BR112016020738B1

BR112016020738B1 - Composição de liberação controlada e método

Info

Publication number: BR112016020738B1
Application number: BR112016020738-6A
Authority: BR
Inventors: Hui S. Yang; Hua Ma; Kevin Stokes
Original assignee: Dupont Nutrition Usa, Inc
Priority date: 2014-03-11
Filing date: 2015-03-04
Publication date: 2023-04-11
Also published as: JP6616780B2; WO2015138200A1; BR112016020738A2; US20180360763A1; EP3116483B1; CN106102723A; JP2017507164A; CA2940684C; US20230072225A1; CN106102723B; CA2940684A1; EP3116483A1; EP3116483A4; MX2016011729A; US20150258033A1

Abstract

COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO CONTROLADA E MÉTODO. Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de fazer uma forma de dosagem sólida de liberação controlada tendo uma camada de revestimento de etilcelulose, cuja camada compreende um agente de coalescência que é um éster orgânico tendo um Valor HLB de 3 a 8. O uso de tal agente de coalescência permite a formação de um revestimento de liberação controlada eficaz sem a necessidade de ainda uma etapa de cura após o processo de revestimento. Em outros aspectos, a invenção diz respeito a uma dispersão aquosa útil em tal método, bem como a forma de dosagem revestida produzida.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de fazer uma forma de dosagem sólida de liberação controlada tendo uma camada de revestimento de etilcelulose, cuja camada compreende um agente de coalescência que é um éster orgânico tendo um Valor HLB de 3 a 8. O uso de tal agente de coalescência permite a formação de um revestimento de liberação controlada eficaz sem a necessidade de ainda uma etapa de cura após o processo de revestimento. Em outros aspectos, a invenção diz respeito a uma dispersão aquosa útil em tal método, bem como a forma de dosagem revestida produzida.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] Formas de dosagem de liberação controlada são concebidas para proporcionar uma ação farmacológica prolongada após a administração da forma de dosagem, em comparação com a administração de uma forma de dosagem de liberação imediata. Tal resposta sustentada oferece muitos benefícios terapêuticos inerentes que não podem ser obtidos com produtos de liberação imediata e de ação rápida.

[0003] As formas de dosagem de liberação controlada conhecidas na arte incluem pérolas revestidas, pelotas ou esferóides, cápsulas revestidas, comprimidos revestidos e resinas de troca iônica, em que a liberação sustida do medicamento ativo é realizada através da permeação do fármaco ativa por meio de uma camada de revestimento ou uma formulação de matriz para retardar a liberação do fármaco.

[0004] Uma característica essencial de todas as formas de dosagem de liberação controlada é a estabilidade das formas de dosagem. A estabilidade de uma forma de dosagem farmacêutica refere-se à constância de suas características físicas, químicas, microbiológicas, terapêuticas, farmacêuticas e toxicológicas durante o armazenamento em um recipiente específico sob um conjunto específico de condições. Os estudos de estabilidade são exigidos por Boas Práticas de Fabricação (BPF, do inglês, Good Manufacturing Practices - GMPs), o U.S.P., assim como a New Drug Applications (NDAs) e Investigational New Drug Applications (INDs).

[0005] Os polímeros hidrofóbicos têm sido usados como um formador de filme para revestir comprimidos, cápsulas, supositórios, esferóides, contas ou microesferas para desenvolver formas de dosagem de liberação controlada. É conhecido no estado da técnica que estes revestimentos hidrofóbicos são formulados sob a forma de uma solução orgânica, pseudolatex ou suspensão. Uma vez que a maioria destes polímeros são insolúveis em água, uma solução de polímero em um solvente orgânico, é pulverizada sobre as formas farmacêuticas individuais (tais como contas ou comprimidos) e o solvente é evaporado durante o processo de revestimento. No entanto, os solventes evaporados levantam preocupações de poluição ambiental. Além disso, as formulações de revestimento com solventes orgânicos têm problemas inerentes no que diz respeito à sua inflamabilidade, carcinogenicidade e segurança.

[0006] Por estas razões, é desejável a utilização de uma composição aquosa de revestimento de polímero com base em um látex ou pseudo-látex de um polímero insolúvel para preparar uma formulação de liberação controlada.

[0007] Entre os látexes que têm sido utilizadas com sucesso para produzir revestimentos de liberação controlada desejáveis são os baseados em etilcelulose. No entanto, a fim de aumentar a estabilidade de armazenamento de tais revestimentos de etilcelulose, passos de processo adicionais são desejavelmente empregues. Assim, por exemplo, Patente US 7.829.148 (Li et al) descreve que a estabilidade de armazenamento dos revestimentos produzidos a partir de dispersões aquosas de etilcelulose ou materiais poliméricos semelhantes, pode ser aumentada por um processo em que o substrato de núcleo é revestido sob umidade elevada; e é então seca empregando um passo de tratamento térmico. Embora este processo produza um revestimento de liberação controlada desejável, pode ser necessário o uso de equipamento especializado e/ou de um passo de processo adicional (aquecimento), que precisa de ser monitorizada e aumenta o tempo de produção. Seria, portanto, desejável possuir um método para a produção de um revestimento de liberação controlada eficaz a partir de dispersões aquosas de etilcelulose, processo esse que não exige a utilização de tal equipamento específico e/ou o desempenho de tal passo de processamento adicional.

[0008] Enquanto agentes coalescentes são frequentemente empregues na produção de tintas e selantes, os revestimentos resultantes de tais formulações são, geralmente, concebidos para serem impermeáveis. Assim, por exemplo, Patente US 4.629.753 (Quinn) descreve composições adequadas para a formação de revestimentos impermeáveis, ou filmes com base em dispersões poliméricas aquosas (incluindo etilcelulose), que as dispersões podem conter opcionalmente agentes, tais como monoestearato de propileno-glicol e semelhantes coalescência. Um tanto semelhante, na patente US 8.153.707 (Lynch et al) descreve o uso de certos ésteres de ácidos graxos de etileno-glicol e/ou propileno glicol (incluindo monolaurato de propilenoglicol) como agentes coalescentes em dispersões aquosas de polímeros insolúveis em água úteis como tintas, selantes, etc. Assim, é inesperado que um revestimento de liberação controlada para uma forma de dosagem pode ser produzido a partir de uma dispersão de etilcelulose utilizando um agente de coalescência que é um éster orgânico que tem um valor de HLB de 3-8.

SUMARIO DA INVENÇÃO

[0009] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de fabricação de uma forma de dosagem sólida de liberação controlada compreendendo a aplicação de uma suspensão aquosa que compreende (i) água; (ii) etilcelulose; (iii) um tensoativo iônico; e (iv) um agente de coalescência que é um éster orgânico que tem um valor de HLB de 3 a 8; a um núcleo sólido compreendendo um ingrediente ativo, para formar um revestimento.

[0010] Em outro aspecto, esta invenção é dirigida a uma forma de dosagem sólida de liberação controlada produzida por tal processo.

[0011] Em ainda outro aspecto, a presente invenção é dirigida a uma composição de suspensão aquosa apropriada para produzir um revestimento de liberação controlada compreendendo: (a) água; (b) etilcelulose; (c) um tensoativo iônico; e (d) um agente de coalescência que é um éster orgânico que tem um valor de HLB de 3-8.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0012] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de fabricação de uma forma de dosagem sólida de liberação controlada compreendendo a aplicação de uma suspensão aquosa que compreende (i) água; (Ii) etilcelulose; (Iii) um tensoativo iônico; e (iv) um agente de coalescência que é um éster orgânico que tem um valor de HLB de 3 a 8; a um núcleo sólido compreendendo um ingrediente ativo, para formar um revestimento.

[0013] Liberação imediata de fármaco é muitas vezes considerada como superior a 85% do fármaco liberado em menos de 15 minutos, quando medida in vitro utilizando o Dispositivo 2 (Aparelho Paddle), de acordo com o processo especificado na Convenção Parmacopeial Estados Unidos ("USP") , Capítulo Geral <711> Dissolução. A liberação controlada, tal como aqui utilizado, engloba qualquer perfil de liberação que não está de liberação imediata e inclui menos do que 85% do fármaco liberado em mais do que 15 minutos e 100% de fármaco liberado em, por exemplo, 2 horas, 4 horas, 6 horas ou em qualquer lugar de 8 a 12 horas ou mais, todos tal como medido de acordo com o protocolo USP já referido. A liberação controlada, tal como aqui utilizado, significa liberação sustentada e de liberação prolongada.

[0014] O núcleo sólido empregue na prática da presente invenção compreende um ingrediente ativo e pode ser na forma de um grânulo, um comprimido, ou qualquer outra forma de dosagem sólida convencional. Entre as formas que podem ser revestidas são camadas não iguais com o fármaco, os grânulos de celulose microcristalina, e os grânulos preparados por extrusão/esferonização. Quando o revestimento de liberação controlada da presente invenção é para ser aplicado a comprimidos, o núcleo do comprimido pode compreender o ingrediente ativo juntamente com qualquer material de enchimento farmacêutico inerte aceito farmaceuticamente (diluente), incluindo, mas não limitado a sacarose, dextrose, lactose, celulose microcristalina, xilitol, frutose, sorbitol, misturas destes e similares. Além disso, uma quantidade eficaz de qualquer lubrificante farmacêutico geralmente aceito, incluindo sabões de cálcio ou magnésio poderão ser adicionados aos ingredientes acima mencionados do excipiente antes da compressão dos ingredientes do núcleo do comprimido. O mais preferido é o estearato de magnésio em uma quantidade de cerca de 0,5-3% em peso da forma de dosagem sólida.

[0015] O ingrediente ativo pode compreender qualquer ingrediente ativo farmaceuticamente, terapeuticamente ou neutraceuticamente que é vantajosamente utilizado em uma composição de liberação controlada. Os ingredientes ativos que podem ser utilizados nas composições da presente invenção incluem ambos os compostos insolúveis em água e solúveis em água. Os exemplos ilustrativos, não limitativos de princípios ativos que podem ser empregues incluem anti-histamínicos (por exemplo, dimenidrinato, difenidramina, clorfeniramina e maleato de dexclorfeniramina), analgésicos (por exemplo, aspirina, codeína, morfina, dihidromorfona, oxicodona, etc), agentes anti-inflamatórios (por exemplo, naproxina, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina, sulindac), gastro intestinais e anti-eméticos (por exemplo, metoclopramida), anti-epilépticos (por exemplo, fenitoína, meprobamato e nitrezepam), vasodilatadores (por exemplo, nifedipina, papaverina, diltiazem e nicardirina), anti-tússicos, agentes e expectorantes (por exemplo, fosfato de codeína), anti-asmáticos (por exemplo teofilina), anti-espasmódicos (por exemplo, atropina, escopolamina), hormônios (por exemplo, insulina, leparin), diuréticos (por exemplo, ácido eltacrymic, bendrofluazida), anti-hipotensivos (por exemplo, propranolol, clonidina), broncodilatadores (por exemplo, albuterol), esteróides anti-inflamatórios (por exemplo, hidrocortisona, triamcinolona, prednisona), antibióticos (por exemplo, tetraciclina), anti-hemorroidais, hipnóticos, psicotrópicos, antidiarreicos, mucolíticos, sedativos, descongestionantes, laxantes, antiácidos, vitaminas, estimulantes (incluindo supressores de apetite tais como fenilpropanolamina). A lista acima não pretende ser exclusiva.

[0016] As suspensões aquosas da presente invenção, que são adequadas para a produção de um revestimento de liberação controlada e que são empregues no processo da presente invenção, compreendem etilcelulose; um tensoativo iônico; e um agente de coalescência que é um éster orgânico de um valor de HLB de 3-8.

[0017] Dispersões aquosas típicas podem conter de 20-40 por cento em peso de etilcelulose. Dispersões aquosas comercialmente disponíveis de etilcelulose são, por exemplo, disponíveis a partir de FMC Corporation e vendido sob o nome de Aquacoat ECD e de Colorcon vendido sob o nome Surelease®. Aquacoat® ECD é uma dispersão aquosa contendo 24,5% -29,5% em peso de etilcelulose, 0,9-1,7% em peso de lauril sulfato de sódio e 1,7-3,3% em peso de álcool cetílico.

[0018] O agente de coalescência utilizado na presente invenção possui um valor de HLB compreendido entre 3 e 8. De preferência, o agente de coalescência possui um valor de HLB de 3,5 a 7, mais preferencialmente o agente de coalescência possui um valor de HLB de 4 a 5. O termo "Valor de HLB" refere-se ao equilíbrio hidrófilo lipófilo das moléculas anfifílicas que contêm ambos os tais grupos. O valor de balanço lipofílico e hidrofílico (HLB) é usado como uma medida da proporção desses grupos. Valores de HLB são calculados para moléculas não iônicas, que valores variam de 0-20.

[0019] Os compostos com um valor de HLB superior a 10 têm uma afinidade para água (hidrofílica); e aqueles com um valor de HLB inferior a 10 têm uma afinidade de óleo (lipofílica). Tensoativos iônicos foram recentemente atribuídos valores relativos de HLB, permitindo que a faixa de números de estender a 60.

[0020] O agente de coalescência empregue na prática da presente invenção é tipicamente um éster orgânico que tem a fórmula RCOOR1 em que R é um radical hidrocarboneto C5-C17, e R1 é um radical orgânico tendo hidrofilicidade suficiente de tal modo que o referido éster possui um valor de HLB de 3 a 8. R pode ser alifático ou compreendem um grupo aromático, e pode ser saturado ou insaturado. De preferência, R é um radical hidrocarboneto alifático C5-C17 saturado ou insaturado. Como é aqui empregue, o termo "grupo orgânico" refere-se a uma porção baseada em carbono que pode ser substituído com um ou mais átomos de hidrogênio, oxigênio, enxofre ou átomos de nitrogênio.

[0021] Uma classe de agentes coalescentes preferidos são os monoésteres de propileno glicol de fórmula RCOOCH2CH(CH3)OH em que R é um radical de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado C5-C17. Os agentes coalescentes preferidos deste tipo incluem o propileno glicol e monocaprilato de propilenoglicol monolaurato, com propileno glicol monolaurato sendo particularmente preferido.

[0022] Como uma questão prática, quando um monoéster de propileno glicol é empregue, tal composto é tipicamente em uma mistura com o seu diéster correspondente. De um modo preferido, quando o agente de coalescência compreende monolaurato de propileno glicol tal mistura contém, pelo menos, 40% em peso do monoéster; mais preferencialmente, tal mistura contém, pelo menos, 90% em peso do monoéster.

[0023] Uma segunda classe de agentes coalescentes preferidos são os ésteres de sorbitano, em que R é um hidrocarboneto alifático C5-C17 saturado ou insaturado, em especial mono-oleato de sorbitano.

[0024] O agente de coalescência está normalmente presente em uma quantidade entre 4% e 30%, de preferência entre 9% e 15%, em peso, com base no peso total de polímero de etilcelulose.

[0025] O agente tensioativo empregue em tais suspensões aquosas pode ser qualquer tensoativo iônico que é farmaceuticamente aceitável e que mantenha de forma eficaz a estabilidade da dispersão durante o armazenamento. Embora tal tensioativo pode ser um tensioativo catiônico ou um aniônico, normalmente um tensioativo aniônico é empregue. Ilustrativos de agentes tensioativos aniônicos que podem ser empregues encontram-se os sabões de metais alcalinos e de amônio (por exemplo, sais de sódio, potássio ou de amônio de ácidos graxos de cadeia longa, tais como ácidos oleico, esteárico e ácido ricinoleico); sabões de metal divalente e trivalente; sabões de amina; sulfatos de alquila; e fosfatos de alquila. Ver P. Muthuprasana et al; Aplicações básicas e potenciais de tensoativos - A Review, Int. J. PharmaTech. Res. 2009, 1 (4). Os agentes tensioativos preferidos incluem sulfatos de alquila, sendo o lauril sulfato de sódio particularmente preferido.

[0026] O tensoativo é utilizado em quantidades suficientes para manter a estabilidade da suspensão, e compreende, tipicamente, entre 0,2% e 2%, de preferência entre 0,9% e 1,7%, em peso, com base no peso total da suspensão.

[0027] É preferido que a composição de revestimento aquosa de polímero utilizado na presente invenção inclui uma quantidade eficaz de um agente plastificante adequado, uma vez que se verificou que a utilização de um plastificante, com a dispersão aquosa irá melhorar ainda mais as propriedades físicas do filme. Exemplos de plastificantes adequados incluem plastificantes insolúveis em água, tais como sebacato de dibutila, ftalato de dietila, citrato de trietila, citrato de tributila, propileno glicol, polietileno-glicol e triacetina, embora seja possível que outros plastificantes insolúveis em água (tais como monoglicerídeos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de rícino, etc.) podem ser usados. O citrato de trietila é um plastificante especialmente preferido. O plastificante está tipicamente presente em uma quantidade entre 15% e 40%, de preferência entre 20% e 30%, em peso, com base no peso total de polímero de etilcelulose.

[0028] As suspensões aquosas empregues na prática da presente invenção contêm preferencialmente, em adição ao formador de filme, plastificante, e sistema de solvente (isto é, água), um corante para proporcionar elegância e distinção ao produto. A cor pode ser adicionada à solução do agente ativo terapeuticamente em vez de, ou em adição à composição de revestimento aquoso de polímero. Por exemplo, a cor pode ser adicionada à dispersão de etilcelulose Aquacoat® ECD através da utilização de álcool ou dispersões de cor a base de propilenoglicol, lacas de alumínio moídas e opacificantes tal como o dióxido de titânio, adicionando cor com corte, a uma solução de polímero solúvel em água e, em seguida, utilizando baixo cisalhamento ao adicionar à dispersão plastificado etilcelulose Aquacoat® ECD. Alternativamente, pode ser utilizado qualquer método adequado de proporcionar cor às formulações da presente invenção.

[0029] As suspensões aquosas podem ser aplicadas ao material do núcleo sólido empregando bem conhecido de um perito na arte. Assim, a suspensão aquosa pode ser revestida sobre esferas empregando um revestidor de leito fluidizado por pulverização de fundo com uma inserção de Wurster. Topo de pulverização e pulverização tangencial leitos fluidizados e panelas de revestimento modificados podem também ser utilizados para o revestimento do grânulo. Bandejas de revestimento convencionais e ventiladas na lateral podem ser utilizadas para revestimento de comprimidos.

[0030] É essencial que as partículas de látex ou pseudo-látex não se agreguem, floculem ou coagulem na dispersão, antes ou durante a aplicação, por exemplo, através de pulverização ou de fluidização para o substrato, como frouxamente- embalado ou partículas aderentes resistentes a forças capilares perturbando o mecanismo de formação de filme que depende do estreito empacotamento das partículas na superfície do substrato seguido por sinterização ou aglomerando-se em um filme coerente.

[0031] As formas de dosagem sólidas da presente invenção são formadas por revestimento do núcleo sólido com a dispersão aquosa, como é descrito acima. A suspensão aquosa é aplicada em uma quantidade de tal modo que é obtido um revestimento que tem a taxa de liberação desejada. Esta espessura do revestimento é selecionada com base em uma série de fatores, incluindo o ingrediente ativo em particular envolvido, a taxa de liberação desejada, o tamanho de partícula e forma do substrato não revestido, a lisura da sua superfície e semelhantes. Em geral, a espessura do filme formado deve ser de 5 microns ou superior. Filmes inferiores a 5 microns de espessura podem ter uma resistência e integridade de filme insuficientes e isso pode fazer com que as propriedades do filme mudam ao longo do tempo. Embora não haja nenhum limite superior específico, quando o filme é demasiado espesso a taxa de liberação pode ser excessivamente retardada. Tipicamente, o revestimento será compreendido entre 50 e 250 μm de espessura.

[0032] A suspensão aquosa empregue na prática da presente invenção forma uma forma de dosagem de liberação controlada eficaz, sem qualquer exigência de umidade específica ou passo de aquecimento adicional, embora tais condições/etapa podem ser empregues se desejado.

[0033] É para ser entendido que cada componente, composto, substituinte, ou parâmetro aqui divulgado é para ser interpretado como sendo descrito para utilização isoladamente ou em combinação com um ou mais de cada um e de todos os outros componentes, composto, substituinte, ou parâmetro aqui divulgado.

[0034] É também para ser entendido que cada quantidade/valor ou intervalo de quantidades/valores para cada componente, composto, substituinte, ou parâmetro aqui divulgado é para ser interpretado como sendo também divulgado em combinação com cada valor/valor ou intervalo de quantidades/valores divulgados por qualquer outro componente(s), os composto(s), substituinte(s), ou parâmetro(s) aqui divulgado e que qualquer combinação de quantidades/valores ou faixas de quantidades/valores para dois ou mais componente(s), composto(s), substituinte(s), ou parâmetros aqui divulgados, assim, são também divulgados em combinação uns com os outros para os efeitos da presente descrição.

[0035] É ainda entendido que cada limite inferior de cada faixa aqui divulgada é para ser interpretado como divulgado em combinação com cada limite superior de cada faixa aqui divulgados para o mesmo componente, composto, substituinte ou parâmetro. Assim, uma comunicação de duas cadeias deve ser interpretada como uma divulgação de quatro faixas de derivados através da combinação de cada limite inferior de cada intervalo com cada limite superior de cada intervalo. Uma divulgação de três faixas, deve ser interpretada como uma divulgação de nove intervalos derivados através da combinação de cada um limite inferior de cada intervalo com cada limite superior de cada faixa, etc. Além disso, as quantidades específicas/valores de um componente, composto, substituinte, ou parâmetro divulgados na descrição ou um exemplo é para ser interpretado como uma divulgação de qualquer um menor ou um limite superior de um intervalo e, portanto, pode ser combinado com qualquer outro limite inferior ou superior de um intervalo ou valor/valor específico para o mesmo componente, composto, substituinte, ou parâmetro disposto em outras partes da aplicação para formar um intervalo para esse componente, o composto, substituinte, ou parâmetro.

EXEMPLOS

[0036] Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar a invenção de acordo com os princípios da presente invenção, mas não são para ser interpretados como limitando a invenção de qualquer forma, exceto quando indicado nas reivindicações em anexo.

Exemplo 1 Efeito do Monoester de Propileno Glicol na Temperatura Mínima de Formação de Filme ("MFFT", do inglês Minimum Film Formation Temperature)

[0037] Várias suspensões aquosas baseadas em AquaCoat ECD-30 foram preparadas por adição do agente de coalescência em peso indicados na Tabela 1 abaixo (com base no peso dos sólidos de etilcelulose), juntamente com 24% em peso de citrato de trietila ("TEC") (com base no peso do polímero de etilcelulose). Foi adicionada água deionizada para diluir a suspensão a 15% de sólidos.

[0038] O MFFT dessas suspensões foi testado com modelo de barra de MFFT 90. A barra de MFFT foi predefinida e a faixa de temperatura desejada foi selecionada dependendo do valor de MFFT previsto. Ranges 3 (5°C a 18°C), 4 (15°C-33°C) ou o intervalo de 5 (23°C a 50°C) foram utilizados neste estudo. A formulação foi aplicada usando um aplicador de cubo 400 micron a partir do lado quente para o lado frio, e o valor de MFFT foi lida após o filme foi formado.

[0039] Foram avaliados os seguintes agentes de coalescência: PGML - monolaurato de propilenoglicol; Lauroglycol ™ 90 (Gattefosse) (HLB 4,3) PGMC - monocaprilato de propilenoglicol; Capryol 90 ™ (Gattefosse) (HLB 6) PGML/PGDL - uma mistura contendo 51,5% de monolaurato de propileno glicol e 48,5% de dilaurato de propileno glicol.

[0040] Os resultados de tais testes estão resumidos na Tabela 1 abaixo. Tabela 1

[0041] Os dados acima indicam que todas as três suspensões que compreendiam um agente de coalescência, compreendendo um monoéster de propilenoglicol exibiram uma MFFT reduzida. As formulações eram homogêneas e produziu um filme liso, quando aplicado a uma temperatura superior do que a MFFT.

Exemplo 2 Efeito de outros produtos químicos similares em MFFT

[0042] Empregando-se o processo do Exemplo 1, prepararam-se várias suspensões utilizando compostos semelhantes como agentes coalescentes. Tais compostos foram adicionados a uma taxa de 9% em peso (com base no peso dos sólidos de etilcelulose). Os compostos avaliados foram PGDL (propilenoglicol dilaurato; HLB 2)), GMC (monocaprilato glicerila, HLB 8,3), GML (gliceril monooleato, HLB de 2,8) e TGDS (triglicerol diisosterarato de HLB de 10-13). Enquanto PGDL não efetivamente diminuem a MFFT da formulação, GMC, GML e TGDS não têm boa compatibilidade com a formulação. Resíduo pegajoso foi encontrado na formulação, mesmo depois de misturar durante tempo prolongado. O filme na barra de MFFT não era liso ou transparente.

Exemplo 3 Efeito da PGML em Taxa de liberação de teofilina

[0043] Pelotas de teofilina (70% de teofilina; Spansules Pharmatech) foram revestidas com 24% TEC plastificado formulações de revestimento Aquacoat ECD com ou sem agentes coalescentes. O nível de utilização do TCE foi baseado no peso do polímero de etilcelulose. KolliCoat® IR foi usado como formador de poros. O KolliCoat® IR: proporção em peso de etilcelulose foi mantida a 15/85. O PGML foi adicionado ao Aquacoat ECD-30, quando as formulações de revestimento foram feitas.

[0044] As condições do processo de revestimento foram a temperatura de entrada de 65°C, velocidade de pulverização de 10,0 g/min, ponto de orvalho 10°C, fluxo de ar de 65 m/h, pressão de atomização 2,0 bar. As condições de revestimento foram os mesmos com ou sem agente de coalescência. Embora a formulação 8,9% PGML foi revestida sobre pelotas de teofilina sem quaisquer observações anormais, 27% PGML formulação teve alguma pegajosidade durante o processo de revestimento.

[0045] O perfil de dissolução das pelotas foi medido com um aparelho USP 1 com 100 rpm e velocidade de agitação de 900 mL de volume em tampão fosfato 0,05 M a pH 7,5 com absorvência de UV a 271 nm. A Tabela 2 mostra o perfil de dissolução de teofilina das pelotas não curadas (sem pós-cura) e pelotas curadas (pós-cura a 60 °C durante 2 horas sob 75% de umidade relativa).

[0046] Especificamente, a percentagem de fármaco liberada a partir das pelotas está listada. Tabela 2. Efeito de PGML na taxa de dissolução de teofilina*

Tabela 2 - continua

*Porcentagem média de liberação ± S.D. (n = 3) ** Pegajosidade observada durante o revestimento

[0047] Os resultados acima indicam que as composições da presente invenção exibem propriedades de liberação controlada desejáveis, sem a necessidade de uma elevada umidade e/ou de cura de elevada temperatura.

Exemplo 4 Efeito de sorbitano na taxa de liberação de teofilina

[0048] Empregando-se o processo e os materiais do Exemplo 3, os comprimidos foram produzidos compreendendo 12% mono-oleato de sorbitano como o agente de coalescência (em vez de PGML). A percentagem de fármaco liberada tanto para não curada e curada (60°C durante 2 horas) foi medida como descrito no Exemplo 3. Os resultados de tais testes estão resumidos na Tabela 3. Tabela 3 A média percentual de liberação ± S.D. (n = 3)

[0049] Os resultados acima indicam que as composições da presente invenção exibem propriedades de liberação controlada desejáveis, sem a necessidade de uma elevada umidade e/ou de cura de elevada temperatura.

Exemplo 5 Efeito de PGML na taxa de liberação de diltiazem

[0050] Pelotas de diltiazem HC1 (60% diltiazem HCL; Ria Internacional) foram revestidas com Aquacoat® ECD com ou sem agentes coalescentes e plastificado com TEC 24% com base nos sólidos de etilcelulose. As condições do processo de revestimento foram a temperatura de entrada de 65°C, velocidade de pulverização de 10,0 g/min, ponto de orvalho 10°C, fluxo de ar de 65 m/h, pressão de atomização 2,0 bar. Pelotas revestidas foram curadas a 60°C durante 2 horas sem controle de umidade. A temperatura de entrada foi reduzida para 50°C-55°C para evitar a aderência quando foi usada elevada quantidade de agente de coalescência. O perfil de dissolução de pelotas de diltiazem HCl foi medido com um aparelho USP com 100 rpm e velocidade de agitação de 900 mL de volume em água deionizada com absorvência de UV a 237 nm. Os resultados de tais testes estão resumidos na Tabela 4 a seguir: Tabela 4. Efeito da PGML na taxa de liberação de HCl Diltiazem *

*Percentual médio de liberação ± S. D. (n = 3)

[0051] Os resultados acima indicam que as composições da presente invenção exibem propriedades de liberação controlada desejáveis, sem a necessidade de uma elevada umidade e/ou de cura de elevada temperatura.

Exemplo 6 Efeito do monooleato de sorbitano na taxa de liberação de diltiazem

[0052] As pelotas foram produzidas utilizando o processo e os materiais descritos no Exemplo 5, exceto que o monooleato de sorbitano a 12% foi utilizado como o agente de coalescência (em vez de PGML). A percentagem de fármaco liberada tanto para não curada e curada (60°C durante 2 horas, e a 60°C durante 2 horas a 75% de umidade relativa) foi medida como descrito no Exemplo 5. Os resultados de tais testes estão resumidos na Tabela 5 abaixo. Tabela 5 A média percentual de lançamento ± S.D. (N = 3)

Exemplo 7 Efeito de monolaurato de propileno-glicol e a mistura de dilaurato na taxa de liberação de teofilina

[0053] O processo do Exemplo 3 foi repetido com exceção de uma mistura de PGML e PGDL (Propileno glicol dilaurato) compreende 51,5 por cento em peso de PGML e 48,5 por cento em peso de PGDL foi usada em vez de PGML, que contém cerca de 94 por cento em peso de PGML. O peso total de PGML e PGDL empregado foi de 8,9% com base no teor de etilcelulose. Os resultados desta avaliação são resumidos na Tabela 6 abaixo. Tabela 6. Efeito de PGML e PGDL com a teofilina perfil de dissolução *

*Percentual médio de liberação ± S. D. (n = 3)

[0054] Os resultados acima demonstram que a mistura 51,5%/48,5% PGML/PGDL funcionou bem.

Exemplo 8 Efeito de PGMC na taxa de liberação de teofilina

[0055] O processo do Exemplo 3 foi realizado com monocaprilato de propilenoglicol (PGMC) em vez de PGML. Os resultados de tais avaliações estão resumidos na Tabela 7. Tabela 7. Efeito de PGMC na taxa de liberação de teofilina*

*Percentual médio de liberação ± S. D. (n = 3)

[0056] Os resultados acima demonstram que PGMC foi capaz de melhorar a coalescência das formulações de DPI e resultou resultados aceitáveis, como revestimentos de liberação controlada sem qualquer outro processo de cura.

Exemplo 9 Estabilidade da Mistura de ECD-30 com PGML

[0057] Aquacoat ECD-30 foi misturado com 8,9% PGML (com base no peso de sólidos de etilcelulose da dispersão) e envelhecida durante 3 meses em condições ambiente (20-25°C) e condições de elevadas (40°C; 75% de RH). Depois de tal armazenamento, foram adicionados TCE e outros ingredientes e a mistura diluída para uma concentração de sólidos de 15%. Pelotas de teofilina revestidos e formas de dosagem sólidas resultantes foram avaliadas de acordo com os procedimentos apresentados no Exemplo 3. Os resultados desta avaliação são resumidos na Tabela 8. Tabela 8

*Percentual médio de liberação ± S. D. (n = 3)

[0058] Os resultados acima mostram que as suspensões aquosas da presente invenção são estáveis em armazenagem durante períodos de tempo prolongados, mesmo sob condições de temperatura elevada e umidade elevada.

Claims

1. Método para produzir uma forma de dosagem sólida de liberação controlada, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar uma suspensão aquosa compreendendo (i) água; (ii) etilcelulose; (iii) um tensoativo iônico; e (iv) um agente de coalescência que é um éster orgânico tendo um valor HLB de 3 a 8; a um núcleo sólido compreendendo um ingrediente ativo para formar um revestimento sem a necessidade de elevada umidade ou cura a elevada temperatura.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de coalescência tem um Valor HLB de 4 a 5.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente de coalescência é selecionado do grupo consistindo em ésteres de sorbitano e monoésteres de propileno glicol.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o agente de coalescência é selecionado do grupo consistindo em monolaurato de propileno glicol, monooleato de sorbitano e monocaprilato de propilenoglicol.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agente de coalescência está presente em uma quantidade entre 4% e 30% em peso, com base no peso total de etilcelulose.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é um tensoativo aniônico.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a suspensão aquosa ainda compreende um plastificante.

8. Forma de dosagem sólida caracterizada pelo fato de que é produzida pelo método, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

9. Composição de suspensão aquosa adequada para produzir, sem a necessidade de elevada umidade ou cura a elevada temperatura, um revestimento de liberação controlada, caracterizada pelo fato de que compreende: a) água; b) etilcelulose; c) um tensoativo iônico; e d) um agente de coalescência que é um éster orgânico em valor HLB de 3 a 8.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o agente de coalescência tem um Valor HLB de 4 a 5.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o agente de coalescência é selecionado do grupo consistindo em ésteres de sorbitano e monoésteres de propileno glicol.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o agente de coalescência é selecionado do grupo consistindo em monolaurato de propileno glicol, monooleato de sorbitano e monocaprilato de propilenoglicol.

13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizada pelo fato de que o agente de coalescência está presente em uma quantidade de entre 4% e 30% em peso, com base no peso total de etilcelulose.

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é um tensoativo anônico.

15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizada pelo fato de que a suspensão aquosa ainda compreende um plastificante.