JP6616780B2

JP6616780B2 - 放出制御組成物及び方法

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Publication number: JP6616780B2
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Inventors: エスヤン、フイ; マ、フア; ストークス、ケビン
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Priority date: 2014-03-11
Filing date: 2015-03-04
Publication date: 2019-12-04
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Description

１つの態様では、本発明は、エチルセルロースコーティング層を有する放出制御固体剤形を製造する方法に向けられ、この層は３から８のＨＬＢ値を有する有機エステルである融合助剤（ｃｏａｌｅｓｃｉｎｇａｇｅｎｔ）を含む。そのような融合助剤の使用は、コーティングプロセス後の更なる硬化工程を必要とせずに効果的な放出制御コーティングの形成を可能とする。他の態様では、この発明は、製造されるコーティングされた剤形だけでなく、そのような方法において有益な水性分散液にも関する。

放出制御剤形は、即時放出剤形の投与と比較すると、剤形の投与後に長時間の薬理作用を提供するように設計される。このような持続的な応答は、即時放出及び短時間作用の製品では得られない多くの固有の治療上の利点を与える。

当該技術分野で知られている放出制御剤形は、コーティングされたビーズ、ペレット又は球状体、コーティングされたカプセル、コーティングされたタブレット及びイオン交換樹脂を含み、活性薬剤の徐放はコーティング層又はマトリックス製剤を通した活性薬剤の浸透を介して実現され、薬剤の放出を遅くする。

全ての放出制御剤形の本質的な特徴は剤形の安定性である。医薬剤形の安定性は、特定の一連の条件下での特定の容器内の貯蔵の間における、その物理的、化学的、微生物学的、治療学的、薬学的及び毒物学的特性の恒常性を示す。安定性試験は、新薬承認申請（ＮｅｗＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）（ＮＤＡｓ）及び新薬治験許可申請（ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＮｅｗＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）（ＩＮＤｓ）だけでなく、Ｕ．Ｓ．Ｐ．の適正製造基準（ＧｏｏｄＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇＰｒａｃｔｉｃｅｓ）（ＧＭＰｓ）でも必要とされる。

疎水性ポリマーは、放出制御剤形の開発のために、タブレット、カプセル、坐薬、球状体、ビーズ又はマイクロスフィアをコーティングするフィルム形成剤として使用されてきた。従来技術では、これらの疎水性コーティングは、有機溶液、擬似ラテックス又は懸濁液の形態中で製剤化されることが知られている。これらのポリマーの大部分は水に不溶性であるので、有機溶媒中のポリマー溶液を（ビーズ又はタブレット等の）個々の薬剤形態上に噴霧して、溶媒はコーティングプロセスの間に蒸発させる。しかし、蒸発した溶媒は環境汚染問題をもたらす。加えて、有機溶媒を用いたコーティング製剤は、燃焼性、発がん性及び安全性に関して固有の問題を有する。

これらの理由から、放出制御製剤を調製するためには、不溶性ポリマーのラテックス又は擬似ラテックスをベースとする水性ポリマーコーティング組成物を使用することが望ましい。望ましい放出制御コーティングを製造するためにうまく用いられるラテックスの中には、エチルセルロースをベースとするものがある。しかし、このようなエチルセルロースコーティングの貯蔵安定性を高めるために、望ましくは追加のプロセス工程が使用される。従って、例えば、特許文献１（Ｌｉら）には、エチルセルロース又は類似のポリマー材料の水性分散液から製造されたコーティングの貯蔵安定性は、高湿度下でコア基板をコーティングして、その後加熱処理工程を用いて乾燥させるプロセスによって向上され得ることが記載されている。このプロセスは望ましい放出制御コーティングを作り出すが、特殊な機器の使用及び／又は監視を必要として製造時間を増加させる追加プロセス（加熱）工程の使用を必要とし得る。従って、当該プロセスがそのような特定の機器の使用及び／又はそのような追加のプロセス工程の実行を必要としない、エチルセルロースの水性分散液からの効果的な放出制御コーティングの製造方法を有することが望まれる。

融合助剤はしばしば封止剤及び塗料の製造に使用されるが、そのような製剤から得られるコーティングは一般的に不浸透性となるように設計される。従って、例えば、特許文献２（Ｑｕｉｎｎ）には、（エチルセルロースを含む）水性ポリマー分散液をベースとした不浸透性コーティング又はフィルムの形成に適した組成物が記載されており、この分散液は、プロピレングリコールモノステアレート等の融合助剤を任意に含み得る。やや同様のものでは、特許文献３（Ｌｙｎｃｈら）には、塗料、封止剤等に有用な、水不溶性ポリマーの水性分散液中における融合助剤としてのエチレングリコール及び／又は（プロピレングリコールモノラウレートを含む）プロピレングリコールの特定の脂肪酸エステルの使用について記載されている。このように、３から８のＨＬＢ値を有する有機エステルである融合助剤を使用するエチルセルロース分散液から剤形のための放出制御コーティングが製造され得るということは予想し得ないことである。

米国特許第７８２９１４８号明細書米国特許第４６２９７５３号明細書米国特許第８１５３７０７号明細書

１つの態様では、本発明は、放出制御固体剤形を製造する方法に関し、この方法は、（ｉ）水、（ｉｉ）エチルセルロース、（ｉｉｉ）イオン性界面活性剤、及び、（ｉｖ）３から８のＨＬＢ値を有する有機エステルである融合助剤を含む水性懸濁液を、コーティングを形成するように、活性成分を含む固体コア（ｓｏｌｉｄｃｏｒｅ）に適用することを含む。

別の態様では、この発明は、そのようなプロセスにより製造される、放出制御固体剤形に関する。

また別の態様では、本発明は、放出制御コーティングを製造するのに適した水性懸濁液組成物に関し、この組成物は、（ａ）水、（ｂ）エチルセルロース、（ｃ）イオン性界面活性剤、及び、（ｉｖ）３から８のＨＬＢ値を有する有機エステルである融合助剤、を含む。

１つの態様では、本発明は、放出制御固体剤形を製造する方法に関し、この方法は、（ｉ）水、（ｉｉ）エチルセルロース、（ｉｉｉ）イオン性界面活性剤、及び、（ｉｖ）３から８のＨＬＢ値を有する有機エステルである融合助剤を含む水性懸濁液を、コーティングを形成するように、活性成分を含む固体コアに適用することを含む。

米国薬局方協会（ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰａｒｍａｃｏｐｅｉａｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）（“ＵＳＰ”）一般章＜７１１＞溶解（ＧｅｎｅｒａｌＣｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）で特定されているプロセスに従って装置２（ＰａｄｄｌｅＡｐｐａｒａｔｕｓ）を用いてｉｎｖｉｔｒｏで測定した時、薬剤の即時放出は、１５分未満において薬剤の８５％より多くが放出されるものと多くの場合みなされる。ここで使用される放出制御とは、即時放出ではない任意の放出プロファイルを包含し、並びに、上記のＵＳＰプロトコルに従って測定された場合、１５分より長い時間における８５％未満の薬剤放出、及び、例えば２時間、４時間、６時間若しくは８から１２時間の任意の時間又はそれより長い時間全てにおける１００％の薬剤放出を含む。ここで使用される放出制御は、持続放出及び徐放出を意味する。

本発明の実施に使用される固体コアは活性成分を含み、ビース、タブレット又は任意の他の従来の固体剤形の形態であり得る。コーティングされ得る形態の中には、ノンパレル（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ）層薬剤、微結晶性セルロースビーズ及び押し出し加工／球形化により調製されたビーズがある。本発明の放出制御コーティングがタブレットに適用される場合、タブレットコアは、任意の薬学的に許容される不活性医薬充填剤（希釈剤）材料と共に、活性成分を含み得る。この材料は、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶性セルロース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール及びそれらの混合物等を含むが、これらに限定されない。また、カルシウム又はマグネシウム石鹸を含む任意の一般的に許容される薬学的潤滑剤の有効量を、タブレットコア成分の圧縮前の上述の賦形剤の成分に添加してもよい。最も好ましくは、固体剤形の約０．５重量％から３重量％の量におけるステアリン酸マグネシウムである。

活性成分は、放出制御組成物中で有益に使用される任意の薬学的、治療学的又は栄養補助的な活性成分を含んでもよい。本発明の組成物中に使用され得る活性成分は、水溶性及び水不溶性化合物の両方を含む。実例として、使用され得る活性成分の非限定的な実施例は、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びデクスクロルフェニラミンマレエート）、鎮痛剤（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルフォン、オキシコドン等）、抗炎症剤（例えば、ナプロキシン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、スリンダク）、胃腸剤及び制吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、メプロバメート及びニトラゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム及びニカルジリン）、鎮咳剤及び去痰剤（例えば、コデインホスフェート）、抗喘息剤（例えば、テオフィリン）、抗痙攣剤（例えば、アトロピン、スコポラミン）、ホルモン（例えば、インスリン、レパリン）、利尿剤（例えば、エルタクリミン酸、ベンドロフルアジド）、抗降圧剤（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、抗炎症性ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、痔疾用剤、睡眠剤、向精神剤、止瀉剤、粘液溶解剤、鎮静剤、充血抑止剤、緩下剤、制酸剤、ビタミン、（フェニルプロパノールアミン等の食欲抑制剤を含む）刺激剤を含む。上記のリストは他の活性成分を除外することを意図していない。

放出制御コーティングを製造するために適しておりこの発明のプロセスで使用される本発明の水性懸濁液は、エチルセルロース、イオン性界面活性剤、及び、３から８のＨＬＢ値の有機エステルである融合助剤を含む。

典型的な水性分散液は、２０重量％から４０重量％のエチルセルロースを含み得る。市販のエチルセルロースの水性分散液は、例えば、エフエムシーコーポレーションからアクアコート（登録商標）ＥＣＤの名称で販売されているものが利用可能であり、カラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）からシュアリース（登録商標）の名称で販売されているものが利用可能である。アクアコート（登録商標）ＥＣＤは、２４．５重量％から２９．５重量％のエチルセルロース、０．９重量％から１．７重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び１．７重量％から３．３重量％のセチルアルコールを含む水性分散液である。

本発明で用いられる融合助剤は３から８のＨＬＢ値を有する。好ましくは、融合助剤は３．５から７のＨＬＢ値を有し、最も好ましくは、融合助剤は４から５のＨＬＢ値を有する。“ＨＬＢ値”の用語は、親水性と親油性の両方の基を含む両親媒性分子の親水性−親油性バランスを示す。親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値は、これらの基の比率の尺度として使用される。ＨＬＢ値は非イオン性分子について算出され、その値は０から２０の範囲となる。１０より上のＨＬＢ値を有する化合物は水に親和性を有し（親水性）、１０より下のＨＬＢ値を有するものは油の親和性（親油性）を有する。イオン性界面活性剤は最近相対的なＨＬＢ値が割り当てられ、数の範囲を６０まで広げることを可能にする。

本発明の実施に用いられる融合助剤は、典型的に、式ＲＣＯＯＲ^１を有する有機エステルであり、式中、ＲはＣ_５−Ｃ_１７の炭化水素部分であり、且つＲ^１は前記エステルが３から８のＨＬＢ値を有するのに十分な親水性を有する有機部分である。Ｒは脂肪族であっても又は芳香族基を含んでもよく、飽和又は不飽和であってもよい。好ましくは、ＲはＣ_５−Ｃ_１７の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素部分である。ここで使用される場合、“有機部分”の用語は、１又は複数の水素、酸素、硫黄又は窒素原子で置換されていてもよい炭素をベースとする部分を示す。

好ましい融合助剤の第１の種類は、式ＲＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨであり、式中、ＲはＣ_５−Ｃ_１７の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素部分であるプロピレングリコールモノエステルである。この類型の好ましい融合助剤は、プロピレングリコールモノカプリレート及びプロピレングリコールモノラウレートを含み、プロピレングリコールモノラウレートが特に好ましい。実際の手法として、プロピレングリコールモノエステルが使用される時、そのような化合物は典型的にその対応するジエステルとの混合物となっている。好ましくは、融合助剤がプロピレングリコールモノラウレートを含む時、そのような混合物は少なくとも４０重量％のモノエステルを含み、より好ましくはそのような混合物は少なくとも９０重量％のモノエステルを含む。

好ましい融合助剤の第２の種類は、式中、ＲがＣ_５−Ｃ_１７の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素であるソルビタンエステルであり、特にソルビタンモノオレエートである。

融合助剤は、典型的に、エチルセルロースポリマーの総重量に基づき、４重量％と３０重量％との間の量、好ましくは９重量％と１５重量％との間の量で存在する。

このような水性懸濁液中に用いられる界面活性剤は、薬学的に許容され、貯蔵間の分散液の安定性を効果的に維持する任意のイオン性界面活性剤であってもよい。そのような界面活性剤はカチオン性又はアニオン性界面活性剤であってもよいが、典型的にはアニオン性界面活性剤が使用される。使用され得るアニオン性界面活性剤の例は、アルカリ金属及びアンモニウム石鹸（例えば、オレイン酸、ステアリン酸及びリシノール酸等の長鎖脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩又はアンモニウム塩）、二価及び三価の金属石鹸、アミン石鹸、アルキルサルフェート、並びに、アルキルホスフェートを挙げることができる。Ｐ．ＭｕｔｈｕｐｒａｓａｎａらのＢａｓｉｃａｎｄＰｏｔｅｎｔｉａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＳｕｒｆａｃｔａｎｔｓ−ＡＲｅｖｉｅｗ，Ｉｎｔ．Ｊ．ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ．Ｒｅｓ．２００９，１（４）を参照されたい。好ましい界面活性剤はアルキルサルフェートを含み、ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい。

界面活性剤は、懸濁液の安定性を維持するために十分な量で使用され、典型的に、懸濁液の総重量に基づき、０．２重量％と２重量％との間、好ましくは０．９重量％と１．７重量％との間で含まれる。

水性分散液と一緒での可塑剤の使用がフィルムの物理的特性を更に改善し得ることが見出されているので、本発明に使用される水性ポリマーコーティング組成物は適切な可塑剤の有効量を含むことが好ましい。適切な可塑剤の例は、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びトリアセチン等の水不溶性の可塑剤を含むが、他の水不溶性の可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ヒマシ油等）が使用されることも可能である。トリエチルシトレートは特に好ましい可塑剤である。可塑剤は、典型的に、エチルセルロースポリマーの総重量に基づき、１５重量％と４０重量％との間の量、好ましくは２０重量％と３０重量％との間の量で存在する。

本発明の実施に使用される水性懸濁液は、フィルム形成剤、可塑剤及び溶媒系（即ち、水）に加えて、優雅さと製品の識別性を提供するために、好ましくは着色剤を含む。色は、治療上の活性成分の溶液に、水性ポリマーコーティング組成物の代わり、又は水性ポリマーコーティング組成物に加えて、添加されてもよい。例えば、水溶性ポリマー溶液に剪断しながら色を添加して、その後可塑化アクアコート（登録商標）ＥＣＤエチルセルロース分散液に追加する時に低剪断を利用することによって、アルコール又はプロピレングリコールをベースとする着色分散液、粉砕アルミニウムレーキ及び二酸化チタン等の乳白剤の使用を介して、アクアコート（登録商標）ＥＣＤエチルセルロース分散液に色を加えることができる。あるいは、本発明の製剤に色を提供する任意の適切な方法を用いてもよい。

水性懸濁液は、当業者に公知の機器を使用して固体コアに適用され得る。従って、水性懸濁液は、ウルスターインサートを備えたボトムスプレー流体床コーターを用いてビーズ上にコーティングされ得る。トップスプレー及びタンジェンシャルスプレー流体床並びに変性させたコーティングパンもまた、ビーズコーティングのために使用され得る。サイドベント及び従来のコーティングパンは、タブレットコーティングのために使用され得る。

毛管力に抵抗性がある緩く詰まった又は付着性の粒子は、焼結又は融合によるコヒーレントフィルムの形成が後に続く、基板表面上の粒子の最密充填に依存する、フィルム形成メカニズムを妨害するので、例えば、基板上での噴霧又は流動化による適用前又は適用間に、ラテックス又は擬似ラテックス粒子が、分散液中で凝集、凝結又は凝固しないことが重要である。

この発明の固体剤形は、上述したように、固体コアを水性分散液でコーティングすることにより形成される。水性懸濁液は、所望の放出速度を有するコーティングが得られるような量で適用される。このコーティング厚さは、関連する特定の活性成分、所望の放出速度、未コーティングの基板の粒子サイズ及び形状、その表面の平滑性等を含む、多数の要因に基づき選択される。一般的に、形成されるフィルムの厚さは５ミクロン以上であるべきである。５ミクロン未満の厚さのフィルムは、不十分なフィルム強度及び完全性を有することがあり、これはフィルム特性に経時的な変化を引き起こし得る。具体的な上限は無いが、フィルムが厚すぎる場合、放出速度は過度に遅くなり得る。典型的に、コーティングは、５０μｍと２５０μｍとの間の厚さだろう。

本発明の実施に使用される水性懸濁液は、任意の特定の湿度要件又は追加の加熱工程無しに効果的な放出制御剤形を形成するが、所望される場合そのような条件／工程を用いてもよい。

ここに記載される各々の成分、化合物、置換基又はパラメータは、単独での、又は、ここに記載される他の成分、化合物、置換基又はパラメータのありとあらゆる１又は複数との組み合わせでの使用について開示されているものとして解釈されることは理解されるべきである。

ここに記載される各々の成分、化合物、置換基又はパラメータについての各々の量／値又は量／値の範囲は、ここに記載される任意の他の成分（１又は複数）、化合物（１又は複数）、置換基（１又は複数）又はパラメータ（１又は複数）について記載される各々の量／値又は量／値の範囲と組み合わせて開示されているものとしても解釈されること、並びに、ここに記載される２以上の成分（１又は複数）、化合物（１又は複数）、置換基（１又は複数）又はパラメータ（１又は複数）についての量／値又は量／値の範囲の任意の組み合わせもまた、上述のように、本記載の目的のために互いに組み合わせて開示されていることは理解されるべきである。

ここに記載される各々の範囲の各々の下限は、同じ成分、化合物、置換基又はパラメータについてここに記載される各々の範囲の各々の上限との組み合わせについて開示されているものとして解釈されることは、更に理解されるべきである。従って、２つの範囲の開示は、各々の範囲の各々の下限と各々の範囲の各々の上限との組み合わせに由来する４つの範囲の開示として解釈される。３つの範囲の開示は、各々の範囲の各々の下限の各々の範囲の各々の上限との組み合わせ等に由来する９つの範囲の開示として解釈される、等である。更に、本開示又は実施例中に記載の成分、化合物、置換基又はパラメータの特定の量／値は、範囲の下限又は上限のいずれかの開示として解釈され、そのため、その成分、化合物、置換基又はパラメータについての範囲を形成するために、本出願の他の場所に記載されている同じ成分、化合物、置換基又はパラメータについての範囲又は特定の量／値の任意の他の下限又は上限と組み合わせることができる。

以下の実施例はこの発明の原理に従って本発明を説明するために提供されるが、添付の特許請求の範囲に示されるものを除き、いかなる方法においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

（実施例１）
最低フィルム形成温度（“ＭＦＦＴ”）についてのプロピレングリコールモノエステルの効果
２４重量％のトリエチルシトレート（“ＴＥＣ”）（エチルセルロースポリマーの重量に基づく）と共に、以下の表１に示される重量で示される融合助剤（エチルセルロース固体の重量に基づく）を添加することによって、アクアコート（登録商標）ＥＣＤ−３０をベースとするいくつかの水性懸濁液を調製した。脱イオン水を添加して、懸濁液を１５％固体に希釈した。

そのような懸濁液のＭＦＦＴを、ＭＦＦＴバーモデル９０を用いて試験した。ＭＦＦＴバーをプリセットし、予測されるＭＦＦＴ値に応じて所望の温度範囲を選択した。この研究では、範囲３（５℃から１８℃）、範囲４（１５℃から３３℃）又は範囲５（２３℃から５０℃）を使用した。４００ミクロンキューブアプリケーターを用いて、温かい温度側から冷たい温度側へ製剤を適用し、フィルムが形成された後のＭＦＦＴ値を読み取った。

次の融合助剤を評価した。
・ＰＧＭＬ−プロピレングリコールモノラウレート。ラウログリコール（登録商標）９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（ＨＬＢ４．３）。
・ＰＧＭＣ−プロピレングリコールモノカプリレート。カプリオール（登録商標）９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（ＨＬＢ６）。
・ＰＧＭＬ／ＰＧＤＬ−５１．５％プロピレングリコールモノラウレート及び４８．５％プロピレングリコールジラウレートを含む混合物。

このような試験の結果を以下の表１に要約する。

上記のデータは、プロピレングリコールモノエステルを含む融合助剤を含む３つの懸濁液の全てが低下したＭＦＦＴを示したということを示す。製剤は、ＭＦＦＴより高い温度で適用された時、均質となっており、滑らかなフィルムを生成した。

（実施例２）
ＭＦＦＴについての他の類似した化学物質の効果
実施例１のプロセスを用いて、融合助剤として類似した化合物を用いていくつかの懸濁液を調製した。このような化合物は、９重量％の割合で添加された（エチルセルロース固体の重量に基づく）。評価した化合物は、ＰＧＤＬ（プロピレングリコールジラウレート、ＨＬＢ２）、ＧＭＣ（グリセリルモノカプリレート、ＨＬＢ８．３）、ＧＭＬ（グリセリルモノオレエート、ＨＬＢ２．８）及びＴＧＤＳ（トリグリセロールジイソステアレート、ＨＬＢ１０−１３）とした。ＰＧＤＬが製剤のＭＦＦＴを効果的に低下させなかった一方、ＧＭＣ、ＧＭＬ及びＴＧＤＳは製剤と良好な融和性を持っていなかった。長時間にわたって混合した後でさえも、製剤中に粘着性の残留物が見られた。ＭＦＦＴバー上のフィルムは滑らかでなく、又は透明ではなかった。

（実施例３）
テオフィリン放出速度についてのＰＧＭＬの効果
テオフィリンペレット（７０％テオフィリン、ＳｐａｎｓｕｌｅｓＰｈａｒｍａＴｅｃｈ）を、融合助剤有り又は無しで、２４％ＴＥＣ可塑化アクアコート（登録商標）ＥＣＤコーティング製剤を用いてコーティングした。ＴＥＣの使用基準はエチルセルロースポリマーの重量に基づく。コリコート（登録商標）ＩＲを孔形成剤として使用した。コリコート（登録商標）ＩＲ対エチルセルロースの重量比は１５／８５に維持した。コーティング製剤を作る時、ＰＧＭＬをアクアコート（登録商標）ＥＣＤ−３０中に添加した。

コーティングプロセスの条件は、入口温度６５℃、噴霧量１０．０ｇ／分、露点１０℃、空気流量６５ｍ^３／時間、霧化圧２．０バールとした。コーティング条件は、融合助剤有り又は無しで同様にした。８．９％ＰＧＭＬ製剤は何の異常も観察されずにテオフィリンペレット上にコーティングされた一方で、２７％ＰＧＭＬ製剤はコーティングプロセスの間いくらか粘着性を有していた。

ペレットの溶解プロファイルを、１００ｒｐｍの攪拌速度及び２７１ｎｍＵＶ吸光度を有するｐＨ７．５の０．０５Ｍリン酸緩衝液９００ｍＬ体積で、ＵＳＰ装置１を用いて測定した。表２は、（後硬化無しの）未硬化ペレット及び（７５％相対湿度下６０℃で２時間後硬化した）硬化ペレットのテオフィリン溶解プロファイルを示す。具体的には、ペレットから放出された薬剤のパーセンテージを列挙する。

上記結果は、本発明の組成物が、高湿度及び／又は高温での硬化を必要とせずに、所望の放出制御特性を示すことを指し示している。

（実施例４）
テオフィリン放出速度についてのソルビタンモノオレエートの効果
実施例３のプロセス及び材料を用いて、融合助剤として（ＰＧＭＬではなく）１２％ソルビタンモノオレエートを含むタブレットを製造した。未硬化及び硬化（６０℃で２時間）の両方での薬剤放出のパーセンテージを、実施例３で記載したように測定した。このような試験の結果を表３に要約する。

（実施例５）
ジルチアゼム放出速度についてのＰＧＭＬの効果
ジルチアゼムＨＣｌペレット（６０％ジルチアゼムＨＣｌ、ＲｉａＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、融合助剤有り又は無しで、アクアコート（登録商標）ＥＣＤを用いてコーティングして、エチルセルロース固体をベースとする２４％ＴＥＣを用いて可塑化した。コーティングプロセスの条件は、入口温度６５℃、噴霧量１０．０ｇ／分、露点１０℃、空気流量６５ｍ^３／時間、霧化圧２．０バールとした。コーティングしたペレットを湿度制御無しで６０℃で２時間硬化した。入口温度は、多量の融合助剤が使用された時に粘着性となるのを避けるため、５０℃から５５℃に低下させた。ジルチアゼムＨＣｌペレットの溶解プロファイルを、１００ｒｐｍの攪拌速度及び２３７ｎｍＵＶ吸光度を有する脱イオン水９００ｍＬ体積で、ＵＳＰ装置１を用いて測定した。このような試験の結果を以下の表４に要約する。

（実施例６）
ジルチアゼム放出速度についてのソルビタンモノオレエートの効果
融合助剤として（ＰＧＭＬではなく）１２％ソルビタンモノオレエートが使用されることを除き、実施例５に記載のプロセス及び材料を用いてペレットを製造した。未硬化並びに硬化（６０℃で２時間及び７５％相対湿度下６０℃で２時間）の両方での薬剤放出のパーセンテージを、実施例５で記載したように測定した。このような試験の結果を以下の表５に要約する。

（実施例７）
テオフィリン放出速度についてのプロピレングリコールモノラウレート及びジラウレート混合物の効果
約９４重量％ＰＧＭＬを含むＰＧＭＬの代わりに５１．５重量％ＰＧＭＬ及び４８．５重量％ＰＧＤＬ（プロピレングリコールジラウレート）を含むＰＧＭＬ及びＰＧＤＬの混合物が使用されることを除き、実施例３のプロセスを繰り返した。使用されたＰＧＭＬ及びＰＧＤＬの総重量は、エチルセルロース含有量に基づき８．９％であった。このような評価の結果を以下の表６に要約する。

上記結果は、５１．５重量％／４８．５重量％のＰＧＭＬ／ＰＧＤＬ混合物がよく作用していることを証明している。

（実施例８）
テオフィリンの放出速度についてのＰＧＭＣの効果
ＰＧＭＬの代わりにプロピレングリコールモノカプリレート（ＰＧＭＣ）を用いて実施例３のプロセスを行った。このような評価の結果を表７に要約する。

上記結果は、ＰＧＭＣがＥＣＤ製剤の融合を改善することができ、更なる硬化プロセス無しでの放出制御コーティングとして許容される結果をもたらすということを証明している。

（実施例９）
ＰＧＭＬとＥＣＤ−３０の混合物の安定性
アクアコート（登録商標）ＥＣＤ−３０を、８．９％ＰＧＭＬ（分散液中のエチルセルロース固体の重量に基づく）と混ぜて、室温条件下（２０℃から２５℃）及び上昇させた条件下（４０℃、７５％ＲＨ）で３ヶ月間置いておいた。そのような貯蔵の後、ＴＥＣ及び他の成分を添加し、混合物を１５％固体濃度に希釈した。テオフィリンペレットをコーティングして、得られた固体剤形を実施例３に示した手順に従って評価した。このような評価の結果を表８に要約する。

上記結果は、この発明の水性懸濁液は、高湿度及び上昇させた温度条件下でさえも、長期間にわたって貯蔵安定性であることを示している。

（付記）
（付記１）
（ｉ）水、（ｉｉ）エチルセルロース、（ｉｉｉ）イオン性界面活性剤、及び、（ｉｖ）３から８のＨＬＢ値を有する有機エステルである融合助剤を含む水性懸濁液を、コーティングを形成するように、活性成分を含む固体コアに適用することを含む、放出制御固体剤形を製造する方法。

（付記２）
前記融合助剤は、３．５から７のＨＬＢ値を有する、付記１に記載の方法。

（付記３）
前記融合助剤は、４から５のＨＬＢ値を有する、付記２に記載の方法。

（付記４）
前記融合助剤は、Ｃ_５−Ｃ_１７飽和又は不飽和脂肪族炭化水素部分を含む、付記１から３のいずれか１つに記載の方法。

（付記５）
前記融合助剤は、ソルビタンエステル及びプロピレングリコールモノエステルからなる群から選択される、付記４に記載の方法。

（付記６）
前記融合助剤は、プロピレングリコールモノラウレート及びソルビタンモノオレエートからなる群から選択される、付記５に記載の方法。

（付記７）
前記融合助剤は、前記エチルセルロースの総重量に基づき、４重量％と３０重量％との間の量で存在する、付記１から６のいずれか１つに記載の方法。

（付記８）
前記界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である、付記１から７のいずれか１つに記載の方法。

（付記９）
前記界面活性剤は、アルキルサルフェートである、付記８に記載の方法。

（付記１０）
前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである、付記９に記載の方法。

（付記１１）
前記水性懸濁液は、可塑剤を更に含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。

（付記１２）
前記可塑剤は、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びトリアセチンからなる群から選択される、付記１１に記載の方法。

（付記１３）
付記１から１２のいずれか１つに記載の方法により製造される、固体剤形。

（付記１４）
ａ）水、ｂ）エチルセルロース、ｃ）イオン性界面活性剤、及び、ｄ）３から８のＨＬＢ値の有機エステルである融合助剤、を含む、放出制御コーティングを製造するのに適した水性懸濁液組成物。

（付記１５）
前記融合助剤は、３．５から７のＨＬＢ値を有する、付記１４に記載の組成物。

（付記１６）
前記融合助剤は、４から５のＨＬＢ値を有する、付記１５に記載の組成物。

（付記１７）
前記融合助剤は、Ｃ_５−Ｃ_１７飽和又は不飽和脂肪族炭化水素部分を含む、付記１４から１６のいずれか１つに記載の組成物。

（付記１８）
前記融合助剤は、ソルビタンエステル及びプロピレングリコールモノエステルからなる群から選択される、付記１７に記載の組成物。

（付記１９）
前記融合助剤は、プロピレングリコールモノラウレート及びソルビタンモノオレエートからなる群から選択される、付記１８に記載の組成物。

（付記２０）
前記融合助剤は、前記エチルセルロースの総重量に基づき、４重量％と３０重量％との間の量で存在する、付記１４から１９のいずれか１つに記載の組成物。

（付記２１）
前記界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である、付記１４から２０のいずれか１つに記載の組成物。

（付記２２）
前記水性懸濁液は、可塑剤を更に含む、付記１４から２１のいずれか１つに記載の組成物。

Claims

（ｉ）水、（ｉｉ）エチルセルロース、（ｉｉｉ）イオン性界面活性剤、及び、（ｉｖ）４から５のＨＬＢ値を有する有機エステルである融合助剤を含む水性懸濁液を、コーティングを形成するように、活性成分を含む固体コアに適用することを含む、放出制御固体剤形を製造する方法。
前記融合助剤は、Ｃ_５−Ｃ_１７飽和又は不飽和脂肪族炭化水素部分を含む、請求項１に記載の方法。
（ｉ）水、（ｉｉ）エチルセルロース、（ｉｉｉ）イオン性界面活性剤、及び、（ｉｖ）ソルビタンエステル及びプロピレングリコールモノエステルからなる群から選択され、３から８のＨＬＢ値を有する融合助剤を含む水性懸濁液を、コーティングを形成するように、活性成分を含む固体コアに適用することを含む、放出制御固体剤形を製造する方法。
前記融合助剤は、３．５から７のＨＬＢ値を有する、請求項３に記載の方法。
前記融合助剤は、４から５のＨＬＢ値を有する、請求項４に記載の方法。
前記融合助剤は、プロピレングリコールモノラウレート及びソルビタンモノオレエートからなる群から選択される、請求項３から５のいずれか１項に記載の方法。
前記融合助剤は、前記エチルセルロースの総重量に基づき、４重量％と３０重量％との間の量で存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
前記界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
前記界面活性剤は、アルキルサルフェートである、請求項８に記載の方法。
前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項９に記載の方法。
前記水性懸濁液は、可塑剤を更に含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
前記可塑剤は、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びトリアセチンからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
ａ）水、ｂ）エチルセルロース、ｃ）イオン性界面活性剤、及び、ｄ）４から５のＨＬＢ値の有機エステルである融合助剤、を含む、放出制御コーティングを製造するための水性懸濁液組成物。
前記融合助剤は、Ｃ_５−Ｃ_１７飽和又は不飽和脂肪族炭化水素部分を含む、請求項１３に記載の組成物。
ａ）水、ｂ）エチルセルロース、ｃ）イオン性界面活性剤、及び、ｄ）ソルビタンエステル及びプロピレングリコールモノエステルからなる群から選択され、３から８のＨＬＢ値を有する融合助剤、を含む、放出制御コーティングを製造するための水性懸濁液組成物。
前記融合助剤は、３．５から７のＨＬＢ値を有する、請求項１５に記載の組成物。
前記融合助剤は、４から５のＨＬＢ値を有する、請求項１６に記載の組成物。
前記融合助剤は、プロピレングリコールモノラウレート及びソルビタンモノオレエートからなる群から選択される、請求項１５から１７のいずれか１項に記載の組成物。
前記融合助剤は、前記エチルセルロースの総重量に基づき、４重量％と３０重量％との間の量で存在する、請求項１３から１８のいずれか１項に記載の組成物。
前記界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である、請求項１３から１９のいずれか１項に記載の組成物。
前記水性懸濁液は、可塑剤を更に含む、請求項１３から２０のいずれか１項に記載の組成物。