrusão de fusão a quente foi utilizada para a produção dos produtos de extrusão de dispersão sólida do Composto 1. A incorporação de aditivos de processamento, tais como poloxâmero e polissorbato, não conseguiram mostrar qualquer redução significativa do nível de formação de impurezas quiral. A Tabela E apresenta os resultados de um estudo que foi realizado para avaliar a potência, pureza quiral, dissolução em condição não-sink, e os valores de transição vítrea de várias composições de dispersão sólida. Copovidona (Kollidon VA 64) foi escolhida como o polímero principal para a dispersão devido ao baixo nível de formação de impureza quiral. A quantidade de Composto 1 (isômero R desejado) foi medida por cromatografia líquida de alta eficiência. Tabela E. Valores de Potência, Pureza Quiral, Dissolução em Condição não-Sink e de Transição Vítrea (TG) de lotes de Triagem de Estudo
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* Teste de dissolução realizado em fluido gástrico simulado NT = não testado HPMCAS-M = hipromelose acetato succinato
[00367] Ensaios de dissolução não-Sink foram realizados utilizando um método de centrifugação modificado com meio biossimilar. Resumidamente, aproximadamente 4,0 mg de dispersão sólida equivalente ao Composto 1 foram pesados com precisão e dispersos dentro de um frasco de centrifuga de 0,5% p/p de sal biliar (NaTC, POPC), pH 6,5 e meio de fosfato armazenado sob agitação a 250 rpm. Em pontos de tempo predeterminados o frasco de centrifuga foi centrifugado a 13.000 rpm e 25 microlitros de sobrenadante amostrado sem substituição para análise por CLAE. O material restante foi brevemente misturado por vortex antes de retornar para o sistema de agitador incubado mantido a 37°C, a fim de ressuspender o material.
[00368] As amostras foram analisadas por calorimetria diferencial de varredura (DSC), utilizando um DSC de diamante. Todas as amostras foram analisadas de 25°C a 225°C utilizando uma velocidade de rampa de 10°C/minuto e tamanho de amostra de aproximadamente 8 mg. As temperaturas de transição vitrea natural foram obtidas por análise do segundo ciclo de aquecimento. Exemplo 8: Processamento de Aditivos
[00369] As formulações selecionadas da Tabela E (Lotes 2, 5 e 12), utilizando o transportador Kollidon® VA 64 foram colocadas em uma estabilidade acelerada de prato aberto (40°C/75% de UR) durante um mês e examinados por microscopia eletrônica de varredura para avaliar recristalização de superfície potencial. As imagens da superfície de composições contendo aditivos de processamento, tais como Tween 80 e poloxâmero 407, apresentaram indícios de recristalização. A magnitude deste comportamento foi significativamente influenciada pelo tipo de aditivo selecionado. As composições contendo Poloxâmero 407 exibiram recristalização de superfície substancial ao longo do periodo de armazenamento, enquanto que as formulações utilizando Tween 80 mostraram apenas minima recristalização potencial. A dispersão sólida produzida sem um auxiliar de processamento exibiu excelente estabilidade amorfa, não mostrando sinais de recristalização.
[00370] As composições de Kollidon® VA 64 com e sem um tensoativo não-iônico, Poloxâmero 407, a partir de Tabela E (Lotes 2 e 12) também foram avaliadas quanto à melhoria da biodisponibilidade oral em macacos cinomólogos. As composições foram administradas para se conseguir uma dose alvo de 25 mg/kg de peso corporal do Composto 1 (enantiômero R) . Os resultados de desenvolvimento de formulação mostraram que estas composições forneciam propriedades fisico-quimicas semelhantes e também renderam comportamento de dissolução não-sink similar. Um segundo lote contendo Poloxâmero 407 foi produzida para esta dosagem de experiência utilizando uma extrusora ZSE de 18 mm (os lotes originais foram produzidos utilizando uma extrusora Nano-16). Além disso, para melhorar a desintegração das composições, todas as cápsulas doseadas continham Polyplasdone XL-10 (Crospovidona) a uma carga de 4,0%. Este segundo lote produziu uma potência semelhante e niveis de impurezas quirais como anteriormente descritos para as formulações equivalentes; no entanto apresentou uma biodisponibilidade oral significativamente reduzida em comparação com a formulação de Poloxâmero 407 livre (Lote 2). As formulações estudadas apresentaram biodisponibilidades orais relativas de 104% ± 33% e 38% ± 19% para o Poloxâmero 407 e formulações que contêm Poloxâmero 407 livre, respectivamente. Exemplo 9: Estudo de Biodisponibilidade
[00371] As formas de dosagem de comprimido e de cápsula foram preparadas para suportar biodisponibilidade oral em macacos cinomólogos. As formulações para cada lote são apresentadas na Tabela F abaixo, juntamente com os atributos de composição. Tabela F.
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[00372] Os comprimidos preparados para apoiar o teste em animais foram ajustados com base na potência medida e a pureza quiral do produto de extrusão para conseguir uma entrega alvo de 100 mg de Composto 1. Os valores de potência tanto para o comprimido quanto cápsula, foram testados em, aproximadamente, 103,5% para contabilizar um nivel de impureza quiral medido do produto de extrusão. Os atributos de composição (Tabela G) associados com a pureza quimica indicaram que as formas de dosagem produzidas proporcionaram um produto robusto, sem decomposição significativa induzida pelo processo de fabricação.
[00373] A natureza amorfa das composições de dispersão sólida foi avaliada por meio de DRX, com padrões de difração representativos para cada matéria-prima constituinte e as respectivas formas de dosagem apresentadas na Figura 2. Os resultados mostram que apenas o estearato de magnésio e o Composto 1 cristalino produziram picos característicos indicativos de sua natureza cristalina. Outros materiais na composição foram mostrados serem amorfos, devido à ausência de picos característicos associados com a estrutura cristalina. Os testes de ambas as composições mostraram que os materiais preparados para o estudo eram amorfos, demonstrando característica amorfa halos dos excipientes amorfos principais nas formulações. Com base nestes resultados, as composições preparadas foram mostradas serem amorfas.
[00374] O comportamento de dissolução das composições produzidas também foi avaliado utilizando dissolução do tipo sink, com perfis apresentados na Figura 3 (diamante = comprimido; quadrado = cápsula). Os comprimidos do Composto 1 mostraram dissolução rápida. As formulações de cápsula mostraram liberação silenciada relativa à formulação de comprimidos.
[00375] Os estudos de biodisponibilidade pré- clinicos foram conduzidos em macacos cinomólogos (n = 3) a uma dose aproximada de 25 mg/kg para avaliar a biodisponibilidade oral de formas de dosagem de comprimidos e cápsulas preparados por extrusão de fusão a quente e secagem por pulverização. Composições do produto de extrusão fundidas foram mostradas fornecer valores de AUC superiores, em comparação a formulações secas por pulverização. Os perfis no plasma para cada uma das formulações são apresentados na Figura 4 . Exemplo 10: mistura de alto cisalhamento reduz a potência Variação
[00376] Devido à natureza continua do processo de extrusão, a variação da potência deve ser mantida a um minimo, para se obter um processo de fabricação robusto. Durante o decorrer do desenvolvimento inicial variação de potência intra-lote significativa foi observada, o que não podia ser explicada com base em um balanço de massas e sugere heterogeneidade do material de alimentação durante o processamento. Para a preparação dos lotes de desenvolvimento iniciais um procedimento de mistura em saco foi utilizado, em que o Composto 1 e Kollidon VA 64 foram adicionados a um saco de polietileno e agitados manualmente durante um período de até 5 minutos. Uma vez que foi observada variabilidade de potência dentro de lotes, uma mudança processual foi feita para preparar o material da alimentação por seleção de dois componentes através de uma peneira de malha 18 e misturando, em um misturador de alto cisalhamento, durante dois minutos a 1.500 rpm. Uma comparação retroativa dos valores de potência apresentada na Figura 5 mostra que a utilização de mistura de alto cisalhamento reduziu significativamente a variação da potência. Exemplo 11: Desintegração de Comprimido
[00377] Para o estudo de desintegração preliminar, os comprimidos foram preparados manualmente a 100 mg, utilizando ferramenta côncava de referência arredondada de 10,0 mm à forças de compressão de 4,8, 6,9, 6,2 e 13,9 kN, respectivamente, a partir de lotes de mistura com níveis de produto de extrusão de 62,5% e 80%. As forças utilizadas para compressão foram selecionadas para se obter comprimidos com valores de dureza aproximados de 10,0 ±5,0 kP. Teste de dissolução foi conduzido utilizando o fluido gástrico simulado para avaliar o desempenho. Os resultados de teste dos protótipos de lotes mostraram desintegração limitada, com tempos medidos maiores do que 180 minutos para as amostras selecionadas. A otimização adicional foi realizada através da redução, sequencialmente, da carga de dispersão sólida e também a modificação do grau de diluente e superdesintegrante utilizados. Para este estudo, quatro modificações de formulação e dois tipos de ferramentas foram investigados, como apresentado na Tabela H. Os resultados mostraram que a redução na carga de dispersão sólida de 62,5% para 50% proporcionou uma melhoria significativa no desempenho da desintegração, com mais melhorias observadas quando reduzindo ainda mais à 40%. Tabela H. Estudos de otimização de Desintegração para Comprimidos de Compostos, 100 mg
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Exemplo 12: Otimização de Compressão
[00378] A robustez de compressão de cada uma das formulações foi estudada utilizando uma prensa de comprimidos manual para avaliar o impacto de parâmetros criticos do processo (tempo de permanência e a força de compressão) e tempo de desintegração e a dureza do comprimido. Para este estudo uma concepção fatorial de dois niveis foi implementada, variando os niveis de cada parâmetro de processo critico, conforme mostrado na Tabela I.
[00379] Os atributos de produto criticos para cada condição de formulação foram avaliados e os resultados são apresentados na Tabela I. Ambas as formulações exibiram valores de dureza de comprimido que eram dependentes tanto da força de compressão quanto do tempo de uso. 0 comportamento de desintegração para ambas as formulações foi rápido, com tempo de desintegração medido de menos do que 5 minutos para todos os comprimidos estudados. Tabela I. Estudo de Otimização de Compressão de Comprimidos de 100 mg
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Exemplo 13: Tratamento de Pacientes
[00380] "Um Estudo de Escalonamento da Dose de Fase 1 Aberto do Composto 1 em Pacientes com Recidiva ou Tumores Sólidos Refratários Seguido por uma Fase de Expansão da Dose em Pacientes com Melanoma Metastático" .
[00381] Este é um estudo de escalonamento da dose, multicêntrico, não aleatório, aberto, de fase 1. Este estudo é realizado em pacientes > 18 anos de idade com tumores sólidos avançados (excluindo linfoma) (coorte de Escalonamento da dose e Expansão de PK) ou localmente avançados, metastáticos e/ou melanoma irressecável (coortes de expansão de melanoma) e tumores sólidos adicionais.
[00382] O braço QW testa o Composto 1 inicial de uma dose de 400 mg uma vez por semana (nos Dias 1, 8, 15, e 22) em um ciclo de 28 dias. Pacientes devem jejuar (com a exceção de água) durante, pelo menos, 2 horas antes e, pelo menos, 2 horas depois de tomar a sua dose de Composto 1, Os pacientes podem continuar o tratamento por ciclos adicionais até que a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou o paciente descontinua para qualquer outra razão. A duração máxima do tratamento é de 12 meses, a menos que seja determinado que um paciente iria beneficiar da continuação da terapêutica por além de 12 meses.
[00383] Fase de Expansão da Dose QW: Uma vez que a MTD e/ou RP2D de QW Composto 1 tenha sido determinada, o estudo irá continuar a uma fase de expansão da dose QW. A fase de Expansão da Dose irá matricular cerca de 16 pacientes (até 16 pacientes por coorte), uma coorte de pacientes com melanoma positivo para a mutação NRAS localmente avançado, metastático e/ou irressecável naives para tratamento com inibidores de MEK ou da RAF, e um coorte de pacientes com câncer da tireoide, colo-retal ou de pulmão de células não-pequenas positivo para a mutação BRAF. Os coortes de Expansão da Dose individuais podem ser abertos ou fechados, sequencialmente ou em paralelo, a critério do patrocinador, com base em dados emergentes.
[00384] Os pacientes na fase de Expansão da Dose QW irão tomar o Composto 1 por via oral QW para um ciclo de 28 dias até progressão da doença, toxicidade inaceitável, ou o paciente interrompe por qualquer outro motivo. A duração máxima do tratamento será de 1 ano, a menos que seja determinado que um paciente se beneficiaria da continuação da terapêutica por além de 12 meses. Exemplo 14: Métodos para a medição de Marcadores de BRAF e/ou NRAS
[00385] Ensaio baseado em PCR de BRAF (Fornecedor: Qiagen; Numero de Catálogo: 870801). O Kit BRAF RGQ PCR v2 combina duas tecnologias, ARMS® e Scorpions®, para detectar mutações em ensaios de PCR em tempo real. Este ensaio detecta mutações BRAFV600 V600E (GAG) e complexo V600E (GAA), V600D (GAT), V600K (AAG), V600R (AGG). O kit detecta a presença do V600E (GAG) e complexo V600E (GAA), mas não faz distinção entre eles.
ARMS
[00386] As sequências mutadas especificas são seletivamente amplificadas por iniciador especifico de alelo concebido para corresponder a um DNA mutado. SCORPIONS
[00387] Detecção de amplificação é realizada utilizando Scorpions. Scorpions são iniciadores de PCR são ligados covalentemente a uma sonda marcada com fluorescência (isto é, FAM™ ou HEX™) e um supressor. Durante a PCR, quando a sonda é ligada ao fragmento amplificado, o fluoróforo e supressor tornam-se separados, resultando em um aumento do sinal de fluorescência.
PROCEDIMENTO
[00388] O Kit de PCR BRAF RGQ V2 compreende um procedimento de dois passos. No primeiro passo, o teste de controle é realizado para avaliar o DNA de BRAF amplificável total em uma amostra. No segundo passo, ambos os testes de mutação e de controle são realizados para determinar a presença ou ausência de DNA mutante. • Teste de controle 0 teste de controle, marcado com FAM, é utilizado para avaliar o DNA de BRAF amplificável total em uma amostra. O teste de controle amplifica uma região do éxon 3' do gene BRAF. Os iniciadores e sonda Scorpion são concebidos para amplificar, de forma independente, quaisquer polimorfismos conhecidos do gene BRAF. • Teste de Mutação Cada teste de mutação contém uma sonda Scorpion marcada com FAM e um iniciador ARMS para discriminação entre o DNA de tipo selvagem e um DNA mutante específico.
ANÁLISE DE DADOS: Método ΔCt
[00389] Testes de Scorpions em tempo real utilizam o número de ciclos de PCR necessários para detectar um sinal fluorescente acima de um sinal de fundo como uma medida das moléculas alvo presentes no início da reação. 0 ponto no qual o sinal é detectado acima da fluorescência do fundo é chamado o "limiar de ciclo"(Ct).
[00390] Os valores de ΔCt de amostra são calculados como a diferença entre o teste Ct de mutação e teste Ct de controle da mesma amostra. As amostras são classificadas como mutação positiva, se elas dão um ΔCt menor do que o valor de ΔCt de corte para esse teste. Acima deste valor, a amostra ou contém menos do que a percentagem de mutação capaz de ser detectada pelo kit (além do limite dos testes), ou a amostra é de mutação negativa.
[00391] Ao utilizar iniciadores ARMS, alguma iniciação ineficaz poderia ocorrer, dando um fundo de Ct muito tarde a partir de DNA não contendo uma mutação. Todos os valores de ΔCt calculados a partir de amplificação de fundo são maiores do que os valores de ΔCt de corte e a amostra é classificada como tendo mutação negativa.
[00392] Para cada amostra, os valores de ΔCt são calculados como se segue, assegurando que os valores de Ct de mutação e de controle são da mesma amostra: ΔCt — {mutação da amostra Ct} - {controle da amostra Ct} Ct de controle da amostra pode variar entre 27-33 Ct de mutação da amostra pode variar entre 15-40 ΔCt aceitável para a chamada mutante é <6 ou 7
[00393] Os métodos para medição de mutações NRAS são semelhantes aos descritos acima para BRAF. Teste de Qiagen de NRAS para a detecção de mutações Q61 de NRAS inclui: Q61K (181 OA) Q61R (182 A>G).

Claims (6)

1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender: (1) 10% a 50% p/p de um extrudado de dispersão sólida compreendendo: a) 40% p/p de (R)-2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4- carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2- il)tiazol-5-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e b) 60% p/p de copovidona; e (2) 90% a 50% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que o extrudado de dispersão sólida compreende <3% p/p de (S)-2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4- carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2- il)tiazol-5-carboxamida.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender croscarmelose de sódio.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender dióxido de silício coloidal.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender estearato de magnésio.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender celulose microcristalina.
6. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO por compreender: (i) extrusar uma mistura de (R)-2-(1-(6-amino-5- cloropirimidina-4-carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e copovidona para formar um extrudado de dispersão sólida; (ii) misturar o extrudado de dispersão sólida resultante com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que o extrudado de dispersão sólida compreende <3% p/p de (S)-2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4- carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2- il)tiazol-5-carboxamida.
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