CN106456787A - Pan‑raf激酶抑制剂的医药调配物、其制备方法以及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗癌症的包含化合物1或其医药学上可接受的盐的医药组合物以及其制备方法。本发明还涉及根据间歇给药方案向患者投与所述医药组合物。

Description

PAN-RAF激酶抑制剂的医药调配物、其制备方法以及使用方法

相关申请案

本申请案主张2014年3月26日申请的美国临时专利申请案第61/970,595号和2014年9月10日申请的美国临时专利申请案第62/048,527号的优先权，所述专利申请案以引用的方式并入本文中。

序列表

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本发明涉及包含pan-Raf激酶抑制剂(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物1)或其医药学上可接受的盐的医药组合物以及其制备方法。本发明还关于癌症的治疗方法，所述方法包含根据间歇给药方案向患者投与所述组合物，并且关于所述组合物在药物制造中的用途。

化合物1具有化学结构(A)：

化合物1为研发用于治疗实体肿瘤的强效的小分子II类pan-Raf激酶抑制剂，所述实体肿瘤包括局部晚期、转移性和/或不可切除性黑素瘤以及BRAF和NRAS突变阳性癌症。激酶(A-RAF、BRAF以及C-RAF)为控制细胞增殖和存活信号传导的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的关键组分。(唐沃德J.(Downward J.)癌症自然评论(Nature Reviews.Cancer)2003；3(1)：11-22；威尔布罗克C(Wellbrock C)等人分子细胞生物学自然评论(Nature ReviewsMolecular Cell Biology)2004；5(11)：875-85)。MAP激酶(MAPK)途径为在大量发育障碍中失调的中央信号转导途径。由RAS、RAF、MAPK或细胞外信号调节激酶激酶(MEK)以及细胞外信号调节激酶(ERK)组成的MAPK途径整合来自细胞表面上的包括癌症相关受体酪氨酸激酶的受体的信号，，所述受体诸如表皮生长因子受体、间充质-上皮转变因子(MET)，和血管内皮生长因子受体(阿夫鲁克J.(Avruch J.)，生物化学与生物物理学报(Biochim BiophysActa)2007；1773(8)：1150-60)。MAPK途径中的遗传变化是人类癌症中最常见的变化之一。高达60％的黑色素瘤具有BRAF突变(戴维斯H.(Davies H.)等人，自然(Nature)2002；417(6892)：949-54)并且分别在大约60％、30％以及15％的胰腺肿瘤、结肠肿瘤以及肺肿瘤中估算到KRAS突变(瓦基雅尼E(Vakiani E)等人，病理学杂志(J Pathol)2011；223(2)：219-29)。还在40％的乳头状或退行性甲状腺癌症中(木村ET(Kimura ET)等人，癌症研究(Cancer Res)2003；63(7)：1454-7)以及较小百分比的数种其它类型的肿瘤中(瓦基雅尼E(Vakiani E)等人)发现BRAF突变。大多数所报导的BRAF突变是第600位氨基酸处的缬氨酸被谷氨酸取代(V600E突变)。BRAF V600E突变组成性地活化BRAF和MAPK途径中的的下游信号转导(戴维斯H.(Davies H.)等人)。

化合物1为野生型和突变Raf激酶的抑制剂且目前正处于患有复发性或难治性实体肿瘤的患者中的I期临床试验中和之后的患有BRAF和NRAS突变阳性癌症的患者中的剂量扩展中。化合物1，其制备以及其在Raf介导的疾病治疗中的用途公开于2008年6月30日申请的WO 2009/006389中。另外，WO 2013/144923公开了治疗患者中的非BRAFV600E突变黑素瘤的方法，所述方法包含投与Raf抑制剂及MEK抑制剂。上述专利申请案以引用的方式并入本文中。

在某种程度上，化合物1的进步已受到其物理特性，确切地说，其生物可用性的阻碍。举例而言，化合物1具有低水溶性及中等log p。两者均可对其口服生物可用性造成不利影响。对化合物1的物理特性进行任何改良将潜在地提供更有益疗法。因此，本发明的一个目的在于提供一种包含稳定化合物1的医药组合物，并且所述医药组合物提供快速溶解性和增强型口服生物可用性。此外，认为化合物1的功效与药物暴露相关。因此，期望能够以最高可能剂量，即，副作用特征为可接受的最高可能剂量来投与化合物1。实现较高暴露的给药方案由此将在化合物1对患者的治疗中提供有意义的益处。举例而言，本发明的给药方案提供对癌症、NRAS和BRAF阳性突变癌症的有效治疗。

发明内容

本发明提供如本文所述的具有包括快速溶解性和增加的口服生物可用性的优良特性的医药组合物。本发明还提供所述医药组合物的制备方法。此外，本发明提供针对经改良的癌症治疗的间歇给药方案。因此，本发明涉及以下：

1)医药组合物，其包含(1)包含化合物1的固体分散挤压物以及(2)一或多种医药学上可接受的赋形剂。

2)一种用于制备医药组合物的方法，所述方法包含以下步骤：

(i)挤压化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的混合物以形成固体分散挤压物；

(ii)掺合所得固体分散挤压物与一或多种医药学上可接受的赋形剂。

3)一种用于治疗需要此类治疗的患者中的NRAS或BRAF阳性突变癌症的方法，所述方法包含根据间歇给药方案向患者投与有效量的医药组合物，所述医药组合物包含化合物1或其医药学上可接受的盐以及一或多种医药学上可接受的赋形剂，其中所述给药方案包含一周投与组合物一次或两次，并且每周所投与的组合物的总量为约400mg到约1000mg。

具体实施方式

图1A为说明用于制备与根据实例1、2或3所制造的片剂相对应的本发明的医药组合物的代表性方法的流程图。

图1B为说明用于制备与根据实例1、4、5以及6所制造的片剂相对应的本发明的医药组合物的代表性方法的流程图。

图2为用于制造动物试验以及稳定性样品中的化合物1片剂、胶囊以及组成性原材料的X射线粉末衍射(XRPD)。

图3为用于临床前生物可用性研究(实例6)中的本发明的组合物的溶解曲线。菱形＝片剂；正方形＝胶囊。

图4为显示通过热熔挤压(HME)和喷雾干燥(SDD)制备的呈片剂(Tab)和胶囊(Cap)形式的化合物1的调配物(实例6)随时间推移的平均血浆曲线的图。

图5为显示随预混合方法(袋式掺合与高剪切混合)而变化的效能差异(实例7)的图。

图6为根据实例1，程序2制造的化合物1和共聚维酮的固体分散挤压物的XRPD光谱。

图7A为根据实例1，程序2制造的化合物1和共聚维酮的固体分散挤压物的HPLC迹线。

图7B为根据实例1，程序2制造的化合物1固体分散挤压物的HPLC迹线。

图8为结晶化合物1的代表性XRPD图。

本发明提供一种用于制备具有改良的吸收率的医药组合物的方法。化合物1展现低可溶性(＜1mg/ml)及中等log p(3.63)，因此，化合物1的生物可用性受到其可溶性的限制。我们发现，可以通过制造由热熔挤压制备的非晶形固体分散体来改良化合物1的溶解特性。根据本发明的方法，可由化合物1提供一种调配物，其中药物的溶解速率和口服生物可用性较高。此外，本发明的固体分散挤压物在室温下具有优良的稳定性。

本发明的医药组合物具有作为NRAS和/或BRAF阳性突变癌症中的药物的优良作用。本发明的医药组合物可以口服投与并且安全地投与给患者。

本发明提供一种通过间歇投与如本文所述的医药组合物来治疗患者中的癌症的方法，其中癌症具有NRAS或BRAF阳性突变，其中间歇给药方案为每周投与一次且每周投与量为约400mg到约1000mg。间歇给药方案提供较高单位剂量，其使得可达成较高浓度的化合物1以及针对给药间隔内的时间窗的较高途径抑制程度，而不会损害总剂量密度。

在不受理论束缚的情况下，通过本文中所公开的医药组合物得到的极大临床益处被认为由改良的生物可用性和化合物1的较高暴露产生。

定义：

如本文中所用，术语「化合物1」是指化合物(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺。化合物1的其它化学名为6-氨基-5-氯-N-[(1R)-1-[5-[[[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]羰基]-2-噻唑基]乙基]-4-嘧啶甲酰胺和6-氨基-5-氯-N-[(1R)-1-(5-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)乙基]嘧啶-4-甲酰胺。化合物1的化学结构为：

如本文中所用，「有效量」意指(1)当向患者适当投与后，(a)引起所治疗的病症或疾病病况的严重程度可检测的降低；(b)改善或减轻患者的疾病或病症症状；或(c)减缓或阻止所治疗的病症或疾病病况的进展，或者使其稳定或延长稳定(例如，预防癌症的额外肿瘤生长)的足量的治疗性物质(例如本发明的组合物)的量；以及(2)等于或小于最大耐受剂量(MTD)的治疗性物质(例如本发明的组合物)的量。在任何形式或组合物中，临床上的有效量可以表示为每患者BSA的治疗性物质的量，例如，表示为mg/m²。

如本文中所用，“患者”意指经诊断患有疾病、病症或病状；展现疾病、病症或病状的症状或以其它方式认为罹患疾病、病症或病状的人类。

如本文中所用，除非另外说明，否则例示性术语“包括”、“诸如”、“例如”等等(以及其变化形式，例如，“包括(includes)”和“包括(including)”、“实例”)打算为非限制性的。也就是说，除非另外明确规定，否则此类术语打算暗示“但不限于”，例如“包括”意指包括(但不限于)。

如本文中所用，术语“约”和“大约”为可互换的，并且应通常理解为是指围绕给定数字的数字范围，并且是指所列举的数字范围内的全部数字(例如，除非另外规定，否则“约5到15”是指“约5到约15”)。此外，全部数字范围在本文中应理解为包括所述范围内的每一个整数。

“交联聚维酮”为乙烯基吡咯烷酮(VP)的交联均聚物。交联聚维酮的一个商标为XL-10。

术语“乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物”意指包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的聚合物。乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的名称和缩写包括(但不限于)共聚维酮(copovidone、copovidonum、copolyvidone、copovidon)、PVP-VAc共聚物。共聚维酮为由6份乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯构成的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，例如，CAS25086-89-9。共聚维酮市售产品的实例为VA 64和64Fine。另一实例为“Plasdone S-630”，其为N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60∶40无规共聚物。

为基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物。

“HPMCAS”是指乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯，其为含有乙酰基和丁二酰基的聚合物。存在不同类型的HPMCAS，其在不同的pH下会发生溶解。

“泊洛沙姆(Poloxamer)”为非离子型三嵌段共聚物，其由两侧为聚氧乙烯的两个亲水链的聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))的中心疏水链组成。

“w/w”意指重量。举例而言，40％w/w意指物质的质量为溶液或混合物的总质量的40％。举例而言，40％挤压物w/w为总质量为8500g的组合物的3400g(1360g化合物1+2040g共聚维酮)。

如本文中所用，术语“实质上非晶形”是指固体物质在其分子的位置处几乎没有或没有长程有序。举例而言，实质上非晶形物质具有小于约30％的结晶度(例如，小于约25％的结晶度、小于约20％的结晶度、小于约15％的结晶度、小于约10％的结晶度、小于约5％的结晶度、小于约4％的结晶度)。还应注意，术语‘实质上非晶形’包括描述词‘非晶形’，其是指不具有(0％)结晶度的物质。

如本文中所用，当用于描述物质、组分或产物如通过X射线衍射和/或FT-拉曼显微法所测定为实质上结晶的时，在本文中使用术语“结晶”以及相关术语。

如本文中所用，术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理利益/风险比相称的那些盐。“医药学上可接受的盐”意指化合物1的任何无毒性盐，当向受体投与后，其能够直接或间接提供化合物1或其活性代谢物或残余物。

医药学上可接受的盐在本领域中众所周知。举例而言，S.M.贝尔奇(S.M.Berge)等人在以引用的方式并入本文中的医药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述了医药上可接受的盐。化合物1的医药上可接受的盐包括由合适的无机和有机酸及碱衍生的那些盐。医药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的氨基盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的氨基盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。由适当的碱衍生的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还预想化合物1的任何碱性含氮基团的季铵化反应。可以通过此类季铵化来获得水或油溶性或可分散性产物。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它医药学上可接受的盐包括(适当时)使用平衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。

医药组合物

本发明涉及包含pan-Raf激酶抑制剂化合物1或其医药学上可接受的盐的医药组合物。本发明包括以下实施例：

实施例[1]：一种医药组合物，其包含(1)固体分散挤压物，其包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)一或多种医药学上可接受的赋形剂。

实施例[2]：一种医药组合物，其包含(1)约10％w/w到约50％w/w的固体分散挤压物，其包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约50％w/w到约90％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂，其包含填充剂、崩解剂、助流剂以及润滑剂。

实施例[3]：一种医药组合物，其包含(1)约10％w/w到约50％w/w的固体分散挤压物，其包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约50％w/w到约90％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂，其包含填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、薄膜包衣剂、着色剂以及增塑剂。

实施例[4]：一种医药组合物，其包含(1)约20％w/w到约40％w/w的固体分散挤压物，其包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约60％w/w到约80％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂，其包含填充剂、崩解剂、助流剂以及润滑剂。

实施例[5]：一种医药组合物，其包含(1)约20％w/w到约40％w/w的固体分散挤压物，其包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约60％w/w到约80％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂，其包含填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、薄膜包衣剂、着色剂以及增塑剂。

实施例[6]：一种医药组合物，其包含(1)约40％w/w到约50％w/w的固体分散挤压物，其包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约60％w/w到约50％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂，其包含填充剂、崩解剂、助流剂以及润滑剂。

实施例[7]：一种医药组合物，其包含(1)约40％w/w到约50％w/w的固体分散挤压物，其包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约60％w/w到约50％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂，其包含填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、薄膜包衣剂、着色剂以及增塑剂。

实施例[8]：一种呈5mg片剂或胶囊形式的医药组合物，其包含约10％w/w的固体分散挤压物，所述挤压物包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约90％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[9]：一种呈20mg片剂或胶囊形式的医药组合物，其包含约20％w/w的固体分散挤压物，所述挤压物包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约80％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[10]：一种呈70mg片剂或胶囊形式的医药组合物，其包含约32％w/w的固体分散挤压物，所述挤压物包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约68％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[11]：一种呈100mg片剂或胶囊形式的医药组合物，其包含约40％w/w的固体分散挤压物，所述挤压物包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约60％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

本文所述的医药组合物中的固体分散体的重量百分比(w/w)对于组合物的崩解速率为至关重要的。在一个方面中，以约40％w/w固体分散体制备的医药组合物展现出快速溶解性，在小于10分钟内实现完全释放。

实施例[12]：实施例[1]到[11]中的任一项的医药组合物，其中固体分散挤压物包含化合物1。

实施例[13]：实施例[1]到[11]中的任一项的医药组合物，其中固体分散挤压物包含化合物1的医药学上可接受的盐。

实施例[14]：实施例[1]到[13]中的任一项的医药组合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮为VA 64。在一个方面中，共聚维酮为VA 64Fine。

实施例[15]：实施例[1]到[14]中的任一项的医药组合物，其中固体分散挤压物为非晶形的。

可以使用分析性方法来检测固体分散挤压物的非晶形特征，所述方法包括(但不限于)显微法(扫描电子显微法(SEM)、偏振光显微法(PLM)、热台显微法(HSM))、热法(差示扫描量热法(DSC)、调制DSC(mDSC))、衍射法，如X射线粉末衍射(XRPD)以及光谱法(FT-红外(IR)、FT-拉曼、固态NMR(ssNMR)以及共焦拉曼显微法(CRM))。在一个方面中，通过X射线粉末衍射(XRPD)来检测固体分散挤压物的非晶形特征。在一个方面中，固体分散挤压物未展现残余结晶特征。图6为根据实例1，程序1所制造的固体分散挤压物的XRPD光谱。XRPD光谱显示固体分散提取物的非晶形特征。

实施例[16]：实施例[1]到[15]中的任一项的医药组合物，其中固体分散挤压物的玻璃转化温度(TG)为约45℃到约120℃。

实施例[17]：实施例[1]到[16]中的任一项的医药组合物，其中固体分散挤压物的玻璃转化温度(TG)为约60℃到约110℃。

实施例[18]：实施例[1]到[17]中的任一项的医药组合物，其中固体分散挤压物包含＜约3％w/w的2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺的S-对映异构体。

在一个方面中，杂质的总量，包括固体分散挤压物的2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺的S-对映异构体，小于或等于约3.0％w/w或大于或等于约97.0％w/w的所需化合物1的R-对映异构体。在一个方面中，S-对映异构体的总量为≤约3％、≤约2.7％、≤约2.5％、≤约2.3％、≤约2.1％、≤约1.9％、≤约1.7％、≤约1.5％、≤约1.3％、≤约1.1％、≤约0.9％、≤约0.8％、≤约0.7％、≤约0.5％、≤约0.3％、≤约0.1％。图7A和7B为根据实例1，程序2中所述的方法制造的固体分散挤压物的HPLC迹线。挤压方法的条件的优化会减少形成S-对映异构体。

实施例[19]：实施例[1]到[18]中的任一项的医药组合物，其中化合物1的量为约3％w/w到约17％w/w。

实施例[20]：实施例[1]到[19]中的任一项的医药组合物，其中的量为约7％w/w到约17％w/w。

实施例[21]：实施例[1]到[20]中的任一项的医药组合物，其中化合物1的量为约8％w/w到约16％w/w。

实施例[22]：实施例[1]到[8]或[12]到[19]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈5mg片剂或胶囊形式，其中化合物1的量为约4％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[23]：实施例[1]到[7]、[9]或[12]到[21]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈20mg片剂或胶囊形式，其中化合物1的量为约8％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[24]：实施例[1]到[7]、[10]或[12]到[21]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈70mg片剂或胶囊形式，其中化合物1的量为约13％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[25]：实施例[1]到[7]或[11]到[21]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈100mg片剂或胶囊形式，其中化合物1的量为约16％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[26]：实施例[1]到[25]中的任一项的医药组合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约5％w/w到约25％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约5％w/w到约25％w/w。

实施例[27]：实施例[1]到[26]中的任一项的医药组合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约12％w/w到约24％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约12％w/w到约24％w/w。

实施例[28]：实施例[1]到[27]中的任一项的医药组合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约11％w/w到约24％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约11％w/w到约24％w/w。

实施例[29]：实施例[1]到[8]、[12]到[19]、[22]或[26]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈5mg片剂或胶囊形式，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约6％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约6％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[30]：实施例[1]到[7]、[9]、[12]到[21]、[23]或[26]到[28]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈20mg片剂或胶囊形式，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约12％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约12％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[31]：实施例[1]到[7]、[10]、[12]到[21]、[24]或[26]到[28]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈70mg片剂或胶囊形式，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约19％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约19％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[32]：实施例[1]到[7]、[11]到[21]或[25]到[28]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈100mg片剂或胶囊形式，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约24％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约24％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[33]：实施例[1]到[32]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂，其中崩解剂包含交联羧甲纤维素钠。交联羧甲纤维素钠充当用于立即释放的崩解剂。崩解为超崩解剂类型和调配物内固体分散装载量的功能。

实施例[34]：实施例[1]到[33]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂，其中崩解剂包含交联羧甲纤维素钠并且其中交联羧甲纤维素钠的量为约4％w/w到约9％w/w。

实施例[35]：实施例[1]到[34]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂，其中崩解剂包含交联羧甲纤维素钠并且其中交联羧甲纤维素钠的量为约5％w/w到约8％w/w。

实施例[36]：实施例[1]到[9]、[12]到[23]、[26]到[30]或[33]到[35]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈5mg或20mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂，其中崩解剂包含交联羧甲纤维素钠并且其中交联羧甲纤维素钠的量为约5％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[37]：实施例[1]到[8]、[12]到[19]、[22]、[26]到[29]或[33]到[35]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈5mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂，其中崩解剂包含交联羧甲纤维素钠并且其中交联羧甲纤维素钠的量为约5％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[38]：实施例[1]到[7]、[9]、[12]到[21]、[23]、[26]到[28]、[30]、或[33]到[36]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈20mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂，其中崩解剂包含交联羧甲纤维素钠并且其中交联羧甲纤维素钠的量为约5％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[39]：实施例[1]到[7]、[10]到[21]、[24]到[28]或[31]到[35]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈70或100mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂，其中崩解剂为交联羧甲纤维素钠并且其中交联羧甲纤维素钠的量为约8％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[40]：实施例[1]到[7]、[11]到[21]、[25]到[28]、[32]到[35]或[39]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈100mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂，其中崩解剂为交联羧甲纤维素钠并且其中交联羧甲纤维素钠的量为约8％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[41]：实施例[1]到[7]、[10]、[12]到[21]、[24]、[26]到[28]、[31]、[33]到[35]或[39]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈70mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂，其中崩解剂为交联羧甲纤维素钠并且其中交联羧甲纤维素钠的量为约8％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[42]：实施例[1]到[41]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂，其中助流剂包含胶态二氧化硅。在一个方面中，胶态二氧化硅有助于调配物掺合物(掺合粉末)的流动特性。

实施例[43]：实施例[1]到[42]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂，其中助流剂包含胶态二氧化硅并且其中胶态二氧化硅的量为约0.5％w/w到约6％w/w。

实施例[44]：实施例[1]到[43]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂，其中助流剂包含胶态二氧化硅并且其中胶态二氧化硅的量为约3％w/w到约6％w/w。

实施例[45]：实施例[1]到[44]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂，其中助流剂包含胶态二氧化硅并且其中胶态二氧化硅的量为约3.5％w/w到约4.5％w/w。

实施例[46]：实施例[1]到[45]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂，其中助流剂包含胶态二氧化硅并且其中胶态二氧化硅的量为约4.5％w/w。

实施例[47]：实施例[1]到[43]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂，其中助流剂包含胶态二氧化硅并且其中胶态二氧化硅的量为约0.5％w/w到约5％w/w。

实施例[48]：实施例[1]到[43]或[47]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂，其中助流剂包含胶态二氧化硅并且其中胶态二氧化硅的量为约0.5％w/w到约2％w/w。

实施例[49]：实施例[1]到[43]或[47]到[48]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂，其中助流剂包含胶态二氧化硅并且其中胶态二氧化硅的量为约0.5％w/w。在一个方面中，胶态二氧化硅的量提供增加的稳定性。在一个方面中，胶态二氧化硅的量提供增加的片剂硬度。

实施例[50]：实施例[1]到[9]、[11]到[23]、[25]到[30]、[32]到[40]或[42]到[47]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈5、20或100mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂，其中助流剂包含胶态二氧化硅并且其中胶态二氧化硅的量为约4.5％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[51]：实施例[1]到[8]、[10]到[22]、[24]到[29]、[31]到[37]或[39]到[49]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈5、70或100mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂，其中助流剂包含胶态二氧化硅并且其中胶态二氧化硅的量为约0.5％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[52]：实施例[1]到[51]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素。

实施例[53]：实施例[1]到[52]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约40％w/w到约81％w/w。

实施例[54]：实施例[1]到[53]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约46％w/w到约81％w/w。

实施例[55]：实施例[1]到[53]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约40％w/w到约80％w/w。

实施例[56]：实施例[1]到[55]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约51％w/w到约74％w/w。

实施例[57]：实施例[1]到[55]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约47％w/w到约70％w/w。

实施例[58]：实施例[1]到[8]、[12]到[19]、[22]、[26]、[29]、[33]到[37]、[42]到[47]或[50]到[55]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈5mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约80％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[59]：实施例[1]到[7]、[9]、[12]到[21]、[23]、[26]到[28]、[30]、[33]到[36]、[38]、[42]到[47]或[50]到[56]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈20mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约70％w/w到约74％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[60]：实施例[1]到[7]、[9]、[12]到[21]、[23]、[26]到[28]、[30]、[33]到[36]、[38]、[42]到[47]或[50]到[57]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈20mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约70％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[61]：实施例[1]到[7]、[9]、[12]到[21]、[23]、[26]到[28]、[30]、[33]到[36]、[38]、[42]到[47]或[50]到[56]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈20mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约74％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[62]：实施例[1]到[7]、[10]、[12]到[21]、[24]、[26]到[28]、[31]、[33]到[35]、[39]、[42]到[49]或[51]到[57]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈70mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约59％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[63]：实施例[1]到[7]、[11]到[21]、[25]到[28]、[32]到[35]、[39]到[40]或[42]到[57]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈100mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约47％w/w到约51％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[64]：实施例[1]到[7]、[11]到[21]、[25]到[28]、[32]到[35]、[39]到[40]、[42]到[49]、[52]到[55]或[57]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈100mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约47％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[65]：实施例[1]到[7]、[11]到[21]、[25]到[28]、[32]到[35]、[39]到[40]、[42]到[49]或[52]到[57]中的任一项的医药组合物，其中组合物呈100mg片剂或胶囊形式，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂，其中填充剂包含微晶纤维素并且其中微晶纤维素的量为约51％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[66]：实施例[1]到[65]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂，其中润滑剂包含硬脂酸镁。在一个方面中，硬脂酸镁在压缩期间提供调配物的润滑作用。

实施例[67]：实施例[1]到[66]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂，其中润滑剂包含硬脂酸镁并且其中硬脂酸镁的量为约0.3％w/w到约0.7％w/w。

实施例[68]：实施例[1]到[67]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂，其中润滑剂包含硬脂酸镁并且其中硬脂酸镁的量为约0.4％w/w到约0.5％w/w。

实施例[69]：实施例[1]到[68]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂，其中润滑剂包含硬脂酸镁并且其中硬脂酸镁的量为约0.5％w/w。

实施例[70]：实施例[1]到[69]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂，其中润滑剂包含硬脂酸镁并且其中组合物呈5、20、70或100mg片剂或胶囊形式，其中硬脂酸镁的量为约0.5％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[71]：实施例[1]到[9]、[11]到[23]、[25]到[30]、[32]到[40]、[42]到[47]或[48]到[70]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂，其中润滑剂包含硬脂酸镁并且其中组合物呈5、20或100mg片剂或胶囊形式，其中硬脂酸镁的量为约0.5％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[72]：实施例[1]到[7]、[9]到[21]、[23]到[28]、[30]到[36]、[38]到[57]或[59]到[70]中的任一项的医药组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂，其中润滑剂包含硬脂酸镁并且其中组合物呈20、70或100mg片剂或胶囊形式，其中硬脂酸镁的量为约0.5％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[73]：实施例[1]到[72]中的任一项的医药组合物可进一步为薄膜包衣的。

实施例[74]实施例[1]到[73]中的任一项的医药组合物，其中按基于片芯片剂的重量计，薄膜包衣剂的量为约1％w/w到约10％w/w。

实施例[75]：实施例[1]到[74]中的任一项的医药组合物，其中按基于片芯片剂的重量计，薄膜包衣剂的量为约1.5％w/w到约7％w/w。

实施例[76]实施例[1]到[75]中的任一项的医药组合物，其中按基于片芯片剂的重量计，薄膜包衣剂的量为约2％w/w到约5％w/w。

实施例[77]：实施例[1]到[76]中的任一项的医药组合物，其中包封薄膜包衣片剂的片芯片剂的薄膜包衣含有至少一或多种医药学上可接受的成膜剂。

实施例[78]：实施例[1]到[77]中的任一项的医药组合物，其中包封薄膜包衣片剂的片芯片剂的薄膜包衣含有至少一或多种医药学上可接受的成膜剂，其中成膜剂包含羟丙甲纤维素。

实施例[79]：实施例[1]到[78]中的任一项的医药组合物，其中薄膜包衣片剂的薄膜包衣可含有一或多种增塑剂和/或一或多种彩色颜料。

实施例[80]：实施例[1]到[79]中的任一项的医药组合物，其中薄膜包衣片剂的薄膜包衣可含有一或多种增塑剂和/或一或多种彩色颜料，其中增塑剂包含聚乙二醇。

实施例[81]：实施例[1]到[80]中的任一项的医药组合物，其中薄膜包衣片剂的薄膜包衣可含有一或多种增塑剂和/或一或多种彩色颜料，并且其中彩色颜料包含二氧化钛和氧化铁。

实施例[82]：实施例[1]到[81]中的任一项的医药组合物，其中薄膜包衣片剂的薄膜包衣包含约20％w/w到约95％w/w的成膜剂。

实施例[83]：实施例[1]到[82]中的任一项的医药组合物，其中薄膜包衣片剂的薄膜包衣包含约50％w/w到约90％w/w的成膜剂。

实施例[84]：实施例[1]到[83]中的任一项的医药组合物，其中薄膜包衣片剂的薄膜包衣包含约5％w/w到约40％w/w的增塑剂。

实施例[85]：实施例[1]到[84]中的任一项的医药组合物，其中薄膜包衣片剂的薄膜包衣包含约8％w/w到约30％w/w的增塑剂。

实施例[86]：实施例[1]到[85]中的任一项的医药组合物，其中薄膜包衣片剂的薄膜包衣包含约0.1％w/w到约10％w/w的彩色颜料。

实施例[87]：实施例[1]到[86]中的任一项的医药组合物，其中薄膜包衣片剂的薄膜包衣包含约0.3％w/w到约5％w/w的彩色颜料。

可由预混合的薄膜包衣剂制备薄膜包衣，其中预混合的薄膜包衣剂包含商标名薄膜包衣剂的实例包括03F45081(1008g)(由JAPAN制造；含有羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇6000(macrogol 6000)、氧化钛以及红色氧化铁)和03F42240(2016g)(由JAPAN制造；含有羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇6000、氧化钛以及黄色氧化铁)。

实施例[88]：一种医药组合物，其为：

实施例[89]：实施例[1]到[88]中的任一项的医药组合物，其中医药组合物为实质上非晶形的。在一个方面中，实质上非晶形医药组合物包含一定量的结晶化合物1或其医药学上可接受的盐。在一个方面中，结晶化合物1的量为小于约30％、小于约29％、小于约28％、小于约27％、小于约26％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％。在一个方面中，在原先包含非晶形固体分散挤压物的医药组合物中的化合物1或其医药学上可接受的盐再结晶后，产生实质上非晶形医药组合物。

可以使用分析性方法来检测医药组合物的非晶形特征，所述方法包括(但不限于)显微法(扫描电子显微法(SEM)、偏振光显微法(PLM)、热台显微法(HSM))、热法(差示扫描量热法(DSC)、调制DSC(mDSC))、衍射法(XRPD)以及光谱法(FT-红外(IR)、FT-拉曼、固态NMR(ssNMR)以及共焦拉曼显微法(CRM))。在一个方面中，通过X射线粉末衍射(XRPD)来检测医药组合物的非晶形特征。

在一个方面中，可以使用基于不同结晶含量(高和低区域)的样品的校准曲线来测定实质上非晶形医药组合物中的结晶物质的量。在一个方面中，本发明的实质上非晶形医药组合物中的结晶化合物1或其医药学上可接受的盐的量可影响组合物的可溶性。在一个方面中，本发明的实质上非晶形医药组合物中的结晶化合物1或其医药学上可接受的盐的量可影响组合物的生物可用性。在一个方面中，实质上非晶形医药组合物中的小于约30％的结晶化合物1或其医药学上可接受的盐不会降低组合物的可溶性和/或生物可用性。在另一方面中，实质上非晶形医药组合物中的小于约29％、小于约28％、小于约27％、小于约26％、小于约24％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％的结晶化合物1或其医药学上可接受的盐不会明显降低组合物的可溶性和/或生物可用性。

实施例[90]：一种固体分散挤压物，其包含(1)化合物1或其医药学上可接受的盐和(2)乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

实施例[91]：实施例[90]的固体分散挤压物，其包含(1)约30％w/w到约50％w/w的化合物1或其医药学上可接受的盐和(2)约70％w/w到约50％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

实施例[92]：实施例[90]到[91]中的任一项的固体分散挤压物，其包含(1)约35％w/w到约45％w/w的化合物1或其医药学上可接受的盐和(2)约65％w/w到约55％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

实施例[93]：实施例[90]到[92]中的任一项的固体分散挤压物，其包含(1)约40％w/w的化合物1或其医药学上可接受的盐和(2)约60％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

实施例[94]：实施例[90]到[93]中的任一项的固体分散体，其中固体分散挤压物包含化合物1。在一个方面中，化合物1以实质上纯的形式存在。“实质上纯”意指纯度大于95％。

实施例[95]：实施例[90]到[93]中的任一项的固体分散体，其中固体分散挤压物包含化合物1的医药学上可接受的盐。

实施例[95A]：实施例[90]到[95]中的任一项的固体分散体，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物为共聚维酮。

本发明中所用的化合物1或其医药学上可接受的盐在调配固体分散体之前可呈结晶形式、非晶形式或实质上非晶形式。图8为呈结晶形式的化合物1的代表性XRPD图。

应理解，可以对以上实施例中的任一项加以组合以形成其它实施例。

制备医药组合物的方法

本发明涉及用于制备包含pan-Raf激酶抑制剂化合物1或其医药学上可接受的盐的医药组合物的方法。在下文中解释用于制备本发明的医药组合物的方法。

确切地说，用于制备本发明的医药组合物的方法通常涉及挤压方法，之后为调配方法。观测和测定到非活性手性杂质的形成与所采用的热制造技术直接相关，迫使对挤压方法的研发进行大量研究。结合诸如泊洛沙姆和聚山梨醇酯的加工添加剂无法显示手性杂质形成的含量的任何明显降低。另外，加工添加剂会呈现危及固体分散体的非晶形稳定性。方法优化研究最终实现通过控制与熔体停留时间相关的挤压条件来减少杂质形成。

挤压方法涉及将乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，例如，VA 64添加到化合物1中以形成固体分散挤压物。调配方法涉及将微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁添加到通过挤压方法制造的固体分散挤压物中以形成本发明的医药组合物。图1A为说明用于制备根据实例1、2和3的本发明的医药组合物的代表性方法的流程图。图1中，预挤压混合、熔融挤压和研磨为挤压方法中的步骤，并且预掺合和最终掺合为调配方法中的步骤。图1B为说明用于制备根据实例1、4、5以及6所产生的本发明的医药组合物的代表性方法的流程图。图1B中，预挤压混合、熔融挤压和研磨为挤压方法中的步骤，并且预掺合、最终掺合、片剂压缩和涂布为调配方法中的步骤。

化合物1和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如，共聚维酮)为挤压方法的成分。微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁为调配方法的成分，其待添加到通过挤压方法产生的所得固体分散挤压物中。作为薄膜包衣剂的为调配方法的成分，其待与最终掺合粉末一起添加到片芯片剂中。

确切地说，在挤压方法中，对化合物1和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如，共聚维酮)进行准确称重、筛分并且使用高剪切混合加以混合以形成预挤压粉末混合物。

安设具有适当负载装置的合适的热熔挤压机(例如双螺杆，雷士纳诺-16mm(Leistritz Nano-16mm)或麦克诺-18mm(Micro-18mm)，所述负载装置包括冷却输送机(例如多纳(Dorner)型号220M060600D0169或Nara TBC-309-DC)和具有螺旋推进器的进料器(例如如具有双旋翼20mm螺旋推进器的K-Tron重力进料器(K-Tron GravimetericFeeder))。例示性加工参数如下：进料速率：2.0kg/hr；螺杆速度：250rpm；以及机筒温度：170℃、140℃、90℃、50℃或1.0kg/hr；螺杆速度：275rpm；以及机筒温度：175℃、140℃、90℃、50℃。化合物1展现处于204℃下的相对较高熔点，并且热解重量分析(TGA)显示化合物1在低于200℃的高温下相对稳定。

将粉末混合物进料到热熔挤压机中，并且冷却所得固体分散挤压物并使用合适的具有锤式前向配置的冲击研磨机(例如Fizmill L1A锤磨机)或具有多销转子的冲击研磨机(例如NARA样品研磨机SAM(NARA Sample mill SAM)进行研磨。可以使用合适的筛网(例如20网目，以9,000rpm操作)筛分研磨挤压物以移除尺寸过大的物质，且随后通过第二合适的筛网(例如60网目)加以筛分。使所得固体分散挤压物向前到达调配工艺。或者，仅使所得固体分散挤压物的一部分向前到达调配工艺。

在调配方法的一个方面，例如图1A中，将以下成分循序添加到固体分散挤压物中：微晶纤维素(例如艾维素PH 102(Avicel PH 102)，FMC生物聚合物(FMC Biopolymer))、交联羧甲纤维素钠(FMC生物聚合物)，并且可以使用合适的筛网(例如18网目)加以筛分。添加胶态二氧化硅(埃罗希尔200(Aerosil 200)，赢创(Evonik))并且可以使用合适的筛网(例如40网目)加以筛分以产生预掺合物，使用扩散类掺合器将其掺合例如约20分钟。对硬脂酸镁(马林克罗特(Mallinckrodt))准确称重，可以用合适的筛网(例如30网目)加以筛分并且与预掺合物掺合以产生最终掺合物。使用扩散类掺合器掺合例如20分钟。在一个方面中，在压片机上将最终掺合物压缩成片剂。在另一方面中，将最终掺合物装入胶囊中。

在调配方法的另一方面，例如图1B中，将以下成分循序添加到固体分散挤压物中：微晶纤维素(例如艾维素PH 101、FMC生物聚合物)、交联羧甲纤维素钠(FMC生物聚合物)，并且添加胶态二氧化硅(埃罗希尔200，赢创)以产生预掺合物，使用扩散类掺合器将其掺合例如约15分钟。对硬脂酸镁(马林克罗特)准确称重，可以用合适的筛网(例如筛网尺寸1.0mm)筛分并且与预掺合物掺合以产生最终掺合物。使用扩散类掺合器掺合例如5分钟。在压片机上将最终掺合物压缩成片芯片剂。将片芯片剂装入合适的薄膜包衣机(例如Driacoater Vario 500/600)中，并且用含有预混合薄膜包衣剂(例如卡乐康)的喷雾悬浮液涂布。

本发明包括以下实施例：

实施例[96]：一种用于制备医药组合物的方法，所述方法包含以下步骤：

(i)挤压化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的混合物以形成固体分散挤压物；

(ii)掺合所得固体分散挤压物与一或多种医药学上可接受的赋形剂。

实施例[97]：一种用于制备医药组合物的方法，所述方法包含以下步骤：

(i)挤压化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的混合物以形成固体分散挤压物；

(ii)掺合所得固体分散挤压物与填充剂、崩解剂以及助流剂以形成预掺合物；以及

(iii)掺合润滑剂与所得预掺合物。

实施例[98]：实施例[96]到[97]中的任一项的方法，其中所述方法进一步包含步骤(iv-A)：将由步骤(i)、(ii)以及(iii)产生的医药组合物压缩成片剂形式或将来自步骤(i)、(ii)以及(iii)的医药组合物装载成胶囊形式。

实施例[99]：实施例[96]到[98]中的任一项的方法，其中所述方法进一步包含(iv-A)步骤：将由步骤(i)、(ii)以及(iii)产生的医药组合物压缩成片剂形式。在一个方面中，片剂形式提供改良的生物可用性。

实施例[100]：实施例[96]到[99]中的任一项的方法，其中所述方法进一步包含步骤(v)：将由步骤(iv)产生的医药组合物涂布成薄膜包衣片剂形式。在一个方面中，薄膜包衣片剂形式提供改良的生物可用性。

实施例[101]：实施例[96]到[98]中的任一项的方法，其中所述方法进一步包含(iv-B)步骤：将由步骤(i)、(ii)以及(iii)产生的医药组合物装载成胶囊形式。

实施例[102]：实施例[96]到[101]中的任一项的方法，其中步骤(i)中的混合物为化合物1和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

实施例[103]：实施例[96]到[101]中的任一项的方法，其中步骤(i)中的混合物为化合物1的医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

实施例[104]：实施例[96]到[103]中的任一项的方法，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮为VA 64。在一个方面中，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物为预干燥的。在一个方面中，在60℃下预干燥共聚维酮约8小时。

实施例[105]：实施例[96]到[104]中的任一项的方法，其中化合物1的量为约3％w/w到约17％w/w。

实施例[106]：实施例[96]到[105]中的任一项的方法，其中化合物1的量为约7％w/w到约17％w/w。

实施例[107]：实施例[96]到[106]中的任一项的方法，化合物1的量为约8％w/w到约16％w/w。

实施例[108]：实施例[96]到[105]中的任一项的方法，其用于制备包含5mg片剂或胶囊的组合物，其中化合物1的量为约4％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[109]：实施例[96]到[107]中的任一项的方法，其用于制备包含20mg片剂或胶囊的组合物，其中化合物1的量为约8％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[110]：实施例[96]到[107]中的任一项的方法，其用于制备包含70mg片剂或胶囊的组合物，其中化合物1的量为约13％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[111]：实施例[96]到[107]中的任一项的方法，其用于制备包含100mg片剂或胶囊的组合物，其中化合物1的量为约16％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[112]：实施例[96]到[111]中的任一项的方法，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约5％w/w到约25％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约5％w/w到约25％w/w。

实施例[113]：实施例[96]到[112]中的任一项的方法，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约12％w/w到约24％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约12％w/w到约24％w/w。

实施例[114]：实施例[96]到[105]、[108]或[112]到[113]中的任一项的方法，其用于制备包含5mg片剂或胶囊的组合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约6％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约6％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[115]：实施例[96]到[107]、[109]或[112]到[113]中的任一项的方法，其用于制备包含20mg片剂或胶囊的组合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约12％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约12％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[116]：实施例[96]到[107]、[110]或[112]到[113]中的任一项的方法，其用于制备包含70mg片剂或胶囊的组合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约19％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约19％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[117]：实施例[96]到[107]或[111]到[113]中的任一项的方法，其用于制备包含100mg片剂或胶囊的组合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约24％w/w。在一个方面中，共聚物为共聚维酮。在一个方面中，共聚维酮的量为约24％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[118]：实施例[96]到[117]中的任一项的方法，其中所述方法进一步包含步骤(i-a)：在步骤(ii)之前冷却并且研磨所得挤压物。

实施例[119]：实施例[96]到[118]中的任一项的方法，其中所述方法进一步包含步骤(i-A)：在步骤(ii)之前冷却并且研磨所得挤压物，以及步骤(i-B)：在步骤(i-A)之后并且在步骤(ii)之前筛分研磨挤压物。

实施例[120]：实施例[96]到[119]中的任一项的方法，其中所述方法进一步包含在步骤(i)之前提供混合物，其中高剪切混合用于制备化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的混合物。

高剪切混合可以把效能变化降到最小(图5)。

实施例[121]：实施例[96]到[120]中的任一项的方法，其中在以约225rpm到约350rpm的螺杆速度运作的挤压机中进行挤压。

实施例[122]：实施例[96]到[121]中的任一项的方法，其中在以约250rpm的螺杆速度运作的挤压机中进行挤压。

实施例[123]：实施例[96]到[121]中的任一项的方法，其中在以约275rpm的螺杆速度运作的挤压机中进行挤压。

实施例[124]：实施例[96]到[123]中的任一项的方法，其中在混合物进料到处于约0.5kg/hr到约2.5kg/hr的进料速率的挤压机中之后在挤压机中进行挤压。挤压机的进料区将原材料转移到挤压机的机筒中。

实施例[125]：实施例[96]到[124]中的任一项的方法，其中在混合物进料到处于约1.0kg/hr到约2.0kg/hr的进料速率的挤压机中之后在挤压机中进行挤压。

实施例[126]：实施例[96]到[125]中的任一项的方法，其中在混合物进料到处于约1.0kg/hr的进料速率的挤压机中之后在挤压机中进行挤压。

实施例[127]：实施例[96]到[126]中的任一项的方法，其中挤压在挤压机中进行，所述挤压机在包含范围介于约室温到约180℃的梯度温度分布的机筒温度下运作。在一个方面中，梯度温度分布的建构使得制造期间手性杂质含量明显降低。举例而言，增加温度会得到降低的挤压物的残余结晶形式。

实施例[128]：实施例[96]到[127]中的任一项的方法，其中挤压在挤压机中进行，所述挤压机在包含范围介于约50℃到约170℃的梯度温度分布的机筒温度下运作。

实施例[129]：实施例[96]到[128]中的任一项的方法，其中在伴随包含梯度温度分布的机筒温度运作的挤压机中进行挤压，所述梯度温度分布包含四个温度区：(1)约50℃，(2)约90℃，(3)约140℃以及(4)约170℃到约175℃。在一个方面中，较低机筒温度产生具有较低手性杂质含量的组合物。

实施例[130]：实施例[96]到[129]中的任一项的方法，其中在伴随包含梯度温度分布的机筒温度运作的挤压机中进行挤压，所述梯度温度分布包含四个温度区：(1)约50℃，(2)约90℃，(3)约140℃以及(4)约170℃。在一个方面中，较低机筒温度产生具有较低手性杂质含量的组合物。

实施例[131]：实施例[96]到[129]中的任一项的方法，其中在伴随包含梯度温度分布的机筒温度运作的挤压机中进行挤压，所述梯度温度分布包含四个温度区：(1)约50℃，(2)约90℃，(3)约140℃以及(4)约175℃。在一个方面中，较低机筒温度产生具有较低手性杂质含量的组合物。

实施例[132]：实施例[96]到[131]中的任一项的方法，其中步骤(i)中的固体分散挤压物为非晶形的。举例而言，如通过XRPD(图6)所检测，固体分散挤压物为非晶形的。在另一方面中，可以使用差示扫描量热法(DSC)来检测固体分散挤压物的非晶形特征。

实施例[133]：实施例[96]到[132]中的任一项的方法，其中挤压物的装载量为约10％w/w到约50％w/w。

实施例[134]：实施例[96]到[133]中的任一项的方法，其中挤压物的装载量为约10％w/w到约40％w/w。

实施例[135]：实施例[96]到[134]中的任一项的方法，其中挤压物的装载量为约40％w/w到约50％w/w。在一个方面中，挤压物的装载量对于崩解速率为至关重要的。在一个方面中，以约40％固体分散体制备的片剂形式展现出快速溶解性，并且在小于10分钟内实现完全释放。

实施例[136]：实施例[96]到[105]、[108]、[112]到[114]、[118]到[134]中的任一项的方法，其用于制备包含5mg片剂或胶囊的组合物，所述组合物包含约10％w/w的固体分散挤压物，所述挤压物包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约90％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[137]：实施例[96]到[107]、[109]、[112]到[113]、[115]或[118]到[134]中的任一项的方法，其用于制备包含20mg片剂或胶囊的组合物，所述组合物包含约20％w/w的固体分散挤压物，所述挤压物包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约80％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[138]：实施例[96]到[107]、[110]、[112]到[113]、[116]或[118]到[134]中的任一项的方法，其用于制备包含70mg片剂或胶囊的组合物，所述组合物包含约32％w/w的固体分散挤压物，所述挤压物包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约68％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[139]：实施例[96]到[107]、[111]到[113]或[117]到[135]中的任一项的方法，其用于制备100mg片剂或胶囊的组合物，所述组合物包含约40％w/w的固体分散挤压物，所述挤压物包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约60％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[140]：实施例[96]到[139]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂并且其中崩解剂包含交联羧甲纤维素钠。在一个方面中，交联羧甲纤维素钠充当用于立即释放的崩解剂。在一个方面中，崩解为超崩解剂类型和调配物内固体分散装载量的功能。

实施例[141]：实施例[96]到[140]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂并且其中崩解剂为交联羧甲纤维素钠，并且交联羧甲纤维素钠的量为约4％w/w到约9％w/w。

实施例[142]：实施例[96]到[141]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂并且其中崩解剂为交联羧甲纤维素钠，并且交联羧甲纤维素钠的量为约5％w/w到约8％w/w。

实施例[143]：实施例[96]到[109]、[112]到[115]、[118]到[134]、[136]到[137]或[140]到[142]中的任一项的方法，其用于制备包含5mg或20mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂并且其中崩解剂为交联羧甲纤维素钠，并且交联羧甲纤维素钠的量为约5％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[144]：实施例[96]到[107]、[110]、[112]到[113]、[116]、[118]到[134]、[138]或[140]到[142]中的任一项的方法，其用于制备包含70mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂并且其中崩解剂为交联羧甲纤维素钠，并且交联羧甲纤维素钠的量为约8％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[145]：实施例[96]到[107]、[111]到[113]、[117]到[135]或[139]到[142]中的任一项的方法，其用于制备包含100mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含崩解剂并且其中崩解剂为交联羧甲纤维素钠，并且交联羧甲纤维素钠的量为约8％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[146]：实施例[96]到[145]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂，并且其中助流剂包含胶态二氧化硅。在一个方面中，胶态二氧化硅有助于调配物掺合物的流动特性。

实施例[147]：实施例[96]到[146]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂并且其中助流剂为胶态二氧化硅，并且胶态二氧化硅的量为约0.5％w/w到约6％w/w。

实施例[148]：实施例[96]到[147]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂并且其中助流剂为胶态二氧化硅，并且胶态二氧化硅的量为约3％w/w到约6％w/w。

实施例[149]：实施例[96]到[146]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂并且其中助流剂为胶态二氧化硅，并且胶态二氧化硅的量为约3.5％w/w到约4.5％w/w。

实施例[150]：实施例[96]到[146]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂并且其中助流剂为胶态二氧化硅，并且胶态二氧化硅的量为约0.5％w/w到约5％w/w。

实施例[151]：实施例[96]到[146]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂并且其中助流剂为胶态二氧化硅，并且胶态二氧化硅的量为约0.5％w/w到约2％w/w。

实施例[152]：实施例[96]到[109]、[111]到[115]、[117]到[137]、[139]到[143]或[145]到[150]中的任一项的方法，其用于制备包含5、20或100mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂并且其中胶态二氧化硅的量为约4.5％w/w。在一个方面中，形式为胶囊。在一个方面中，形式为片剂。

实施例[153]：实施例[96]到[107]、[109]到[113]、[115]到[135]、[135]到[151]中的任一项的方法，其用于制备包含20、70或100mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含助流剂并且其中胶态二氧化硅的量为约0.5％w/w。在一个方面中，形式为胶囊。在一个方面中，形式为片剂。

实施例[154]：实施例[96]到[153]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂并且其中填充剂为微晶纤维素。

实施例[155]：实施例[54]到[154]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂并且其中填充剂为微晶纤维素，并且微晶纤维素的量为约46％w/w到约81％w/w。

实施例[156]：实施例[96]到[155]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂并且其中填充剂为微晶纤维素，并且微晶纤维素的量为约40％w/w到约80％w/w。

实施例[157]：实施例[96]到[156]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂并且其中填充剂为微晶纤维素，并且微晶纤维素的量为约51％w/w到约74％w/w。

实施例[158]：实施例[96]到[157]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂并且其中填充剂为微晶纤维素，并且微晶纤维素的量为约47％w/w到约70％w/w。

实施例[159]：实施例[96]到[105]、[108]、[112]到[114]、[118]到[133]、[136]、[140]到[143]、[146]到[152]或[154]到[156]中的任一项的方法，其用于制备包含5mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂并且其中填充剂为微晶纤维素，并且微晶纤维素的量为约80％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[160]：实施例[96]到[107]、[109]、[112]到[113]、[115]、[118]到[134]、[137]、[140]到[143]或[146]到[158]中的任一项的方法，其用于制备包含20mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂并且其中填充剂为微晶纤维素，并且微晶纤维素的量为约74％w/w到约70％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[161]：实施例[96]到[107]、[109]、[112]到[113]、[115]、[118]到[134]、[137]、[140]到[143]或[146]到[158]中的任一项的方法，其用于制备包含20mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂并且其中填充剂为微晶纤维素，并且微晶纤维素的量为约70％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[162]：实施例[96]到[107]、[109]、[112]到[113]、[115]、[118]到[134]、[137]、[140]到[143]或[146]到[158]中的任一项的方法，其用于制备包含20mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂并且其中填充剂为微晶纤维素，并且微晶纤维素的量为约74％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[163]：实施例[96]到[107]、[110]、[112]到[113]、[116]、[118]到[134]、[138]、[140]到[142]、[144]或[146]到[151]或[154]到[158]中的任一项的方法，其用于制备包含70mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂并且其中填充剂为微晶纤维素，并且微晶纤维素的量为约59％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[164]：实施例[96]到[107]、[111]到[113]、[117]到[135]、[139]到[142]、[145]到[151]、[153]到[156]或[158]中的任一项的方法，其用于制备包含100mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含填充剂并且其中填充剂为微晶纤维素，并且微晶纤维素的量为约47％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[165]：实施例[96]到[164]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂并且其中润滑剂包含硬脂酸镁。在一个方面中，硬脂酸镁在压缩期间提供调配物的润滑作用。

实施例[166]：实施例[96]到[165]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂并且其中润滑剂为硬脂酸镁，并且硬脂酸镁的量为约0.3％w/w到约0.7％w/w。

实施例[167]：实施例[96]到[166]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂并且其中润滑剂为硬脂酸镁，并且硬脂酸镁的量为约0.4％w/w到约0.5％w/w。

实施例[168]：实施例[96]到[167]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂并且其中润滑剂为硬脂酸镁，并且硬脂酸镁的量为约0.5％w/w。

实施例[169]：实施例[96]到[107]、[109]到[113]、[118]到[135]、[137]到[143]、[146]到[158]或[160]到[168]中的任一项的方法，其用于制备包含20、70或100mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂并且其中润滑剂为硬脂酸镁，并且硬脂酸镁的量为约0.5％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[170]：实施例[96]到[109]、[111]到[114]、[116]到[135]、[137]到[151]、[153]到[156]、[158]或[165]到[168]中的任一项的方法，其用于制备包含5、20或100mg片剂或胶囊的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含润滑剂并且其中润滑剂为硬脂酸镁，并且硬脂酸镁的量为约0.5％w/w。在一个方面中，形式为片剂。在一个方面中，形式为胶囊。

实施例[171]：实施例[96]到[170]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含薄膜包衣剂。在一个方面中，薄膜包衣剂包含

实施例[172]：实施例[96]到[171]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含薄膜包衣剂并且其中薄膜包衣剂包含并且其中的量为约0.5％w/w到约5％w/w。

实施例[173]：实施例[96]到[172]中的任一项的方法，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含薄膜包衣剂并且其中薄膜包衣剂包含并且的量为约3.3％w/w到约4.2％w/w。

实施例[174]：实施例[96]到[173]中的任一项的方法，其用于制备包含20mg片剂的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含薄膜包衣剂并且其中薄膜包衣剂为并且的量为约4.2％w/w。

实施例[175]：实施例[96]到[173]中的任一项的方法，其用于制备包含70mg片剂的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含薄膜包衣剂并且其中薄膜包衣剂为并且的量为约3.3％w/w。

实施例[176]：实施例[96]到[173]中的任一项的方法，其用于制备包含100mg片剂的组合物，其中一或多种医药学上可接受的赋形剂包含薄膜包衣剂并且其中薄膜包衣剂为并且的量为约3.4％w/w。

实施例[177]：一种用于制备医药组合物的方法，所述方法包含以下步骤：

(i)挤压化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的混合物以形成固体分散挤压物；

(ii)掺合所得固体分散挤压物与填充剂、崩解剂以及助流剂以形成预掺合物；以及

(iii)掺合润滑剂与所得预掺合物；

其中所制备的医药组合物包含：

约3％w/w到约17％w/w的化合物1或其医药学上可接受的盐；

约5％w/w到约25％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

约4％w/w到约9％w/w的崩解剂；

约3％w/w到约6％w/w的助流剂；

约46％w/w到约81％w/w的填充剂；以及

约0.3％w/w到约0.7％w/w的润滑剂。

实施例[178]：一种用于制备医药组合物的方法，所述方法包含以下步骤：(i)挤压化合物1和共聚维酮的混合物以形成固体分散挤压物；

(ii)掺合所得固体分散挤压物与填充剂、崩解剂以及助流剂以形成预掺合物；以及

(iii)掺合润滑剂与所得预掺合物；

其中所制备的医药组合物包含：

约3％w/w到约17％w/w的化合物1；

约5％w/w到约25％w/w的共聚维酮；

约4％w/w到约9％w/w的交联羧甲纤维素；

约3％w/w到约6％w/w的助流剂；

约46％w/w到约81％w/w的填充剂；以及

约0.3％w/w到约0.7％w/w的润滑剂。

实施例[179]：一种用于制备医药组合物的方法，所述方法包含以下步骤：

(i)挤压化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的混合物以形成固体分散挤压物；

(ii)掺合所得固体分散挤压物与填充剂、崩解剂以及助流剂以形成预掺合物；以及

(iii)掺合润滑剂与所得预掺合物；

(iv)压缩所得最终掺合物以形成片芯片剂；

(v)用薄膜包衣剂涂布片芯片剂；

其中所制备的医药组合物包含：

约3％w/w到约17％w/w的化合物1或其医药学上可接受的盐；

约5％w/w到约25％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

约4％w/w到约9％w/w的崩解剂；

约0.1％w/w到约5％w/w的助流剂；

约40％w/w到约80％w/w的填充剂；以及

约0.3％w/w到约0.7％w/w的润滑剂

约0.5％w/w到约5％w/w的薄膜包衣剂。

实施例[180]：一种用于制备医药组合物的方法，所述方法包含以下步骤：

(i)挤压化合物1和共聚维酮的混合物以形成固体分散挤压物；

(ii)掺合所得固体分散挤压物与填充剂、崩解剂以及助流剂以形成预掺合物；以及

(iii)掺合润滑剂与所得预掺合物；

(iv)压缩所得最终掺合物以形成片芯片剂；

(v)用薄膜包衣剂涂布片芯片剂；

其中所制备的医药组合物包含：

约3％w/w到约17％w/w的化合物1；

约5％w/w到约25％w/w的共聚维酮；

约4％w/w到约9％w/w的交联羧甲纤维素；

约3％w/w到约6％w/w的助流剂；

约46％w/w到约81％w/w的填充剂；以及

约0.3％w/w到约0.7％w/w的润滑剂

约0.5％w/w到约5％w/w的包衣剂。

实施例[181]：一种通过实施例[96]到[180]中的任一项的方法制备的医药组合物。

实施例[182]：一种通过一种方法制备的医药组合物，所述方法包含以下步骤：

(i)挤压化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的混合物以形成固体分散挤压物；

(ii)掺合所得固体分散挤压物与一或多种医药学上可接受的赋形剂。

实施例[183]：一种通过一种方法制备的医药组合物，所述方法包含以下步骤：

(i)挤压化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的混合物以形成固体分散挤压物；

(ii)掺合所得固体分散挤压物与填充剂、崩解剂以及助流剂以形成预掺合物；以及

(iii)掺合润滑剂与所得预掺合物。

实施例[184]：一种通过一种方法制备的医药组合物，所述方法包含以下步骤：

(i)挤压化合物1和共聚维酮的混合物以形成固体分散挤压物；

(ii)掺合所得固体分散挤压物与填充剂、崩解剂以及助流剂以形成预掺合物；以及

(iii)掺合润滑剂与所得预掺合物；

其中所制备的医药组合物包含：

约3％w/w到约17％w/w的化合物1；

约5％w/w到约25％w/w的共聚维酮；

约4％w/w到约9％w/w的交联羧甲纤维素；

约3％w/w到约6％w/w的助流剂；

约46％w/w到约81％w/w的填充剂；以及

约0.3％w/w到约0.7％w/w的润滑剂。

实施例[185]：实施例[181]或[184]中的任一项的医药组合物，其中医药组合物为实质上非晶形的。在一个方面中，实质上非晶形医药组合物包含一定量的结晶化合物1或其医药学上可接受的盐。在一个方面中，结晶化合物1的量为小于约30％、小于约29％、小于约28％、小于约27％、小于约26％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％。

实施例[186]：一种医药组合物，其包含化合物1或其医药学上可接受的盐作为活性成分，其中活性成分呈包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的固体分散体形式。

实施例[187]：实施例[186]的医药组合物，其中共聚物为共聚维酮。

实施例[188]：实施例[186]或[187]的医药组合物，其中医药组合物为实质上非晶形的。在一个方面中，实质上非晶形医药组合物包含一定量的结晶化合物1或其医药学上可接受的盐。在一个方面中，结晶化合物1的量为小于约30％、小于约29％、小于约28％、小于约27％、小于约26％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％。

实施例[188A]：一种改良化合物1或其医药学上可接受的盐的吸收率的方法，其通过与乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物组合以形成非晶形系统。

实施例[188B]：实施例[188A]的方法，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物为共聚维酮。

应理解，可以对以上实施例中的任一项加以组合以形成其它实施例。

本发明的医药组合物的效用

MAP激酶途径为在大量癌症和发育障碍中失调的中央信号转导途径。通常，生长因子与其受体的结合会转换RAS，其反过来会活化RAF激酶家族成员，ARAF、BRAF以及CRAF中的一或多个(Raf-1)。RAF激酶通过磷酸化并且活化MEK，使又一激酶ERK磷酸化的另一激酶来保持信号。ERK随后使多个关键生长促进靶、存活促进靶或分化促进靶磷酸化。

在级联蛋白质中，RAF激酶具有最复杂的调节机制，包括形成二聚体的能力。RAF二聚化作用被公认为多个细胞环境中RAF信号传导，包括正常RAS相关性RAF活化的所需步骤。此外，在一些致癌环境中，RAF二聚化作用会促成途径的致病作用。确切地说，RAF作为二聚体在致癌突变影响NRAS的环境中以及存在BRAF蛋白的点突变而不靶向K601的胺基酸V600的环境中进行信号传导。

还发现RAF二聚化作用会改变用1型BRAF ATP竞争性抑制剂(诸如维罗非尼(vemurafenib))治疗的患者中的治疗性反应和疾病进展。在这些环境中，存在抑制剂诱导的RAF杂二聚化作用，其会引起下游途径的无意活化。这一现象已知为MAP激酶途径的反常活化并且被认为是1型BRAF抑制剂诱导某些不良事件，包括形成鳞状细胞癌(SCC)所通过的机制。出于此原因，当RAS家族突变或V600或K601BRAF突变发生时，使用1型BRAF抑制剂的治疗在癌症环境中可能是禁忌的。

已研发出1型BRAF ATP竞争性抑制剂来标靶黑素瘤、甲状腺癌、结肠癌以及NSCLC中所出现的BRAF V600*突变(诸如V600E)。此等1型BRAF抑制剂已展示对具有这一突变的患者的临床益处。可以通过RAF信号传导中的差异来解释在这些患者中所观测到反应。在这些环境中，BRAF充当RAF单体而并非作为RAF二聚体。这一RAF单体，独立于上游生长刺激进行信号传导并且引起BRAF单体蛋白的组成性活化。如上文所论述，1型BRAF抑制剂在RAF二聚体环境中可能会由于癌症而受到抑制。然而，pan-RAF抑制剂，诸如化合物1原则上可以在不同的突变情境中在RAF二聚化环境中起作用。

临床前模型已表明，化合物1的较高的最大耐受剂量可以实现较好的停滞或肿瘤消退。化合物1在黑素瘤肿瘤组织中的药效动力学作用进一步支持这一假设。因此，现已发现如果使用间歇给药方案投与包含化合物1的本发明的医药组合物，那么可以对其进行投与以便实现较高最大耐受剂量，并且由此实现较高有效量。

因此，本发明涉及在BRAF和NRAS阳性突变癌症的情况下在RAF二聚化的环境中治疗癌症的方法，所述方法包含根据间歇给药方案向患者投与本文所述的此类医药组合物，并且涉及本文所述的此类医药组合物在药物制造中的用途。

本发明包括以下实施例：

实施例[189]：一种用于治疗需要此类治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包含根据间歇给药方案向患者投与有效量的如本文所述的医药组合物，例如，实施例[1]到[89]或[181]到[188]中所述的医药组合物，其中所述给药方案包含一周投与组合物一次或两次并且每周所投与的组合物的量为约400mg到约1000mg。

实施例[190]：一种用于治疗需要此类治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包含根据间歇给药方案向患者投与有效量的医药组合物，其中医药组合物包含(1)包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的固体分散挤压物，和(2)一或多种医药学上可接受的赋形剂，其中所述给药方案包含一周投与组合物一次或两次并且每周所投与的组合物的量为约400mg到约1000mg。

实施例[191]：实施例[190]的方法，其中医药组合物包含(1)包含化合物1和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的固体分散挤压物，和(2)一或多种医药学上可接受的赋形剂。

实施例[192]：实施例[191]的方法，其中医药组合物包含(1)包含化合物1和共聚维酮的固体分散挤压物，和(2)一或多种医药学上可接受的赋形剂。

实施例[193]：实施例[189]到[192]中的任一项的方法，其中给药方案包含一周向患者投与组合物一次，每次投药之间有6天的休息期。

实施例[194]：实施例[189]到[193]中的任一项的方法，其中给药方案包含以单一剂量投与组合物。举例而言，在28天周期的第1天、第8天、第15天以及第22天以单一剂量投与待每周投与的组合物的量。

实施例[195]：实施例[189]到[194]中的任一项的方法，其中给药方案包含以分次剂量投与组合物。举例而言，“以分次剂量投与组合物”意指在一个时间点投与待每周投与的组合物的一半，并且在稍后的时间点投与组合物的其余一半。在一个方面中，在同一天，例如，28天周期的第1天、第8天、第15天以及第22天投与两个半剂量。在一个方面中，在相隔约12小时的不同时间点投与两个半剂量。在一个方面中，在相隔12小时的不同时间点投与两个半剂量。

实施例[196]：实施例[195]的方法，其中给药方案包含在两个不同日以分次剂量投与组合物。举例而言，在两个不同日，例如，28天周期的第1天和第2天、第8天和第9天、第15天和第16天以及第22天和第23天投与两个半剂量。

实施例[197]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的组合物的量为约800mg到约1000mg。

实施例[198]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的组合物的量为约400mg到约900mg。

实施例[199]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约500mg到约900mg。

实施例[200]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约600mg到约800mg。

实施例[201]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约400mg到约600mg。

实施例[202]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约400mg到约700mg。

实施例[203]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约600mg到约700mg。

实施例[204]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约300mg。

实施例[205]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约400mg。

实施例[206]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约500mg。

实施例[207]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约600mg。

实施例[208]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约700mg。

实施例[209]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约800mg。

实施例[210]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中每周所投与的量为约900mg。

实施例[211]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中癌症为实体肿瘤癌症.

实施例[212]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中癌症为复发性的。

实施例[213]：实施例[189]到[196]中的任一项的方法，其中癌症为难治性的。

实施例[214]：实施例[189]到[213]中的任一项的方法，其中癌症为BRAF和/或NRAS阳性癌症。

如本文所用，“BRAF”是指B-Raf原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶，所述基因与指定为基因库登录号NM_004333的mRNA序列，SEQ ID NO：1(开放阅读框架为SEQ ID NO：2，SEQ IDNO：1的核苷酸62到2362，其编码基因肽登录号NP_004324，SEQ ID NO：3)相关。BRAF的其它名称包括rafB1和努南综合症7(Noonan Syndrome 7；NS7)。BRAF充当丝氨酸/苏氨酸激酶，具有调节MAP激酶/ERK信号传导途径的作用并且可以在染色体7q上发现。

如本文所用，“NRAS”是指成神经细胞瘤RAS病毒(v-ras)癌基因同系物，所述基因与指定为基因库登录号NM_002524的mRNA序列，SEQ ID NO：4(开放阅读框架为SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：4的核苷酸255到824，其编码基因肽登录号NP_002515，SEQ ID NO：6)相关。NRAS的其它名称包括自体免疫淋巴增生综合症IV型(ALPS4)、NRAS1以及努南综合症6(NS6)。NRAS充当具有GTP酶活性的癌基因并且可以在染色体1p上发现。NRAS与细胞膜以及各种效应蛋白，诸如Raf和RhoA相互作用并且对细胞黏附产生作用，所述效应蛋白通过细胞骨架进行其信号传导功能(佛提亚都(Fotiadou)等人(2007))分子与细胞生物学(Mol.Cel.Biol.)27：6742-6755)。

如本文所用，短语“BRAF阳性癌症”、“BRAF突变阳性癌症”、“BRAF阳性突变癌症”或“BRAF阳性突变癌症”意指癌症具有一或多种BRAF基因突变。如本文所用，“NRAS阳性癌症”、“NRAS突变阳性癌症”、“NRAS阳性突变型癌症”或“NRAS阳性突变癌症”意指癌症具有一或多种NRAS基因突变。在一个方面中，癌症为BRAF野生型并且具有一或多种NRAS基因突变。在一个方面中，癌症为NRAS野生型并且具有一或多种BRAF基因突变。在一个方面中，癌症具有一或多种BRAF基因突变和NRAS基因突变。

实施例[215]：实施例[189]到[214]中的任一项的方法，其中癌症为BRAF突变阳性癌症。

实施例[216]：实施例[189]到[215]中的任一项的方法，其中一或多种BRAF突变处于外显子15或11中。

实施例[217]：实施例[189]到[216]中的任一项的方法，其中一或多种BRAF突变处于密码子464-469、600或601中。

实施例[218]：实施例[189]到[217]中的任一项的方法，其中BRAF突变为V600突变。在一个方面中，V600突变为V600E、V600G、V600A或V600K；V600E、V600D或V600K；或V600E、V600D、V600M、V600G、V600A、V600R或V600K。在一个方面中，BRAF突变为V600E。在一个方面中，BRAF突变为V600D。在一个方面中，BRAF突变为V600K。“V600E突变”意指第600位氨基酸处的缬氨酸被谷氨酸取代。“V600K突变”意指第600位氨基酸处的缬氨酸被赖氨酸取代。“V600D突变”意指第600位氨基酸处的缬氨酸被天冬氨酸取代。“V600G突变”意指第600位氨基酸处的缬氨酸被甘氨酸取代。“V600A突变”意指第600位氨基酸处的缬氨酸被丙氨酸取代。“V600M突变”意指第600位氨基酸处的缬氨酸被甲硫氨酸取代。“V600R突变”意指第600位氨基酸处的缬氨酸被精氨酸取代。

实施例[219]：实施例[189]到[218]中的任一项的方法，其中一或多种BRAF突变为非V600E突变。在一个方面中，一或多种非V600E突变为G466A、G466V、N581S、D594H、R146W、L613F、D565_剪接(D565_splice)、S394*、P367R、G469A、G469V、G469*、G466V、G464V、G397S、S113I、A762E、G469L、D594N、G596S、G596R、D594N、D594H或G327_剪接(G327_splice)。在一个方面中，一或多种非V600E突变为G469R、R95T、A621_剪接(A621_splice)、V639I、Q609H、G464V或G466V。星号“*”意指终止密码子。

实施例[220]：实施例[189]到[219]中的任一项的方法，其中癌症为NRAS突变阳性癌症。

实施例[221]：实施例[189]到[220]中的任一项的方法，其中一或多种NRAS突变处于外显子3或外显子4中。

实施例[222]：实施例[189]到[221]中的任一项的方法，其中一或多种NRAS突变处于密码子59、61、117或146中。

实施例[223]：实施例[189]到[222]中的任一项的方法，其中NRAS突变为Q61。在一个方面中，NRAS突变为Q61R、Q61K、Q61L、Q61H或Q61P。在一个方面中，NRAS突变为Q61R。

实施例[224]：实施例[189]到[223]中的任一项的方法，其中癌症为皮肤癌、眼癌、胃肠道癌、甲状腺癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、喉癌、子宫颈癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌或骨癌。

实施例[225]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为皮肤癌。

实施例[226]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为眼癌。

实施例[227]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为甲状腺癌。

实施例[228]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为乳癌。

实施例[229]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为卵巢癌。

实施例[230]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为肺癌。

实施例[231]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为脑癌。

实施例[232]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为喉癌。

实施例[233]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为胃肠道癌。

实施例[234]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为子宫颈癌。

实施例[235]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为淋巴系统癌。

实施例[236]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为泌尿生殖道癌。

实施例[237]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为骨癌。在一个方面中，骨癌为多发性骨髓瘤。

实施例[238]：实施例[189]到[225]中的任一项的方法，其中癌症为皮肤癌。在一个方面中，皮肤癌为黑素瘤。在一个方面中，黑素瘤为局部晚期、转移性和/或不可切除性黑素瘤。在一个方面中，黑素瘤为局部晚期的。在一个方面中，黑素瘤为转移性的。在方面中，黑素瘤为不可切除性黑素瘤。在一个方面中，黑素瘤为BRAF突变阳性黑素瘤。在一个方面中，黑素瘤为BRAF突变阳性皮肤黑素瘤。在一个方面中，BRAF突变选自V600E、V600K以及V600D突变。在一个方面中，BRAF突变为V600E。在一个方面中，BRAF突变为V600K。在一个方面中，BRAF突变为V600D。在一个方面中，黑素瘤为NRAS突变阳性黑素瘤。在一个方面中，黑素瘤为NRAS突变阳性皮肤黑素瘤。在一个方面中，黑素瘤为BRAF/NRAS突变阴性皮肤黑素瘤(野生型)。在一个方面中，黑素瘤为皮肤、葡萄膜或粘膜原发性的。在一个方面中，黑素瘤为皮肤原发性的。在一个方面中，黑素瘤为葡萄膜原发性的。在一个方面中，黑素瘤为粘膜原发性的。

实施例[239]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为眼癌。在一个方面中，眼癌为眼黑素瘤。

实施例[240]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为脑癌。在一个方面中，脑癌为神经胶质瘤、成神经细胞瘤或星形细胞瘤。在一个方面中，脑癌为神经胶质瘤。在一个方面中，脑癌为成神经细胞瘤。在一个方面中，癌症为星形细胞瘤。

实施例[241]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为泌尿生殖道癌。在一个方面中，泌尿生殖道癌为膀胱癌或前列腺癌。在一个方面中，癌症为膀胱癌。在一个方面中，癌症为前列腺癌。

实施例[242]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为乳头状甲状腺癌。

实施例[243]：实施例[189]到[224]中的任一项的方法，其中癌症为胃肠道癌。在一个方面中，胃肠道癌为食道癌、胃癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、胰腺癌或胆囊癌。在一个方面中，胃肠道癌为食道癌。在一个方面中，胃肠道癌为胃癌。在一个方面中，胃肠道癌为结肠直肠癌。在一个方面中，胃肠道癌为肝癌。在一个方面中，胃肠道癌为肾癌。在一个方面中，胃肠道癌为胰腺癌。在一个方面中，胃肠道癌为胆囊癌。

实施例[244]：一种用于治疗需要此类治疗的患者中的黑素瘤的方法，所述方法包含根据间歇给药方案向患者投与有效量的根据实施例[1]到[89]或[181]到[188]中的任一项的医药组合物，其中所述给药方案包含每周投与组合物一次，并且每周所投与的组合物的量为约400mg到约700mg，其中黑素瘤为BRAF野生型并且具有NRAS基因突变。在一个方面中，NRAS突变处于外显子3或4中。在一个方面中，NRAS突变为Q61。在一个方面中，黑素瘤为复发性和/或难治性的。

实施例[245]：一种用于治疗需要此类治疗的患者中的黑素瘤的方法，所述方法包含根据间歇给药方案向患者投与有效量的根据实施例[1]到[89]或[181]到[188]中的任一项的医药组合物，其中所述给药方案包含每周投与组合物一次，并且每周所投与的组合物的量为约400mg到约700mg，其中黑素瘤具有BRAF基因突变。在一个方面中，BRAF突变处于外显子15或11中。在一个方面中，BRAF突变为V600。在一个方面中，BRAF突变为V600E。在一个方面中，黑素瘤为复发性和/或难治性的。

实施例[246]：一种用于治疗需要此类治疗的患者中的结肠直肠癌的方法，所述方法包含根据间歇给药方案向患者投与有效量的根据实施例[1]到[89]或[181]到[188]中的任一项的医药组合物，其中所述给药方案包含每周投与组合物一次，并且每周所投与的组合物的量为约400mg到约700mg，其中结肠直肠癌具有BRAF基因突变。在一个方面中，BRAF突变处于外显子15或11中。在一个方面中，BRAF突变为V600。在一个方面中，BRAF突变为V600E。

实施例[247]：一种用于治疗需要此类治疗的患者中的非小细胞肺癌的方法，所述方法包含根据间歇给药方案向患者投与有效量的根据实施例[1]到[89]或[181]到[188]中的任一项的医药组合物，其中所述给药方案包含每周投与组合物一次，并且每周所投与的组合物的量为约400mg到约700mg，其中非小细胞肺癌具有BRAF基因突变。在一个方面中，BRAF突变为非V600E。在一个方面中，BRAF突变处于外显子15或11中。在一个方面中，BRAF突变为V600。在一个方面中，BRAF突变为V600E。

实施例[248]：一种用于治疗需要此类治疗的患者中的结肠直肠癌的方法，所述方法包含根据间歇给药方案向患者投与有效量的根据实施例[1]到[89]或[181]到[188]中的任一项的医药组合物，其中所述给药方案包含每周投与组合物一次，并且每周所投与的组合物的量为约400mg到约700mg，其中结肠直肠癌具有NRAS基因突变。在一个方面中，NRAS突变处于外显子3或4中。在一个方面中，NRAS突变处于密码子59、61、117或146中。

实施例[249]：一种用于治疗需要此类治疗的患者中的甲状腺癌的方法，所述方法包含根据间歇给药方案向患者投与有效量的根据实施例[1]到[89]或[181]到[188]中的任一项的医药组合物，其中所述给药方案包含每周投与组合物一次，并且每周所投与的组合物的量为约400mg到约700mg，其中甲状腺癌具有BRAF基因突变。在一个方面中，BRAF突变处于外显子15或11中。在一个方面中，BRAF突变为V600。在一个方面中，BRAF突变为V600E。

实施例[250]：实施例[189]到[249]中的任一项的方法，其中患者未经使用一或多种RAF和/或MEK抑制剂的先前疗法加以治疗。

实施例[251]：实施例[189]到[249]中的任一项的方法，其中患者对于使用RAF抑制剂和/或MEK抑制剂的预先治疗的反应1)在目标反应之后复发，2)无法展示目标反应，和/或3)可能归因于不可接受的毒性而无法耐受此类疗法。

实施例[252]：实施例[189]到[249]中的任一项的方法，其中患者已接受预先抗癌疗法的至少一线。在一个方面中，方法用于治疗至少一种标准化学疗法失败之后的患者。

实施例[253]：实施例[189]到[249]中的任一项的方法，其中除了用伊匹单抗(ipilimumab)、抗PD-1和/或抗PDL-1mAb治疗以外，患者未经任何预先抗癌治疗加以治疗。

实施例[254]：一种用于判定是否用实施例[1]到[89]或[181]到[188]中的任一项的医药组合物来治疗患者的方法，所述方法包含：

a)测量至少一或多个与包含肿瘤细胞的患者样品中的基因突变相关的BRAF和/或NRAS标记的至少一种特征；

b)鉴别步骤a)中所测量的至少一种特征是否为用医药组合物治疗后的结果提供信息；以及

c)如果提供信息的特征指示肿瘤细胞包含至少一种标记基因，所述标记基因具有指示用医药组合物治疗的有利结果的BRAF和/或NRAS突变状态，那么决定用医药组合物治疗患者。

实施例[255]：实施例[254]的方法，其中至少一种特征为序列。

实施例[256]：实施例[254]或[255]的方法，其中BRAF和/或NRAS标记中的至少一个的突变状态为突变的。

实施例[257]：实施例[254]到[256]中的任一项的方法，其中BRAF标记的突变状态为突变的。

实施例[258]：实施例[254]到[257]中的任一项的方法，其中BRAF突变处于外显子15或11中。

实施例[259]：实施例[254]到[258]中的任一项的方法，其中一或多种BRAF突变处于密码子464-469、600或601中。

实施例[260]：实施例[254]到[259]中的任一项的方法，其中BRAF突变为V600突变。在一个方面中，V600突变为V600E、V600G、V600A或V600K；V600E、V600D或V600K；或V600E、V600D、V600M、V600G、V600A、V600R或V600K。在一个方面中，BRAF突变为V600E。

实施例[261]：实施例[254]到[260]中的任一项的方法，其中BRAF突变为非V600E突变。

实施例[262]：实施例[254]到[261]中的任一项的方法，其中NRAS标记的突变状态为突变的。

实施例[263]：实施例[254]到[262]中的任一项的方法，其中一或多种NRAS突变处于外显子3或外显子4中。

实施例[264]：实施例[254]到[263]中的任一项的方法，其中一或多种NRAS突变处于密码子59、61、117或146中。

实施例[265]：实施例[254]到[264]中的任一项的方法，其中NRAS突变为Q61。在一个方面中，NRAS突变为Q61R、Q61K、Q61L、Q61H或Q61P。在一个方面中，NRAS突变为Q61R。

实施例[266]：一种用于判定通过如本文所述的医药组合物在诊断患有癌症(癌症尤其选自本文所述的那些癌症)的患者中进行治疗的药理学有效性增加的可能性的方法，所述方法包含

对来自于来自患者的癌症(肿瘤)样品的核酸样品进行BRAF或NRAS突变测试或PCR，其中至少一种BRAF或NRAS基因突变，诸如本文所述的那些突变中的一或多种的存在指示治疗的药理学有效性增加的可能性。

实施例[267]：一种治疗患有癌症(尤其本文所述的癌症)的患者的方法，所述方法包含：

i)由来自所述患者的癌症样品获得核酸样品；

ii)对样品进行BRAF或NRAS突变测试或PCR并且鉴别存在至少一种BRAF或NRAS基因突变(诸如，本文所述的那些突变中的一或多种)；以及

iii)向鉴别出样品中存在至少一种BRAF或NRAS基因突变(诸如，本文所述的那些突变中的一或多种)的患者投与有效量的如本文所述的医药组合物。

应理解，可以对以上实施例中的任一项加以组合以形成其它实施例。

通用程序

在一些实施例中，可以通过对核酸，例如，DNA、RNA、cDNA或与标记基因，例如，基因型标记基因，例如，BRAF或NRAS相关的蛋白进行测序来鉴别标记中的突变。本领域中已知若干对核酸进行测序的测序方法。核酸引物可以被设计成结合到包含潜在突变位点的区域或可以被设计成补充突变序列而不是野生型序列。引物对可以被设计成包括(bracket)在标记基因中包含潜在突变的区域。引物或引物对可以用于对应于标记基因的DNA的一条或两条链的测序。引物可以与探针(例如核酸探针，例如杂交探针)结合使用以在测序之前扩增相关区域，从而增加用于检测标记基因中的突变的序列量。可进行测序的区域的实例包括全部基因、基因转录物以及基因或转录物的片段，例如，外显子或非翻译区域中的一或多个或包含突变位点的标记的一部分。以引物选择和序列或组合物分析为目标的突变的实例可以发现于收集突变信息的公共数据库中，诸如由美国国家生物技术信息中心(NationalCenter for Biotechnology Information)(马里兰州贝塞斯达(Bethesda，MD))维护的基因型和表型数据库(Database of Genotypes and Phenotypes；dbGaP)和由维康信托桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute)(英国剑桥(Cambridge，UK))维护的癌症中的体细胞突变目录(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer；COSMIC)数据库。

测序方法对本领域普通技术人员是已知的。方法的实例包括桑格法(Sangermethod)、SEQUENOM^TM法及新一代测序(Next Generation Sequencing，NGS)法。桑格法包含使用电泳(例如毛细电泳法)来分离引物延长的标记的DNA片段，其可以自动用于高通量应用。引物延伸部分测序可以在相关区域进行PCR扩增之后进行。软件可辅助序列碱基读出及突变鉴别。SEQUENOM^TM 测序分析(加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego，CA))是一种质谱法，其将特定的相关片段的实际质量与预期质量相比较以鉴别突变。NGS技术(又称“大规模平行测序”和“第二代测序”)一般提供远高于先前方法的输送量并使用了多种方法(评述于张(Zhang)等人(2011)遗传学与基因组学杂志(J.Genet.Genomics)38：95-109以及谢恩杜鲁(Shendure)和汉勒(Hanlee)(2008)自然·生物技术(Nature Biotech.)26：1135-1145中)。NGS法可以鉴别样品的标记中的低频突变。一些NGS方法(参见例如，GS-FLX基因组测序仪(康涅狄格州布兰福德的罗氏应用科学公司(Roche Applied Science，Branford，CT)、基因组分析仪(加利福尼亚州圣地亚哥的伊路米那公司(Illumina，Inc.SanDiego，CA))、SOLID^TM分析仪(加利福尼亚州卡尔斯巴德的应用生物系统公司(AppliedBiosystems，Carlsbad，CA))、PolonatorG.007(新罕布什尔州塞伦的多佛系统公司(DoverSystems，Salem，NH))、HELISCOPE^TM(马萨诸塞州剑桥的赫利克斯生物科学公司(HelicosBiosciences Corp.，Cambridge，MA))使用了循环阵列测序，利用或不利用在流动细胞中空间分离的PCR产物的克隆扩增，以及各种用于检测通过测序酶(例如聚合酶或连接酶)并入的标记的修饰核苷酸的方案。在一种NGS方法中，可以在PCR反应中使用引物对来扩增相关区域。可以将扩增的区域接合到串接的产物中。克隆文库产生于来自PCR或接合产物的流动细胞中并且在聚合酶添加标记可逆地终止的碱基时进一步扩增(“桥式”或“团簇式”PCR)用于单端测序，所述碱基在四个通道中的一个中成像，这取决于标记碱基的一致性并且然后去除用于下一循环。软件可以辅助比较基因组序列以鉴别突变。另一种NGS方法为外显子组测序，其关注于对基因组中的全部基因的外显子进行测序。如同其它NGS方法，可以通过捕获方法或扩增方法来富集外显子。

在一些实施例中，DNA(例如对应于野生型或突变标记的基因组DNA)可以使用本领域中已知的方法，在生物样品中通过原位和通过体外形式两者来分析。DNA可以直接从样品中分离或在分离另一种细胞组分(例如RNA或蛋白质)之后分离。试剂盒可用于DNA分离，例如DNA微型试剂盒(加利福尼亚州巴伦西亚的凯杰公司(Qiagen，Valencia，CA))。也可以使用这类试剂盒扩增DNA。

在另一个实施例中，对应于标记的mRNA可以使用本领域中已知的方法，在生物样品中通过原位和通过体外形式两者来分析。许多表达检测方法使用分离的RNA。对于体外方法，可以利用不反对选择mRNA分离的任何RNA分离技术自肿瘤细胞纯化RNA(参见例如，奥斯贝(Ausubel)等人编，最新分子生物学实验方法汇编(Current Protocols in MolecularBiology)，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约1987-1999)。此外，大量组织样品可以使用本领域的普通技术人员众所周知的技术容易地处理，所述技术例如肖姆斯基(Chomczynski)(1989，美国专利第4,843,155号)的单一步骤RNA分离法。可以使用标准程序(参见例如，肖姆斯基和萨基(Sacchi)(1987)分析生物化学(Anal.Biochem.)162：156-159)、溶液(例如曲利唑(trizol)，TRI(俄亥俄州辛辛那提的分子研究中心公司(Molecular Research Center，Inc.，Cincinnati，OH)；参见美国专利第5,346,994号)或试剂盒(例如Group分离试剂盒(加利福尼亚州巴伦西亚(Valencia，CA))或LEUKOLOCK^TM总RNA分离系统，德克萨斯州奥斯汀的应用生物系统公司的安必逊分部(Ambion division ofApplied Biosystems，Austin，TX))分离RNA。

可以采用附加步骤以从RNA样品中去除DNA。细胞溶解可以用非离子洗涤剂，接着微量离心以去除细胞核并由此去除大量细胞DNA来实现。随后可以从细胞核中分离DNA用于DNA分析。在一个实施例中，RNA是使用硫氰酸胍溶解，接着CsCl离心以分离RNA与DNA而从各种类型的相关细胞中提取(彻格温(Chirgwin)等人(1979)生物化学(Biochemistry)18：5294-99)。通过用寡聚-dT纤维素选择来选择聚(A)+RNA(参见萨姆布鲁克(Sambrook)等人(1989)分子克隆实验指南(Molecular Cloning--A Laboratory Manual)(第2版)，冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)，冷泉港，纽约)。或者，可以通过有机萃取，例如用热苯酚或苯酚/氯仿/异戊醇萃取来实现RNA与DNA的分离。必要时，可以向溶解缓冲液中添加RNA酶抑制剂。同样，关于某些细胞类型，可能需要向所述方案中添加蛋白质变性/消化步骤。对于许多应用，需要相对于其它细胞RNA(例如转移RNA(tRNA)和核糖体RNA(rRNA))富集mRNA。大部分mRNA在其3′端含有聚(A)尾。这使其能够通过亲和色谱法，例如使用偶合到固体载体(如纤维素或SEPHADEX.R^TM介质)上的寡聚(dT)或聚(U)进行富集(参见奥斯贝等人(1994)最新分子生物学实验方法汇编，第2卷，纽约实验室指南出版公司(CurrentProtocols Publishing，New York))。一旦结合，就使用2mM EDTA/0.1％SDS从亲和色谱柱洗脱出聚(A)+mRNA。

可以通过多种众所周知的检测或测量(例如)一个标记或多个标记的特征(例如，核酸(例如RNA、mRNA、基因组DNA或cDNA)和/或翻译蛋白的特征)的方法中的任一种来评定(例如)由测试个体获得样品(例如肿瘤活检)之后的样品中的本发明的标记的特征。此类方法的非限制性实例包括用于检测分泌蛋白、细胞表面蛋白、细胞质蛋白或核蛋白的免疫学方法、蛋白质纯化方法、蛋白质功能或活性分析、核酸杂交方法，所述方法任选地包括消化错配的(亦即突变体或变体)区域的“错配裂解”步骤(迈尔斯(Myers)等人(1985)科学(Science)230：1242)、和突变体或变体与所得消化片段的分离和鉴别；核酸逆转录方法和核酸扩增方法以及扩增产物分析。这些方法包括基因阵列/芯片技术、RT-PCR、基因表达分析(加利福尼亚州福斯特市的应用生物系统公司(Applied Biosystems，FosterCity，CA))，例如在GLP批准的实验室条件下，原位杂交、免疫组织化学分析、免疫印迹法、荧光原位杂交(flourescence in situ hybridization；FISH)、FACS分析、RNA印迹法(northern blot)、DNA印迹法(southern blot)、DNA分析微珠芯片(加利福尼亚州圣地亚哥的伊路米那公司)、定量PCR、细菌人工染色体阵列、单核苷酸多态性(SNP)阵列(加利福尼亚州圣克拉拉的昂飞公司(Affymetrix，Santa Clara，CA))或细胞遗传学分析。

用于检测两种核酸之间的至少一种核苷酸的差异的技术的实例包括(但不限于)选择性寡核苷酸杂交、选择性扩增或选择性引物延伸。举例而言，可以制备寡核苷酸探针，其中已知的多态核苷酸居中置放(等位基因特异性探针或突变体特异性探针)，并且接着在仅当发现完美匹配时才准许杂交的条件下与靶DNA杂交(佐伯(Saiki)等人(1986)自然(Nature)324：163：佐伯等人(1989)美国国家科学院院刊(Proc.Natl Acad.Sci USA)86：6230；以及华莱士(Wallace)等人(1979)核酸研究(Nucl.Acids Res.)6：3543)。所述等位基因特异性寡核苷酸杂交技术可以用于同时检测NRAS的不同多态或突变区域中的数种核苷酸变化。举例而言，具有特异性等位基因变异体或突变体的核苷酸序列的寡核苷酸与固体载体(例如杂交膜)连接，并且这一载体(例如膜)随后与标记样品核酸杂交。杂交信号的分析由此可以揭示出样品核酸的核苷酸的一致性。

实验程序

出于说明本发明的目的给出以下实例并且不应解释为对本发明的范围加以限制。

制造含有如本文所述的医药学上可接受的聚合组合物的多组分医药剂型。

实例1：制备固体分散挤压物的实验程序

表A.固体分散挤压物

程序1：

对1,200g化合物1和1,800g共聚维酮(例如Kollidon VA64，BASF)准确称重，用合适的筛网(例如12网目)加以筛分并且使用在325rpm±25rpm下运作的高剪切混合器(例如Vector GMX-25高剪切混合器)混合约五分钟以形成预挤压掺合粉末。

安设具有适当负载装置的双螺杆热熔挤压机(例如雷士ZSE-18HP)，所述负载装置包括冷却输送机(例如多纳冷却输送机)和具有螺旋推进器的进料器(例如K-Tron重力进料器)。加工参数如下：

进料速率：1.0kg/hr(范围：0.5～1.5kg/hr)；

螺杆速度：250rpm(范围：225～275rpm)；

机筒温度：第1区：50±5℃，第2区：90±5℃，第3区：140±5℃，第4区：170±5℃，模具加热器：165±10℃

将三个批次的预挤压掺合粉末进料到热熔挤压机中，并且冷却所得挤压物并且使用在9,000±1,000rpm下运作的合适的具有锤式前向配置的冲击研磨机(例如Fizmill型号L1A)进行研磨。使研磨挤压物手动穿过合适的筛网(例如60网目)。

程序2：

对2,000g化合物1和3,000g共聚维酮(例如Kollidon VA64，BASF)准确称重，用合适的筛网(例如12网目)加以筛分并且使用在325rpm±25rpm下运作的高剪切混合(例如POWREX VG-50高剪切垂直式制粒机)混合约十分钟以形成预挤压掺合粉末。

安设具有适当负载装置的双螺杆热熔挤压机(例如雷士ZSE-18HP)，所述负载装置包括冷却输送机(例如多纳端驱动输送机)和具有螺旋推进器的进料器(例如K-Tron重力进料器)。加工参数如下：

进料速率：1.0kg/hr(范围：0.5～1.5kg/hr)：

螺杆速度：250rpm(范围：225～275rpm)；

机筒温度：第1区：50±5℃，第2区：90±5℃，第3区：140±5℃，第4区：170±5℃，模具加热器：165±10℃；

将两个批次的预挤压掺合粉末进料到热熔挤压机中，并且冷却所得挤压物并且使用在6,000±100rpm下运作的合适的具有锤式前向配置的冲击研磨机(例如Fizmill型号M5A)进行研磨。手动或使用自动摇筛机(例如卡森(Kason)摇筛机)使研磨挤压物穿过合适的筛网(例如60网目)。

程序3：

对4,400g化合物1和6,600g共聚维酮(例如Kollidon VA64，BASF)准确称重并且使用在200rpm下运作的高剪切混合(例如迪奥那(Diosna)P100高剪切垂直式制粒机)混合约十分钟以形成预挤压掺合粉末。

安设具有适当负载装置的双螺杆热熔挤压机(例如雷士ZSE-18HP)，所述负载装置包括冷却输送机(例如Nara TBC-309-DC)和具有螺旋推进器的进料器(例如K-Tron重力进料器)。加工参数如下：

进料速率：1.0kg/hr(范围：0.5～1.5kg/hr)；

螺杆速度：275rpm(范围：250～300rpm)；

机筒温度：第1区：50±10℃，第2区：90±10℃，第3区：140±10℃，第4区：175±10℃，模具加热器：175±10℃；

将预挤压掺合粉末进料到热熔挤压机中，并且冷却所得挤压物并且使用在10,000rpm下运作的合适的具有多个销转子和合适筛网的粉碎机(例如具有0.5mm筛网的NARA样品研磨机SAM)进行研磨。

实例2：化合物1的组合物，20mg片剂的实验程序

表B.20mg片剂配方

医药组合物配方	(％w/w)
		固体分散挤压物	20.0
微晶纤维素	70.0
		交联羧甲纤维素钠	5.0
胶态二氧化硅	4.5
		硬脂酸镁	0.5

对1,700g过筛挤压物(来自程序1)、5,950g微晶纤维素(例如艾维素PH 102，FMC生物聚合物)、425.0g交联羧甲纤维素钠(FMC生物聚合物)以及382.5g胶态二氧化硅准确称重。将挤压物、交联羧甲纤维素钠以及大约一半的微晶纤维素装入扩散混合器(例如博勒(Bohle)LM40箱式掺合器)中。使胶态二氧化硅与剩余微晶纤维素组合并且通过合适的筛网(例如40网目)加以筛分并且装入混合器中。并且接着以25rpm将粉末掺合10分钟以产生预掺合粉末。对42.5g硬脂酸镁(马林克罗特)准确称重，用合适的筛网(例如30网目)加以筛分并且以25rpm与预掺合物掺合5分钟以产生最终掺合粉末。通过使用9mm圆冲头的旋转制片机(例如斯托克斯(Stokes)B216工位压片机)压缩最终掺合粉末以产生重量为250mg的片剂。

实例3：化合物1的组合物，100mg片剂的实验程序

表C.100mg片剂配方

医药组合物配方	(％w/w)
		固体分散挤压物	40
微晶纤维素	47.0
		交联羧甲纤维素钠	8.0
胶态二氧化硅	4.5
		硬脂酸镁	0.5

对3,400g过筛挤压物(来自程序1)、3,995g微晶纤维素(例如艾维素PH 102，FMC生物聚合物)、680.0g交联羧甲纤维素钠(FMC生物聚合物)以及382.5g胶态二氧化硅准确称重。将挤压物、交联羧甲纤维素钠以及大约一半的微晶纤维素装入扩散混合器(例如博勒LM40箱式掺合器)中。使胶态二氧化硅与剩余微晶纤维素组合并且通过合适的筛网(例如40网目)加以筛分并且装入混合器中。并且接着以25rpm将粉末掺合10分钟以产生预掺合粉末。对42.5g硬脂酸镁(马林克罗特)准确称重，用合适的筛网(例如30网目)加以筛分并且以25rpm与预掺合物掺合5分钟以产生最终掺合粉末。通过使用8mm×18mm囊片冲头的旋转制片机(例如斯托克斯B216工位压片机)压缩最终掺合粉末以产生重量为625mg的片剂。

表D.100mg片剂配方

医药组合物配方	(％w/w)
		固体分散挤压物	40
微晶纤维素	47.0
		交联羧甲纤维素钠	8.0
胶态二氧化硅	4.5
		硬脂酸镁	0.5

对6,600g过筛挤压物(来自程序2)、7,755g微晶纤维素(例如艾维素PH 102，FMC生物聚合物)、1,320g交联羧甲纤维素钠(FMC生物聚合物)以及742.5g胶态二氧化硅(例如埃罗希尔200，赢创)准确称重。将挤压物及交联羧甲纤维素钠装入扩散混合器(例如昭和化学机械工作所TM-60S(Showa Kagaku Kikai Kosakusho TM-60S))中。使胶态二氧化硅与微晶纤维素组合并且通过合适的筛网(例如30网目)加以筛分并且装入混合器中。并且接着以15rpm掺合粉末5分钟以产生预掺合粉末。对82.5g硬脂酸镁(马林克罗特)准确称重，用合适的筛网(例如30网目)加以筛分，并且以15rpm与预掺合粉末掺合2分钟以产生最终掺合粉末。通过使用8mm×18mm囊片冲头的旋转制片机(例如菊水制作所有限公司(Kikusui Seisakusho，Ltd)AQUARIUS)压缩最终掺合粉末以产生重量为625mg的片剂。

实例4：化合物1的组合物，20mg薄膜包衣片剂的实验程序

表E.20mg薄膜包衣片剂配方

对2,000g挤压物(来自程序3)、7,400g微晶纤维素(例如艾维素PH 101，FMC生物聚合物)、500.0g交联羧甲纤维素钠(FMC生物聚合物)以及50.0g胶态二氧化硅准确称重。将胶态二氧化硅和微晶纤维素的一部分装入扩散混合器(例如具有10L混合容器的博勒LM40箱式掺合器)中并且以6rpm掺合5分钟。通过合适的筛网(例如筛网尺寸0.5mm)对粉末加以筛分并且装入合适的扩散混合器(例如具有40L混合容器的博勒LM40箱式掺合器)中。将挤压物、交联羧甲纤维素钠以及剩余微晶纤维素装入混合器中。以6rpm将粉末掺合15分钟以产生预掺合粉末。对50.0g硬脂酸镁(马林克罗特)准确称重，用合适的筛网(例如筛网尺寸1.0mm)加以筛分并且以6rpm与预掺合物掺合5分钟以产生最终掺合粉末。通过使用9mm圆冲头的旋转制片机(例如高斯(Korsch)XL 100)压缩最终掺合粉末以产生重量为250mg的片芯片剂。随后，将840.0g03F45081和6,160g纯化水添加到槽中并且通过搅拌制备喷雾悬浮液。将片芯片剂装入合适的薄膜包衣机(例如Driacoater Vario500/600)中并且用喷雾悬浮液涂布直到每个片剂的涂布量达到10.5mg为止。

实例5：化合物1的组合物，70mg薄膜包衣片剂的实验程序

表F.70mg薄膜包衣片剂配方

对3,241g挤压物(来自程序3)、5,859g微晶纤维素(例如艾维素PH 101，FMC生物聚合物)、800.0g交联羧甲纤维素钠(FMC生物聚合物)以及50.0g胶态二氧化硅准确称重。将胶态二氧化硅和微晶纤维素的一部分装入扩散混合器(例如具有10L混合容器的博勒LM40箱式掺合器)中并且以6rpm掺合5分钟。通过合适的筛网(例如筛网尺寸0.5mm)对粉末加以筛分并且装入合适的扩散混合器(例如具有40L混合容器的博勒LM40箱式掺合器)中。将挤压物、交联羧甲纤维素钠以及剩余微晶纤维素装入混合器中。以6rpm将粉末掺合15分钟以产生预掺合粉末。对50.0g硬脂酸镁(马林克罗特)准确称重，用合适的筛网(例如筛网尺寸1.0mm)加以筛分并且以6rpm与预掺合物掺合5分钟以产生最终掺合粉末。通过使用9mm×14mm长方形冲头的旋转制片机(例如高斯XL 100)压缩最终掺合粉末以产生重量为540mg的片芯片剂。随后，将667.0g03F42240和4,889g纯化水添加到槽中并且通过搅拌制备喷雾悬浮液。将片芯片剂装入合适的薄膜包衣机(例如Driacoater Vario500/600)中并且用喷雾悬浮液涂布直到每个片剂的涂布量达到18.0mg为止。

实例6：化合物1的组合物，100mg薄膜包衣片剂的实验程序

表G.100mg薄膜包衣片剂配方

对4,000g挤压物(来自程序3)、5,100g微晶纤维素(例如艾维素PH 101，FMC生物聚合物)、800.0g交联羧甲纤维素钠(FMC生物聚合物)以及50.0g胶态二氧化硅准确称重。将胶态二氧化硅和微晶纤维素的一部分装入扩散混合器(例如具有10L混合容器的博勒LM40箱式掺合器)中并且以6rpm掺合5分钟。通过合适的筛网(例如筛网尺寸0.5mm)对粉末加以筛分并且装入合适的扩散混合器(例如具有40L混合容器的博勒LM40箱式掺合器)中。将挤压物、交联羧甲纤维素钠以及剩余微晶纤维素装入混合器中。以6rpm将粉末掺合15分钟以产生预掺合粉末。对50.0g硬脂酸镁(马林克罗特)准确称重，用合适的筛网(例如筛网尺寸1.0mm)加以筛分并且以6rpm与预掺合物掺合5分钟以产生最终掺合粉末。通过使用9mm×16mm椭圆形冲头的旋转制片机(例如高斯XL 100)压缩最终掺合粉末以产生重量为625mg的片芯片剂。随后，将224.0g03F45081、448.0g03F42240和4,928g纯化水添加到槽中并且通过搅拌制备喷雾悬浮液。将片芯片剂装入合适的薄膜包衣机(例如Driacoater Vario500/600)中并且用喷雾悬浮液涂布直到每个片剂的涂布量达到21.0mg为止。

实例7：热熔挤压固体分散载剂研发

归因于化合物1的有限可溶性，需要进行大量研发工作以产生本发明的医药组合物。预调配物研究，包括与可溶性、溶解性以及稳定性相关的重要测试使得将固体分散体的初始鉴别作为调配物研发的策略。在预调配物研究之后，评估数种不同类型的固体分散体。举例而言，具有树脂的复合物被尝试致力于结合原料药的缓慢释放而不会发生沈淀，还制备包含许多不同类型的聚合物(固体类和非固体类)的组合物、表面活性剂以及增塑剂，并且研究溶解特征和稳定性。这些固体分散体最初通过溶剂蒸发制备。后来，尝试热熔融挤压以避免在制造中使用溶剂。

归因于由物质所提供的改良的口服生物可用性，熔融挤压被鉴别为用于制造化合物1的固体分散体的优选方法。进行其它可行性研究以调查其它聚合物类型和其它赋形剂。为了避免原料药的外消旋化和结晶，热熔挤压期间的聚合物类型和载药量的优化为至关重要的。还发现关键加工参数，诸如进料速率和区域温度对固体分散体的关键产物属性(非晶形性质，手性纯度)具有重要影响。

当热熔挤压用于制造化合物1的固体分散挤压物时，观测到指示高含量发热手性杂质(化合物1的S-对映异构体)的研究结果。结合诸如泊洛沙姆和聚山梨醇酯的加工添加剂无法显示手性杂质形成的含量的任何明显降低。表E显示评估数种固体分散组合物的效能、手性纯度、非下沉溶解性以及玻璃转移值而进行的一项研究的结果。归因于形成低含量的手性杂质，选择共聚维酮(VA 64)作为针对分散体的主要聚合物。通过高效液相色谱测量化合物1的量(所需R-异构体)。

表E.筛分研究批料的效能、手性纯度、非下沉溶解性以及玻璃转移(TG)值

*溶解性测试在模拟胃液中进行

NT＝未测试

HPMCAS-M＝乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯

使用具有生物类似介质的改良的离心方法进行非下沉溶解性测试。简言之，对大约4.0mg化合物1当量固体分散体准确称重并且分散在具有0.5％w/w胆汁盐(NaTC，POPC)，pH 6.5磷酸介质的离心小瓶中并且在呈250rpm的摇晃下储存。在预定时间点处以13,000rpm旋转离心小瓶并且在不放回的情况下取样25微升上清液以用于通过HPLC加以分析。简单地对剩余物质加以涡旋混合，随后返回到维持在37℃下的培育振荡器系统以使物质再悬浮。

通过差示扫描量热法(DSC)使用菱形DSC分析样品。使用10℃/min的匀变速率和大约8mg的样品大小从25℃到225℃分析全部样品。通过第二次加热循环分析来获得固有的玻璃转化温度。

实例8：加工添加剂

将使用VA 64载剂的自表E所选择的调配物(批次2、5以及12)置放于加速(40℃/75％RH)的敞口培养皿上稳定一个月并且通过扫描电子显微术检查以评定可能的表面再结晶。含有加工添加剂，诸如吐温80和泊洛沙姆407生物组合物的表面影像显示再结晶迹象。这一特性的程度明显受到所选择的添加剂类型的影响。含有泊洛沙姆407的组合物在储存期内展现实质上表面再结晶，而使用吐温80的调配物仅显示出极低的可能存在的再结晶。在不存在加工助剂的情况下所制造的固体分散体展现极佳非晶形稳定性，未显示出再结晶迹象。

还对来自表E的含有及不含非离子表面活性剂，泊洛沙姆407的VA 64组合物(批次2和12)在食蟹猴中的口服生物可用性提升情况加以评估。投与组合物以实现化合物1(R-对映异构体)的25mg/Kg体重的目标剂量。调配物研发结果显示，这些组合物提供相似生理化学特性且亦产生相似非下沉溶解特性。使用ZSE-18mm挤压机(使用纳诺-16挤压机制造原批料)制造供用于这一给药实验的含有泊洛沙姆407的第二批次。另外，为促进组合物的崩解，全部投加胶囊含有装载量为4.0％的Polyplasdone XL-10(交联聚维酮)。这一第二批次产生如先前针对当量调配物所述的相似效能和手性杂质含量；然而与不含泊洛沙姆407的调配物(批次2)相比，其展示明显降低的口服生物可用性。调配物研究针对不含泊洛沙姆407和含有泊洛沙姆407的调配物分别展示出104％±33％和38％±19％的相对口服生物可用性。

实例9：生物可用性研究

制备片剂和胶囊剂量形式以支持食蟹猴中的口服生物可用性。每个批次的配方及组合物属性展示在下表F中。

表F.

表G.

基于所测量的挤压物的效能和手性纯度调整支持动物试验所制备的片剂以实现100mg的化合物1目标递送量。片剂和胶囊的效能值均测试处于大约103.5％以对所测量的挤压物的手性杂质含量做出解释。与化学纯度相关的组合物属性(表G)表明，所制造的剂量形式提供稳健性产物而不会由制造方法诱发显著分解。

通过XRPD评定固体分散组合物的非晶形性质，其中每一种组成性原料和相应剂量形式的代表性衍射图展示在图2中。结果显示仅硬脂酸镁和结晶化合物1产生指示其结晶性质的特征峰。归因于不存在与结晶结构相关的特征峰，组合物中的其它物质显示为非晶形的。两种组合物的测试均显示针对研究所制备的物质为非晶形的，其表明调配物中的主要非晶形赋形剂的非晶形晕圈(amorphous halos)特征。基于这些结果，所制备的组合物显示为非晶形的。

还使用下沉溶解评定所制造的组合物的溶解特性，其中曲线展示在图3中(菱形＝片剂：正方形＝胶囊)。化合物1片剂显示出快速溶解性。相对于片剂调配物，胶囊调配物显示出释放减弱。

在食蟹猴(n＝3)中以大约25mg/Kg的剂量进行临床前生物可用性研究以评定通过热熔挤压和喷雾干燥制备的片剂和胶囊剂量形式的口服生物可用性。与喷雾干燥调配物相比，熔融挤压组合物显示提供较高AUC值。每一种调配物的平均血浆曲线展示在图4中。

实例10：高剪切混合降低效能变化

归因于挤压方法的连续性，效能变化必须保持在最小值从而产生稳健性制造程序。在执行初始研发期间，观测到显著的批次内效能变化，其可能不会基于质量平衡而得到解决并且表明加工期间原材料的不均匀性。对于初始研发批料的制备而言，使用袋式掺合程序，其中将化合物1和VA 64添加到聚乙烯袋中并且手动搅拌高达5分钟的时段。在批料内观测到效能变化后，通过使两种组分筛分通过18网筛并且在高剪切混合器中以1,500rpm混合两分钟来作出程序变化以制备原材料物质。图5中所展示的效能值的追溯性对比显示使用高剪切混合明显降低效能变化。

实例11：片剂崩解

对于初步崩解研究而言，使用10.0mm圆形标准凹面加工工具分别在4.8、6.9、6.2以及13.9kN的压缩力下由具有62.5％和80％的挤压物含量的掺合批料手动制备呈100mg强度的片剂。选定用于压缩的力从而产生大致硬度值为10.0±5.0kP的片剂。使用模拟胃液进行崩解测试以评定效能。来自原型批料测试的结果显示有限崩解，其中对于选定样品而言，测量时间大于180分钟。通过依次降低固体分散体装载量并且还调节所用的稀释剂和超崩解剂的级别来进行其它优化。对于这一研究而言，探究四种配方修改和两种加工工具类型，如表H中所展示。结果显示固体分散体装载量从62.5％降低到50％提供显著改良的崩解效能，其中当进一步降低到40％时，观测到进一步改良。

表H.100mg化合物片剂的崩解优化研究

实例12：压缩优化

使用手动压片机研究每一种配方的压缩稳健性以评定关键加工参数(驻留时间和压缩力)和崩解时间以及片剂硬度的影响。对于这一研究而言，实施两级析因设计，改变如表I中所示的每一种关键加工参数的等级。

评估每一种配方条件的关键产物属性并且结果展示在表I中。两种配方均展现出取决于压缩力和驻留时间的片剂硬度值。两种配方的崩解特性均为快速的，其中全部片剂研究所测量的崩解时间均小于5分钟。

表I.100mg片剂的压缩优化研究

实例13：患者的治疗

“患有复发性或难治性实体肿瘤的患者中的化合物1的开放标记I期剂量递增研究，之后为患有转移性黑素瘤的患者中的剂量扩展期。”

这为1期多中心非随机化开放标记剂量递增研究。在年龄≥18岁的患有晚期实体肿瘤(不包括淋巴瘤)(剂量递增和PK扩展群组)或局部晚期转移性和/或不可切除性黑素瘤(黑素瘤扩展群组)以及其它实体肿瘤的患者中进行本研究。

在28天周期中，QW组每周一次(在第1天、第8天、第15天以及第22天)测试400mg的初始化合物1剂量。在服用其化合物1剂量之前和之后至少2小时，患者将禁食(除水外)至少2小时。可继续治疗患者持续额外周期直到出现疾病进展、不可接受的毒性或患者处于任何其它原因中断为止。最长治疗持续时间将为12个月，除非判定患者将从超过12个月的持续疗法中有所受益。

QW剂量扩展期：QW化合物1的MTD和/或RP2D得到确定后，研究将继续到QW剂量扩展期。剂量扩展期将招收大约16名患者(每群组最多16名患者)，一个群组的患者患有未经MEK或RAF抑制剂治疗的局部晚期、转移性和/或不可切除性NRAS突变阳性黑素瘤，并且一个群组的患者患有BRAF突变阳性甲状腺癌、结肠直肠癌或非小细胞肺癌。基于出现的数据，可以在发起人的判断下依次或同时开放或关闭个别剂量扩展群组。

QW剂量扩展期中的患者将以口服形式服用化合物1持续28天周期直到出现疾病进展、不可接受的毒性或患者出于任何其它原因中断为止。最长治疗持续时间将为1年，除非判定患者将从超过12个月的持续疗法中有所受益。

实例14：BRAF和/或NRAS标记的测量方法

基于PCR的BRAF检验(设备供应商：凯杰(Qiagen)；目录号：870801)

BRAF RGQ PCR试剂盒v2结合两种技术，和以检测突变实时PCR检验。这一检验检测BRAFV600突变V600E(GAG)和V600E复杂型(GAA)、V600D(GAT)、V600K(AAG)、V600R(AGG)。试剂盒检测V600E(GAG)和V600E复杂型(GAA)的存在但不会对其作出区别。

ARMS

通过被设计成匹配突变DNA的等位基因特异性引物来选择性扩增特异性突变序列。

Scorpions

使用Scorpions进行扩增的检测。Scorpions为与经荧光标记的探针(亦即FAM^TM或HEX^TM)和淬灭剂共价连接的PCR引物。在PCR期间，当探针与扩增子结合时，荧光团和淬灭剂变得分隔开，引起荧光信号增加。

程序

BRAF RGQ PCR试剂盒v2包含两步骤程序。在第一步中，进行控制检验以评定样品中的可扩增BRAF DNA总数。在第二步中，进行突变和控制检验以判定存在或不存在突变DNA。

●控制检验

标记有FAM的控制检验用于评定样品中的可扩增BRAF DNA总数。控制检验扩增BRAF基因的外显子3的区域。引物和Scorpion探针被设计成独立于任何已知的BRAF多态性进行扩增。

●突变检验

每一种突变检验含有经FAM标记的Scorpion探针以及ARMS引物以用于在野生型DNA和特异性突变DNA之间进行区分。

数据分析：ΔCt方法

Scorpions实时检验使用检测背景信号上方的荧光信号所需的PCR循环的数目作为反应开始时所存在的靶分子的量度。背景荧光上方检测到的信号所处的点被称为‘循环阈值’(Ct)。

样品ΔCt值被计算为来自同一样品的突变检验Ct和控制检验Ct之间的差值。如果得到样品的ΔCt小于针对那一检验的截止值ΔCt，那么样品归类为突变阳性。大于这个值，样品含有小于能够通过试剂盒所检测的突变的百分比(超过检验限值)或样品为突变阴性。

当使用ARMS引物时，可进行一定低效引发，得到来自不含突变的DNA的极迟延的背景Ct。由背景扩增所计算的全部ΔCt值大于截止值ΔCt并且样品归类为突变阴性。

对于每一个样品而言，确保突变和控制Ct值来自同一样品，ΔCt值计算如下：

ΔCt＝{样品突变Ct}-{样品控制Ct}

样品控制Ct可介于27到33之间

样品突变Ct可介于15到40之间

可接受的突变检测ΔCt为＜6或7

测量突变的方法与上文对于BRAF所述的那些方法类似。检测NRAS Q61突变的凯杰NRAS检验包括：

Q61K(181C＞A)

Q61R(182A＞G)。

Claims (29)

1.一种医药组合物，其包含(1)固体分散挤压物，所述挤压物包含(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)一或多种医药学上可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的医药组合物，其包含(1)约10％w/w到约50％w/w的固体分散挤压物，所述挤压物包含化合物1或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和(2)约50％w/w到约90％w/w的一或多种医药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包含填充剂、崩解剂、助流剂以及润滑剂。

3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中所述乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物为共聚维酮。

4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述固体分散挤压物包含＜3％w/w的2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺的S对映异构体。

5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述固体分散挤压物为非晶形的。

6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述固体分散挤压物的玻璃转化温度(TG)为约45℃到约120℃。

7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的医药组合物，其中化合物1的量为约3％w/w到约17％w/w。

8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的医药组合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为约5％w/w到约25％w/w。

9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的医药组合物，其包含交联羧甲纤维素钠。

10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的医药组合物，其中交联羧甲纤维素钠的量为约4％w/w到约9％w/w。

11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的医药组合物，其包含胶态二氧化硅。

12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的医药组合物，其中胶态二氧化硅的量为约0.5％w/w到约6％w/w。

13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的医药组合物，其包含硬脂酸镁。

14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的医药组合物，其中硬脂酸镁的量为约0.3％w/w到约0.7％w/w。

15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的医药组合物，其包含微晶纤维素。

16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的医药组合物，其中微晶纤维素的量为约46％w/w到约81％w/w。

17.一种用于制备医药组合物的方法，所述方法包含以下步骤：

(i)挤压(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其医药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的混合物以形成固体分散挤压物；

(ii)掺合所述所得固体分散挤压物与一或多种医药学上可接受的赋形剂。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物为共聚维酮。

19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述挤压在挤压机中进行，所述挤压机在包含范围介于约室温到约180℃的梯度温度分布的机筒温度下运作。

20.一种用于治疗需要此治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包含根据间歇给药方案向所述患者投与有效量的根据权利要求1到16中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述给药方案包含每周投与所述组合物一次或两次并且每周所投与的所述组合物的量为约400mg到约1000mg。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述给药方案包含一周向所述患者投与所述组合物一次，每次投药之间有6天的休息期。

22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述癌症具有一或多种BRAF和/或NRAS突变。

23.根据权利要求20到22中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症具有V600 BRAF突变。

24.根据权利要求20到23中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症具有NRAS突变。

25.根据权利要求20到24中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症具有非V600EBRAF突变。

26.根据权利要求20到25中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症为皮肤癌、眼癌、胃肠道癌、甲状腺癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、喉癌、子宫颈癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌或骨癌。

27.一种用于判定是否用根据权利要求1到16中任一权利要求所述的医药组合物来治疗患者的方法，所述方法包含：

a)测量至少一或多个与包含肿瘤细胞的患者样品中的基因突变相关的BRAF和/或NRAS标记的至少一种特征；

b)鉴别步骤a)中所测量的所述至少一种特征是否为用所述医药组合物治疗后的结果提供信息；以及

c)如果所述信息特征指示所述肿瘤细胞包含至少一个标记基因，所述标记基因具有指示用所述医药组合物治疗的有利结果的BRAF和/或NRAS突变状态，那么决定用所述医药组合物治疗所述患者。

28.一种用于判定通过根据权利要求1到16中任一权利要求所述的医药组合物在诊断患有癌症的患者中进行治疗的药理学有效性的增加的可能性的方法，所述方法包含

对来自所述患者的癌症(肿瘤)样品的核酸样品进行BRAF或NRAS突变测试或PCR，其中至少一种BRAF或NRAS基因突变的存在指示所述治疗的药理学有效性的增加的可能性。

29.一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包含：

iv)从来自所述患者的癌症样品获得核酸样品；

v)对所述样品进行BRAF或NRAS突变测试或PCR并且鉴别至少一种BRAF或NRAS基因突变的存在；以及

vi)向鉴别出样品中存在至少一种BRAF或NRAS基因突变的所述患者投与有效量的根据权利要求1到16中任一权利要求所述的医药组合物。