BR112015025768B1 - cateter de balão com um balão do cateter - Google Patents

Abstract

CATETER DE BALÃO COM UM BALÃO DO CATETER. presente invenção se relaciona a um cateter de balão possuindo um balão do cateter com microperfurações e uma malha de metal e particularmente aos cateteres balão para a área cardíaca para minimizar ou prevenir a restenose. As soluções de agente ativo podem ser administradas através das microperfurações, tal como usar um cateter de injeção.

Description

[0001] A presente invenção se relaciona a cateteres balão possuindo um balão de cateter com microperfurações e uma malha de metal e particularmente aos cateteres balão para a área cardíaca para minimizar ou prevenir restenose. Soluções de agente ativo podem ser administradas através das microperfurações, tal como usar um cateter de injeção, o qual pode ser preferencialmente usado simultaneamente para a dilatação do balão de cateter.

[0002] No estado da técnica, suportes vasculares, tal como stents, são particularmente usados para reduzir ou prevenir restenose em um vaso dilatado, em particular em um vaso sanguíneo.

[0003] Até hoje, não se sabe qual deve ser a força radial dos stents para manter um vaso aberto com uma estenose dilatada.

[0004] Presumivelmente, somente forças muito pequenas são requeridas para esta finalidade, porque nenhuma força (grande) age a partir da parte externa nos vasos coronários e de qualquer forma dentro de uma pressão positiva (pressão sanguínea) existe. Em muitos casos, a mera pressão sanguínea (elevada) causa aneurismas ou dissecações da parede do vaso.

[0005] Se, como é frequentemente o caso, existe estenose unilateral com calcificações duras (nenhum depósitos suave), o vaso não é aberto igualmente de maneira radial com a dilatação pura de balão, mas alongado de maneira assimétrica e frequentemente alongado excessivamente. Na pior das hipóteses, a lateral calcificada do vaso e a lateral oposta do vaso é alongada excessivamente ou até rompida, por exemplo, rasgando a parede do vaso ou dissecação.

[0006] A parede do vaso alongada excessivamente (delimitada) ou danificada é propensa à proliferação aumentada e assim, ao religamento frequente, o qual é referido como restenose. A dilatação pura de balão (sem stent) dos vasos coronários, portanto, leva a um índice aumentado de restenose de aproximadamente 30%.

[0007] Por esta razão, uma dilatação do balão é realizada preferencialmente com o stent, ou seja, um stent é montado no balão de cateter, ou seja, pregueado, o qual é expandido por meio da dilatação de balão e permanece no vaso durante a deflação do balão de cateter.

[0008] Para uma redução mais adicional do índice de restenose, agentes antiinflamatórios, citostáticos, citotóxicos, antiproliferativos, antimicrotúbulos, antiangiogênicos, antimigrativos, atrombogêneos ou antitrombogênicos como agentes anti-restenose são frequentemente administrados por meio do balão de cateter. Por isto, os balões de cateter são revestidos com a droga ou um revestimento contendo droga ou uma solução de droga é liberada através do balão de cateter ou das cavidades no balão de cateter.

[0009] O balão de cateter revestido com balões de cateter e cateter de injeção são conhecidos no estado da técnica. WO 2010/024871 A1 divulga, por exemplo, um cateter de injeção de agulha para a administração de agentes terapêuticos a partir de depósitos formados no envoltório do balão. A patente europeia EP 2269664 B1 protege os balões de cateter revestidos com um éster de citrato e paclitaxel.

[0010] De acordo com algumas experimentações clínicas, a dilatação pura do balão pode ser significativamente melhorada se um medicamento, tal como o paclitaxel for liberado simultaneamente, o qual previne a proliferação do vaso ou favorece o processo de cura.

[0011] Atualmente, há diversos balões de cateteres aprovados que são revestidos externamente com uma droga (cateter de balão revestido). Pelo tempo curto durante o qual o balão é dilatado inteiramente (de 30 a 120 segundos ou menor e abertura de duas vezes), uma dose determinada de um agente ativo deve difundir para dentro da parede do vaso e atuar ali por muitos dias / semanas.

[0012] O problema é a medida e controle precisos da entrega da droga (dosagem). Assim que ao avançar o cateter de balão através dos vasos para a estenose, partes do revestimento são perdidas pela difusão ou ainda pela delaminação. Somente os agentes ativos que estão nas dobras do balão são transportados de maneira confiável para a estenose. Quanto agente ativo difunde realmente na parede do vaso, depende também da duração da dilatação e da característica / capacidade do segmento vascular ocluído (calcificação etc.).

[0013] Uma variante de cateteres de balão para uma melhor entrega de droga dosada é o cateter de balão, onde um balão interno é cercado por um externo. No espaço no meio há uma solução de uma droga, a qual é extraída do balão externo contendo orifícios relativamente grandes durante a dilatação do balão interno.

[0014] Adicionalmente, os cateteres de balão são conhecidos, os quais são cobertos com uma malha de metal. A companhia TriReme Medical Inc. distribui um cateter de balão com a marca Chocolate ® possuindo um balão de cateter o qual é revestido com uma grade de metal.

[0015] Em adição, WO 9955285 A2 divulga inter alia, um conhecido balão de fragmentação com uma rede como um revestimento sobre o balão do cateter. A grade reticulada pode, por um lado, ser usada para liberar um agente ativo e por outro lado, deve ser adaptada para produzir micro rachaduras na estenose calcificada, a qual deve reduzir lesões vasculares e também o recuo do vaso.

[0016] O estado da técnica distingue adicionalmente três tipos de balões de dilatação, nomeadamente os conhecidos balões "complacentes", balões "semicomplacentes" e balões "não complacentes".

[0017] Os balões "não complacentes" são feitos de um material sólido (rígido) que expande não ou somente muito ligeiramente, mesmo usando alta pressão. Eles possuem um diâmetro final predeterminado e são usados ao tratar a estenose altamente calcificada que requer energia elevada, respectivamente uma alta pressão, para dilatação. Se a estenose rachar e o vaso for aberto, a sobredilatação do vaso pode ser evitada.

[0018] Os balões "semi complacentes" possuem uma esticabilidade leve a uma pressão determinada (por exemplo, a uma pressão dentro da faixa de 6 MPa a 10 MPa). O cardiologista pode, assim adaptar o balão no diâmetro do vaso por meio da escolha da pressão. Porém, ao tratar o a estenose dura, não há nenhuma garantia de que o balão dilate uniformemente sobre o comprimento do vaso ocluído para o diâmetro final.

[0019] Os balões “complacentes" são balões que dilatam quase arbitrariamente, dependendo da pressão. Tais balões geralmente não são usados para a dilatação de vasos, uma vez que sua dilatação sobre o comprimento do balão não é controlável. Possivelmente, eles expandem somente a montante e a jusante de uma estenose e em adição, esticam o vaso ali.

[0020] É o objetivo da presente invenção prover um cateter de balão para a aplicação do agente ativo que abre uniformemente em particular a estenose calcificada e previne por meio disto a sobredilatação das regiões não calcificadas do vaso e é adicionalmente capaz de liberar uma quantidade definida de um agente anti-restenótico.

[0021] Este objetivo é solucionado por meio do ensino técnico das reivindicações independentes da presente invenção. Outras modalidades vantajosas da invenção resultam a partir das reivindicações dependentes, da descrição, das figuras e dos exemplos.

[0022] Assim, a presente invenção atual relaciona-se a um cateter de balão com um balão de cateter, em que o balão de cateter possui microperfurações e é coberto com uma malha de metal e o balão de cateter é formado para receber uma solução do agente ativo, que possa ser administrada através das microperfurações.

[0023] Com outras palavras, a presente invenção se refere a um cateter de balão com um balão de cateter, em que o balão de cateter possui microperfurações e o balão de cateter é coberto com uma malha de metal e o balão de cateter pode ser preenchido com uma solução de agente ativo que pode ser aplicada através das microperfurações.

[0024] Um cateter de balão com um balão de cateter, em que o balão de cateter possui microperfurações e o balão de cateter é coberto com uma malha de metal e o balão de cateter pode ser preenchido com uma solução de agente ativo e pode ser dilatado e um volume predeterminado da solução de agente que ativo é passível de liberação através das microperfurações durante a dilatação é uma matéria sujeita da presente invenção.

[0025] Um cateter de balão é preferencialmente um cateter de dilatação, cateter PTCA (Cateter de angioplastia coronária translumial percutânea), um cateter PTA, um cateter de infusão, um cateter de injeção ou um cateter de angioplastia, em particular para vasos sanguíneos e mais preferencialmente para vasos sanguíneos coronários.

[0026] De acordo com a invenção, o balão de cateter é adicionalmente um balão "semi complacente" ou "não complacente" de cateter, mas também, contrário ao uso clínico real, um balão “complacente” de cateter.

[0027] Um balão de cateter é caracterizado pelo fato de que o balão no estado esvaziado ou comprimido é preferencialmente dobrado e possui inicialmente um diâmetro o mais pequeno possível (vide FIG. 1). Durante a dilatação, a pressão no interior do balão de cateter aumenta e o balão de cateter aumenta seu diâmetro por meio do desdobramento.

[0028] O envoltório do balão de um balão "semi complacente" não dilata inicialmente. Somente depois do desdobramento completo e após o atingimento de um diâmetro (a conhecida pressão nominal) que é presente a uma pressão sendo suficiente para instalar inteiramente o balão de cateter, uma expansão limitada adicional do balão de cateter ocorre com aumento adicional da pressão, porque o envoltório do balão é capaz de esticar dentro dos limites definidos.

[0029] Um balão "semi complacente" de cateter PTCA, assim aumenta seu diâmetro inicial dobrado de preferencialmente 0,7mm a 0,9mm em pressão nominal por aproximadamente 2,5 vezes a aproximadamente 6,0 vezes a aproximadamente de 1,5mm a 5mm por causa da distribuição. Após a conclusão da distribuição, uma ampliação adicional do diâmetro de tipicamente 10% a 20% (baseado no diâmetro na condição inteiramente inflada) ocorre em pressões acima da pressão nominal, devido ao esticamento do envoltório do balão.

[0030] Deste modo, o diâmetro se refere ao diâmetro externo, assim a partir de uma superfície do balão de cateter para a superfície oposta do balão de cateter em um formato arredondado ideal, assim como mostrado por meio da Figura 1.

[0031] Assim, uma pressão determinada é requerida, a fim de distribuir inteiramente o balão de cateter. A pressão mínima requerida para atingir um desdobramento completo também é referida como a pressão nominal. Um aumento adicional do diâmetro sobre o diâmetro atual com o desdobramento completo é atingido ao aumentar a pressão sobre a pressão nominal.

[0032] Em termos gerais, pressões de 5MPa a 8MPa são necessárias para produzir um desdobramento completo de balões "semi complacentes" de cateter PTCA. Sobre uma pressão de 5MPa a 8MPa o envoltório do balão começa a esticar adicionalmente, tal como um balão e o balão de cateter amplia seu diâmetro adicionalmente dentro de um limite definido, porque é um balão de cateter "semi complacente" e não um balão de cateter "complacente" que poderia ampliar adicionalmente seu diâmetro em pressão crescente até que este estoure.

[0033] No estado da técnica, um balão de cateter PTCA "complacente" comumente não é usado geralmente para a vasodilatação, porque seu envoltório do balão é passível de extensão arbitrária e incontrolável, tipicamente até 100%, assim como até 500% do diâmetro nominal. Ele consiste em um material semelhante a borracha, passível de esticamento elevado e possui somente uma pressão nominal muito pequena até 2bar.

[0034] Um balão "complacente" de cateter PTCA, aumenta seu diâmetro inicial dobrado de preferencialmente 0,7mm a 0,9mm em pressão nominal por aproximadamente 2,5 vezes a aproximadamente 6,0 vezes a aproximadamente de 1,5mm a 5mm por causa da distribuição. Ao aumentar a pressão, entretanto, um aumento adicional no diâmetro pode ocorrer para fora ao esticar o envoltório do balão até a pressão de estouro do balão de cateter, portanto, os balões de cateter "complacentes" não são usados em prática. De acordo com a invenção, seu uso é, entretanto, possível porque a malha de metal permite somente um alongamento máximo limitado, predeterminado pela estrutura da malha. Deste modo, a malha de metal deve ser bem enredada, de modo que o envoltório do balão não possa ser empurrado em formato de almofada entre as escoras da malha e é presente nafrente das escoras. A pressão do balão pode ser significativamente aumentada até as quantidades dos balões "semicomplacentes". Neste contexto: quanto mais próxima a malha de metal, maior é a pressão seletiva do balão.

[0035] Em pressão nominal, o balão de cateter PTCA "complacente" é, assim, totalmente distribuído e a malha de metal envolvente levou a uma distribuição uniforme, de modo que as estenoses calcificadas são dilatadas sem esticar excessivamente o segmento de vaso não calcificado. A malha de metal envolvente é completamente ou quase completamente expandida em pressão nominal e um aumento de pressão adicional dentro do balão de cateter resulta em um alongamento suave do envoltório do balão, não obstante, que é restringida pela malha de metal expandida no nível máximo, em que a dita malha de metal é enredada tão próxima, de modo que o envoltório do balão não possa ser pressionado através das malhas. Assim, um aumento adicional na pressão já não resulta em um alongamento adicional, teoricamente possível do envoltório do balão, sendo protegido pela malha de metal, porém este aumento adicional na pressão será usado especificamente para a administração de uma solução de agente ativo pelas microperfurações ali, como explicado mais abaixo.

[0036] Provido que, de acordo com a invenção, um balão de cateter PTCA "não complacente" é usado, então um alongamento do envoltório não ocorre ou ocorre somente minimamente. O balão de cateter é inflado sob pressão e desdobra durante este processo até que este atinja seu diâmetro máximo na pressão nominal. Na pressão nominal, a malha de metal é preferencialmente expandida inteiramente demasiadamente e causou uma dilatação uniforme de uma estenose calcificada. Os cateteres de balão, de acordo com a invenção, são particularmente apropriados para a dilatação de estenose calcificada e altamente calcificada porque eles permitem uma dilatação uniforme do segmento do vaso calcificado e obstruído sem esticar excessivamente a região vascular não calcificada. A respeito de um balão de cateter PTCA "não complacente", um aumento adicional da pressão além da pressão nominal não resulta em um aumento adicional no diâmetro, mesmo não em um aumento suave, mas somente em um aumento na pressão no interior do balão de cateter. Porém, este aumento adicional na pressão pode especificamente ser usado para a administração de uma solução de agente ativo através das microperfurações, como explicado mais abaixo.

[0037] De acordo com a invenção, o balão de cateter é provido com microperfurações, em que as microperfurações compreendem perfurações contínuas ou micro furos cegos. As perfurações contínuas são de fato microaberturas no envoltório do balão, visto que os micro furos cegos são microperfurações, as quais não penetram completamente o envoltório do balão. Consequentemente, as perfurações contínuas penetram o envoltório do balão e permitem o fluxo de uma solução de agente ativo mesmo em pressões mais baixas, visto que os micro furos cegos são aberturas no envoltório do balão, cujo fundo é direcionado para o lúmen interno do balão e é fechado por uma membrana fina que estoura somente ao atingir uma pressão definida por meio da qual as microperfurações são criadas, as quais permitem a liberação da solução de agente ativo.

[0038] Assim, de acordo com um aspecto da presente invenção, o balão de cateter é provido com microperfurações contínuas, as quais possuem um diâmetro, de modo que nenhum ou somente um pouco de líquido possa vazar destas microperfurações até que uma pressão mínima seja atingida, a qual corresponde preferencialmente à pressão nominal. Isto significa que a partir do interior do balão de cateter, nenhuma ou nenhuma quantidade apreciável de líquido ou de solução pode fluir através das microperfurações contínuas e somente com uma determinada pressão as microperfurações contínuas são passíveis de passagem para o líquido ou solução. Este aspecto importante da invenção é descrito mais detalhadamente abaixo.

[0039] De acordo com a invenção, o envoltório do balão do balão de cateter é provido com microperfurações, as quais podem preferencialmente passar perpendicularmente em relação ao eixo longitudinal do balão de cateter através do envoltório do balão e permitir que um líquido se libere a partir do interior do balão de cateter através das ditas microperfurações para fora. A passagem de uma solução de agente ativo a partir do interior do balão através das microperfurações para fora pode ocorrer teoricamente a qualquer hora, em consideração as microperfurações contínuas e em consideração aos micro furos cegos somente após o rompimento da membrana no fundo dos micro furos cegos.

[0040] As microperfurações são perfurações definidas, as quais foram geradas por meio de laser e preferencialmente possuem um formato arredondado. Entretanto, as microperfurações mão são canais em um material de balão poroso e também não são outros canais não retilíneos no envoltório do balão. Adicionalmente, as microperfurações individuais não são conectadas umas as outras, de modo que uma rede tridimensional de canais são resultantes. É crucial que as microperfurações sejam definidas e de formatos reproduzíveis, os quais foram incorporados subsequentemente no material do envoltório do balão e que não são estruturas formadas durante a preparação do envoltório do balão, tal como estruturas ou falhas porosas.

[0041] Para a geração das microperfurações um laser de pulsação ultra curto (USP) é preferencialmente usado e alternativamente, um laser de excímeros é usado. Somente usando estes tipos mais novos de lasers, é possível perfurar furos tão pequenos no envoltório do balão. Estes lasers possuem durações de pulsação extremamente curtas (nano, pico, femtossegundos), alto poder de pulso de pico e um comprimento de onda curto da radiação do laser, tipicamente na escala UV. Somente a combinação destas características dos feixes de laser permite perfurações em polímeros extremamente finos que possuem diâmetros tais como os envoltórios do balão de cateter de alguns mícrons sem influências negativas térmicas significativas às zonas marginais das perfurações ou aos envoltórios do balão por si mesmo.

[0042] Alternativamente, as perfurações também podem ser feitas por meio de perfuração de feixe de íon (vide Patentes US 6.585.926 B1 e US 7.115.299B2). Porém, ao usara perfuração de feixe de íon, oposicionamento das microperfurações é somente difícil de controlar.

[0043] Foi mostrado no estado da técnica usando balões sem a malha de metal, que dependendo do tipo do balão, existem problemas em consideração ao diâmetro das microperfurações e à entrega subjacente da droga.

[0044] Em consideração a um balão não complacente, quase nenhuma expansão material do envoltório do balão é possível. Consequentemente, as microperfurações devem ser tão grandes para que o líquido possa fluir. Para um tamanho de perfuração dado, quanto maior é a pressão, mais o fluido flui através das microperfurações. Aqui, é necessário selecionar um diâmetro das microperfurações, o qual assegura que até a pressão nominal ou somente o mínimo do líquido flui através das microperfurações durante a dilatação do balão de cateter e somente a uma pressão igual a ou maior do que a pressão nominal, as microperfurações permitem liberar o líquido do interior do balão de cateter. As microperfurações contínuas da invenção são, portanto projetadas em uma maneira que nenhum ou quase nenhum líquido, tal como uma solução de agente ativo contendo solução de meio de contraste lhes passem em uma pressão abaixo da pressão nominal, o que significa que as microperfurações contínuas são quase fechadas e se tornam somente passíveis de passagem para um líquido a uma pressão na escala da pressão nominal. A quantidade de agente ativo ou o volume da solução contendo agente ativo que deve ser aplicada podem ser controlados pela pressão na escala da pressão nominal e pela duração da aplicação. Se a pressão nominal for, por exemplo, 10MPa, assim que nesta pressão uma quantidade definida de um agente ativo é aplicada em um volume dado da solução de agente de contraste durante a dilatação dentro de um determinado intervalo de tempo (30 segundos, por exemplo). Se mais agente ativo deve ser aplicado, então a pressão pode ser aumentada além da pressão nominal, por exemplo, a 11MPa, de modo que dentro do mesmo intervalo de tempo mais solução de agente de contraste flua através das microperfurações. Mediante um aumento adicional na pressão, o volume de solução de agente ativo contendo agente de contraste aumenta continuamente, de modo que por este controle de pressão em conjunção com o tempo de dilatação e a concentração de agente ativo no meio de contraste, uma quantidade precisamente definida de agente ativo pode ser administrada. Deste modo, isto não é possível com nenhum cateter de balão PTCA do estado da técnica.

[0045] Usando um balão complacente (de acordo com o estado da técnica, sem malha de metal), é geralmente muito difícil atingir uma dilatação uniforme do balão, de modo que balões complacentes não foram para o cateter de dilatação até então.

[0046] Em consideração ao balão "semi complacente" e "complacente", selecionar o tamanho do furo das microperfurações é importante, porque as microperfurações dilatam sob pressão. Se as microperfurações são muito pequenas, uma alta pressão deve ser estabelecida (de modo que o agente ativo é entregue), com que o vaso é opcionalmente esticado excessivamente. Se as microperfurações são muito grandes, muito ingrediente ativo é liberado na pressão elevada requerida do balão. O tamanho certo, isto é, para encontrar o diâmetro correto para as microperfurações é, portanto essencial para a invenção. Pelo fato de que as perfurações nos balões complacentes e semi complacentes dilatam sob pressão, o diâmetro de perfuração deve ser escolhido menor do que em consideração aos balões não complacentes, cujas perfurações não dilatam sob pressão.

[0047] Este problema conhecido no estado da técnica para balões de injeção é prevenido por meio da malha provida de acordo com a invenção. A malha de metal pode ser expandida até um determinado diâmetro externo e envolve o balão de cateter dilatável tão próximo, que um aumento adicional na pressão não pode levar a uma expansão adicional do envoltório do balão. Assim, uma extensão excessiva do vaso ou uma dilatação desigual de uma parte de vaso calcificado pode ser evitado e um aumento adicional na pressão, por outro lado aumentos o volume da solução de agente ativo aplicada através das microperfurações.

[0048] De acordo com a invenção, as microperfurações individuais e preferencialmente as microperfurações contínuas possuem um diâmetro interno de 0,5pm a 5,0pm, preferencialmente de 0,6pm a 4,0pm, mais preferencialmente de 0,7pm a 3,6pm, adicionalmente mais preferencialmente de 0,8pm a 3,3pm, ainda mais preferencialmente de 0,9pm a 3,0pm, ainda mais preferencialmente de 1,0pm a 2,5pm, ainda mais preferencialmente de 1,1pm a 2,4pm, mais preferencialmente de 1,2pm a 2,3pm, ainda mais preferencialmente de 1,3pm a 2,2pm, ainda mais preferencialmente de 1,4pm a 2,1pm e o mais preferencialmente de 1,5pm a 2,0pm. O diâmetro interno se refere a um formato arredondado idealizado das microperfurações. Se o diâmetro interno da microperfuração não for constante sobre a profundidade, o diâmetro interno se refere ao diâmetro interno menor.

[0049] Portanto, as seguintes características das microperfurações contínuas são essenciais para a invenção: a)As microperfurações são selecionadas tão pequenas, que uma liberação significativa do agente ativo ocorre somente em uma alta pressão. b)Uma extensão excessiva do vaso (através de um balão de cateter sendo demasiadamente dilatado pela pressão) é prevenida por meio da malha de metal, por exemplo, uma rede NiTi de suporte que permite somente um tamanho máximo predeterminado, isto é, um diâmetro máximo do balão do cateter dilatado. c)Durante a redução da pressão no curso do esvaziamento do balão de cateter e em particular de um balão de cateter semi complacente ou complacente, as microperfurações são diminuídas ao diâmetro original e não permitem nenhuma liberação adicional da solução contendo agente ativo ou permitem somente uma liberação menor.

[0050] A presente invenção assim se relaciona também a um cateter de balão possuindo um balão de cateter, em que o balão de cateter possui microperfurações e o balão de cateter é coberto com uma malha de metal e o balão de cateter pode ser preenchido com uma solução de agente ativo e/ou pode ser dilatado e a solução de agente ativo pode ser aplicada através das microperfurações e as microperfurações possuem um diâmetro de 0,5pm a 20pm e o balão de cateter possui de 0,2 a 10 microperfurações por milímetro2.

[0051] As microperfurações estão preferencialmente somente na parte cilíndrica do balão de cateter e não em ambas as extremidades. Preferencialmente, as microperfurações são distribuídas quase uniformemente na parte central do balão de cateter. A parte central é definida como 80% do comprimento total do balão do cateter definido e 10% do comprimento total no começo e 10% do comprimento total na extremidade do balão do cateter são definidos como as regiões da borda que possuem significativamente menos (a saber, somente de 50% a 1% do número de microperfurações na parte central cilíndrica) ou mesmo nenhuma microperfuração.

[0052] Adicionalmente, a presente invenção se relaciona a um cateter de balão possuindo um balão de cateter, em que o balão de cateter possui microperfurações e o balão de cateter é coberto com uma malha de metal e o balão de cateter pode ser preenchido com uma solução de agente ativo e/ou pode ser dilatado e a solução de agente ativo pode ser aplicada através das microperfurações e as microperfurações possuem um diâmetro de 0,5pm a 10pm, preferencialmente de 0,5pm a 5,0pm e mais preferencialmente de 1,0pm a 5,0pm e o balão de cateter possui de 1 a 10 microperfurações por mm2.

[0053] O termo "contínua" como usado neste documento significa que as microperfurações passam através do envoltório do balão do balão do cateter e assim a solução de agente ativo contida no interior do balão do cateter pode escapar através destas microperfurações a partir de dentro para fora.

[0054] Isto é diferente em consideração aos micro furos cegos. Estes são microperfurações que não são contínuas, assim que não penetram completamente o envoltório do balão do balão do cateter, mas no fundo do micro furo cego uma camada fina de material ou uma membrana fina permanece, de modo que o micro furo cego seja uma microperfuração não contínua e durante a dilatação, uma solução de agente ativo contida dentro dos balões de cateter pode vazar somente quando esta camada fina de material ou esta membrana fina rompem durante a dilatação, devido à pressão estabelecida.

[0055] De acordo com a invenção, assim, o balão do cateter pode ser provido com os micro furos cegos, ao invés de microperfurações contínuas, em que o envoltório do balão, neste caso, não é perfurado completamente (em contraste as microperfurações contínuas). Neste documento, um micro furo cego se refere a uma perfuração, a qual não perfura completamente o envoltório do balão, assim que possui somente uma certa profundidade. A profundidade do furo cego deve ser preferencialmente pelo menos 70% da espessura da parede do balão, mais preferencialmente pelo menos 80% e mais preferencialmente pelo menos 90% da espessura da parede do balão.

[0056] Os micro furos cegos individuais possuem preferencialmente um diâmetro interno de 1,0pm a 30,0pm, preferencialmente de 1,5pm a 25,0pm, mais preferencialmente de 2,0pm a 20,0pm, ainda mais preferencialmente de 2,3pm a 15,0pm, ainda mais preferencialmente de 2,5pm a 10,0pm, ainda mais preferencialmente de 2,7pm a 8.0pm, ainda mais preferencialmente de 2,9pm a 6.0pm, e o mais preferencialmente de 3,0pm a 4,0pm. O diâmetro interno se refere a um formato arredondado dos micro furos cegos. Se o diâmetro interno ao longo da profundidade do micro furo não for constante, o diâmetro interno se refere ao menor diâmetro interno.

[0057] Preferencialmente, os micro furos cegos são produzidos pela ablação, usando radiação de laser, em particular por meio de lasers de pulsação ultra curtos (lasers USP) e alternativamente por meio de laser de excímeros. Alternativamente, os furos cegos podem também ser produzidos por meio de perfuração de feixe de íon.

[0058] A espessura de parede de balão restante no fundo dos micro furos cegos é como uma membrana pequena. Mediante a admissão da pressão ao balão do cateter com pressão nominal ou com um curto pico de pressão, a força da parede do furo finíssimo restante (membranas), a qual separa o micro furo cego do volume interno do balão do cateter, estoura e abre assim as perfurações e libera o agente ativo. Isto significa que ao estourar ou romper a camada restante do material no fundo de um micro furo cego uma microperfuração contínua é formada a partir do micro furo cego.

[0059] Os micro furos cegos possuem, comparados as microperfurações contínuas, três vantagens: d)Contanto que a força restante da parede do balão nos micro furos cegos não estoure, é confiável que nenhum agente ativo seja liberado. e)O balão do cateter pode ser sujeitado a uma pressão mais elevada, antes que qualquer droga seja liberada. f)Ao usar micro furos cegos, seções transversais das perfurações podem ser perfuradas. Apesar das seções transversais do micro furo cego, uma pressão elevada do balão pode ser usada, isto é, o balão pode aplicar uma força elevada para abrir o vaso ocluído.

[0060] A presente invenção, portanto, relaciona-se também a um cateter de balão possuindo um balão do cateter, em que o balão do cateter possui microperfurações e o balão do cateter é coberto com uma malha de metal e o balão do cateter pode ser preenchido com uma solução de agente ativo e/ou pode ser dilatado, em que as microperfurações são micro furos cegos que se estendem no envoltório do balão até uma profundidade de pelo menos 70%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90% da espessura da parede do envoltório do balão do balão do cateter.

[0061] A presente invenção relaciona-se adicionalmente a um cateter de balão que possui um balão do cateter, em que o balão do cateter possui microperfurações e o balão do cateter é coberto com uma malha de metal e o balão do cateter pode ser preenchido com uma solução de agente ativo e/ou pode ser dilatado, em que as microperfurações são micro furos cegos que se estendem no envoltório do balão até uma profundidade de pelo menos 70%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90% da espessura da parede do envoltório do balão do balão do cateter e o envoltório do balão localizado entre o micro furo cego e o interior do balão do cateter estoura em uma pressão de 8MPa, preferencialmente em 6MPa, ainda mais preferencialmente em 5MPa.

[0062] Neste documento, o envoltório do balão localizado entre o micro furo cego e o interior do balão do cateter também são referidos como uma camada fina de material ou membrana fina e é o material restante do envoltório do balão no fundo de cada micro furo cego. Este é o material que foi removido em uma microperfuração, em comparação com um micro furo cego. Esta camada de material permaneceu no fundo de uma função de micro furo cego apenas como uma membrana e é um conhecido ponto de quebra predeterminado, isto é, esta camada de material rompe em uma certa pressão desenvolvida durante a dilatação do balão do cateter.

[0063] Assim, a presente invenção relaciona-se também a um cateter de balão possuindo um balão do cateter, em que o balão do cateter possui microperfurações e o balão do cateter é coberto com uma malha de metal e o balão do cateter pode ser preenchido com uma solução de agente ativo e/ou pode ser dilatado, em que as microperfurações são micro furos cegos que se estendem np envoltório do balão até uma profundidade de pelo menos 70%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90% da espessura da parede do envoltório do balão do balão do cateter e pode estourar. Além disso, a solução de agente ativo pode ser aplicada ali após o estouro dos micro furos cegos sendo capazes de estourar.

[0064] Assim, a presente invenção relaciona-se também a um cateter de balão possuindo um balão do cateter, em que o balão do cateter possui microperfurações e o balão do cateter é coberto com uma malha de metal e o balão do cateter pode ser preenchido com uma solução de agente ativo e/ou pode ser dilatado, em que as microperfurações são micro furos cegos que se estendem no envoltório do balão até uma profundidade de pelo menos 70%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90% da espessura da parede do envoltório do balão do balão do cateter e possuem um diâmetro de 2,0pm a 20,0pm e preferencialmente o balão do cateter possui de 0,2 a 6 microperfurações por mm2.

[0065] Os balões do cateter com micro furos cegos são preferencialmente balões semi complacentes e particularmente balões não complacentes preferenciais. O material dos balões não complacentes não é extensível e as pressões elevadas do balão podem fazer elas estourarem de maneira particularmente segura.

[0066] Os micro furos cegos pode possuir o mesmo diâmetro de perfuração que as microperfurações, porém, preferencialmente, elas possuem seções transversais de perfuração um pouco maiores, uma vez que o a espessura da parede restante (membrana) possuindo uma seção transversal maior pode ser mais fácil de estourar. As seções transversais das perfurações também podem ser realizadas, porque a membrana dos micro furos cegos, mesmo para diâmetros grandes de furo, permite que uma alta pressão a ser ajustada no balão do cateter previna respectivamente a liberação indesejada do agente ativo mesmo em pressões baixas.

[0067] Os micro furos cegos individuais são ligeiramente maiores do que as perfurações contínuas e de acordo com a invenção possuem um diâmetro interno de 0,1pm a 10,0pm, preferencialmente de 1pm a 6,0pm, mais preferencialmente de 2pm a 5pm. O diâmetro interno se refere a um formato arredondado dos micro furos cegos. Provido que o diâmetro interno não deve ser constante sobre a profundidade do furo cego, o diâmetro interno se refere ao menor diâmetro interno.

[0068] Consequentemente, é essencial para a invenção que os micro furos cegos possuam as seguintes características: a)O diâmetro de perfuração ou a seção transversal dos micro furos cegos é tão grande que um estouro da espessura de parede restante do balão (membrana) ocorre seguramente a uma pressão aumentada (pressão nominal) ou em um pico de pressão. b)Uma extensão excessiva do vaso (através de um balão de cateter sendo dilatado usando pressão) é prevenida por meio da malha de metal, por exemplo, uma rede NiTi de suporte que permite somente um tamanho máximo predeterminado, isto é, um diâmetro máximo do balão de cateter dilatado.

[0069] O número de microperfurações por mm2 da área de superfície do balão é preferencialmente entre 0,2 e 10, mais preferencialmente entre 0,5 e 9, ou entre 1 e 8. No cateter de balão, o número de microperfurações contínuas por mm2 da superfície é entre 0,5 e 10, preferencialmente entre 1 e 10, mais preferencialmente 1 e 8 microperfurações ou entre 4 e 5 microperfurações. O número de micro furos cegos por superfície de mm2 é um tanto menor, porque o diâmetro de perfuração é tipicamente ligeiramente maior comparado com as microperfurações e é entre 0,2 e 8, preferencialmente entre 0,2 e 6 ou entre 0,5 e 6 furos cegos, preferivelmente entre 1 e 3 furos cegos. Menos ou nenhuma microperfuração ou micro furo cego é encontrado na extremidade distal e proximal do balão do cateter. Prefere-se quando as microperfurações contínuas ou os micro furos cegos são tão uniformente distribuídos como possível sobre o segmento central do balão do cateter. O segmento central se refere à parte do balão do cateter, a qual é dada forma durante a dilatação, a um formato cilíndrico. As microperfurações podem ser introduzidas dentro do envoltório do balão em padrão quadriculado ou na forma de empacotamento fechado de esferas no espaço.

[0070] O balão do cateter é preferencialmente expandido por meio de uma solução de meio de contraste, a qual é pressionada para dentro do interior do balão. Esta solução também pode conter um ou mais agentes anti- restenose ou agentes anti-estenóticos. Por meio desta solução, uma pressão no interior do balão do cateter é estabelecida, a qual distribui primeiramente o balão, sem esticar o envoltório do balão e uma certa pressão, a qual corresponde preferencialmente à pressão nominal, o envoltório do balão se expande com o balão inteiramente desdobrado.

[0071] Portanto, a presente invenção se refere também a um cateter de balão possuindo com um balão de cateter, em que o balão de cateter possui microperfurações e é coberto com uma malha de metal e o balão de cateter pode ser preenchido em seu interior com uma solução de agente ativo que pode ser aplicada através do envoltório do balão do balão do cateter.

[0072] Portanto, a presente invenção se refere também a um cateter de balão possuindo um balão de cateter, em que o balão de cateter possui microperfurações na forma de microperfurações contínuas ou de micro furos cegos e é coberto com uma malha de metal e o balão de cateter pode ser preenchido em seu interior com uma solução de agente ativo que pode ser aplicada através do envoltório do balão do balão do cateter.

[0073] As microperfurações são configuradas de tal modo, que nenhuma ou pequenas quantidades de líquido, particularmente a solução de agente de contraste para a dilatação do balão, podem passar através das microperfurações. Entretanto, se o envoltório do balão de um balão de cateter "semi complacente" ou "complacente" começa a esticar após a distribuição inteira e com aumento adicional na pressão, assim, os estiramentos das microperfurações e também as microperfurações ampliam seu diâmetro interno. Somente a partir desta pressão uma quantidade apreciável de solução de dilatação, isto é, particularmente a solução de agente de contraste ou a solução de agente ativo com ou sem meio de contraste podem passar as microperfurações a partir do interior do balão para o exterior.

[0074] O cateter de balão, de acordo com a invenção, compreende um balão do cateter com microperfurações, que assim para falar, somente abre em uma pressão definida dentro do balão do cateter e libera uma solução preferencialmente uma solução aquosa sob pressão, a qual é usada preferencialmente também simultaneamente para a dilatação do balão do cateter e preferencialmente contém adicionalmente um agente de contraste e pelo menos um agente de anti-restenose ou agente antiestenótico. Adicionalmente, é possível aplicar um volume definido desta solução, e assim, baseado na concentração conhecida do agente ativo na solução para injetar ou preferivelmente injetar sob pressão uma quantidade precisa do agente ativo para dentro da parede do vaso. Isto, pela primeira vez, permite um estudo da concentração mais baixa realmente requerida de um agente anti-restenótico, porque até então não há nenhuma possibilidade de aplicar uma quantidade precisamente definida de um agente anti-restenótico e além disso, para o trazer diretamente ao local da ação, isto é, aplicar dentro da parede do vaso. Os revestimentos do balão contendo agente ativo do uso do estado da técnica, mesmo se aplicados somente localmente, provavelmente ainda uma dose desnecessariamente elevada do composto ativo.

[0075] A possibilidade de aplicar um agente anti-restenótico medida precisamente no local da ação, onde apropriado, sequencialmente em intervalos curtos diversas vezes, permite pela primeira vez um tratamento da estenose calcificada e permite sua dissolução.

[0076] Preferencialmente, as microperfurações de um balão do cateter "semi complacente" ou "complacente" abre em uma pressão interna do balão de 2MPa, mais preferencialmente a partir de 4MPa, mais preferencialmente de 5MPa, ainda mais preferencialmente 6MPa, ainda mais preferencialmente de 7MPa, e o mais preferencialmente de 8MPa. Com respeito a um balão do cateter "não complacente", as perfurações entregam uma dose significativa do medicamento somente em uma pressão interna do balão de 5MPa, mais preferencialmente de 8MPa, ainda mais preferencialmente de 10MPa, e o mais preferencialmente de 12MPa. Desta pressão interna do balão, os balões são capazes de aplicar uma solução aquosa e em particular uma solução aquosa de agente de contraste que contém pelo menos um agente anti-restenose ou um agente antiestenótico. Falando em termos gerais, o balão do cateter de acordo com a invenção é apropriado para a aplicação de uma solução de agente ativo, preferencialmente uma solução de agente de contraste contendo agente ativo ou uma solução de um agente ativo com um agente de contraste em uma pressão interna do balão de 2MPa a 15MPa.

[0077] Se um agente anti-restenótico e/ou um agente antiestenótico forem adicionados à solução de dilatação e preferencialmente à solução de agente de contraste, então o agente anti-restenótico e/ou o agente antiestenótico é injetado desta esta maneira diretamente para dentro da parede do vaso e no tecido circundante, porque a liberação do agente anti- restenótico e/ou da solução contendo agente antiestenótico ocorre sob a alta pressão. Assim, o agente anti-restenótico ou o agente antiestenótico é aplicado diretamente onde ele é necessário. Adicionalmente, uma vantagem grande é que o agente ativo não é localizado na superfície do balão, onde pode facilmente ser descascado fora, mas é aplicado como uma solução do interior do balão, o que torna possível aplicar uma quantidade definida de um agente ativo por um volume definido de uma solução de agente ativo. Prefere-se, portanto usar uma solução de agente de contraste contendo agente ativo ou uma solução de agente ativo contendo um agente de contraste, em que a dita solução é usada também para a dilatação do balão do cateter.

[0078] Os agentes de contraste iodizados comuns para a angioplastia podem ser usados como solução de agente de contraste para a inflação dos balões do cateter.

[0079] Agentes antiinflamatórios, citostáticos, citotóxicos, antiproliferativos, antimicrotúbulos, antiangiogênicos, antimigrativos, atrombogêneos ou antitrombogênicos são usados como agentes anti- restenose.

[0080] Agentes antiinflamatórios, citostáticos, citotóxicos, antiproliferativos, antimicrotúbulos, antiangiogênicos, antineoplásticos, antimigrativos, atrombogêneos e antitrombênicos são preferencialmente: vasodilatador, sirolimus (rapamicina), somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, dunaimicina, ascomicina, bafilomicina, erytromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido, tenipósido, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, 4 hidroxioxiciclofosfamida, estramustina, melfalan, ifosfamida, tropfosfamida,clorambucila, bendamustina, dacarbazina, busulfan, procarbazina, treosulfan, tremozolomida, tiotepa, daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, fosfato de dihidrogênio 5' de fludarabina, cladribina, mercaptopurina, tiuoguanina, citarabina, fluorouracila, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, amsacrina, irinotecano, hidroxicarbamida, topotecano, miltefosina, pentostatina, aldesleucina, tretinoina, asparaginase, pegasparase,anastrozol,exemestano,letrozol,formestano, aminoglutetemida, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cefarantina, 8-p- ergolina, dimetila de ergolina, agroclavina, 1-alilisurida, 1-aliltergurida, bromergurida, bromocriptina (ergotamano-3',6',18-triona, 2-bromo-12'- hidroxi-2'-(1-metiletila) -5 '-(2-metilpropila)-,(' 5-alfa)-), elimoclavina, ergocristina (ergotamano-3',6',18-triona,12'-hidroxi-2'-(1-metiletila)-5'- (fenilmetila)-, (5'-alfa)-), ergocristinina, ergocornina (ergotaman-3',6',18- triona, 12'-hidroxi-2',5'-bis(1-metiletila) -,(5'-alfa)-),ergocorninina, ergocriptina (ergotamano-3',6',18-triona, 12'-hidroxi-2'-(1-metiletila)- 5'-(2- metilpropila)-, (5'alfa)-(9CI)), ergocriptinina, ergometrina, ergonovina (ergobasina, INN: ergometrina, (8beta(S))-9,10-didehidro-N-(2-hidroxi-1- metiletila)-6-metil-ergolina-8-carboxamida),ergosina,ergosinina, ergotmetrinina, ergotamina (ergotamano-3',6',18-triona, 12'- hidroxi-2'-metil- 5'-(fenilmetila)-, (5'- alfa) - (9CI)), ergotaminina, ergovalina (ergotamano- 3',6',18-triona,12 '-hidroxi-2'-metil-5'-(1-metiletila) -, (5'alfa) -), lergotrila, lisurida (N° CAS: 18016-80-3, 3-(9,10-didehidro-6-metilergolina-8alfa-il)-1,1- dietil de ureia), lisergol, ácido lisérgico (ácido D-lisérgico), amida do ácido lisérgico (LSA, amida de ácido D-lisérgico), ácido lisérgico dietilamida (LSD, dietilamida de ácido D-lisérgico, INN: lisergamida, (8B)-9,10-didehidro-N,N- dietil-6-metil-ergolina-8-carboxamida), ácido isolisérgico (ácido D-iso lisérgico), amida do ácido lisérgico (amida de ácido D-lisérgico) dietilamida de ácido isolisérgico (dietilamida do ácido D-isolisérgico), mesulergina, metergolina, metergina (INN: metilergometrina, (8beta(S))-9,10-didehidro-N- (1-(hidroximetil)propil)-6-metil-ergolina-8-carboxamida) , metilergometrina, metisergida(INN:metisergida,(8beta)-9,10-didehidro-N-(1- (hidroximetil)propil)-1,6-dimetil-ergolina-8-carboxamida), pergolida ((8B)-8- ((metiltio)metil)-6-propil-ergolina), protergurida e tergurida, celecoxip, talidomida, Fasudil®, ciclosporina, inibidor de proliferação SMC-2w, epotilona A e B, mitoxantrona, azatioprina, micofenolatmofetil, c-mic-antisentido, b- mic-antisentido, ácido betulínico, camptotecina, PI-88 (oligossacarídeo sulfatado), hormônio melanócito - estimulante (a-MSH), proteína ativante C, inibidor de IL1-B, Timosina a-1, ácido fumárico e seu éster, calcipotriol, tacalcitol , lapachol, B-lapachona podofilotoxina, betulina, ácido podofílico-2- etilhidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferona a-2b, lanograstim (r-abraço-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbazina, basiliximab, daclizumab, selectina (antagonista da citocina), inibidor de CETP, caderina, inibidores de citocinas, inibidor de COX-2, o VHC, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastina, anticorpos monoconais, que inibem a proliferação de células de músculo antagonista de bFGF, probucol, prostaglandina, 1,11-dimetoxicantina-6-na, 1-hidroxi-11-metoxicantina-6-um, escopolectina, colchicina, não-doadores, como pentaeritritiltetranitrato e sindnoeimina, derivados de S-nitroso, tamoxifeno, B-estradiol, staurosporina, a-estradiol, estriol, estrona , etinil estradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, Cipionato de estradiol, benzoato de estradiol, tranilasto, camebacaurina e outro terpenóide, que são usados na terapia do câncer, verapamil, inibidores da tirosina quinase (tirfostina), ciclosporina A e B, paclitaxel e seus derivados como a-6-hidroxi-paclitaxel, bacatina, taxotere, produzidos sinteticamente assim como oligômeros macrocíclicos de subóxido de carbono (MCS) obtidos de fontes naturais e derivados destes, mofebutazona, Acemetacina, diclofenaco, lonazolac, dapsona, ácido fenoxiacético de ó-carbamoil, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenamínico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, tumstatina, avastina, D-24851,SC-58125, hidroxicloroquina, auranofina, sódio aurotiomalato, oxaceprol, celecoxib, p- sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, escina, elipticina, D-24851 (Calbioquím.), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocadazóis, S 100 físico, bacitracina, antagonistas dos receptores de vitronectina, azelastina, estimulador de guanidilciclase, inibidor de tecido de metaloprotease-1 e 2, livre de ácidos nucleicos, ácidos nucleicos, incorporados em cápsulas de vírus, fragmentos de DNA e RNA , inibidor do ativador do plasminogênio-1, inibidor do ativador do plasminogênio-2, oligonucleotídeos antisentidos, inibidores de VEGF, IGF-1, agentes ativos do grupo dos antibióticos como cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefotixina, tobramicina, gentamicina, penicilinas como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamida, metronidazol, antitrombóticos como Argatrobana, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxoparina, sulfatos de heparina e N-reacetilado, ativador de plasminogênio tecidual, receptores de membrana de GpIIb/IIIa-plaquetado, fator anticorpos inibidores de Xum, inibidores de interleucina, heparina , hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, sal de sódio de 2-metilthiazolidin-2,4-ácido dicarboxílico, prouroquiinase, estreptoquinase, uroquinase, varfarina, vasodilatadores como dipiramidol, trapidil, nitroprussiato, PDGF-antagonistas como triazoloprimidina e seramina, inibidores da ECA como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de tioprotease, prostaciclina, vasiprost, interferona a, B e Y, antagonistas de histamina, bloqueador de serotonina, inibidores da apoptose, reguladores de apoptose como p65, NF- kB ou oligonucleotídeos Bcl-xL-antisentido, halofuginona , nifedipina, tocoferol, vitamina B1, B2, B6 e B12, ácido fólico, tranilast, molsidomina, teepolifenóis, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, ácidos bosvélicos e seus derivados, leflunomida, anaquinra, etanercept, sulfasalazina, etopósido, dicloxacilina, tetraciclina, triancinolona, mutamician, procainimida, D24851, SC-58125, ácido retinólico, quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, sotolol, amidorona, esteróide natural e obtido sinteticamente, tais como briofilina A, inotodiol, maquirosídeo A, galacinosídeo, mansonina, estreblosídeo, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não esteróides (AINEs) como fenoprofeno , ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenil butazona e outros agentes antivirais como o aciclovir, ganciclovir e zidovudina, antimicóticos como clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, antiprozoal agentes tais como cloroquina, quinina, mefloquina, terpenóides naturais tais como hipocaesculina, angelato de barringtogenol- C21, 14-desidrogenados agrostistaquina, agrosquerina, agrosquerina, agrostistaquina, agrostistaquina 17-hidroxi, ovatodiólido, ácido 4,7- oxicicloanisomélico, bacarinóide, B1, B2, B3 e B7, tubeimósido, bruceanóis A, B e C, bruceantinósido C, yadanziósido N e P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A e B, coronarina A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, isoiridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A e B, longicaurina B, sculponeatina C, camebaunina, leucamenina A e B, 13,18- desidro-6-alfa-senecioiloxicaaparrina, taxamairina A e B, regenilol, triptóidos, além disso cimarina, apocimarina, ácido aristolóquico, anopterina, hidroxianopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloreto de queeliburina, cictoxina , sinococulina, bombrestatin A e B, cudraisoflavon A, curcumina, dihidronitidina, cloreto de nitidina, 12-beta-hidroxipregnadiene 3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgolic, helenalina, indicina, N-óxido de indicina, lasiocarpina, inotodiol, glicósido 1a, podofilotoxina, justicidina A e B, larreatina,maloterina,malotocromanol,isobutirilmalotocromanol, maquirosídeo A, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina,liriodenina,oxoushinsunina,aristolactam-tudo, bispartenolidina, periplocosídeo A,galacinosídeo,ácidourólico, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de manwu wead , metilsorbifolina, sfateliacromen, stizofilina, mansonina, streblosídeo, acagerina, dihidrousambaraensina, hidroxiusambarina, stricnopentamina, stricnofilina, usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina, oxouchinsunina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromosona, acetilvismiona B, desacetilvismiona A, vismiona A e B e aminoácidos sulfurados como cistina, bem como sais, hidratos, solvatos, enantiômeros, racematos, misturas de enantiômeros, misturas de diastereômeros; metabólitos, exemplos e misturas dos agentes ativos acima mencionados.

[0081] Particularmente apropriados como agentes anti-restenóticos são paclitaxel e derivados de paclitaxel, tais como por exemplo, o taxotere, bacatina, 7 xilosil-10-deacetiltaxol, cefalomanina, 10 deacetil-7-epitaxol, 7 epitaxol, 10 deacetilcefalomanina, 7 desoxi-docetaxol, 7.8 ciclopropataxano, N-azetidonas-substituídas-2,6.7 epoxi-paclitaxéis, 6.7 paclitaxéis modificados, 10 deacetoxitaxol, deacetiltaxol 10 (de 10 deacetilbacatina III), fosfonooxi- e derivados do carbonato de Taxol, Taxol 2 ', 7-dissódio-1,2- benzoldicarboxilato, 10 deacetoxi-11,12-diidrotaxol-10,12 (18) - os derivados de dieno, 10 deacetoxitaxol, protaxol (2 ' - e/ou os derivados de 7-O-éster),' - e/ou os derivados 7-O-carbonato do paclitaxel, fluortaxol, 9 deoxotaxano, 13 acetil-9-deoxobacatina III, 9 deoxotaxol, 7 deoxi-9-deoxotaxol, 10 deacetoxi- 7-deoxi-9-deoxotaxol, sulfonado 2'-acriloiltaxol 2, sulfonado 2'-derivados dos ácidos do taxol de O-acílico, succiniltaxol, 2 ' - taxol de gama-aminobutirila, 2 ' - acetiltaxol, 7 acetiltaxol, glicina-carbamato-taxol 7, ' - OH-7-PEG (5000) - carbamato-taxol 2, ' - derivados de paclitaxel, 2 do benzoila ', 7-dibenzoil- taxol, 2 ' - acetiltaxol 2; 2 ', 7-diacetiltaxol; ' - succiniltaxol 2; 2'-(beta-alanil)- taxol, derivados do etilenglicol de 2'-succiniltaxol, 2 ' - glutariltaxol, 2 ' - (N, N- dimetilglicila)-taxol, 2'-((N, N-dimetilamino) taxol de propionila 2),2' - ortocarboxibenzoil-taxol, 2' derivados dos ácidos carboxílicos alifáticos do taxol,'-(N, N-dietylaminopropionila) taxol, (N, N-dimetilglicil) taxol 7-, 2',(N, N- dimetilglicil) taxol 7-di-,(N, N-dietilaminopropionila) taxol 7-,2',(N, N- dietilaminopropionila) taxol 7-di, 2'-taxol 2(de L-glicila), 7- (L-glicila) taxol, 2', (L-glicila) taxol 7-di, ' - taxol (de L-alanila), taxol 7-(de L-alanila), 2 ', (L-alanila) taxol 7-di, 2 ' - taxol 2 (de L-leucila), taxol 7- (de L-leucila), 2 ', (L-leucila) taxol 7-di, 2 ' - taxol (de L-isoleucila), taxol 7- (de L-isoleucila), 2 ', (L-isoleucila) taxol 7-di, 2 ' - taxol (de L-valila), 7- taxol (de L-valila), (L-valila) taxol 2' 7-di, ' - taxol 2 (de L-fenilalanila), taxol 7- (de L-fenilalanila), 2 ',(L-fenilalanila) taxol 7-di, ' - taxol (de L-prolila), taxol 7- (de L-prolila), 2 ', (L-prolila) taxol 7-di, 2 ' - taxol 2 (L-lisila), taxol 7- (L-lisila), 2', taxol 7-di (L-lisila), ' - taxol (de L- glutamila), taxol 7- (do L-glutamila), 2 ', (L-glutamila) taxol 7-di, 2 ' - taxol 2 (de L-arginila), taxol 7- (de L-arginila), 2 ', (L-arginila) taxol 7-di, (N-debenzoil- N-tert- (butoxicarbonila) - 10-deacetiltaxol, bacatina III, 10 deacetilbacatina III, brevifoliol, yunantaxusina, taxusina, 14beta-hidroxi-10-deacetibacatina III, derivados de debenzoil-2-acilpaclitaxel, derivados de benzoato de paclitaxel, lado 18 corrente-substituída derivados de paclitaxel, análoga clorinado de paclitaxel, derivados de paclitaxel de metoxiéter C4, derivados de taxano de sulfonamida, análoga brominado de paclitaxel, derivados de Girard-taxol, paclitaxel nitrofenila, 10 derivados substituídos de deacetilato de paclitaxel, 14 derivados de beta-hidroxi-10-deacetilbacatina III, derivados do taxano C7, 2 derivados de debenzoil-2-aciltaxano, 2 derivados de paclitaxel de debenzoila, 2 derivados de paclitaxel de acila, 10 deacetiltaxol A, 10 deacetiltaxol B, análoga do paclitaxel de 2 aroil-4-acila, análoga do paclitaxel de orto-éster, bacatina VII; bacatina VI; bacatina IV; 7 epi-bacatina III; bacatina V; bacatina I; bacatina A; epitaxol.

[0082] Além disso, em particular rapamicina (sirolimus) e derivados de rapamicina são preferenciais, tais como metilrapamicina, biolimus A9, deforolimus, everolimus, miolimus, novolimus, pimecrolimus, ridaforolimus, tacrolimus, temsirolimus, zotarolimus, (2-hidroxietila) rapamicina 40-O- (everolimus), 40-O-benzil-rapamicina, 40-O- (4'-hidroximetila) benzil- rapamicina, 40-O-[4'- (1,2-diidroxietila)] benzil-rapamicina, 40-O-alil- rapamicina, yl[ de 40-O- 3 ' - (2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-yl) - prop-2'- en-1'-] - rapamicina, (2 ': E, 4 yl 'S) - 40-O- (4', 5'-diidroxipent-2'- en-1'-ila-)- rapamicina, (2-hidroxi) ethoxycarbonylmetil-rapamycin 40-O-,40-O-(3- hidroxi) propyl-rapamycina, 40-O- (6-hidroxi) hexyl-rapamycina, 40-O-[ 2 etil- rapamycin do ethoxy (2-hidroxi]), 40-O-[(3S)-2,2-dimetildioxolano-3-ila]metil- rapamicina,40-O-[(2S)-2,3-diidroxiprop-1-ila]-rapamicina,40-O-(2- acetoxi)etilla rapamicina, 40-O-(2-nicotinoiloxi)etil-rapamicina, 40-O-[2-(N- morfolino)acetoxi]etila-rapamicina,40-O-(2-N-imidazolilacetoxi)etila- rapamicina, 40-O-[2-(N-metil-N'-piperazinil)acetoxi]etil-rapamicina, 39-O- desmetil-39,40-O,O-etileno-rapamicina, (26R)-26-diidro-40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina, 28-O-metila-rapamicina, 40-O-(2-aminoetil)-rapamicina, 40-O- (2-acetaminoetil)-rapamicina, 40-O-(2-nicotinamidoetil)-rapamicina, 40-O-(2- (N-metil-imidazo-2'-ilcarbetoxamido)etil)-rapamicina,40-O-(2- etoxycarbonilaminoetil)-rapamicina, 40-O-(2-tolilsulfonamidoetil)-rapamicina, 40-O-[2-(4',5'-dicarboetoxi-1',2',3'-triazol-1'-il)-etil]-rapamicina,42-epi- (tetrazolil)rapamicina (tacrolimus), e42-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2- metilpropanoato]rapamicina (temsirolimus).

[0083] Om invés de ou em adição aos agentes ativos anti- restenóticos, agentes ativos também apropriados para dissolver as calcificações podem ser liberados através das microperfurações no envoltório do balão do balão do cateter, que são referidos neste documento como agente antiestenótico. Os exemplos de agentes antiestenóticos são agentes de descalcificação e agente degradador de estenose.

[0084] Esta é a primeira vez que não o resultado de uma estenose pela dilatação do vaso estreitado mas da causa, isto é, da própria estenose calcificada, é tratada.

[0085] As calcificações duras consistem em carbonato de cálcio. Para a dissolução do carbonato de cálcio, ácidos orgânicos, tais como ácido lático, ácido glucônico, ácido propiônico, o ácido acético, ácido cítrico, etc. podem ser usados como agente anti estenótico, sempre na concentração biocompatível baixa, a qual forma com carbonato de cálcio, lactatos solúveis em água, gluconatos, propionatos, acetatos ou citratos, ou também ácidos inorgânicos. Por causa dos balões do cateter providos com microperfurações contínuas ou micro furos cegos, os agentes anti-estenóticos serão aplicados seletivamente. Em um único procedimento de angioplastia, o agente anti- estenótico pode ser repetidamente administrado precisamente dosado em intervalos curtos diversas vezes na sucessão, sem a necessidade de que o cateter de balão deva ser removido do vaso no meio. A entrega em intervalos curtos do tempo é requerida para esvaziar o cateter de balão no meio e para restaurar o fluxo sanguíneo no vaso e, assim, evitar um suprimento não suficiente do coração. Esta liberação múltipla do agente ativo é requerida também a fim de atingir um efeito suficiente nas concentrações baixas do agente anti estenótico ou devido à diluição pelo sangue.

[0086] Com a esclerose coronária difusa frequentemente ocorrente, na qual há estenoses coronárias múltiplas distribuídas sobre as artérias coronárias, também é possível tratar sequencialmente toda a estenose calcificada com um único balão de cateter eluindo agente ativo e pelo menos dissolver quase as calcificações ligeiras. Para esta finalidade o cateter de balão microperfurado é colocado nos locais vasculares calcificados e é expandido com pressão para a aplicação do agente ativo como descrito neste documento.

[0087] Além disso, a superfície do balão do cateter é coberta com uma malha de metal. Esta malha de metal assegura a dilatação uniforme do balão do catheter e assim, uma dilatação uniforme do segmento de vaso ocluído e minimiza o risco de esticar excessivamente o vaso.

[0088] No estado da técnica supõe-se erroneamente que com a inserção de um stent no segmento estenótico do vaso, o stent possui a função de manter mecanicamente o vaso na configuração aberta após a dilatação e remoção do balão do cateter e para neutralizar um recuo, isto é, a contrapressão e a força de restauração do vaso. Neste documento, esta vista é referida como não aplicável. Devido à vista acima mencionada, os stents também são conhecidos como suporte vascular, o que também é incorreto.

[0089] O stent provê preferivelmente uma dilatação uniforme e causa somente de maneira acidental uma abertura mecânica do segmento de vaso. Portanto, também supos-se erroneamente com a introdução do stent, que os stents mantêm o vaso aberto e, assim impedem a restenose Na realidade, entretanto, o stent impede o esticamento excessivo unilateral do vaso durante a dilatação do balão como determinado abaixo.

[0090] A primeira vez que o balão é inflado, o stent alinha-se imediatamente à parede do vaso (calcificada). No início da dilatação do vaso, o stent pode certamente abrir unilateralmente no lado não calcificado. Após a dilação completa dos suportes stent em uma lateral, os suportes na lateral oposta devem esticar. Assim, o vaso é esticado uniformemente e delicadamente.Deste modo, o balão não pode esticar excessivamente o vaso de maneira unilateral.

[0091] A força dos stents ou suportes de stent é assim somente importante para evitar rompimentos dos suportes durante a dilatação usando uma pressão elevada do balão. A força elevada não é requerida para suportar o vaso aberto e para impedir o recuo, isto é, para impedir o reestreitamento do vaso, devido a forças de restauração.Entretanto, uma função de suporte e seus efeitos positivos não podem ser completamente descartados. Entretanto, para esta finalidade, forças significativamente inferiores são suficientes, em particular porque nenhuma força externa possui um efeito nos vasos, o que poderia causar o reestreitamento e dentro dos vasos a pressão sanguínea neutraliza a reoclusão do vaso.

[0092] Porque um stent ainda não é feito atualmente de materiais não bioreabsorvíveis, e especialmente de metais e ligas de metais, um stent implantado provê um composto estranho permanente no corpo do paciente, o que pode causar problemas mesmo após uma estadia longa (alguns anos), como as publicações a respeito da trombose atrasada mostraram.

[0093] Assim, uma vantagem da presente invenção é aquela para a redução melhor possível ou a prevenção da restenose, a implantação de um stent não é requerida necessariamente.

[0094] Assim, a dilatação uniforme do balão do cateter é de importância particular. Entretanto, isto pode ser muito bem ser realizado com uma malha de metal similar a uma rede de metal semelhante a um stent, a qual é conectada de maneira fixa ao balão do cateter e não pode ser deslocada do balão do cateter tal como um stent.

[0095] Portanto, a fim de atingir uma dilatação uniforme e assim, um rompimento da estenose calcificada sem esticar excessivamente em paralelo um segmento não calcificado do vaso ao mesmo tempo para limitar a expansão do balão do cateter "semi complacente" ou "complacente", o balão do cateter de acordo com a invenção é provido com uma malha de metal, a qual é montada de maneira fixa sobre o balão do cateter e é, após a dilatação, removida novamente do paciente juntamente com o balão do cateter.

[0096] De acordo com a invenção, o projeto da malha de metal é de tal modo, que no estado esvaziado do cateter de balão, esta cabe tão firmemente quanto possível na superfície do balão, de modo que o diâmetro do balão do cateter no estado esvaziado (referido também como a um estado comprimido ou dobrado) seja tão pequeno como possível. Não obstante, a malha de metal deve ser projetada de tal modo, que ela permite a dilatação do balão do cateter, isto é, que pode ser expanda tal como um stent, sem ocorrência de quebras do suporte. A dilatação da malha de metal não é realizada por meio do alongamento dos suportes da malha de metal, mas por meio de uma dilatação da estrutura da malha de metal, assim como para um stent.

[0097] A respeito de um balão do cateter "semi complacente", a malha de metal preferivelmente não é dilatada ao seu máximo na pressão nominal, porém permite nesta pressão mesmo uma expansão adicional ligeira, de modo que o balão do cateter inteiramente desdobrado possa esticar, com aumento adicional na pressão, à certa extensão mesmo além da pressão nominal.

[0098] A respeito de um balão do cateter PTCA "não complacente", o cateter de balão assim como a malha de metal são preferencialmente dilatadas ao máximo na pressão nominal.

[0099] Mesmo a respeito de um balão do cateter PTCA "complacente", na pressão nominal a malha de metal é preferencialmente esticada ao máximo ou aproximadamente ao máximo. Entretanto, os suportes da grade de metal devem ser entrelaçados de maneira particularmente próxima. A distância entre dois suportes de metal deve ser menos de 2,0mm no estado inteiramente expandido, preferencialmente menos de 1,5mm e mais apropriadamente menos de 1,0mm, de modo que o balão não possa se projetar entre os suportes, como por exemplo, é o caso com o produto Chocolate® da companhia TriReme Medical Inc.

[00100] Isto significa que a malha de metal situada em torno do balão do cateter se expande também, durante a inflação do balão do cateter. Durante esta expansão, a malha de metal cabe ainda tão perto quanto possível na superfície do balão do cateter. Isto resulta no atingimento de uma expansão uniforme do balão do cateter e um esticamento excessivo unilateral do vaso, em particular um vaso sanguíneo, permanece.

[00101] Além disso, esta dilatação uniforme do balão do cateter resulta também no rompimento desejado da estenose, e em particular uma estenose calcificada ou fortemente calcificada.

[00102] Com a expansão da malha de metal durante a dilatação, os suportes de metal da malha de metal se deslocam um em relação ao outro, deste modo criando forças de corte, assim como elas são formadas durante a expansão de um stent. Estas forças de corte também suportam o rompimento da estenose calcificada, assim reduzem o esticamento excessivo do segmento de vaso calcificado, evitam a dissecação e reduzem desse modo no melhor dos casos à taxa de restenose.

[00103] Em adição, a respeito de um cateter de balão "semi complacente", a malha de metal de acordo com a invenção possui ainda uma outra função Em pressão nominal, a malha de metal não é expandida ao seu máximo e uma expansão adicional ligeira a um diâmetro máximo da malha de metal é possível.

[00104] O balão do cateter pode, portanto ser distribuído e tem então a possibilidade de esticar mediante um aumento adicional na pressão, isto é, há uma ampliação adicional do diâmetro, a qual é causada pelo esticamento do envoltório do balão do cateter e não mais por meio do desdobramento do balão do cateter dobrado.

[00105] Durante esta expansão adicional do balão do cateter "semi complacente", o qual se levanta devido ao alongamento do material do balão do cateter, as microperfurações também esticam, de modo que elas aumentam seu diâmetro interno e uma solução contida dentro do balão, a qual contém preferencialmente pelo menos um agente anti-restenótico e/ou um agente antiestenótico, é injetado sob pressão para dentro da parede do vaso e do tecido circundante. Na mesma maneira também a abertura das microperfurações pode ocorrer em um balão do cateter PTCA "complacente".

[00106] A fim de limitar esta ampliação adicional do cateter de balão devido ao alongamento do material do balão "semi complacente" e em particular do "complacente", a malha de metal pode ser expandida somente até um diâmetro definido, o qual impede então o aumento adicional do balão do cateter.

[00107] Assim, a malha de metal da presente invenção limita a expansão adicional do balão do cateter e define assim um diâmetro máximo para o balão do cateter expandido ao máximo. A respeito de balão do cateter "semi complacente", assim como um "complacente", este diâmetro máximo predeterminado pela malha de metal está na escala na qual o balão do cateter "semi complacente" pode se esticar após ter excedido a pressão nominal. Preferencialmente, este diâmetro máximo é o diâmetro que um balão do cateter "semi complacente" possui em uma pressão que esteja acima, e preferencialmente a 0,5MPa maior do que a pressão nominal e mais baixa do que 20MPa, preferencialmente mais baixa que 18MPa. Em tal diâmetro máximo, o cateter de balão é desdobrado inteiramente de modo que a estenose e especialmente a estenose calcificada freou uniformemente e em adição, o envoltório do balão é ligeiramente esticado, tendo por resultado a abertura das microperfurações e a entrega da solução tal como uma solução fisiológica contendo agente ativo ou uma solução de agente de contraste contendo agente ativo.

[00108] Adicionalmente, a malha de metal é configurada de tal modo, que a malha de metal pode ser expandida a partir de um primeiro diâmetro interno inicial para um segundo diâmetro interno máximo, com a dilatação do balão do cateter e durante a deflação do balão do cateter pode preferencialmente ser reduzido ao primeiro diâmetro interno, ou pode ser reduzido a um diâmetro interno, o qual é tão similar como possível ao primeiro diâmetro interno.

[00109] Além disso, prefere-se que a malha de metal não seja enredada tão frouxamente, assim como o produto Chocolate® da companhia TriReme Medical Inc., de modo que nas malhas de metal individuais, descansos possam ser formados porque o envoltório do balão do cateter é espremido para fora dentro da malha de metal da malha de metal e os suportes da malha de metal amarram o balão do cateter, por meio dos quais os vales são formados no envoltório do balão ao longo dos suportes da malha de metal. No produto acima dito do estado da técnica, a superfície de contato da superfície do balão com a parede do vaso deve maximizada, de modo que o envoltório do balão deva gotejar fora das malhas da malha de metal, de modo que tanto quanto possível do agente ativo possa ser transferido da superfície do balão para a parede do vaso.

[00110] Uma vez que não é considerado, porém também não é excluído, que o balão do cateter de acordo com a invenção é provido com um revestimento contendo agente ativo, uma área de contato o maior possível entre a superfície do balão e a parede do vaso não é importante para a presente invenção, porque o agente ativo é aplicado a partir do interior do balão do cateter através das microperfurações (microperfurações contínuas ou micro furos cegos abertos por meio do rompimento da membrana).

[00111] De acordo com a invenção, a malha de metal é enredada de maneira próxima e mais comparável à malha de metal de um stent coronário. De acordo com a invenção, prefere-se que o envoltório do balão não pode se projetar através das malhas da malha de metal.

[00112] A malha de metal é feita de um material elástico, feita preferencialmente do material superelástico binário de níquel-titânio (NiTi). A malha de metal pode ser trançada ou tecida usando fios finos de NiTi. Porém, preferencialmente, ela é cortada a laser a partir de um tubo de NiTi, uma vez que usar o laser corta o estilo de grade ou projeto, os contornos podem ser encaixados de maneira flexível aos requerimentos ao longo do comprimento do balão do cateter, tal como um ajuste muito apertado no balão na extremidade proximal e distal, limitando o máximo do diâmetro expandido, etc. A fim de alisar a superfície, a malha de metal é eletropolida, porém somente ligeiramente de modo que as bordas do suporte permaneçam afiadas na parte externa (lado abluminal da grade) e facilitem o rompimento da estenose calcificada.

[00113] Uma vez que a malha de metal deve permanecer no balão do cateter e ser retirada com a remoção do balão do cateter, ela deve ser firmemente escorada ao balão do cateter por um lado e também por outro lado, ela deve ser contraída tão distante quanto possível durante a deflação do balão do cateter, de modo que possa outra vez ser removida facilmente juntamente com o balão do cateter.

[00114] Portanto, prefere-se que a malha de metal na extremidade distal ou proximal, e mais preferencialmente na extremidade distal e proximal seja conectada de maneira fixa ao balão do cateter, por exemplo, porque ali a rede envolve firmemente as extremidades do balão.

[00115] Uma contração da malha de metal durante a deflação do balão do cateter pode ser realizada usando um metal ou uma liga de metal possuindo propriedades superelásticas para a malha de metal. Um metal ou uma liga de metal possuindo propriedades superelásticas é uma liga de memória de forma, em que o dito metal ou dita liga de metal assume preferencialmente um certo formato predeterminado a uma certa temperatura ou em uma certa faixa de temperatura.

[00116] A liga de metal com propriedades superelásticas apropriadas para a malha de metal é, por exemplo, uma liga binária de níquel-titânio. Particularmente prefere-se uma liga de níquel-titânio com uma fração do peso do níquel de aproximadamente 55%, o qual compreende propriedades superelásticas a uma temperatura de transformação de tipicamente de 10°C a 20°C abaixo da temperatura corporal (37°C). É crucial que as ligas de memória de forma, tais como NiTi, possuam características superelásticas. De acordo com a invenção, portanto, todas as ligas de metal superelásticas e preferencialmente todas as ligas de metal superelásticas com memória de forma podem ser usadas.

[00117] Se a malha de metal para o balão do cateter for preparada a partir de tal metal ou de tal liga de metal com memória de forma assim, do modo que a malha de metal é, por exemplo, formada a 20°C de modo que ela encaixa o mais próximo possível ao balão do cateter comprimido ou esvaziado, então sob deformação mecânica e a uma temperatura de ou na faixa de 37 °C, ela tenta retornar de maneira elástica para a dita forma na qual foi dada a uma temperatura de 20 °C.

[00118] Isto significa que a malha de metal foi dada uma forma para uma temperatura de 20°C a qual cabe o mais próximo possível ao balão do cateter dobrado ou comprimido, tornando possível para que o balão do cateter possa ser guiado ou empurrado através dos vasos ou corrente sanguínea o quanto possível. Se então, o balão do cateter é dilatado ao estabelecer uma pressão correspondente no balão do cateter, a malha de metal se rende a esta pressão e sob esta força pode ser mecanicamente deformado de maneira elástica até que uma expansão máxima da malha de metal seja atingida, a qual impede então a expansão adicional do balão do cateter após a distribuição completa durante um aumento adicional da pressão.

[00119] Se o balão do cateter for então inteiramente distribuído foi dilatado sob a pressão crescente para abrir as microperfurações contínuas ou para abrir os micro furos cegos por meio do rompimento da membrana sendo situada no fundo e para liberar uma solução de agente ativo através das microperfurações abertas, a deflação do balão do cateter é realizada criando uma pressão negativa no interior do balão do cateter. Porém, a deflação do balão do cateter não resulta necessariamente em uma contração da malha de metal. A malha de metal contrai-se novamente na temperatura de 37 °C devido as propriedades superelásticas. Isto significa que porque há uma temperatura aproximadamente de 37 °C no corpo humano, a malha de metal procura se formar no formato original sendo encaixada estreitamente ao balão do cateter comprimido. Enquanto uma pressão correspondente no interior do balão do cateter forçou uma expansão mecânica da malha de metal, as forças de restauração da malha de metal não poderiam superar a pressão interna no balão do cateter e a malha de metal ficou e permaneceu dilatada. No caso da deflação do balão do cateter, esta pressão positiva já não existe no interior do balão do cateter, e as forças de restauração da malha de metal atuando a 37 °C ou próximo a 37 °C vem em questão e causam uma contração da malha de metal perto do formato original. Assim, o balão do cateter com a malha de metal reduz seu diâmetro de tal modo, que ele pode ser retirado do sistema vascular. O diâmetro se refere ao diâmetro máximo, o qual é produzido pelo balão do cateter e pela malha de metal, a qual corresponde em termos gerais com a distância entre dois suportes opostos da malha de metal com a distância máxima de cada um.

[00120] Além disso, a presente invenção relaciona-se ao cateter de balão possuindo um balão do cateter, em que o balão do cateter é coberto com uma malha de metal e tem microperfurações, as quais são obteníveis por meio do tratamento de um balão do cateter sem microperfurações por meio de laser, a fim de gerar as microperfurações e a montagem subsequente da malha de metal no balão do cateter.

[00121] Um aspecto adicional da invenção atual é direcionado para a produção do cateter de balão possuindo um balão do cateter, em que o balão do cateter possui microperfurações e é coberto com uma malha de metal e o balão do cateter é configurado para receber uma solução de agente ativo de que possa ser aplicada através das microperfurações compreendendo as etapas de: A)Prover um cateter de balão possuindo um balão do cateter sem canais, perfurações ou aberturas no envoltório do balão do cateter, B)introduzir microperfurações usando um laser para dentro do envoltório do balão do balão do cateter e C)conectar uma malha de metal ao balão do cateter.

[00122] Para a perfuração por laser dos balões do cateter, o balão é inflado, isto é, desdobrado com um gás inerte. O balão desdobrado é mantido em um dispositivo para posicioná-lo precisamente sob o feixe de laser focalizado. Em particular, a posição de foco, isto é, a posição do menor ponto focal é crucial para conseguir microperfurações tão pequenas. O envoltório do balão finíssimo é perfurado no método da percussão, isto é, perfurado sucessivamente por diversos laser de pulsação ultracurtos. As energias de pulso requeridas são muito baixas, com 0,05pJ a 10pJ dependendo do material do balão. As frequências do pulso estão na escala de kHz, com a qual as perfurações podem ser incorporadas em uma fração de um segundo. O comprimento de onda do laser é selecionado dependendo do material do balão de 193nm a aproximadamente 2000nm.

[00123] O cateter de balão microperfurado da invenção com malha de metal oferece vantagens significativas sobre os cateteres de balão do estado da técnica: 1.A malha de metal com propriedades superelásticas se estica junto com o balão do catheter e assegura uma expansão uniforme do vaso e em particular dos segmentos de vaso calcificados. Com a liberação da pressão no interior do balão do cateter, a malha de metal com memória de forma contrai-se novamente também e é removido novamente do vaso juntamente com o cateter de balão. 2.Os segmentos fortemente calcificados também são dilatados uniformemente e de maneira homogênea, de modo que a estenose calcificada rompe e a extensão excessiva de um segmento de vaso não calcificado é evitada. 3.Se um suporte da parede do vaso for requerido, por exemplo, por causa de uma dissecação, subsequentemente, um balão de aço inoxidável passível de expansão ou um stent de CoCr ou preferencialmente um stent de polímero ou metal bioabsorvível pode ser implantado. 4.No princípio, entretanto, o uso de um stent pode ser evitado, se o stent tiver primeiramente a função de dilatação uniforme da estenoseis e a implantação permanente de um corpo estranho nos vasos sanguíneos do paciente deve ser evitada, por meio da qual o risco de trombose atrasada é excluído, também. 5.Somente com uma certa pressão, uma quantidade apreciável de solução contendo agente ativo pode ser injetada a partir do interior do balão do cateter passando as microperfurações diretamente na parede do vaso, de modo que o agente anti-restenótico não seja levado pela corrente sanguínea, porém é injetado diretamente no local da ação. 6.Além disso, é agora a primeira vez que é possível aplicar-se por esta maneira, uma quantidade precisamente definida de um agente ativo. 7.Uma vez que o agente ativo não é localizado na superfície do balão do cateter, não há também nenhum problema a respeito da durabilidade (vida útil), porque o agente ativo é introduzido no cateter de balão somente no momento da dilatação. Os cateteres de balão microperfurados de acordo com a invenção possuindo uma malha de metal, portanto podem em princípio ser armazenados sem limite. 8.Logo antes da dilatação, um agente ativo apropriado pode ser selecionado e este inclusive localmente pelo cardiólogo presente. 9.Assim que o cateter de balão microperfurado da invenção com a malha de metal fica livre do agente ativo, existem obstáculos de aprovação inferiores, também. 10.Nenhum agente ativo é perdido durante o avanço do cateter de balão até a estenose. 11.Uma vez introduzido, o cateter de balão pode ser usado em diversos segmentos de vaso estenóticos e outra vez, uma quantidade definida de agente ativo pode ser entregue. 12.O agente ativo é injetado literalmente na parede do vaso e não tem que difundir nela, o que sempre leva à perda de agente ativo no vaso sanguíneo.

[00124] Além disso, outras aplicações clínicas levantam-se para o cateter de balão microperfurado com malha de metal de acordo com a invenção.

[00125] Particularmente preferencial é uma combinação da aplicação do cateter de balão de acordo com a invenção com uma implantação subsequente de um stent bioreabsorvível. Um vaso de estenose dilatado uma vez com os cateteres de balão da invenção e tratados com um agente ativo pode ser subsequentemente fornecido com o um stent preferencialmente bioreabsorvível, se um suporte de vaso for necessário de maneira transitória.

[00126] Os stents bioreabsorvíveis feitos de polímero ou magnésio geralmente possuem uma força material baixa e são, portanto menos apropriados para a dilatação pelas seguintes razões:

[00127] Os suportes se encaixam no começo da expansão para a parede do vaso e seguem a expansão desigual do vaso, a qual eles não podem evitar devido a sua força baixa. Devido à força material baixa, alguns suportes podem até mesmo quebrar. Após a expansão do stent bioreabsorvível, um observa tipicamente sobreposições do suporte, em particular uma distribuição desigual dos suportes na periferia (mal posicionamento) e parcialmente nas fraturas do suporte. Uma dilatação circular uniforme do vaso não pode ser assegurada.

[00128] Porém, durante a dilatação "livre" dos stents bioreabsorvíveis (no ar) uma dilatação uniforme sem quebras pode ser vista.

[00129] De maneira comparável, em um vaso preesticado (predilatação), o stent bioreabsorvível pode desdobrar de maneira uniforme e livremente sem forças grandes e aumenta a força de suporte baixa requerida de maneira uniforme.

[00130] Porque a droga foi administrada através do balão do cateter microperfurado, um revestimento de agente ativo do stent bioreabsorvível não é requerido, o que simplifica extremamente a aprovação do produto.

[00131] Os materiais bioreabsorvíveis foram uma força baixa e conseqentemente uma espessura grande do suporte, com o resultado que estes stents possuem um diâmetro grande ("perfil") no estado frisado. Os stents bioreabsorvíveis podem, portanto consequentemente somente ser introduzidos em aberturas relativamente grandes de vaso ou em estenoses com lúmen grande. Não há nenhuma restrição para vasos sendo predilatados com o cateter do balão de acordo com a invenção.

[00132] Portanto, a presente invenção relaciona-se também a um método para aplicar um agente anti-restenótico ou um agente antiestenótico usando um balão do cateter com microperfurações e uma malha de metal, em que o dito balão do cateter é inflado por meio de uma solução de meio de contraste contendo agente anti-restenótico ou agente antiestenótico, e em que com aumento da pressão interna no balão do cateter primeiramente o balão dobrado do cateter desdobra e depois de desdobramento completo com aumento adicional na pressão, um alongamento dos envoltórios do balão ocorre, o qual causa a abertura das microperfurações e uma liberação da solução de agente de contraste contendo o agente anti-restenótico ou o agente antiestenótico através das microperfurações, em que o alongamento do balão é limitado pela malha de metal. Isto permite que uma quantidade definida de um agente anti-restenótico ou um agente antiestenótico a ser aplicada no local da dilatação do balão e de preferência sendo injetado diretamente na parede do vaso.

[00133] A presente invenção refere-se também a um método para a aplicação de uma solução de agente ativo contendo um meio de contraste ou um agente ativo contendo solução de agente de contraste, compreendendo as etapas. A)Prover um cateter de balão com um balão do cateter, em que o balão do cateter possui microperfurações e é coberto com uma malha de metal e o balão do cateter é formado para receber uma solução de agente ativo, a qual pode ser aplicada através das microperfurações. B)Dilatação do balão do cateter usando a solução de agente ativo até uma pressão que abra as microperfurações para aplicar um volume predefinido da solução de agente ativo e C)Mantuçenção da pressão até o volume predefinido de agente ativo foi aplicado. Descrição das Figuras Figura 1:mostra um balão do cateter em um estado comprimido ou inflado, o qual é depositado em dobras. O círculo em torno do balão do cateter comprimido ou esvaziado denota o formato arredondado idealizado do balão do cateter com a finalidade de determinar o diâmetro. Figura 2:Entrega fluida dos balões não complacentes

[00134] A Figura 2 mostra o índice de fluxo da água em 30 segundos de um balão não complacente possuindo 200,400 e 600 perfurações com um diâmetro de 2,0pm ± 0,5pm. Figura 3:Entrega fluida dos balões semi complacentes

[00135] A Figura 3 mostra o índice de fluxo da água em 30 segundos de um balão semi complacente possuindo 200 e 600 perfurações com um diâmetro de 2,0pm ± 0,5pm.

Exemplos Exemplo 1: A manufatura de balões de cateter com microperfurações contínuas e entrega de fluido

[00136] Os balões do cateter são inflados, por exemplo, usando nitrogênio e perfurações contínuas são feitas no envoltório do balão usando um laser ultra curto (laser USP). As microperfurações passam verticalmente através do envoltório do balão no sentido do eixo longitudinal do balão do cateter.As microperfurações possuem um diâmetro de 2,0pm ± 0,5pm.

[00137] A entrega de fluido de balões não complacentes e semi complacentes foi medida em dependência do número de perfurações e da pressão fluida.

Exemplo 2: A manufatura dos balões de cateter com micro furos cegos e entrega de fluido

[00138] Os balões de cateter são inflados, por exemplo, usando nitrogênio antes de tudo, a espessura da parede do balão foi medida com uma precisão de menos de 1 mícron. A espessura da parede do balão é crítica para ajustar o processo de fricção do laser ou a espessura da parede restante da membrana no balão dentro.

[00139] O trabalho é feito por um laser ultra curto (laser USP). O diâmetro do feixe de laser no foco do feixe de laser é ajustado em um diâmetro de 10pm por elementos óticos. Cada pulso de laser remove gradualmente uma camada pequena definida da espessura da parede do balão, de modo que um furo cilíndrico seja formado com um diâmetro de 10pm. O número de pulsos de laser determina a profundidade do micro furo cego ou da espessura de parede restante (membrana) no fundo do furo. Dependendo da espessura da parede do balão previamente medida, o número de pulsos de laser é escolhido de tal modo, que uma espessura da membrana de 3pm a 4pm permanece no balão dentro.

[00140] Em uma pressão interna de fluido de 4bar a 5bar (4-5 MPa), a membrana estoura, de modo que a entrega de líquido do balão do cateter ocorra.

Exemplo 3: Determinação do volume aplicado da solução de dilatação

[00141] Para determinar o volume aplicado de uma solução de dilatação, um balão não complacente com 200, 400 e 600 perfurações contínuas assim como um balão semi complacente com 200 e 600 perfurações contínuas foram examinados. As microperfurações possuiram um diâmetro de 2,0pm ± 0,5pm s, respectivamente. Na prática, a solução da droga descrita neste documento ou preferencialmente a solução de meio de contraste contendo a droga é usada como solução de dilatação. No Exemplo 3, por razões práticas, água purificada (água destilada) foi usada.

[00142] Os balões de cateter usados de acordo com a invenção foram dilatados gradualmente a 8bar (8 MPa) com água como solução de dilatação. Em cada caso a 1bar (1MPa), 2bar (2MPa), 3bar (3MPa), 4bar (4MPa), 5bar (5MPa), 6bar (6MPa), 7bar (7MPa), e 8bar (8MPa) o volume de solução de dilatação aplicada foi determinado sobre um período de 30 segundos.Esta experiência foi repetida três vezes.Os resultados são mostrados nas Figuras 2 e 3.

[00143] A respeito de um balão não complacente com um total de 200 microperfurações por balão, na Figura 2, pode ser visto que a 8bar (8MPa), 78mg de solução de dilatação podem ser aplicados dentro de um intervalo de dilatação de 30 segundos. As perfurações possuem um diâmetro na faixa de 1,5pm a 2,5pm. Com 400 perfurações por balão, são 283mg e com 600 perfurações por balão são 656mg (vide FIG. 2). Os valores correspondentes para um balão semi complacente são mostrados na Figura 3.

[00144] Em uma comparação de figuras 2 e 3, a escala diferente do eixo Y deve ser observado (índice de fluxo). Os balões semi complacentes liberam significativamente mais líquido do que os balões não complacentes, porque as perfurações dilatam mais sob pressão. Os balões semi complacentes têm de ser providos com correspondentemente menos microperfurações contínuas ou apropriadas para doses de fluido mais elevadas, por exemplo, para dosagem, de agente ativo, por exemplo, para a liberação dos agentes antiestenóticos a serem administrados com dosagem mais elevada.

Exemplo 4: Uso de um balão do cateter de acordo com a invenção

[00145] Um cateter de balão PTCA convencional disponível comercialmente é usado. O balão do cateter não é revestido e é feito de poliamida (nome comercial nylon) ou de PET. É um balão do cateter "não complacente", o qual é virtualmente inelástico. O aumento no diâmetro deste balão do cateter "não complacente" é baseado no desdobramento do balão do cateter, em que o esticamento do material do envoltório do balão do cateter não tem nenhum papel. Após o desdobramento completo, um aumento mínimo no diâmetro do balão do cateter pode ser atingido por um aumento adicional da pressão interna no balão do cateter.

[00146] O balão do cateter (0 3,0mm x 20mm) é inflado, por exemplo, com nitrogênio e com o laser USP microperfurações contínuas são feitas no envoltório do balão. As microperfurações passando verticalmente através do envoltório do balão ao longo do eixo longitudinal do balão do cateter. As microperfurações contínuas possuem um diâmetro de 1,7pm ± 0,3pm. As perfurações de 1,5pm são formadas por mm2 da superfície do balão do cateter inteiramente expandido.

[00147] O balão do cateter assim processado é coberto então em uma condição completamente esvaziada com uma malha de metal de encaixe justo feito de uma liga de níquel-titânio (tal como Nitinol®), o qual é conectado firmemente com o balão do cateter nas extremidades distal e proximal do balão do cateter. Consequentemente um laço da malha de metal é envolvido firmemente em torno da extremidade distal do balão e um outro laço é envolvido firmemente em torno da extremidade proximal do balão. Na área entre a extremidade distal e proximal do balão do cateter, a malha de metal é formada como um stent com suportes reticulados, de modo que esta área possa expandir durante a dilatação do balão do cateter.

[00148] A malha de metal de, por exemplo, Nitinol®, aumenta o diâmetro do balão do cateter somente ligeiramente inteiramente esvaziado e dobrado. O balão do cateter completamente esvaziado e dobrado sem a malha de metal possui um diâmetro de 0,8mm, onde o balão do cateter inteiramente esvaziado e dobrado com uma malha de metal possui um diâmetro de 1,0mm.

[00149] O balão do cateter é, como usual, avanços no paciente através da virilha até a região do coração sobre um fio de guia e colocado no segmento de vaso estenótico e calcificado. Agora, a dilatação do balão do cateter é realizada por meio de bombeamento de uma solução aquosa de agente de contraste do agente de contraste iopromida no interior do balão do cateter. A solução de agente de contraste é comercialmente disponível sob o nome Ultravist ®. O agente ativo paclitaxel foi adicionado à solução de agente de contraste em uma concentração de 0,5pg a 2,0pg por ml.

[00150] Com pressão crescente no interior do balão do cateter, o balão do cateter começa a desdobrar, em que as microperfurações ficam ainda fechadas de tal modo, que nenhum escape significativo da solução de agente de contraste contendo paclitaxel pode ser observada. Mediante um aumento adicional na pressão, o balão do cateter continua a ampliar seu diâmetro envolvido uniformemente pela malha de Nitinol circundante que se expande na mesma extensão do que o balão do cateter. Assim, a estenose calcificada é eficazmente rompida e uma dilatação excessiva da área do vaso não calcificado é impedida de maneira eficaz. Em uma pressão de 6,0MPa, o balão do cateter é desdobrado inteiramente (pressão nominal). Agora, a pressão no interior do balão do cateter é aumentada a 8MPa. Isto resulta em que a solução de agente de contraste contendo paclitaxel flui pressurizada através das microperfurações contínuas e é injetada literalmente na parede do vaso. Em adição, nesta pressão, a malha de metal é expandida no seu máximo e limita mecanicamente uma dilatação adicional do material do envoltório do balão se a pressão no balão do cateter for adicionalmente aumentada, de modo que nenhum aumento adicional do diâmetro do balão do cateter possa ocorrer. Por período de 20 segundos, uma dose da droga de aproximadamente 2pg a 10pg de paclitaxel por milímetro de comprimento da parede do vaso (correspondendo de 0,20pg a 1 pg por mm2 da superfície da parede do vaso) é injetada na parede do vaso.

[00151] Após isso, a pressão no balão é reduzida a 0,5MPa, o cateter do balão é facilmente movido e dilatado novamente até que uma pressão de 8MPa seja alcançada. Por um período de 20 segundos adicionais, uma dose da droga de aproximadamente 2pg a 10pg de paclitaxel por milímetro do comprimento da parede do vaso é aplicada.

[00152] Após a segunda dilatação, a pressão no balão do cateter é liberada outra vez. Com pressão decrescente, o balão do cateter também começa a diminuir novamente e se coloca em dobras. A malha de metal circundante também contrai devido as forças de restauração e adere-se ainda à superfície do balão do cateter. Uma deflação substancial do balão do cateter é atingida finalmente ao gerar uma pressão negativa no interior do balão do cateter. A malha de metal foi dada o formato original, encaixando de maneira próxima ao balão do cateter inteiramente dobrado e empacotado por meio de etapas de tratamento de calor, portanto, a malha de metal visa seu formato original quando elimina a pressão dentro do balão do cateter e encaixa novamente de maneira próxima ao balão do cateter esvaziado e pode assim ser facilmente removido do paciente juntamente com o balão do cateter.

[00153] Do mesmo modo, se diversos segmentos de vaso estenóticos dos mesmos pacientes são tratados, isto pode mesmo ser realizado usando o mesmo balão do cateter e pela entrega direcionada da droga através das microperfurações em vários locais no sistema vascular.

Claims (11)

1.Cateter de balão com um balão do cateter, caracterizado pelo fato de que o balão do cateter possui microperfurações e é coberto com uma malha de metal, sendo o balão do cateter preenchível com uma solução de agente ativo, dilatável e com um volume predefinido da solução de agente ativo sendo liberado através das microperfurações durante a dilatação, em que a malha de metal é feita de um metal superelástico ou de uma liga de metal superelástico e as microperfurações possuem um diâmetro de 0,5 pm a 20 pm e o número de microperfurações por mm2 da área de superfície do balão é dentre 0,2 e 10 e a solução de agente ativo é uma solução de um agente antiestenótico ou um agente antiproliferativo, antiangiogênico ou anti- restenótico.

2.Cateter de balão de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o balão do cateter é um balão do cateter não complacente, semicomplacente ou complacente.

3.Cateter de balão de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a malha de metal é feita de uma liga de níquel-titânio.

4.Cateter de balão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a malha de metal é passível de dilatação a partir de um primeiro diâmetro interno inicial para um segundo diâmetro interno máximo com a dilatação do balão do cateter e, com a deflação do balão do cateter, o tamanho da malha de metal é reduzido ao primeiro diâmetro interno novamente.

5.Cateter de balão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que, após a dilatação máxima, a malha de metal impede uma dilatação adicional do balão do cateter com aumento da pressão interna.

6.Cateter de balão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que as microperfurações são perfurações contínuas ou micro furos cegos.

7.Cateter de balão de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que as perfurações contínuas possuem um diâmetro de 0,5 pm a 5,0 pm e os micro furos cegos possuem um diâmetro de 2,0 pm a 20,0 pm.

8.Cateter de balão de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o balão do cateter possui entre 0,2 e 6 micros furos cegos ou entre 1 e 10 perfurações contínuas por mm2 de sua superfície.

9.Cateter de balão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que as microperfurações no balão do cateter são feitas usando o tratamento a laser.

10.Cateter de balão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que as microperfurações no balão do cateter são apropriadas para a administração da solução de agente ativo em uma pressão interna do balão de 2 MPa a 15 MPa.

11.Cateter de balão de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um agente antiestenótico, um agente anti-inflamatório, citostático, citotóxico, antiproliferativo, antimicrotubular, antiangiogênico, antineoplásico, antimigrativo, atrombogênico ou anti-trombogênico é utilizado.

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