BR112015015468B1 - Composto, e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO São descritos compostos da Fórmula G1 (estruturalmente representados): onde ?RG3?, ?Rd1? a ?Rd4?, ?n?, ?m?, ?p?, ?W?, ?X?, ?Y? e ?Z? são aqui definidos, compostos estes que são antagonistas do receptor de A2A. Também são aqui descritos os usos dos compostos aqui descritos como antagonistas do receptor de A2a no tratamento ou prevenção potenciais de distúrbios e doenças neurológicas em que os receptores de A2A estão envolvidos. Também são aqui descritas composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e usos destas composições farmacêuticas. Formula G1,

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] O presente pedido reivindica os benefícios do pedido de patente Internacional PCT serial nos. PCT/CN2012/087865, depositado em 28 de dezembro de 2012 e PCT/CN2013/076853, depositado em 6 de junho de 2013, por meio deste aqui incorporados por referência.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] A adenosina é conhecida ser um modulador endógeno de várias funções fisiológicas. Ao nível do sistema cardiovascular, a adenosina é um vasodilatador forte e um depressor cardíaco. No sistema nervoso central, a adenosina induz efeitos sedativos, ansiolíticos e antiepilépticos. No sistema respiratório, a adenosina induz a broncoconstrição. Ao nível renal, a mesma exerce uma ação bifásica, induzindo a vasoconstrição em concentrações baixas e vasodilatação em altas doses. A adenosina atua como um inibidor da lipólise nas células de gordura e como um antiagregante nas plaquetas.

[003] A ação da adenosina é mediada pela interação com receptores específicos de membrana diferentes que pertencem à família de receptores ligadas com proteínas G. Estudos bioquímicos e farmacológicos, juntos com avanços na biologia molecular, têm permitido a identificação de pelo menos quatro subtipos de receptores de adenosina: A1, A2A, A2b e A3. A1 e A3 são de alta afinidade, inibindo a atividade da enzima adenilato ciclase e A2A e A2b são de baixa afinidade, estimulando a atividade da mesma enzima.

[004] Análogos de adenosina capazes de interagir como antagonistas com os receptores A1, A2A, A2b e A3 também foram identificados. Os antagonistas seletivos para o receptor de A2a são de interesse farmacológico por causa do seu nível reduzido de efeitos colaterais. No sistema nervoso central, os antagonistas A2A podem ter propriedades antidepressivas e estimulam funções cognitivas. Além disso, dados têm mostrado que os receptores A2A estão presentes em alta densidade nos gânglios basais, conhecidos ser importantes no controle do movimento. Consequentemente, os antagonistas de A2A podem melhorar a deterioração motora devido às doenças neurodegenerativas, por exemplo, na doença de Parkinson, demência senil como na doença de Alzheimer e psicoses de origem orgânica.

[005] Alguns compostos relacionados com a xantina foram descobertos ser antagonistas seletivos do receptor A1 e compostos de xantina e não xantina foram descobertos ter alta afinidade ao A2A com graus variáveis de seletividade de A2A vs. A1. Os antagonistas do receptor de A2a de adenosina de triazol-pirimidina com substituição diferente na posição 7 foram anteriormente descritos, por exemplo nas Publicações dos Pedidos Internacionais PCT Nos. WO 95/01356; US 5,565,460; WO 97/05138; e WO 98/52568.

[006] A doença de Parkinson é caracterizada pela degeneração progressiva do caminho dopaminérgico nigroestriatal. A redução subsequente nos níveis de dopamina estriatais é responsável pelos sintomas motores associados com a doença de Parkinson, por exemplo, a perda do controle motor fino ou deterioração motora manifestada naqueles que sofrem da doença. As metodologias correntes para aliviar os sintomas motores associados com a doença de Parkinson procura repor a dopamina dentro do terminal pré-sináptico, por exemplo, pela administração de L-Dopa, diretamente através da estimulação dos receptores D2 pós-sinápticos, ou pela inibição do metabolismo, por exemplo, pela administração de monoamina oxidase tipo B (MAO-B) ou catecol-O-metiltransferase (COMT). O uso de longa duração de tais terapias é frequentemente associado com eventos adversos. Por exemplo, terapia de longa duração com L-Dopa (correntemente o padrão de cuidado) é frequentemente associado com eventos adversos (por exeoplo eqornkec>õgu oqVqtcu+. rqt gzgornq. “fgucrctgekogpVq”. queüc>õgu “ on-off cngcV„tkcu”. qw fkuekpgukCo GuVcu eqornkcações motoras que surgem da terapia administrada para controlar a doença de Parkinson frequentemente tornam-se progressivamente mais severas com o tratamento continuado.

[007] Como mencionado acima, os receptores A2A estão presentes em alta densidade nos gânglios basais e são conhecidos ser importantes no controle do movimento motor fino. Os antagonistas de A2A altamente seletivos têm demonstrado a sua eficácia na redução dos sintomas motores associados com doenças neurodegenerativas. Consequentemente, acredita-se que os compostos que são antagonistas do receptor de A2a sejam úteis no alívio dos sintomas motores associados com a doença de Parkinson. Por exemplo, a Patente U.S. No. 6.630.475 concedida a Neustadt et al. (a patente Ò697+ fguetgxg c rtgrctc>«q fq eqoposto da Fórmula PI:

[008] Pqu"Guswgocu"fg"gzgornq"fg"3"c"7"fc"rcvgpvg"Ò697."lwpvqu com os Esquemas preparativos de 1 a 4, apresentam métodos gerais de rtgrctct"qu"eqorquvqu"fc"H„townc"RK0"C"rcvgpvg"Ò697"fguetgxg"vcodfio"swg"q"composto da Fórmula I pode ser preparado como um sal farmaceuticamente aceitável que pode ser útil para tratar a doença de Parkinson.

[009] O uso de antagonistas do receptor de A2A no tratamento potencial de doenças do sistema nervoso central, em particular doença de Parkinson e das composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos tem elevado a necessidade quanto a inibidores potentes, moderadamente lipofílicos, penetrantes do cérebro do receptor de A2a. Tais compostos forneceriam uma expansão do arsenal de compostos que acredita- se tenham valor no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, em particular tratamento ou controle da progressão de doenças tais, por exemplo, mas não limitadas a, doença de Parkinson.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] Em um aspecto, a invenção fornece um ou mais compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, acreditado ter utilidade como um antagonista do receptor de A2a que tem a estrutura da Fórmula GI:

em que: W é nitrogênio ou carbono; m é 1, 2, 3, ou 4; n é um número inteiro de 0 a 4, em que a soma de n + m é pelo menos 2 até 4 e em que, quando W é N, m é pelo menos 2; Gd1 até Gd4 são independentemente hidrogênio ou um alquila C1-6 e quando alquila é preferivelmente metila; p é 1 ou 2; X, Y e Z juntos com W e o carbono ao qual eles estão ligados formam uma porção aromática ou heteroaromática de 5 a 6 membros e são independentemente: (A) -(RG1)C-, em que RG1 é: i. hidrogênio; ii. alquila C1-8, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; iii. -C(O)-alquila C1-8; iv. -CN; v. -S-alquila C1-8; vi. -O-alquila C1-6; vii. -(CH2)qi-(C=O)q2-N(R2)2. go swg “s1” g “s2” u«q kpfgrgpfgpVgogpVg 2 qw 3 g “T2” fi kpfgrgpfgpVgogpVg rctc ecfc qeqttêpekc< (a) -H; (b) -alquila Ci-6; ou (c) heteroarila; viii. -C(O)O-alquila C1-8; ix. halogênio, em que em algumas modalidades o halogênio é F, Br ou Cl e é preferivelmente F ou Cl; x. uma porção heterocíclica mono ou policíclica compreendendo até 10 átomos de carbono e um ou mais selecionados de N, S, ou O, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes que são, independentemente: (a) alquila C1-6; morfolino; (b) fenila (opcionalmente substituído com halogênio); (c) heteroarila; ou (d) halogênio e quando o substituinte é uma porção monocíclica heterocíclica, preferivelmente é independentemente: (1) morfolina, opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono do mesmo por uma ou mais porções de alquila C1-6; (2) piperazina, em que o nitrogênio 4-N é ligado a um substituinte que é: (ai) H; (aii) alquila C1-6; (aiii) morfolino; (aiv) fenila, opcionalmente substituídos com um halogênio; (av) halogênio; ou (avi) heteroarila; (3) piperidinila, opcionalmente substituído por alquila C1-6 ou uma porção de morfolina; ou (4) pirrolidina, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio e quando substituído com halogênio, preferivelmente o halogênio é F; xi. arila, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes que são independentemente: (a) halogênio; ou (b) alquila C1-6, que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio e Swcpfq “TG1” fi ugngekqpcfq rctc ugt woc rqt>«q fg ctklc uwduVkVwifq eqo halogênio, preferivelmente o halogênio é F; xii. -NH-C(O)-R3, em que R3é alquila C1-6 ou heteroarila; ou xiii. heteroarila, que é opcionalmente substituído com alquila C1-6, porção de alquila esta é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes que são independentemente: (A) halogênio; ou (b) amino; (B) >NRG2, em que RG2é: (i) H; (ii) alquila C1-8; ou (iii) uma porção aromática de até 10 átomos de carbono, preferivelmente arila; (C) -N=; (D) -O-; ou (E) -S-; e, RG3é uma porção da estrutura:

em que: t é 0, 1 ou 2; RG5 e RG6são independentemente para cada ocorrência: (a) H; (b) alquila C1-10, que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou (c) RG5 e RG6 quando juntos formam uma porção carbonila (C=O) com a condição de que se t = 2, RG5 e RG6não são selecionados para fornecer duas porções de carbonila adjacentes; e, RGa1é de 1 a 3 substituintes substituindo um H em um átomo de carbono do anel que são independentemente para cada ocorrência: (a) alcóxi C1-4, em que a porção alquila da porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais halogênio e quando substituído por halogênio, preferivelmente o halogênio é F; (b) alquila C1-8 que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; (c) halogênio, preferivelmente F ou Cl; (d) -N(RG4)2, em que pelo menos um de RG4é alquila C1-6 e o outro é H ou alquila C1-6; ou (e) -CN. i. Em algumas modalidades, preferivelmente RG3é uma porção da estrutura:

em que: t é 0, 1 ou 2; RG5 e RG6são independentemente para cada ocorrência: (A) H; (b) alquila C1-10 que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou (c) RG5 e RG6 quando juntos formam uma porção carbonila (C=O) com a condição de que se t = 2, RG5 e RG6não são selecionados para fornecer duas porções de carbonila adjacentes; RGa, RGb e RGcsão independentemente: (A) H; (b) alcóxi C1-4, em que a porção alquila da porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios e quando substituída com halogênio, preferivelmente o halogênio é F; (c) alquila C1-8, que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; (d) halogênio, preferivelmente F ou Cl; (e) - N(RG4)2, em que pelo menos um de RG4é alquila C1-6 e o outro é. H ou alquila C1-6; ou (f) -CN; com a condição de que pelo menos um de RGa, RGb ou RGcé H e pelo menos um de RGa, RGb, ou RGcnão é H.

[0011] Em um outro aspecto, a invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da Fórmula GI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um outro aspecto a invenção é direcionada ao uso de compostos e formulações farmacêuticas dos mesmos, no tratamento potencial de distúrbios do movimento em que os receptores A2A estão envolvidos.

[0012] Em alguns aspectos a presente invenção é o fornecimento de um método para tratar distúrbios do sistema nervoso central pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapêutica de pelo menos um composto da Fórmula GI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0013] Como mencionado acima, em um aspecto a invenção fornece um ou mais compostos acreditados ter utilidade como um antagonista do receptor de A2A que tem a estrutura da Fórmula GI.

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde p, n, W, X, Y, Z, RGd1 a RGd4 e RG3 foram definidos acima.

[0014] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula GI preferivelmente têm a estrutura da Fórmula GII:

ou um sal do mesmo, em que: RGaa RGba e RGCasão independentemente para cada ocorrência: (a) H; (b) alquila C1-6; (c) alcóxi C1-4, que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; (d) F; (e) Cl; (f) Br; (g) CN; ou (h) -N(RG9)2, em que RG9é independentemente para cada ocorrência: (i) alquila C1-6; ou (ii) H; e em que RGaa, RGba, e RGcasão selecionados tal que pelo menos um de RGaa, RGba e RGcaé H e pelo menos um de RGaa, RGba e RGca não é H; RGfé: (A) -CH2-; (b) etila, que é opcionalmente substituído com alquila C1-6 (opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor); (c) propila; ou (d) -C(O)-CH2-; e, RGeé uma porção heteroarila bicíclica compreendendo até 12 átomos no anel da estrutura:

em que Y’ fi pkVtqiêpkq qw ectdqpq= oÓ"fi 3."4."5."qw"6= pó fi wo púogtq kpVgktq fg 2 a 6. go swg a uqoa fg pó - o’ fi pelo menos 2 até 4, e go swg. swapfq Yó fi P. oó fi rgnq ogpqu 4= ró fi 3 qw 4= Gf3ó até Gf6ó são independentemente H ou um alquila C1-6; Zó. [ó g ¥ó lwpvqu eqo Yó g q eatdqpq aq swan gngu guv«q ligados formam uma porção aromática ou heteroaromática de 5 a 6 membros e são independentemente: (a) -(RI3ó)C=, em que RI3ó é: i. hidrogênio; ii. alquila C1-8, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio (por exemplo, CF3); iii. -C(O)-alquila C1-8; iv. -CN; v. -S-alquila C1-8; vi. -O-alquila C1-6; vii. -(CH2)q-C(O)-N(R4ó)2, em que R4ó é independentemente para cada ocorrência H, alquila C1-4 ou piridila e em que q é 0 ou 1; viii. -C(O)O-alquila C1-8; ix. halogênio, em que em algumas modalidades o halogênio é F, Br ou Cl e é preferivelmente F ou Cl; x. morfolina, opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono do mesmo por um ou mais porções de alquila C1-6; xi. piperazina, em que o nitrogênio 4-N é ligado a um substituinte que é: (ai) H; (aii) alquila C1-6; (aiii) morfolino; (aiv) fenila, opcionalmente substituídos com um halogênio; (av) halogênio; ou (avi) heteroarila; xii. piperidinila, opcionalmente substituído por alquila C1-6 ou uma porção de morfolina; ou xiii. pirrolidina, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio e quando substituído com halogênio, preferivelmente o halogênio é F; xiv. fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou alquila C1-6 (que opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio) e quando o arila é substituído com halogênio, preferivelmente o halogênio é F; xv. -NH-C(O)-R5Ó, em que R5Ó é alquila C1-4 ou piridinila; xvi. heteroarila, que é opcionalmente substituído com CF3, alquila C1-6 ou amino; ou xvii. -N(R6Ó)2, em que R6Ó é independentemente para cada ocorrência H ou alquila C1-6; (b) >NRI4Ó, em que RI4Ó é: (i) H; (ii) alquila C1-8; ou (iii) uma porção aromática de até 10 átomos de carbono; (c) -N=; (d) -O-; ou (e) -S-.

[0015] Em algumas modalidades, RGaaé preferivelmente metóxi e RGba e RGcasão ambos H.

[0016] Em algumas modalidades, nos compostos da Fórmula GII, RGe é preferivelmente uma porção da Fórmula RGeA:

qpfg"ZÓ."[Ó"g"¥1 são definidos na Tabela I abaixo: Tabela I

[0017] Em algumas modalidades, nos compostos da Fórmula GII, RGe é preferivelmente uma porção da Fórmula RGeB:

onde A2, X2, Y2 e Z2são definidos na Tabela II abaixo: Tabela II

[0018] Em algumas modalidades, nos compostos da Fórmula GII, RGe é preferivelmente uma porção da Fórmula RGeC:

onde X3, Y3, Z3 e A3são definidos na Tabela III abaixo: Tabela III

[0019] Em algumas modalidades, nos compostos da Fórmula GII, RGeé preferivelmente uma porção da Fórmula RGeD:

onde X4, Y4 e Z4 são definidos na Tabela IV abaixo:

[0020] Em algumas modalidades, nos compostos da Fórmula GII, RGeé preferivelmente uma porção da Fórmula RGeE:

onde X5, Y5 e Z5são definidos na Tabela V abaixo: Tabela V

[0021] Em algumas modalidades, nos compostos da Fórmula GII, RGeé preferivelmente as seguintes porções:

[0022] Em algumas modalidades RGf È preferivelmente -CH2-.

[0023] Em algumas modalidades RGf È preferivelmente -(CH2)2-.

[0024] Em algumas modalidades RGfé preferivelmente -CH2-. Em algumas modalidades RGfé preferivelmente -(CH2)2-. Em algumas modalidades, preferivelmente os compostos da invenção têm a estrutura de GIIa:

em que: RGdaé, independentemente para cada ocorrência: (a) H; (b) metila; ou (c) etila; e RGeé:

[0025] Em algumas modalidades RGfé preferivelmente -CH(CH3)- CH2-.

[0026] Em algumas modalidades um composto da invenção é: 7-metóxi-2-(2-(3-(metiltio)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-(2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)etil)-N-terc-butil- 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-3-carboxamida; 2-(2-(3-bromo-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-(2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)etil)-5,6,7,8- tetra-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-3-carboxilato de etila; 2-(2-(2-cloro-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(4-bromo-5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metóxi[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(1-ciclopropil-6,7-di-hidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-isopropil-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-di-hidroisoxazol[4,3-c]piridin-5(4H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (7-(2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)etil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-c]pirazin-2-il)(ciclopropil)metanona; 7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirazin- 7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-ciclopropil-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-etil-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metóxi[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 6-(2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)etil)-2- ciclopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-3-carbonitrila; 7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-e]piridin- 5(4H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-(trifluorometil)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5H-pirrol[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(7,8-di-hidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)etil)-7-metóxi[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2,3-di-hidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-etil-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-5H-pirrol[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(isoindolin-2-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-di-hidrotiazol[4,5-c]piridin-5(4H)- il)etil) [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidro-oxazol[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)- [1,2,4]-triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-ciclopropil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-ciclopropil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(1-metil-3-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-1H-pirazol[4,3-c]- piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-fenilpirrol[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidroisoxazol[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-metil-6,7-di-hidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-5(4H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-ciclopropil-4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4-c]piridin-6(7H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidropirazol[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4-c]piridin-6(7H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(1-metil-3-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-1H-pirazol[4,3-b]- piridin[(5H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metóxi)-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(5-(trifluorometil)isoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)-7-metóxi)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-fenilpirrol[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(pirrol[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-ciclopropil-6,7-di-hidro-1H-pirazol[4,3-b]piridin-4(5H)-il)etil)-7- metóxi[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etil)-7-metóxi)- [1,2,4]triazol-[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(7,8-di-hidropirido[4,3-b]pirazin-6(5H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidrotiazol[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidropirazol[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)etil)-7-metóxi-- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-7,8-di-hidro-4H-pirazol[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-il)- etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 5-(2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)etil)-5,6,7,8-tetra- hidro-4H-pirazol[1,5-a][1,4]diazepino-2-carbonitrila; 2-(2-(4,4-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-morfolino-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(pirrolidin-1-il)-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metóxi[1 ,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-(2,2-dimetilmorfolino)-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7- metóxi-[1 2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)- etil)-7-metóxi)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)- 7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7- metóxi[1 2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(4-(dietilamino)-5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7- metóxi[1,2,4]-triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)- 7-metóxi-[1 2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(5H-pirrol[3,4- b]piridin-6(7H)-il)etanona; 2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(4,5-di-hidro- 1H-benzo[d]azepin-3(2H)-il)etanona; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-(fluorometóxi)-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-cloro-2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 7-cloro-2-(2-(3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-[2-(5,7-di-hidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)etil]-7-fluoro[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)etil)-7-fluoro-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 7-fluoro-2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 2-(2-(3-etil-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-fluoro- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-7-fluoro-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 7-fluoro-2-(2-(2-(trifluorometil)-5H-pirrol[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-fluoro-2-(2-(4-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 2-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-7-metil-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 8-fluoro-2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazol[1,5-c] quinazolin-5-amina; 2-(2-(3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-etil-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-8-fluoro- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 8-fluoro-2-(2-(4-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7,8-dimetóxi-[1,2,4] triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-8,9-difluoro-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7,9-difluoro-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metóxi[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(3-fluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; (S)-2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; (R)-2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol-[1,5- c]quinazolin-5-amina; (S)-2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol-[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)pentil)-7-metóxi)-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5-fluoroisoindolin-2-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c] quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-((2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)-metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-7-metóxi)-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4- tetra- hidroisoquinolino-6-carbonitrila; 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c] quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2((7-metóxi-4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-il)metil)- [1,2,4]-triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-2(1H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((8-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2((5-(trifluorometil)isoindolin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)metil)-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((3-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)metil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilmetil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((4,5-di-hidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-(7-cloro-4-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-1-il)metil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((2-cloro-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2((3-(metiltio)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-((5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)metil)-5,6,7,8- tetra-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-3-carboxilato de etila; 2-((3-bromo-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7- metóxi[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metóxi[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3-etil-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)metil)-N-terc-butil- 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-3-carboxamida; 7-metóxi-2((3-metóxi-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2((5,5-dimetil-3-(trifluorometil)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((8,8-dimetil-3-(trifluorometil)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)metil)-7-metóxi)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2((4-bromo-5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metóxi[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((2-isopropil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((7,8-di-hidropirido[4,3-b]pirazin-6(5H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((2-(trifluorometil)-5H-pirrol[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)metil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((3-(trifluorometil)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin- 7(8H)- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((2,3-di-hidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4] triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2((7-metil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)metil)-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((7,8-di-hidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((2,3-di-hidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)metil)-7-metóxi)-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((2-cloro-7,8-di-hidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((2-(piridin-2-il)-7,8-di-hidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)- metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(4,4-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-(pirimidin-5-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)- [1,2,4]-triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; N-(2-((5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-7-il)picolinamida; N-(2-((5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-7-il)acetamida; 2-((7-(3,4-difluorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(7-(pirimidin-5-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)- [1,2,4]-triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-((5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-7-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; 7-metóxi-2((5-(pirimidin-5-il)isoindolin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2((8-(pirimidin-5-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-(2-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((7-(2-amino-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)- il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(7-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-bromo-2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-bromo-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 5-amino-2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c] quinazolin-7-carbonitrila; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-5-amino-[1,2,4]triazol[1,5-c] quinazolin-7-carbonitrila; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-(metoximetil)-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(metoximetil)-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metil-[1,2,4]triazol[1,5-c] quinazolin-5-amina; 2((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metil-[1,2,4]triazol[1,5-c] quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(2-fluoroetóxi)-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-etóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-etóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(fluorometóxi)-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-e]piridin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidro-oxazol[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidro-oxazol[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidro-oxazol[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)propil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidropirazol[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidropirazol[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-di-hidropirazol[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)- 7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-di-hidropirazol[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)- 7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-di-hidrotiazol[4,5-c]piridin-5(4H)- il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(3-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(3-(4-fluoroisoindolin-2-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 2-(3-(5-fluoroisoindolin-2-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(3-(5-(trifluorometil)isoindolin-2-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2,4-dimetil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2,6-dimetil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-ciclopropil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-isopropil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-etil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-ciclopropil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(1-metilpirrol[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)propil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; ou (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)butil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina, ou um sal de qualquer um dos mesmos.

[0027] Em algumas modalidades um composto da invenção é: 2-(2-(2-ciclopropil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-isopropil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-etil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazol- [1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-ciclopropil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(1-metilpirrol[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)butil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina, ou um sal de qualquer um dos mesmos.

[0028] Em algumas modalidades, preferivelmente um composto da invenção é o composto 2-(2-(2-ciclopropil-4H-pirrol[3,4-d]-tiazol-5(6H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina, ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, preferivelmente um composto da invenção é o composto 2-(2-(2-isopropil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina, ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, preferivelmente um composto da invenção é o composto 2-(2- (2-etil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina, ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, preferivelmente um composto da invenção é o composto 7-metóxi-2-(2-(2- metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina, ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, preferivelmente um composto da invenção é o composto 2-(2-(2-ciclopropil-4H-pirrol[3,4- d]oxazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]-triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina, ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, preferivelmente um composto da invenção é o composto 7-metóxi-2-(2-(1-metilpirrol[3,4-c]pirazol- 5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazol-[1,5-c]quinazolin-5-amina, ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, preferivelmente um composto da invenção é o composto (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)- il)propil)-[1,2,4]triazol-[1,5-c]quinazolin-5-amina, ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, preferivelmente um composto da invenção é o composto (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)butil)- [1,2,4]triazol-[1,5-c]quinazolin-5-amina, ou um sal do mesmo.

[0029] Como aqui descrito, a menos que de outro modo indicado, o uso de um composto no tratamento significa que uma quantidade do composto, no geral apresentado como um componente de uma formulação que comprende outros excipientes, é administrada alíquotas de uma quantidade e em intervalos de tempo, que fornece e mantêm pelo menos um nível sério terapêutico de pelo menos uma forma farmaceuticamente ativa do composto no intervalo de tempo entre a administração de dose.

[0030] A estereoquímica absoluta é ilustrada pelo uso de ligações em cunha cortadas e sólidas. Como mostrado na Illus-I e Illus-II. Consequentemente, o grupo metila de Illus-I está emergindo da página do papel e o grupo etila na Illus-II está indo para dentro da página, onde o anel de ciclohexeno reside dentro do plano do papel. É assumido que o hidrogênio no mesmo carbono como o grupo metila de Illus-I desce para dentro da página e o hidrogênio no mesmo carbono como o grupo etila de Illus-II emerge da página. A convenção é a mesma onde tanto um retângulo cortado e sólido são anexados ao mesmo carbono como na Illus-III, o grupo metila está emergindo do plano do papel e o grupo etila está descendo para o plano do papel com o anel de ciclohexeno no plano do papel.

[0031] Eqoq fi eqpxgpekqpcn. nkic>õgu fg “dcuV«q” eoowo qw nkic>õgu “qpfwncfcu” u«q wucfcu qpfg gzkuVg woc okuVwtc fg ku»ogtqu possíveis presentes, incluindo uma mistura racêmica de isômeros possíveis.

[0032] Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, os seguintes termos têm os seguintes significados:

[0033] C frcue “renq ogpqu wo” wucfc pc referêpekc rctc q púogtq fg eqorqpgpVgu eqortggpfgpfq woc eqorquk>«q. rqt gzgornq. “rgnq ogpqu wo gzekrkgpVg fcroceêwVieq” uiipifiec swg wo ogodto do grupo especificado está presente na composição e mais do que um pode adicionalmente estar presente. Os componentes de uma composição são tipicamente alíquotas de material puro isolado adicionado à composição, onde o nível de pureza do material isolado adicionado na composição é o nível de pureza normalmente aceito de uma substância apropriada para o uso farmacêutico.

[0034] C frcug “rgnq ogpqu wo” wucfq pc tgfetêpeic cqu uwduViVwipVgu em um composto ou porção anexados à estrutura de núcleo de um composto significa que um substituinte do grupo de substituintes especificado está presente e mais do que um substituinte pode estar ligado ao ponto de ligação quimicamente acessível do núcleo.

[0035] Se usado na referência para um substituinte em um composto ou um componente fg woc eqorqui>«q hcroceêwViec c hrcue “wo qw ociu”, uiipihiec q oguoq eqoq “rgnq ogpqu wo”0

[0036] “Concorrentemente” g “eqpvgorqrcpgcogpvg” codqu ipenwgo em seu significado (1) simultaneamente no tempo (por exemplo, ao mesmo tempo); e (2) em tempos diferentes, mas dentro do curso de um programa de tratamento comum; “eqpugewvixcogpvg” uiipihiec wo c ugiwir fq qwvrq= “ugswgpeicnogpvg” rghgrg-se a uma administração em série de agentes terapêuticos que espera um período de eficácia ocorrer entre a administração de cada agente adicional; isto quer dizer que depois da administração de um componente, o componente seguinte é administrado depois de um período de tempo eficaz depois do primeiro componente; o período de tempo eficaz é a quantidade de tempo dado para a realização de um benefício da administração do primeiro componente; “SwcpVifcfg gfieaz” qw “swcpVifcfg VgrcrgwViecogpVg gfieaz” fi intencionado a descrever o fornecimento de uma quantidade de pelo menos um composto da invenção ou de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção que seja eficaz no tratamento ou inibição de uma doença, distúrbio ou condição aqui descritos e assim produz os efeitos terapêutico, melhorativo, inibidor ou preventivo desejados. Por exemplo, no tratamento de distúrbios do movimento com um qw ocku fqu eqorquVqu cswk fguetkVqu “swantkfcfg gfieaz” *qw “swcntkfcfg VgtcrgwVkecognVg gfieaz”+ ukinkhkec, rqt gzgorno, fomgegt c swcntkfcfg fg pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da Fórmula GI que resulta em uma resposta terapêutica em um paciente afligido com um distúrbio do sistema nervoso central, incluindo uma resposta adequada para controlar, aliviar, melhorar, ou tratar o distúrbio ou aliviar, melhorar, reduzir, ou erradicar um ou mais sintomas atribuídos ao distúrbio e/ou estabilização de longa duração do distúrbio, por exemplo, como pode ser determinado pela análise de marcadores farmacodinâmicos ou avaliação clínica de pacientes afligidos com o distúrbio; “rcekgntg” g “knfkxífwo” significam um animal, tal como um mamífero (por exemplo, um ser humano) e é preferivelmente um ser humano; “rt„-droga” ukinkfiec eooroutou swg u«o tcpfcogntg transformadas, por exemplo, pela hidrólise no sangue, in vivo no composto precursor, por exemplo, a conversão de uma pró-droga da Fórmula GI para um composto da Fórmula GI, ou para um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um debate completo é fornecido em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas das quais são aqui incorporadas por referência; o escopo desta invenção inclui pró-drogas dos novos compostos desta invenção; “uonxcto” ukinkfiec woc cuuoekc>«o fíukec fg wo eoorouto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente; esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio; em certos casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo etkuVcnkpq fq u„nkfq etkuVcnkpq= “uqlvctq” cdtcnig VcpVq c hcug fg uqnw>«q quanto solvatos isoláveis; os exemplos não limitante de solvatos adequados inenwgo gtcnolctou. nigtcnqlctou g qu ugognjcnVgu= “jifratq” fi wo uqnxcVq go que a molécula de solvente é H2O.

[0037] Q Vgtoq “uwduVkVwifq” ukinkfiec swg wo qw ocku fqu substituintes enumerados (ou, onde uma lista de substituintes não são especificamente enumerados, os substituintes default especificados nesta ug>«q “Fgfíni>õgu” rctc q Vkrq rctVkewlct fg uwduVtcVq swg eqnVfio substituintes variáveis) podem ocupar uma ou mais das posições de ligação no uwduVtcVq ViriecognVg qewrcfq rqt “-J”, eqnVanVq swg tcl uwduViVwição não exceda as regras normais de valência para o átomo na configuração de ligação presente no substrato e que a substituição no final das contas fornece um composto estável, por exemplo, substituintes mutuamente reativos não estão presentes geminal ou vicinal um ao outro e em que um tal composto é suficientemente robusto para sobreviver à isolação a um grau útil de pureza de uma mistura de reação; quando o texto indica substituição opcional de uma rqt>«q *rqt gxgmplq “qreiqncnognVg uwduViVwifq”+ q tgtoq uiinihiec “ug presente, um ou mais do enumerado (ou substituintes default para substrato especificado) podem estar presentes no substrato em uma posição de ligação nqrmclmgntg qewrcfc rqt wo átqoq fg jiftqiêniq” fg ceqtfq eqo c fgfini>«q fg “uwduViVwifq” cqui apresentada.

[0038] Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, os seguintes termos usados para descrever porções, seja compreendendo a definição inteira de uma porção variável de uma representação estrutural de um composto da invenção ou um substituinte anexado a uma porção variável de uma representação estrutural de um grupo de compostos da invenção têm os seguintes significados e a menos que de outro modo especificado, as definições de cada termo (isto é, porção ou substituinte) aplicam-se quando este termo é usado individualmente ou como um componente de um outro termo (por exemplo, a definição de arila é a mesma para arila e para a porção de arila das porções arilalquila, alquilarila, arilalquinila e os semelhantes); as porções são equivalentemente aqui descritas pela estrutura, representação tipográfica ou terminologia química sem intencionar qualquer diferenciaÁ„o no significado, por exemplo, o termo químico “acila”, definido abaixo, é equivalentemente aqui descrito pelo prÛprio termo, ou pelas representaÁıes tipográficas “R’-(C=O)-” ou “R’-C(O)-”, ou pela representação estrutural:

“acila” significa um R’-C(O)-, onde R’ È porcao alquila linear, ramificado ou cíclico; alquenila linear, ramificado ou cíclico; ou alquinila linear, ramificado ou cíclico, cada uma de tais porções pode ser substituída; em que o substituinte acila é ligado através do carbono da carbonila ao substrato do qual o mesmo é um substituinte, ou -NH-SO2-RÓ, onde -RÓ é como previamente definido; os exemplos não limitantes de grupos acila adequados incluem formila, acetila, propanoíla, 2-metilpropanoíla, butanoíla e ciclohexanoíla; “clswgpilc” uiipifiec woc rqt>«q fg jiftqectdqpgVq clifávieq que não é aromático mas inclui na sua estrutura pelo menos um constituinte da estrutura -(RÓC=CRÓ2) ou -(RÓC=CRÓ)-, onde RÓ é um substituinte definido, por exemplo -H ou -alquila; a porção alquenila pode ser incorporada em um cadeia de hidrocarboneto linear, ou incorporada em uma cadeia de jiftqectdqpgVq eíeliec *fgpqmipcfc “eielqclswgpilc”) e pode compreender ainda, substituintes lineares, ramificados, ou cíclicos dependendo dos átomos de carbono da cadeia, preferivelmente a cadeia comprende de cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono; mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono; e mais preferivelmente as cadeias compreendem de cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono; q Vgtoq “clsuepilc uwduViVwifq”, c ogpqu swg fg qwVtq oqfq especificado por uma recitação de substituintes específicos definindo o termo, significa que o alquenila grupo é substituído por um ou mais substituintes que são independentemente para cada ocorrência: alquila C1-10, cicloalquila C3-10 e alcóxi C1 -10; “-cle„zi” uiipifíec woc rqt>«q fc guVtwVwtc< clswil-O- (isto é, a ligação à porção de substrato é através do oxigênio do éter), em que a porção alquila da porção é como definida abaixo para alquila; os exemplos não limitantes de grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi e heptóxi; “cleqziclswilc” uiipifíec woc rorção da estrutura: alcóxi- alquila- (isto é, a ligação à porção de substrato é através de uma porção de alquila, que é terminada por, ou substituída com, um substituinte alcóxi que por si só não é ligado ao substrato, os exemplos não limitantes de grupos alcoxialquila incluem H3C-(CH2)y -O-CH2-(CH2)x- go swg “{” e “x” u«q independentemente um número inteiro de 0 a 6; “cleqziectdqpilc” uiipifíec woc rqt>«q fc euVtwVwtc clswil-O- C(O)-, equivalentemente representada como [alquil-O-(C=O)-] e também como R-O(C=O)-, qpfe “T” fi woc rqt>«q fe clswilc fefipifc, *iuVq fi. c ligação à porção precursora é através do carbono da carbonila) em que a porção alcóxi da porção é como previamente definida; os exemplos não limitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila; “-clswilc” *ipelwipfq cu rqrçõeu fe clswilc fe qwVtcu rqrçõeu, tais como trifluorometil-alquila e (-alcóxi) significa uma cadeia de hidrocarboneto alifática compreendendo de cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono (isto é. “clswilc E1-20”), rtehetixeloepVe fe 3 c eetec fe 32 áVqoqu fg ectdqpq *cswk “alswila Ei-io”+. a ogpqu swg q Vgtoq ugjc oqfifíeafq rqt uma indicação de que uma cadeia mais curta seja considerada, por exemplo, uma porção de alquila de até 8 átomos de carbqpq (csui dguigiK-icfi "clcμiilc Ci-8”+= q Vgtoq “alswila”, c ogpqu swg gurgeifieaognVg limiVafq rqt wo quVtq Vgtoq, rqt gzgorlq, “lingat”, “taoifíeafq”, qw “eíeliea”, inelwi rqrçõgu fg alquila que são lineares (uma cadeia de hidrocarboneto sem nenhuma “taoifíea>«q” fg jiftqectdqpgVq alifaVieq cngzcfc § glc+= taoifieafau (woc cadeia de hidrocarboneto principal compreendendo até o número máximo especificado de átomos de carbono com uma cadeia de alquila inferior anexada a um ou mais átomos de carbono compreendendo, mas não terminando, a cadeia de hidrocarboneto principal); e cíclica (a cadeia de hidrocarboneto principal forma uma porção alifática cíclica de 3 átomos de carbono, o número mínimo necessário para fornecer uma porção cíclica, até o número máximo de átomos de carbono especificados), consequentemente swanfq n«q oqfihieafq, q Vgtoq “alswila Ei—x” tgfetg-se a alquila linear, taoihieafq, qw eíeliea g a fguiina>«q “E1-x” uiinifiea< rata woa rqt>«q eíeliea um anel compreendendo no mínimo 3 átomos de carbono aVfi “Z” áVqoqu fg carbono; para uma porção ramificada, uma cadeia principal de pelo menos 3 áVqoqu fg eatdqpq aVfi “Z” áVqoqu fg eatdqpq eqo rglq ogpqu woa rqt>«q de alquila linear ou ramificada ligada a um átomo de carbono que não termina a cadeia; e para um alquila linear, uma porção compreendendo um átomo de carbono (isto é, -ogVila+, aVfi “Z” áVqoqu fg eatdqpq= swapfq q Vgtoq “alswila” fi oqfihieafq rqt “uwduViVwífq” qw “qreiqpalogpVg uwduViVwífq” q mesmo significa um grupo alquila tendo substituintes de acordo com as definições relevantes que aparecem abaixo; onde o uso dos termos “uwduViVwífq” qw “qreiqpalogpVg uwduViVwífq” oqfihieao “alswila” g au porções substituintes não são especificamente enumeradas, os substituintes ligados ao substrato de alquila são independentemente para cada ocorrência (de acordo com as definições que aqui aparecem): alquila Ci-2o; halogênio; - alcóxi; -OH; -CN; alquiltio-; amino, -NH(alquila), - NH(cicloalquila), - N(alquila)2, -(C=O)-OH; -C(O)O-alquila; -S(alquila); ou -S(O2)-alquila; ou - arila; as porções de cicloalquila alternativamente, ou além disso, podem ser uwduVkVwífcu eqo wo qw ocku. “uwduVkVwkpVeu fq ukuVgoc fg cpgn” eqoq guVg termo é aqui definido. O exemplos de grupos alquila adequados incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, n- pentila, heptila, nonila, decila, fluorometila, trifluorometila e ekelqrtqrkloeVkla, qpfg q Vgtoq “alswkla” fi kpfkecfq eqo fqku jkfepu *kuVq fi, “-alquila-” kpfkec swe a rqt>«q alswüc fi nkicfc eo uma maneira que a porção cnswüc eqpeeVa wo uwduVtaVq eqo woa qwVta rqrç«q, rqt ezeorlq, “-alquil- QJ” kpfkea woa rqt>«q fe alswkla eqpeeVapfq woa rqt>«q jkftqzkla a wo substrato; “alswkla kphetkqt” ukipkhkea wo itwrq eqorteepfepfq eetea fe 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia (isto é C1-6); os exemplos não limitantes de grupos alquila inferior adequados incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, t-butila, n-pentila e hexila; “alswklatkla” *qw aleatkla+ ukipkhkea wo itwrq alswkl-arila- (isto é, a ligação à porção precursora é através do grupo arila) em que o grupo alquila é não substituído ou substituído como definido acima e o grupo arila é não substituído ou substituído como definido abaixo; as porções de alquilarila preferidas compreendem um grupo alquila inferior; os exemplos não limitantes de grupos alquilarila adequados incluem o-tolila, p-tolila e xilila; nq ietal. eqoq ezeorlkhkeafq relq vetoq “alswkl -atkla” definido acima, um substituinte que é o citado pela combinação de termos usados para definir dois outros fragmentos de substituinte indica que o substituinte citado pelo último termo usado está ligado ao substrato enquanto que o termo anterior citado está ligado por sua vez ao fragmento de substituinte que o mesmo precede, indo da direita para a esquerda para entender a ordem na qual os vários fragmentos são ligados ao substrato; “alqumila” significa um grupo de hidrocarboneto alifático (cadeia) compreendendo pelo menos uma porÁ„o da estrutura

ou a estrutura

em que R’ é um substituinte definido, a porÁ„o alquinila pode ser incorporada em uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, ou incorporada em uma cadeia de hidrocarboneto cíclica (não arqmávkea, fgpqmipcfc “ckclqak]iikiikla”.)= rtghgtkxgnogpVg ecfgkcu fg hidrocarboneto de uma porção alquinila comprende de cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono; mais preferivelmente os grupos alquinila compreendem de cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia; “amkpq” ukipkhkec wm itwrq -NR2 em que R é selecionado independentemente para cada ocorrência de -H ou alquila, alquilamino significa -NTÓ2, em que um RÓ é -alquila e o outro é -H ou -alquila selecionados independentemente para cada ocorrência, os exemplos não limitantes de porções de alquilamino são -NH-CH3 (metilamino-) e -N(CH3)2 (dimetilamino); “íqp cm»pkq” ukipkhkec -N+R5Ó em que R é independentemente -H, alquila, alquila substituído, ou a porção catiônica de um ácido dissociado capaz de produzir um íon amônio a partir de uma amina; quando não explicitamente mostrado nas representações aqui a presença de um íon amônio presume que um ânion equilibrante de carga está associado com a porção de íon amônio, ânion este que é derivado da porção aniônica do ácido usado para fornecer o dito íon amônio, será avaliado que muitos dos átomos de nitrogênio presentes nos compostos da invenção podem ser convertidos a um íon amônio fornecendo deste modo um sal do composto precursor, que está dentro do escopo da invenção; “arila” (algumau xgzgu cdtgxkcfq “ar”) ukipkhkec wm ukuVgmc fg anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo de cerca de 6 a egtec fg 36 ávqmqu fg ectdqpq *c]wk kpfkecfq vcmdfim eqmq “ctklc E6-14”). preferivelmente de cerca de 6 c egtec fg 32 áVqoqu fg ectdqpq *“ctklc E6-io”+= q itwrq ctklc rqfg ugt qrekqpcnogpVg uwduVkVwífq eqo wo qw ocku “ukuVgoc fg cpgl uwduVkVwkpVgu” kpfgrgpfgpVgogpVg ugngekqpcfqu (clglmiclou cdckzq+o

[0039] Os exemplos não limitantes de grupos arila adequados incluem

que também é aqui abreviado para “Ph” por conveniência, em , go que a ligação pode ser através de qualquer um dos carbonos no anel aromático e em que qualquer um dos átomos no anel de carbono que não participam em uma ligação ao substrato pode ter ligado a ele um substituinte outro que não - J. ipfgrgpfgpVgogpVg ugngeiqpcfq go ecfc ecuq fc niuVc fg “uwduViVwipVgu fq uiuVgoc fg cpgn” cswi fglipifqu. qw eqoq fglipifqu go ecfc ecuq qpfg q termo é usado em conjunção com uma lista enumerada de substituintes; “ctin„zi” uiipiliec wo itwrq ctinc-O- (isto é, a porção é ligada a um substrato através do oxigênio do éter) em que o grupo arila é não substituído ou substituído como definidos acima; os exemplos não limitantes de grupos arilóxi adequadas incluem fenóxi e naftóxi; “ctinqziectdqpinc” uiipiliec wo itwrq ctin-O-C(O)- (isto é, a ligação a um substrato é através do carbono da carbonila) em que o grupo arila é não substituído ou substituído como previamente definido; os exemplos não limitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila; woc rqt>«q fg “áekfq ectdqzínkeq” ukipkfíec wo uwduVkVwkpVg Vgpfq c H„townc “-C(O)-QJ”. go swg c rqt>«q fi nkicfc c wo uwduVtcVq fi através do carbono da carbonila; “ekelqclswklc” fghrnkfq cekoc eqo c fgfípk>«q fg “clswklc”, significa um sistema de anel não aromático mono- ou multicíclico compreendendo de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono que podem ser substituídos como aqui definido; o termo inclui cicloalquilas multicíclicos, por exemplo, 1-decalina, norbornila, adamantila e os semelhantes; “halogênio” ukipkfíec hlúqt. elqtq. dtqoq. qw kqfq= qu halogênios preferidos, a menos que de outro modo especificado onde o termo é usado, são flúor, cloro e bromo, um substituinte que é um átomo de halogênio significa -F, -Cl, -Br, ou -K g “jclq” ukipkhkec uwduvkvwkpvgu fg hlúqt. elqtq, dtqoq, qw kqfq Ikicfqu § rqt>«q fghrnkfc, rqt gzgorlq, “jclqclswklc” significa um alquila, como definido acima, em que um ou mais das posições de ligação na porção alquila tipicamente ocupado pelos átomos de hidrogênio são ao invés ocupados por um grupo halo, perhaloalquila significa que todas as posições de ligação que não participam na ligação do substituinte alquila a um substrato são ocupadas por um halogênio, por exemplo, perfluoroalquila, onde alquila é metila, significa -CF3; “jgVgtqctklc” ukipkfkec wo ukuVgoc fg cpgl ctqoávkeq monocíclico ou multicíclico compreendendo de cerca de 5 a cerca de 14 átomos no anel, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no anel é um elemento outro que não carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação; as porções de heteroarila preferidas compreendem 5 átomos no anel, por exemplo, tiazol, tiadiazol, imidazol, isotiazol, oxazol, oxadiazol, ou pirazol; o “jgVgtqctklc” rqfg ugt qrekqpclogpVg uwduVkVwífq go áVqoqu swkmiecogpVg fkurqpíxgku pq cpgl rqt wo qw ocku “ukuVgocu fg cpgl uwduVkVwkpVgu” independentemente selecionados (definidos abaixo); o prefixo aza, azo, oxa, oxo, tia ou tio antes do nome raiz heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo do anel e em algumas modalidades 2 ou mais heteroátomos estão presentes em um anel, por exemplo, uma porção pirazol ou uma tiazol; um átomo de nitrogênio de um heteroarila pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido correspondente; os exemplos não limitantes de porções de heteroarila incluem: piridila-

pirazinila, tienila, pirimidinila, isoxazolila, isotiazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-bitiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolpiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, heπzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila, furopiridina, por exemplo:

e os semelhantes (a menos que de outro modo indicado, ligado ao substrato através de qualquer átomo disponível que resulte em um arranjo de ligação estável); “heterociclila” (ou heterocicloalquila) significa um sistema de anel não aromático saturado monocíclico ou multicíclico compreendendo de cerca de 3 a cerca de 10 átomos no anel, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento outro que não carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinhos ou em combinação; não há nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel; as porções de heterociclila preferidas contêm de cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel; o prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo do anel; o heterociclila pode ser opcionalmente substituído rqt wo qw ocku “ukuVgocu fg cpgl uwduVkVwkpVgu” kpfgrgpfgpVgogpVg selecionados (definidos abaixo); o átomo de nitrogênio ou enxofre do heterociclila pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido, S-óxido ou S,S- dióxido correspondentes; os exemplos não limitantes de anéis de heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila, piperazinila, £ —NH 1 2 morfolinila

(onde a menos que de outro modo indicado a porção é ligada ao substrato através de qualquer um dos átomos no anel de carbono C2, C3, C5, ou C6), tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, tetra-hidrofuranoíla, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila e os semelhantes; porção “tetra-hidrorkrapüc” uiipifíec wo fiVgt eienkeq fg 8 membros da Fórmula:

onde a linha de ligação tendo uma extremidade aberta no centro da estrutura e terminada na outra extremidade com uma linha ondulada indica que o substituinte está ligado ao substrato ao qual o mesmo está ligado através de qualquer um dos átomos de carbono de 1 a 5 e em que qualquer uma das posições de ligação nos carbonos de 1 a 5 normalmente ocupados por um átomo de hidrogênio, isto é, as posições de ligação nos átomos de carbono de 1 a 5 que não são ocupados pela ligação ao substrato podem ser opcionalmente ocupadas pelos substituintes especificados ou opcionais; “piperidinila” significa:

onde, a linha de ligação aberta terminada em uma extremidade com uma linha ondulada indica o átomo do anel através do qual a porção é ligada ao substrato (isto é, qualquer um dos átomos de carbono de 2 a 6 (estrutura à esquerda) ou o átomo de nitrogênio do anel (estrutura à direita) e em que qualquer uma das posições de ligação no átomo de nitrogênio ou nos átomos de carbono de 2 a 6 não participam em uma ligação ao substrato e normalmente ocupados por um átomo de hidrogênio podem ser ligados a um substitukpvg"gurgekhkecfq"qw"qrekqpcn"g"go"swg"TÓ."ug"rtgugpvg."fi"-H ou um outro substituinte especificado; “piridinila” significa:

onde, a ligação terminada com linha ondulada indica que a porção piridinila está ligada ao substrato em qualquer um dos átomos de carbono de 2 a 6 e em que qualquer uma das posições de ligação nos carbonos de 2 a 6 normalmente ocupadas por um átomo de hidrogênio, isto é, qualquer posição no carbono de 2 a 6 que não é a ligação ao substrato, opcionalmente pode ser ocupada por um substituinte especificado; “quinolina” significa:

onde, a ligação terminada com linha ondulada indica que a porção está ligada ao substrato através de qualquer um dos átomos de carbono de 2 a 8 e em que qualquer uma das posições de ligação nos átomos de carbono de 2 a 8 normalmente ocupadas por um átomo de hidrogênio, isto é, qualquer uma das posições de ligação nos átomos de carbono de 2 a 8 que não são ligadas ao substrato, opcionalmente pode ser ocupado por um de uma lista de substituintes enumerados; para qualquer uma das porções do sistema de anel anteriores, a ligação da porção através de um átomo de carbono específico do anel (ou jgVgtqáVqoq+ fi cniwocu xgzgu fguetkVc rqt eqpxgpkêpekc g “nkicfc cVfi E-X a C-[ áVqoqu fg ectdqpq”. qpfg “Z” g “[” u«q púogtqu inteiros que se referem aos átomos de carbono, por exemplo, como numerados nos exemplos acima; “rqrç«q jkftqzüc” g “jkft„zk” ukipkfíec wo itwrq JQ-, “jkftqzkcnswüc” ukipkfíec wo uwduVkVwkpVg fc H„townc< “JQ-alquila-”, go swg o grupo alquila é ligado ao substrato e pode ser substituído ou não substituído como definido acima; as porções de hidroxialquila preferidas compreendem um alquila inferior; Os exemplos não limitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidroximetila e 2-hidroxietila; e

[0040] A sequência de ligação é indicada pelos hifens onde as porções são representadas no texto, por exemplo -alquila, indica uma ligação única entre um substrato e uma porção de alquila, -alquila-X, indica que um grupo cnswknc nkic wo uwduvkvwkpvg “Z” c wo uwduvtcvq g na representação estrutural, a sequência de ligação é indicada por uma linha ondulada terminando uma representação de ligação, por exemplo:

indica que a porção de metilfenila está ligada a um substrato através de um átomo de carbono orto em relação ao substituinte metila, enquanto que uma representação de ligação terminada com uma linha ondulada e desenhada em uma estrutura sem nenhuma indicação particular de um átomo ao qual o mesmo está ligado indica que a porção pode estar ligada a um substrato por intermédio de qualquer um dos átomos na porção que estejam disponíveis para a ligação, por exemplo:

indica que a porção de naftaleno pode estar ligada ao substrato através de qualquer um dos carbonos de 1 a 8.

[0041] Onde substituintes são apresentados no texto, a menos que definidos diferentemente no ponto de uso, o arranjo de ligação é indicado com hifens (indicando ligações simples), o sinal de igual (indicando ligações duplas), parênteses (indicando ligação ao átomo adjacente, ver o exemplo da carbonila abaixq+ g “egpqwtcu” *kuVq fi “>“ qw “@“+ kpfkecpfq fwcu nkic>õgu simples.

[0042] Assim, por exemplo, a porção carbonila:

pode ser representada no texto como >C=O ou alternativamente como -C(O)- e um substituinte de ciano pode ser representado como -C(N) ou -CN. No mesmo sentido, a porção de nitrogênio insaturada, por exemplo:

pode ser representada no texto como –N=C(CH3)2, e uma porção de nitrogênio saturada, por exemplo, onde uma definição de “A” na estrutura:

È nitrogÍnio substituÌdo por metila fornecendo assim a estrutura quando da definição de “A” a porção de nitrogênio pode ser aqui representada no texto como: >N-CH3, ou alternativamente -(N-CH3)-. O anterior é ilustrativo das várias notações de texto aqui usadas para definir as variáveis estruturais e substituintes usando a representação de texto.

[0043] Qualquer carbono ou heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estruturais e qualquer um das Tabelas aqui são assumidos ter um átomo ou átomos de hidrogênio de número suficiente para satisfazer as valências; Q Vgtoq “eqorquk>«q hctoceêwVkec” eqoq cswk wucfq cdtcpig tanto a composição em massa quanto as unidades de dosagem individuais compreendidas de mais do que um (por exemplo, dois) agentes farmaceuticamente ativos tais como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente adicional como aqui descrito, junto com qualquer excipiente farmaceuticamente inativo. Como será avaliado pelo técnico ordinariamente habilitado, os excipientes são qualquer constituinte que adapte a composição para uma via particular de administração ou ajude o processamento de uma composição em uma forma de dosagem sem que ele mesmo exerça um efeito farmacêutico ativo. A composição em massa e cada unidade de dosagem individual podem conter quantidadgu hkzcu fqu “ociu fq Swg wo fqu cigpVgu fctocegwViecogpVg ativou” cpVgtiqtogpVg ogpeiqpcfqUo C composição em massa é material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais.

[0044] Esta invenção também inclui os compostos desta invenção na forma isolada e purificada obtidos pelas técnicas de rotina. As formas polimórficas dos compostos da Fórmula GI e dos sais do mesmo, são intencionadas a serem incluídas na presente invenção. Certos compostos da invenção podem existir em formas isoméricas diferentes (por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisômeros). A invenção considera todos de tais isômeros tanto na forma pura quanto em mistura, incluindo misturas racêmicas.

[0045] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e os semelhantes) dos presentes compostos (incluindo pró-drogas dos compostos da invenção assim como os sais e solvatos dos compostos inventivos e suas pró-drogas), tais como aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos presentes em um composto da invenção e incluindo as formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, são consideradas dentro do escopo desta invenção. Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem ser isolados em uma forma pura, por exemplo, substancialmente livre de outros isômeros, ou podem ser isolados como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros ou como um racemato. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definidos pela IUPAC 1974 Tgeqoogpfcviqpu0 Q wuq fqu vgtoqu “ucn”. “uqnxcvq” “rt„-droga” g qu semelhantes, é intencionado a aplicar-se igualmente aos sais, solvatos e pró- drogas de enantiômeros isolados, pares ou grupos de estereoisômero, rotâmeros, tautômeros, ou racematos dos compostos inventivos.

[0046] Onde misturas diasteroméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas pelos métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, pela cromatografia quiral e/ou cristalização fracionária. Como é conhecido, os enantiômeros também podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diasteromérica pela reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individualmente isolados aos enantiômeros correspondentes.

[0047] Onde os compostos da invenção formam sais pelos métodos comuns, conhecidos, estes sais também estão dentro do escopo desta invenção. Referência a um composto da invenção aqui é entendido incluir referência aos sais do mesmo, a menos que de outro modo indicado. O termo “ucn*ku+”. eqoq cswk wVükzcfq, kpfkec ucku áekfqu fotocfqu eqo áekfqu inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto da invenção contém tanto uma porção básica, por exemplo, mas não limitada a, um átomo de nitrogênio, por exemplo, uma amina, piridina ou imidazol quanto uma porção ácida, por exemplo, mas não limitada a um ácido carboxílico, zwkVgríqpu *“ucku kpVgmqu”+ rqfgo ugt fotocfqu g u«q kpenwifqu fgpVtq fq termq “ucn*ku+” eooq cswk wucfθo HctocegwVkecogpVg cegkváxgku *kuVo fi. ucku não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos. Os sais dos compostos da invenção podem ser formados, por exemplo, reagindo-se um composto da invenção com uma quantidade de ácido ou base, por exemplo, uma quantidade equivalente, em um meio em que o sal precipita ou em um meio aquoso em que o produto é obtido pela liofilização. Ácidos (e bases) que são no geral considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos básicos (ou ácidos) são debatidos, por exemplo, por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)66(1) 119; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. no seu site da web); e P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (2002) Inn. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descrições são aqui incorporadas por referência.

[0048] Onde é possível fornecer um sal de adição de ácido com um composto, no geral, os sais de adição de ácido incluem, mas não são limitados a, acetatos, incluindo sais de trifluoroacetato, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digliconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glicoheptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridretos, bromidretos, iodidretos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tais como aqueles aqui mencionados), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos), undecanoatos e os semelhantes.

[0049] Os sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio, sais de zinco, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N-bis(desidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D- glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexil-amina, colina, trometamina e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e os semelhantes. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser convertidos a um íon amônio ou quarternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo brometos de benzila e fenetila) e outros.

[0050] Todos de tais sais ácidos e básicos são intencionados a serem sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os propósitos da invenção.

[0051] Os compostos da invenção podem existir em formas tautoméricas diferentes. Todas de tais formas são abrangidas e incluídas dentro do escopo da invenção. Os exemplos de formas tautoméricas bem conhecidas incluem, mas não são limitados a, formas tautoméricas de cetona/enol, formas tautoméricas de imina-enamina e por exemplo formas heteroaromáticas tais como as seguintes porções:

[0052] Onde um composto da invenção pode existir em mais do que uma tal forma, a representação ou apresentação de uma forma tautomérica de tal composto é aqui considerada equivalente à apresentação de todas as formas tautoméricas nas quais o composto existe.

[0053] Qu Vgtoqu “rwtkfíecfo”, “pc hotoc rwtkfiecfc” qw “pc hqtoc kuqncfc g rwtkhkecfc” rctc wo eoorouVo tghgtg-se ao estado físico do dito composto depois de ser isolado a partir de um processo sintético ou fonte pcVwtcl qw eqodkpc>«q fqu oguoquo Cuuko. qu Vgtoqu “rwtkfiecfq”, “pc forma rwtkfkecfc” qw “pc fqtoc kuqlcfc g rwtkfiecfc” rctc wo eqorquVq refere-se ao estado físico dos ditos compostos depois de serem obtidos a partir de um processo ou processos de purificação aqui descritos ou bem conhecidos pelo técnico habilitado e em pureza suficiente para ser caracterizado pelas técnicas analíticas padrão aqui descritas ou bem conhecidas pelo técnico habilitado.

[0054] Um grupo funcional em um composto denominado “rtqVgikfq” ukipkhkec swg q itwrq guVá go fqtoc oqfkfkecfc rctc korgfkt reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é individualizado para uma reação. Os grupos de proteção adequados serão reconhecidos por aqueles com habilidade comum na técnica assim como por referência aos livros textos padrão tais como, por exemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.

[0055] Quando uma variável (por exemplo, arila, heterociclila, R3, etc.) aparecem mais do que uma vez em qualquer porção ou em qualquer composto da invenção, a seleção de porções que definem esta variável para cada ocorrência é independente da sua definição em cada outra ocorrência a menos que especificado de outro modo na definição variável.

[0056] Eqoq cswk wucfq, q Vgtoq “eqorquk>«q” fi kpVgpekqpcfq c abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas e qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[0057] A presente invenção também abrange compostos isotopicamente rotulados da presente invenção que são estruturalmente idênticos a aqueles aqui citados, mas quanto ao fato de que uma porcentagem estatisticamente significante de um ou mais átomos nesta forma do composto são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa do isótopo mais abundante usualmente encontrado na natureza, alterando assim a abundância que ocorre naturalmente deste isótopo presente em um composto da invenção. Os exemplos de isótopos adequados para a inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio (tais como 2H e 3H), carbono (tais como 11C, 13 14 13 15 15 17 C e C), nitrogênio (tais como N e N), oxigênio (tais como O, O e 18O), fósforo (tais como 32P), enxofre (tais como 35S), flúor (tais como 18F), iodo (tais como 123I e 125I) e cloro (tais como 36Cl). Será avaliado que outros isótopos também podem ser incorporados por meios conhecidos.

[0058] Certos compostos isotopicamente rotulados da invenção (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis nos ensaios de distribuição de composto e/ou tecido substrato. Os isótopos tritiados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente úteis quanto à sua facilidade de preparação e detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas) e consequentemente podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente rotulados da invenção no geral podem ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos a aqueles descritos nos esquemas e/ou nos exemplos aqui abaixo, pela substituição de um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar de um reagente não isotopicamente rotulado. Tais compostos são incluídos também na presente invenção.

[0059] Em um aspecto, como mencionado acima, a presente invenção fornece formulações farmacêuticas (composições farmacêuticas) para o uso na antagonização de receptores A2A e para tratar potencialmente distúrbios do sistema nervoso central (CNS), por exemplo, distúrbios do movimento associados com a doença de Parkinson ou o tratamento dos mesmos, em que as composições compreendem pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, da Fórmula GI, como aqui definidos.

[0060] Como mencionado acima, em um aspecto a invenção fornece formulações farmacêuticas (composições farmacêuticas) adequadas para o uso no bloqueio de receptores da adenosina A2a encontrados nos gânglios basais, compreendendo pelo menos um composto da Fórmula GI apresentado acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um carregador farmaceuticamente aceitável (descrito abaixo). Será avaliado que as formulações farmaceuticamente da invenção podem compreender mais do que um composto da invenção, por exemplo, a combinação de dois ou três compostos da invenção, cada um presente pela adição à formulação da quantidade desejada do composto em uma forma pura farmaceuticamente aceitável. Será avaliado que as composições da invenção podem compreender, além de um ou mais dos compostos da invenção, um ou mais outros compostos que também têm atividade farmacológica, por exemplo, como aqui descrito abaixo.

[0061] Embora as formulações da invenção possam ser utilizadas na forma a granel, será avaliado que para a maioria das aplicações as formulações inventivas serão incorporadas em uma forma de dosagem adequada para a administração a um paciente, cada forma de dosagem compreendendo uma quantidade da formulação selecionada que contêm uma quantidade eficaz dos ditos um ou mais compostos da invenção. Os exemplos de formas de dosagem adequadas incluem, mas não são limitados às formas de dosagem adaptadas para: (i) administração oral, por exemplo, uma composição farmacêutica líquida, em gel, pó, sólida ou semissólida que é carregada em uma cápsula ou prensada em um comprimido e pode compreender adicionalmente um ou mais revestimentos que modifiquem as suas propriedades de liberação, por exemplo, revestimentos que comunicam liberação retardada ou formulações que têm propriedades de liberação prolongadas; (ii) uma forma de dosagem adaptada para a administração intramuscular (IM), por exemplo, uma solução ou suspensão injetável e que pode ser adaptada para formar um depósito tendo propriedades de liberação prolongada; (iii) uma forma de dosagem adaptada para a administração intravenosa (IV), por exemplo, uma solução ou suspensão, por exemplo, como uma solução IV ou um concentrado a ser injetado em uma bolsa de solução salina IV; (iv) uma forma de dosagem adaptada para a administração através dos tecidos da cavidade oral, por exemplo, um comprimido que se dissolve rapidamente, uma pastilha, uma solução, um gel, um sachê ou um arranjo de agulha adequado para fornecer administração intramucósica; (v) uma forma de dosagem adaptada para a administração por intermédio da mucosa da cavidade nasal ou respiratória superior, por exemplo uma formulação em solução, suspensão ou emulsão para a dispersão no nariz ou vias aéreas; (vi) uma forma de dosagem adaptada para a administração transdérmica, por exemplo, um emplastro, creme ou gel; (vii) uma forma de dosagem adaptada para a administração intradérmica, por exemplo, um arranjo de microagulha; e (viii) uma forma de dosagem adaptada para a liberação via mucosa retal ou vaginal, por exemplo, um supositório.

[0062] Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, no geral os compostos farmaceuticamente ativos são combinados com um ou mais excipientes farmaceuticamente inativos. Estes excipientes farmaceuticamente inativos comunicam à composição propriedades que a tornam mais fácil de manusear ou processar, por exemplo, lubrificantes ou auxiliares de compressão em medicamentos em pó intencionado a ser transformado em comprimido, ou adaptar a formulação para uma via desejada de administração, por exemplo, excipientes que fornecem uma formulação para a administração oral, por exemplo, via absorção a partir do trato gastrointestinal, administração Vtcpuffitokec qw Vtcnuowe„uiec. rqt gzgornq. rqt inVgtofifiq fg “gmrncuVtq” de pele adesivo ou administração bucal, ou injeção, por exemplo, intramuscular ou intravenosa, vias de administração. Estes excipientes são eqngVixcognVg cswi ejcocfqu “uo ecttgicfqt”

[0063] As composições farmacêuticas podem ser sólidas, semissólidas ou líquidas. As preparações na forma sólida podem ser adaptadas para uma variedade de modos de administração e incluem pós, grânulos dispersáveis, mini-comprimidos, glóbulos e os semelhantes por exemplo, para tabletagem, encapsulação, ou administração direta. Tipicamente, as formulações podem compreender até cerca de 95 por cento de ingrediente ativo, embora as formulações com maiores quantidades possam ser preparadas.

[0064] As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Os exemplos das formas líquidas de medicamento incluem, mas não são limitados a, água ou misturas de água/tensoativo, por exemplo uma solução de água-propileno glicol, que pode ser utilizada na preparação de formulações intencionadas, por exemplo, para a injeção precursora, por exemplo, como um solvente ou como um meio de suspensão para a preparação de suspensões e emulsões onde um medicamento comprende constituintes que são insolúveis em água ou misturas de água/tensoativo. As preparações na forma líquida também podem incluir soluções ou suspensões para a administração intranasal e também podem incluir, por exemplo, modificadores de viscosidade para adaptar a formulação para a aplicação aos tecidos mucósicos particulares acessíveis por intermédio da administração nasal.

[0065] As preparações em aerossol, por exemplo, adequadas para a administração via inalação ou via mucosa nasal, podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que pode estar em combinação com um propelente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um gás inerte comprimido, por exemplo nitrogênio. Também são incluídas preparações na forma sólida que são intencionadas para serem convertidas, imediatamente antes do uso, para uma suspensão ou uma solução, por exemplo, para a administração oral ou parenteral. Os exemplos de tais formas sólidas incluem formulações secadas por congelamento e formulações líquidas absorvidas em um meio absorvente sólido.

[0066] Os compostos da invenção também podem ser liberáveis transdérmica ou transmucosicamente, por exemplo, a partir de um líquido, supositório, creme, espuma, gel, ou forma sólida que se dissolva rapidamente. Será avaliado que as composições transdérmicas podem também tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser fornecidas em uma forma de dosagem unitária que inclui um emplastro transdérmico de qualquer um conhecido na técnica, por exemplo, um emplastro que incorpora uma matriz compreendendo o composto farmaceuticamente ativo ou um reservatório que comprende uma forma sólida ou líquida do composto farmaceuticamente ativo.

[0067] Os exemplos de carregadores farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para as várias composições mencionadas acima podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20aEdição, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.

[0068] Preferivelmente, a preparação farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, as preparações subdivididas em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para se obter o propósito desejado.

[0069] A dosagem real utilizada pode ser variada dependendo das exigências do paciente e da severidade da condição que é tratada. A determinação do regime de dosagem apropriada para uma situação particular está dentro da habilidade na técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como requerido.

[0070] Em uma outra modalidade a presente invenção fornece o uso dos compostos aqui descritos para o tratamento, controle, alívio ou melhora potenciais de condições ou estados de doença que podem ser, ou acredita-se sejam, tratadas, controladas, aliviadas ou melhoradas pelo bloqueio específico de receptores de adenosina A2a, por exemplo, doenças ou distúrbios do sistema nervoso central, incluindo mas não limitado ao tratamento de distúrbios do movimento (por exemplo, tremores, bradicinesias, passo, distonias, discinesias, discinesias tardias, outras síndromes extrapiramidais, doença de Parkinson e distúrbios associados com a doença de Parkinson). Os compostos da invenção também têm o potencial para o uso na prevenção ou diminuição do efeito de drogas que causam distúrbios do movimento.

[0071] De acordo com a presente invenção, o bloqueio dos receptores de adenosina A2a é realizado pela administração a um paciente em necessidade de tal terapia uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0072] Em algumas modalidades é preferido para o composto ser administrada na forma de uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção, ou um sal do mesmo e pelo menos um carregador farmaceuticamente aceitável (descrito abaixo). Será avaliado que as formulações farmacêuticas da invenção podem compreender mais do que um composto da invenção ou um sal do mesmo, por exemplo, a combinação de dois ou três compostos da invenção, cada um presente pela adição à formulação da quantidade desejada do composto ou um sal do mesmo que foram isolados em uma forma pura farmaceuticamente aceitável.

[0073] Como mencionado acima, a administração de um composto da invenção para efetuar o antagonismo de sítios receptores de A2a, que é acreditado ser benéfico no tratamento de doenças do sistema nervoso central é preferivelmente realizado pela incorporação do composto em uma formulação farmacêutica incorporada em uma forma de dosagem, por exemplo, uma das formas de dosagem descritas acima compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1 e usualmente 1 composto da invenção), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, por exemplo. Os métodos para determinar a administração segura e eficaz dos compostos que são farmaceuticamente ativos, por exemplo, um composto da invenção, são conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, como descrito na literatura padrão, por gxgoplo, eqoq fguetkVq pq “PhysiciansÓ Fgum Tgfgtgpeg” *RFT+. rqt exemplo, edição de 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), no PhysicianÓs Desk Reference, 56aEdição, 2002 (publicada pela Medical Economics Company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), ou no PhysicianÓs Desk Reference, 57aEdição, 2003 (publicada por Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742); as descrições dos quais é aqui incorporada por referência a esta. A quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo serão regulados de acordo com o julgamento do médico atendente considerando fatores tais como idade, condição e tamanho do paciente assim como a severidade dos sintomas que são tratados. Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dosagem total diária de até 1.000 mg, que podem ser administrados em uma dose diária ou pode ser dividida em duas a quatro doses por dia.

[0074] No geral, em qualquer que seja a forma administrada, a forma de dosagem administrada conterá uma quantidade de pelo menos um composto da invenção, ou um sal do mesmo, que fornecerá um nível sérico terapeuticamente eficaz do composto em alguma forma por um período de pelo menos 2 horas, preferivelmente pelo menos quatro horas e preferivelmente mais longo. No geral, como é conhecida na técnica, as dosagens de uma composição farmacêutica que forneça um nível sérico terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, por exemplo, um composto da Fórmula GI ou GII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser espaçadas no tempo para fornecer nível sérico que atinja ou que exceda o nível sérico mínimo terapeuticamente eficaz em uma base contínua por todo o período durante o qual o tratamento é administrado.

[0075] Como será avaliada a forma de dosagem administrada também pode estar em uma forma que forneça um período de liberação prolongado para o composto farmaceuticamente ativo que fornecerá um nível sério terapêutico por um período mais longo, necessitando intervalos de dosagem menos frequentes. Como mencionado acima, uma composição da invenção pode incorporar componentes farmaceuticamente ativos adicionais ou ser administrada simultânea, contemporânea, ou sequencialmente com outras composições farmaceuticamente ativas como pode ser adicionalmente necessário no curso de fornecimento do tratamento. Tais agentes terapêuticos adicionais podem incluir compostos com atividade dopaminérgica, por exemplo, i) L-DOPA; ii) inibidores da DOPA descarboxilase; e iii) inibidores de COMT.

[0076] Aqueles versados na técnica avaliarão que os protocolos de tratamento que utilizam pelo menos um composto da invenção, por exemplo, um composto da Fórmula GI ou GII, podem ser variados de acordo com as necessidades do indivíduo ou paciente. Assim, os compostos da invenção usados nos métodos desta invenção podem ser administrados em variações dos protocolos descritos acima. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser administrados descontinuamente ao invés de continuamente durante o ciclo de tratamento.

[0077] Seguem esquemas sintéticos pelos quais os compostos da invenção podem ser preparados e exemplos de preparação dos compostos da invenção.

EXEMPLOS

[0078] Nos seguintes exemplos as seguintes abreviações comuns são usadas por conveniência: DMF (dimetilformamida); DCM (diclorometano); DMB (dimetoxibenzeno); EtOAc (acetato de etila); Hex (hexanos); RT (temperatura ambiente, normalmente de cerca de 25°C); THF (tetra- hidrofurano); BSTA (N,O-Bis(trimetilsilil)acetamida); NMP (N-metil-2- pirrolidona); TFA (Ácido trifluoroacético). Outras abreviações utilizadas nos exemplos e esquemas são definidas próximo ao seu ponto de uso.

[0079] Os esquemas sintéticos gerais que seguem são úteis aqui para a preparação de intermediários e reagentes usados na preparação de 8-etil-9- isopropil-7-metóxi-2-substituído-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina(7, 8 ou 9-uwduVkVwífq+ tgcigpVgu rtgewtuqtgu “right-side” c rctVkt fqu swcku qu compostos da invenção podem ser preparados. Esquema de Preparação Geral 1: Preparação de reagente de Hidróxi- Alquil-Hidrazida

Preparação de 3-hidroxipropanoidrazida (Composto 4)

[0080] A uma solução agitada em metanol (125 ml) de oxetan-2-ona (15 g, 167 mmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (20,2 ml, 333 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 60°C por 2 horas em um tubo vedado e esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi despojado usando um banho de água a 95°C por 30 minutos. O resíduo foi esfriado até a temperatura ambiente. O DCM foi adicionado ao resíduo, precipitando um sólido cristalino branco que foi coletado pela filtração. O sólido foi lavado com DCM e secado sob alto vácuo durante a noite para produzir o produto do título.

[0081] Seguem exemplos de preparação dos compostos da invenção. EXEMPLO 1: Preparação de metanossulfonatos de 2-(5-amino-7-metóxi- [1,2,4]-triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)etila protegidos por dimetoxibenzeno (compostos e preparação de 7-metóxi-2-(2-(3-(metiltio)-5,6-di-hidro-[1,2,4]- triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[124]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina

[0082] (Etapa A) À uma suspensão de 1 (3 g, 17,95 mmol) em água (100 ml) e ácido acético (1,10 ml, 19,20 mmol) de 55 a 60°C foi adicionada uma solução aquosa (7 ml) de cianato de potássio (3,49 g, 43,1 mmol). Depois de 5 horas de 55 a 60°C, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente. O hidróxido de sódio sólido (31,6 g, 790 mmol, 35 a 44 equiv.) como uma porção foi adicionado rapidamente à mistura de reação. O mesmo foi esfriado até 0°C e depois HCl concentrado (em torno de 38 ml) foi adicionado lentamente para diminuir o pH 4-5 a 0°C, precipitando um sólido branco. O sólido foi isolado pela filtração, lavado com água (500 ml) e secado sob vácuo para produzir o produto desejado, 2. LC/MS = 193 [M + 1].

[0083] (Etapa B) Uma suspensão agitada de 2 (2,0 g, 10,41 mmol) em POCl3 (9,70 ml, 104 mmol) foi aquecida até 105°C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada e concentrada a vácuo para produzir um sólido. O produto bruto foi colocado em suspensão em acetato de etila (500 ml) e carregado com bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com mais solução de bicarbonato de sódio, salmoura, secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada para produzir o produto desejado 3 como um sólido amarelo claro. LC/MS = 230 [M + 1].

[0084] (Etapa C) A uma solução agitada em THF (664 ml) de 3 (15,2 g, 66,4 mmol) foi adicionado DIPEA/di-isopropiletilamina (13,9 ml, 80 mmol) e hidrazida 4 (5,98 g, 66,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 65°C por 16 horas. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM e depois de ser agitada por 30 minutos, a mistura foi filtrada para produzir um precipitado amarelo claro. A mesma foi lavada com DCM e secada sob vácuo para produzir o produto desejado 5. LC/MS = 297 [M + 1 ].

[0085] (Etapa D) A uma suspensão agitada em dioxano (520 ml) de 5 (14,7 g, 52,0 mmol) foi adicionado DIPEA (22,7 ml, 130 mmol) e 2,4- dimetoxibenzilamina (10,2 ml, 67,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 16 horas. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. O precipitado foi lavado com dioxano e hexano e secado a vácuo para produzir o produto desejado 6 como um sólido branco. LC/MS = 428 [M + 1].

[0086] (Etapa E) A um tubo vedado de 6 (20,3 g, 49,1 mmol) foi adicionado BSTA (144 ml, 589 mmol). O tubo foi vedado e a mistura de reação foi aquecida até 130°C por 16 horas. Depois de esfriar, BSTA foi removida da mistura de reação sob evaporação rotativa em banho de água a 70°C por 1 hora. O material bruto foi dissolvido em metanol (170 ml) e carregado com ácido clorídrico concentrado (2,5 ml). Depois de 10 minutos, a mistura de reação foi filtrada. O precipitado foi lavado com água (5 x 50 ml), DCM (2 x 50 ml) e água. O mesmo foi depois sob vácuo para produzir o produto desejado 7 como um pó amarelo claro. LC/MS = 410 [M + 1].

[0087] (Etapa F) A uma solução agitada em DCM (73 ml) de 7 (3 g, 7,33 mmol) foi adicionada trietilamina (3,06 ml, 21,98 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,856 ml, 10,99 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente por 2 horas. Bicarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (acetato de etila/hexanos) para dar o produto desejado 8. LC/MS = 488 [M + 1].

[0088] (Etapa G) A um frasco de fundo redondo de 8 (3,5 g, 7,18 mmol) foi adicionado TFA (71,8 ml). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 16 horas e esfriada até a temperatura ambiente. O TFA foi evaporado e o resíduo foi carregado com DCM e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. O precipitado foi coletado pela filtração e a camada aquosa foi extraída com DCM (x5). Os extratos orgânicos foram combinados com o precipitado e concentrados a vácuo. O sólido bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (acetato de etila a 100% a 10% de MeOH/DCM) para produzir o produto desejado 9 como um sólido amarelo claro. LC/MS = 338 [M + 1].

[0089] (Etapa H) A uma solução agitada em DMF (637 μl) de 9 (100 mg, 0,318 mmol) foi adicionada 3-(metiltio)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4] triazol[4,3-a]pirazina (136 mg, 0,477 mmol), DIPEA (111 μl, 0,637 mmol) e iodeto de potássio (106 mg, 0,637 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 60°C por 16 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi carregada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (1/1 EtOAc/Hex a 10% de MeOH/DCM) para dar o composto Ex-1, LC/MS = 412 [M + 1]

[0090] Compostos adicionais da Fórmula AI:

onde Rz é elucidado na Tabela VI, foram preparados usando-se métodos descritos no Esquema I e o exemplo apresentado acima e caracterizado pela LC/MS (dados também apresentados na Tabela VI). Ver também o Exemplo 16, Esquema 16, quanto a um esquema de síntese alternativo para o composto Ex-14.

EXEMPLO 2: Preparação de 7-metóxi-2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-5H- pirrol [3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-63)

[0091] A um tubo de micro-onda foi adicionado 2-(2-(2-cloro-5H- pirrol [3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina (composto Ex-5, preparado no Exemplo 1, (30 mg, 0,076 mmol), 1- metil- piperazina (1,5 ml, 13,53 mmol) e NMP (500 μl). A mistura de reação foi submetida à micro-onda a 200°C por 1,5 hora. A mistura de reação bruta foi purificada pela coluna de fase reversa (Água + 0,1% de TFA/ACN + 0,1% de TFA) para dar o produto desejado, Ex-63, LC/MS = 474 [M + 1].

[0092] Os compostos apresentados na Tabela VII foram preparados usando-se métodos descritos no Esquema 2 e Exemplo 2. Estes compostos foram caracterizados pela LC/MS, dados estes que também são apresentados na Tabela VII.

EXEMPLO 3: PreparaÁ„o de metanossulfonatos de 2-(5-amino-7-metÛxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)etila protegidos por dimetoxibenzeno (compostos precursores “right-side”) e preparação de 2-(2-(4-(4-etilpiperazin- 1-il)-5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metÛxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina (Ex-73)

[0093] (Etapa A) A uma suspensão agitada do composto Ex-6 protegido por dimetilbenzeno (DMB) (preparado no Exemplo 1, 45 mg, 0,074 mmol), 1-etilpiperazina (19 μl, 0,15 mmol), terc-butóxido de potássio (21 mg, 0,19 mmol) e 2-dicicloexilfosfino-4Ó.8Ó-di-i-propóxi-3.3Ó-bifenila (7,0 mg, 0,015 mmol) em dioxano (573 μl) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (6,8 mg, 7,4 μmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante a noite. O solvente foi evaporado e o bruto foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl sat. (aq), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (MeOH : DCM = 1/1 a 50% de MeOH) para dar N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-{2-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-5,8-di-hidro-1,7- naftiridin-7(6H)-il]etil}-7-metóxi[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina, LC/MS = 638 [M + 1].

[0094] (Etapa B) A um frasco de fundo redondo de N-(2,4-dimetóxi- benzil)-2-{2-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-5,8-di-hidro-1,7-naftiridin-7(6H)- il]etil}-7-metóxi[1,2,4]triazol[1,5-e]quinazolin-5-amina (25,1 mg, 0,039 mmol) foi adicionado TFA (400 μl). A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente durante a noite. O TFA foi evaporado, diluído com MeOH, evaporado mais uma vez. Rediluído com DCM e neutralizado com NH3 7 N em MeOH e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado pela TLC prep. (10% de MeOH em DCM) para dar o composto Ex-73, que foi caracterizado pela LC/MS = 488 [M + 1].

[0095] Os compostos apresentados na Tabela VIII foram preparados usando-se métodos descritos no Esquema 3 e Exemplo 3. Estes compostos foram caracterizados pela LC/MS, dados estes que também são apresentados na Tabela VIII.

EXEMPLO 4:Preparação de 2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c] quinazolin-2-il)-1-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-ila) (Ex-77)

Etapa A: 3-[2-(2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)hidrazinil]-3-oxopropanoato de etila

[0096] 2,4-dicloro-8-metoxiquinazolina foi tratada sequencialmente com 3-hidrazino-3-oxopropionato de etila (DIPEA, THF, 60°C, durante a noite) e NH3 (2 M em i-PrOH, 100°C durante a noite em um tubo vedado) para dar o composto do título e o éster isopropílico correspondente (~ 3:1). Etapa B: ácido (5-ammo-7-metóxi[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)- acético

[0097] A mistura de etila e ésteres isopropílicos foi sequencialmente reagida com BSTA (120°C, 3 horas) e LiOH (THF, água, temperatura ambiente, durante a noite) para fornecer o composto do título, LCMS (M + H) = 274. Etapa C: 2-(5-amino-7-metóxi[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(5,7-di- hidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)etanona

[0098] Uma mistura de dicloridreto do ácido (5-amino-7-metóxi- [1,2,4] triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)acético (0,050 g, 0,161 mmol), 6,7-di- hidro-5H-pirrol[3,4-b]piridina (0,047 g, 0,24 mmol), DIPEA (0,141 ml, 0,807 mmol) e anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfônico (0,144 ml, 0,242 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada até a temperatura ambiente durante a noite e depois diluída com água e DCM. A camada orgânica foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (eluindo com 10 a 95% de Acetonitrila/Água + 0,1% de TFA (20 ml/min) em 10 min.) para dar o composto, Ex-77 (um sólido amarelo claro), que foi caracterizado pela LCMS (M + H) = 376.

[0099] O composto Ex-78 apresentado na Tabela IX foi preparado usando métodos descritos no Exemplo 4 e Esquema 4:

EXEMPLO 5: Preparação de 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7- (fluorometóxi)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-79)

Etapa A: 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-5-amino-[1,2,4]- triazol[l,5- c]quinazolin-7-ol

[00100] A uma solução do composto Ex-49 preparado no Exemplo 1, acima, (185 mg, 0,512 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado metiltiolato de sódio (71,8 mg, 1,024 mmol). A mistura de reação foi agitada em um tubo vedado a 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com H2O. A camada orgânica foi separada e secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela TLC preparativa (DCM : MeOH (NH3 7 N) 1:20) para produzir o composto do título, LC/MS = 348 [M + 1]. Etapa B: 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-(fluorometóxi)- [1,2,4]triazol[l,5-c]quinazolin-5-amina

[00101] A uma solução de 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)- 5-amino[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-7-ol (20 mg, 0,058 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado metanossulfonato de fluorometila (17,6 mg, 0,086 mmol) e Cs2CO3 (56,3 mg, 0,173 mmol). A mistura de reação foi agitada em um tubo vedado a 40°C por 48 horas, esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea, lavada com DCM e MeOH. O filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação pela TLC preparativa (DCM : MeOH (NH3 7 N) 1:20) produziu o composto, Ex-79 que foi caracterizado pela LC/MS = 380 [M + 1]. EXEMPLO 6: Preparação de 2-(7-cloro-5-(2,4-dimetoxibenzilamino)[1,2,4]- triazol[1,5-c]qumazolm-2-ü+cegVcnfgífq eqoq rtgewtuqt “ right-side” g preparação de 7-cloro-2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina (Ex-80) a partir dele

Etapa A: 3,3-dimetoxipropanoidrazida

[00102] A mistura de 3,3-dimetoxipropanoato de metila (6 g, 83,3 mmol) e hidrato de hidrazina a 80% (52 ml, 833 mmol, 10 equiv.) foi aquecida a 120°C por 6 horas. O excesso de hidrazina foi removido em um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em DCM (30 ml). A camada aquosa remanescente foi extraída com DCM (30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, e concentradas a um volume de 30 ml. O composto do título foi precipitado pela adição de éter de petróleo para produzir um sólido branco. O produto foi caracterizado pela RMN de próton: 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz) 8 9,02 (s, 1H), 4,70 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,22 (s, 6H), 2,33 (d, J= 5,2 Hz, 2H).

Etapa B: 8-cloroquinazolin-2,4-diol

[00103] A mistura do ácido 2-amino-3-clorobenzoico (13 g, 75,8 mmol) e uréia (27,3 g, 454 mmol, 6 equiv.) foi agitada a 200°C por 2 horas, esfriada até 120°C. Água (500 ml) foi adicionada em pequenas porções. O sólido foi filtrado, lavado com água e EtOAc e secado em estufa (100°C) para produzir o composto desejado como um sólido marrom, que foi caracterizada pela LC/MS. LC-MS: m/z (M + 1) = 197.

Etapa C: 2,4,8-tricloroquinazolma

[00104] 8-Cloroquinazolin-2,4-diol (etapa B, 15 g, 75,8 mmol) foi adicionado ao POCl3 (70 ml, 763 mmol, 10 equiv.) em pequenas porções. A dimetilanilina (3,7 g, 30,5 mmol, 0,4 equiv.) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em 140°C por 16 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e adicionada às gotas à agua gelada (500 ml). O precipitado foi coletado e lavado com água gelada. O sólido foi dissolvido em DCM (500 ml), secado em MgSO4, filtrado e concentrado para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (éter de petróleo : EtOAc = 7:1) para produzir o composto do título como um sólido amarelo que foi caracterizado pela LC/MS. LC-MS: m/z (M + 1) = 233.

Etapa D: N-(2,8-dicloroqumazolm-4-il)-3,3-dimetoxipropanoidrazida

[00105] A mistura de 2,4,8-tricloroquinazolina (etapa C, 4,0 g, 17,2 mmol), DIPEA (15 ml, 86,1 mmol) e 3,3-dimetoxipropanoidrazida (etapa A, 3,1 g, 20,7 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) foi agitada a 40°C por 2 horas e depois concentrada O resíduo foi particionado entre DCM (50 ml) e NaHCO3 aquoso (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água e concentrada para se obter o composto do título como um sólido amarelo que foi caracterizado pela LC/MS. LC-MS: m/z (M + 1) = 345. GVcrc G< pó-(8-cloro-2-(2,4-dimetoxibenzilamino)quinazolin-4-il)-3,3-di- metoxipropanoidrazida

[00106] A mistwtc" fg" PÓ-(2,8-dicloroquinazolin-4-il)-3,3-dimetóxi- propanoidrazida (etapa D, 5,9 g, 17,2 mmol), DIPEA (6 ml, 34,3 mmol) e (2,4-dimetoxifenil)metanamina (3,1 ml, 20,6 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) foi agitada a 80°C durante a noite. Depois da concentração, o resíduo foi particionado entre DCM (100 ml) e NaHCO3 aquoso (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água e concentrada para se obter o composto do título como um sólido amarelo que foi caracterizado pela LC/MS. LC-MS: m/z (M + 1) = 476.

[00107] Etapa F: 7-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2,2-dimetoxietil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina

[00108] C uqnw>«q fg pó-(8-cloro-2-(2,4-dimetoxibenzilamino)- quinazolin-4-il)-3,3-dimetoxipropanoidrazida (etapa E, 7,8 g, 16,4 mmol) em BSA (30 ml) foi agitada a 140°C durante a noite. A mistura foi depois concentrada pelo rotovap a 70°C para remover todo BSA. O resíduo foi adicionado metanol (50 ml), agitado no banho de água gelada por um tempo. A suspensão resultante foi filtrada, secada sob vácuo para obter o composto do título como um sólido amarelo que foi caracterizado pela RMN de próton e LC/MS. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,49 (d, J= 6 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 6,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,25 (t, ,1= 8 Hz, 1H), 4,99 (t, J= 12 Hz, 1H), 4,70 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,34 (s, 6H), 3,18 (d, J= 6 Hz, 2H), LC-MS: m/z (M + 1) = 458.

Etapa G: 2-(7-cloro-5-(2,4-dimetoxibenzilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-2-il)acetaldeído

[00109] A mistura de 7-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2,2-dimetóxi- etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (etapa F, 2,5 g, 5,5 mmol) e TsOH (470 mg, 2,7 mmol) em acetona/H2O (20 ml/2 ml) foi agitada a 60°C sob argônio durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob a pressão reduzida até a temperatura ambiente. O resíduo foi secado a vácuo para obter o composto do título como um produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem a purificação, LC-MS: m/z (M + 1) = 412.

Etapa H: 7 -cloro-5-(2,4-dimetoxifenil)-2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolina

[00110] A uma mistura em THF (5 ml) de 2-(7-cloro-5-(2,4-dimetóxi- benzilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)acetaldeído (etapa G, 250 mg, 0,6 mmol) e 5-fluoroisoindolina (167 mg, 1,2 mmol) foi adicionado tetraetoxititânio (0,1 ml). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (192 mg, 3,0 mmol) foi depois adicionado à mistura de reação, que foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi concentrada para produzir o composto do título como sólido branco que foi caracterizado pela LC/MS. LCMS: m/z (M + 1) = 530.

Etapa I: 7-cloro-2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]- qumazolm-5-amma

[00111] Uma solução em ácido trifluoroacético (5 ml) de 7-cloro-5- (2,4-dimetoxifenil)-2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolina (etapa H, 320 mg, 0,6 mmol) foi agitada a 50°C por 16 horas. A solução foi evaporada até a secura, depois purificada pela cromatografia em sílica usando o eluente MeOH/CH2Cl2 (1: 10) para produzir o composto, Ex- 80, como um sólido branco que foi caracterizado pela LC/MS. LCMS: m/z (M + 1) = 383.

[00112] C uípVgug fq Gzgornq 8 hqk wVükzcfc eqo tgcigpVgu “left-side” apropriados para produzir os compostos apresentados na Tabela X. Estes compostos foram caracterizados pela LC/MS, dados estes que também são relatados na Tabela X.

[00113] Usando o procedimento do Esquema 6 e Exemplo 6, Composto Ex-83, 2-[2-(5,7-di-hidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)etil]-7- fluoro[1,2,4]-triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina:

foi preparado pela substituição do ácido 2-amino-3- fluorobenzoico no lugar do ácido 2-amino-3-clorobenzoico na etapa B e 6,7- di-hidro-5H-pirrol[3,4-b]- piridina no lugar de 5-fluoroisoindolina na etapa H. O composto Ex-83 foi caracterizado pela LC/MS: m/z (M + 1) = 350.

[00114] Os compostos adicionais preparados usando este mesmo procedimento são apresentados na Tabela XI, abaixo, junto com os dados LC/MS característicos.

[00115] O composto Ex-90, 2-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)etil)-7-metil[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina:

foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, Esquema 6, acima, substituindo apenas o ácido 2-amino-3-metilbenzoico no lugar do ácido 2-amino-3-clorobenzoico na etapa B e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina no lugar de 5-fluoroisoindolina na etapa H. O composto Ex-90 foi caracterizado pela LC/MS: LCMS: m/z (M + 1) = 359.

[00116] O Composto Ex-91, 8-fluoro-2-(2-(5-fluoro-1,3-di-hidro-2H- is- oindol-2- il)etil][1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina:

foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, Esquema 6, acima, substituindo apenas, ácido 2-amino-4-fluorobenzoico no lugar do ácido 2- amino-3-clorobenzoico na etapa B. O composto Ex-91 foi caracterizado pela LC/MS: m/z (M + 1) = 367.

[00117] Os compostos adicionais preparados usando este mesmo procedimento com as substituições de reagente apropriadas são apresentados na Tabela XII, abaixo, junto com os dados LC/MS característicos.

[00118] Os compostos Ex-97 a Ex-100, apresentados junto com dados LC/MS característicos na Tabela XIII, abaixo, foram preparados usando o procedimento detalhado no Exemplo 6 e na preparação do composto Ex-83, acima, pela substituição do ácido do aminobenzoico apropriado no lugar do ácido 2-amino-3-clorobenzoico na etapa B do mesmo

EXEMPLO 7: Preparação de (±)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin- 6(7H)-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina racêmica (Ex-101)

Etapa A: 4,4-difluoro-3-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butanoato de metila

[00119] A uma solução de 4,4-difluorobut-2-enoato de (E)-metila (600 mg, 4,99 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi adicionado 6,7-di-hidro-5H-pirrol- [3,4-b]piridina (1,1 g, 7,49 mmol), seguido por DBU (0,373 ml, 2,497 mmol). A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente por 18 horas e depois concentrada a vácuo para produzir o composto do título.

Etapa B: (±)-4,4-difluoro-3-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butanoidrazida

[00120] A uma solução em etanos (50 ml) de 4,4-difluoro-3-(5H- pirrol- [3,4-b]piridin-6(7H)-il)butanoato de metila (etapa A, 1,35 g, 4,99 mmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (2,423 ml, 49,9 mmol). A mistura de reação foi agitada em um tubo vedado a 80°C por 4 horas e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (CH2Cl2:MeOH 10:1 a CH2Cl2:MeOH 5:1) para produzir o composto do título que foi caracterizado pela LC/MS. LC/MS = 257 [M + 1].

Etapa C: (±)-pó-(2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-4,4-difluoro-3-(5H-pirrol- [3,4-b]piridin-6(7H)-il)butanoidrazida

[00121] A uma suspensão em THF (50 ml) de N-(8-metóxi-4-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)quinazolin-2-il)acetamida (600 mg, 2,111 mmol) foi adicionada (±)-4,4-difluoro-3-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)- il)butanoidrazida preparada na etapa B (595 mg, 2,322 mmol) e DIPEA (0,441 ml, 2,53 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 3 horas e depois concentrada a vácuo. A uma suspensão em MeOH (50 ml) e água (50 ml) do resíduo foi adicionado carbonato de potássio (2,2 g, 15,9 mmol). A mistura foi agitada em um tubo vedado a 80°C até que todo o material de partida fosse consumido. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e diluída com diclorometano e metanol. O precipitado resultante foi separado por filtração e o filtrado foi depois concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (diclorometano : metanol 10:1) para produzir o composto do título que foi caracterizado pela LC/MS. LC/MS = 430 [M + 1].

Etapa D: (±)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7- metóxi[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina

[00122] À (±)-PÓ-(2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-4,4-difluoro-3- (5H- pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butanoidrazida (etapa C, 1,1 g, 2,56 mmol) foi adicionado BSTA (6,35 ml, 25,6 mmol). A suspensão foi agitada a 120°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo com aquecimento. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (diclorometano : metanol 20:1) para produzir o composto Ex-101 que foi caracterizado usando, LC/MS = 412 [M + 1].

[00123] Usando o procedimento do Exemplo 7 e Esquema 7, os compostos relatados na Tabela XIV foram preparados na forma racêmica. As formas enantioméricas foram separadas através da HPLC quiral.

EXEMPLO 8: Preparação de 2-((5-fluoroisoindolin-2-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-117)

Etapa A: Preparação de 2-(clorometil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin- 5-amina

[00124] (5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)metanol (4 g, 15,4 mmol, preparado de acordo com o Exemplo 10) foi colocado em suspensão em DCM (50 ml) e SOCl2 (50 ml). A mistura foi agitada até a temperatura ambiente por 1 hora, concentrada a vácuo para remover SOCl2 completamente. O resíduo foi colocado em suspensão em DCM/Hex (1:2), esfriado até 0°C, filtrado e secado para produzir o composto do título. LC/MS = 264 [M + 1].

Etapa B: 2-((5-fluoroisoindolin-2-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]- qumazolm-5-amma

[00125] Q rtgewtuqt “ right-side” 4-(clorometil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina (150 mg, 0,54 mmol) e precursor “right-side” 7-fluoroisomdolma (92 mg, 1,1 mmol) foram colocados em um vaso de reação com DIPEA (105 mg, 0,81 mmol) e KI (269 mg, 1,62 mmol) em DMF (50 ml) e a mistura foi agitada a 80°C por 18 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM, lavada com H2O (3 X), lavada e concentrada. A purificação pela cromatografia MeOH/DCM (1:30-1:20-1:10) produziu o composto Ex-117, que foi caracterizado usando a LC/MS = 365 [M + 1].

[00126] O processo do Esquema 8 foi repetido com um precursor “right-side” crtqrtkcfq rctc fornecer os compostos da Tabela XV.

EXEMPLO 9: Preparação de 7-Bromo-2((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)il) metil))-[1,2,4]-triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-194)

[00127] Di-isopropiletil amina (17 mg; 0,13 mmol) foi adicionada a uma solução de cor âmbar de 7-bromo-2-(clorometil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)- [1,2,4] triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (20 mg; 0,043 mmol, preparada de acordo com o Esquema 1, acima, usando o ácido 2-amino-3-bromo-benzoico em vez do ácido 2-amino-3-metóxi-benzoico) e 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,7]- naftiridina (20 mg; 0,095 mmol) em DMF seco (1 ml) e a mistura de reação foi agitada por 20 horas até a temperatura ambiente. Depois de verificar a ausência do cloreto tricíclico pela MS, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, solução saturada de NH4Cl e salmoura. A concentração e a purificação pela TLC preparativa (5% de CH3OH em CH2Cl2) serviu para isolar o composto Ex-194-DMB (análogo protegido por DMB do composto Ex-194) como um sólido branco que foi caracterizado usando a LC-MS: 560 (M+); Rt = 2,52.

[00128] O produto protegido por DMB da etapa-1 foi dissolvido em CH2Cl2 -TFA (0,5 ml de cada um), agitado e aquecido a 55°C por 4 horas. Depois de verificar a ausência de SM e a presença de produto (MH = 410 / 412)), CH2Cl2 e TFA foram removidos no rotovap. Tolueno (2 x 5 ml) foi adicionado e removido a vácuo seguido por 7% de NH3 em CH3OH que também foram removidos a vácuo. O resíduo resultante foi aplicado a uma placa preparativa e desenvolvida com 7% de NH3-metanol-CH2Cl2 (5:95). A faixa ativa em uv de polaridade média foi isolada e o produto extraído com o mesmo sistema de solvente. A concentração do extrato a vácuodeu o composto Ex-194 como sólido branco.

[00129] O processo do Esquema 9 foi repetido com um precursor “ right-side ” apropriado para fornecer o composto da Tabela XVI.

EXEMPLO 10: Rtgrctc>«q fg rtgewtuotgu “right-side” Vgpfq xárkou substituintes em 7-C de (7-bromo-5-(2,4-dimetoxibenzilamino)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin -2-il)metanol e preparação dos compostos da invenção a partir dele.

[00130] Q rrgewruor “right-side” 4-Clorometil-5-(2,4-dimetoxibenzil amino)-7-ciano[1,2,4]-triazol[1,5-c]quinazolina (Intermediário-12) foi preparado de acordo com o Esquema 10:

[00131] Etapa-1: Uma mistura de 7-Bromo-5-(2,4-dimetoxibenzil amino)-2-hidroximetil[1,2,4]-triazol[1,5-c]quinazolina (200 mg; 0,45 mmol, preparada de acordo com os Esquemas 1 e 7, acima, usando material de partida de ácido 2-amino-3-bromo-benzoico em vez do 2 ácido amino-3- metóxi benzoico), cianeto de zinco (31,7 mg; 0,27 mmol) e PdCl2(dppf)2: CH2Cl foram dissolvidos em DMF (1 ml) e água (0,1 ml). A solução vermelha clara resultante foi desgaseificada com nitrogênio, agitadas e aquecida a 120° C por 14 horas. A análise de MS da mistura de reação mostrou a ausência do bromo álcool tricíclico de partida e presença da nitrila no produto (MH+ = 391). A mistura de reação foi extinta com água e orgânicos foram extraídos com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado ainda com água, salmoura e secado em Na2SO4 anidro sólido. O produto bruto foi purificado pela TLC preparativa, desenvolvendo a placa com EtOAc/CH2Cl2 (1:1). O 7-ciano álcool tricíclico foi isolado como sólido bege.

[00132] Etapa-2: Uma solução do composto (140 mg; 0,36 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) e CDCl3 (2 ml) foi esfriada em um banho de gelo e tratada sequencialmente com Et3N (40 mg; 55 μl; 0,395 mmol) e MsCl (49 mg; 0,43 mmol), tomando cuidado de não usar nem mesmo um leve excesso de Et3N para evitar a formação de sal quaternário. O banho de gelo foi removido depois de 5 minutos e a mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente por 45 minutos quando a análise (TLC, MS) mostrou a ausência de álcool. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, salmoura, secada e concentrada para obter o mesilato bruto.

[00133] Etapa-3: O mesilato bruto foi redissolvido em acetona (3 ml), tratado com LiCl sólido (76 mg; 1,79 mmol) e foi agitado com aquecimento a 58°C por 3 horas. Depois de confirmar a formação completa do cloreto tricíclico (MH+ = 408/410), a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e acetona foi removida sob bomba de vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 : CHCl3 (4:1) e lavado com água, salmoura e concentrado para obter 140 mg de um sólido bege. O produto bruto assim obtido foi purificado pela TLC preparativa (30% de EtOAc-CH2Cl2) para fornecer o Intermediário-12 como sólido branco amarelado.

[00134] O Intermediário-12, preparado acima, foi usado para preparar os compostos da invenção de acordo com o Esquema 10a:

[00135] Etapa-1: Uma solução âmbar clara de 7-ciano cloreto tricíclico 12 previamente preparada (110 mg; 0,27 mmol), 5,6,7,8-tetra-hidro-1,7- naftiridina (85 mg; 0,37 mmol) e a base de Hunig (0,14 ml; 104 mg; 0,807 mmol) em DMF anidro (1 ml) foi agitada e aquecida a 80° C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura. As camadas aquosas foram retro extraída com CH2Cl2. Os dois extratos orgânicos foram combinados, secados em Na2SO4 anidro sólido e concentrados para se obter 140 mg de sólido bege. O produto bruto foi purificado pela TLC preparativa (5% de CH3OH-CH2Cl2) e a faixa fluorescente maior, que foi a forma protegida por 2,4-dimetoxibenzila do composto Ex-196, foi isolada como um sólido branco amarelado, MS = 507 (MH+).

[00136] Etapa-2: A forma protegida por DMB do composto Ex-196, preparada acima, foi dissolvida em CH2Cl2 : TFA (1 ml cada um) e agitada a 57°C por 4 horas. A mistura de reação clara tornou-se púrpura escuro e MS mostrou a desproteção completa do grupo DMB para dar o composto Ex-196, 5-amino- 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-7-carbonitrila. Os solventes foram removidos em um evaporador rotativo e o TFA residual foi removido pela formação de azeótropo com tolueno para dar um semissólido pegajoso amarelo. Este material foi tratado com 7% de NH3 em metanol, agitado por 10 minutos e concentrado para obter um sólido bege. O produto bruto foi purificado pela TLC preparativa (CH2Cl2 com 7% de NH3 em metanol, 96:4) para produzir o composto Ex-196 como um sólido branco amarelado (77 mg; 87%). LC-MS: 357 (MH+; Rt = 2,02.

[00137] Como mostrada na Tabela XVII, o composto Ex-197 foi preparado usando este mesmo procedimento.

[00138] Q rtgewtuqt “right-side” 4-(clorometil)-7-(metoximetil)-[1,2,4] triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Intermediário-13) foi preparado de acordo com o Esquema 10: ESQUEMA 10c

Etapa A: 3-(metoximetil)-2-nitrobenzoato de metila

[00139] Uma mistura de 3-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metila (2,00 g, 7,30 mmol) e K2CO3 (1,01 g, 7,30 mmol) em 100 ml de MeOH foi aquecida a 80°C por 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo. Ao resíduo foram adicionados 150 ml de EtOAc. A mistura foi lavada com 150 ml de água e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidro. O mesmo foi depois concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 40% de EtOAc/hexanos para dar o composto do título. H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7,90-7,92 (m, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).

Etapa B: 2-amino-3-(metoximetil)benzoato de metila

[00140] Uma solução de 3-(metoximetil)-2-nitrobenzoato de metila (850 mg, 3,77 mmol), di-isopropiletilamina (0,125 ml, 0,755 mmol) e Pd/C (402 mg, 0,377 mmol) em 20 ml de MeOH foi agitada até a temperatura ambiente sob um balão de H2 por 50 minutos. A mesma foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado pela coluna com 20% fg GVQCeljgzcpqu rctc fct q eqorquVq fq VíVwnqo ‘H TOP (400 MHz, CDCl3) 3 7,85-7,87 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 6,57-6,61 (m, 1H), 6,00-6,55 (brs, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,86 (s, 311), 3,32 (s, 3H).

Etapa C: 2-Amino-8-(metoximetil)qumazolm-4(3H)-ona

[00141] A uma solução de 2-amino-3-(metoximetil)benzoato de metila (388 mg, 1,99 mmol) em 7 ml de éter, foi adicionado HCl 4 N em éter (1,49 ml, 5,96 mmol). A mesma foi agitada até a temperatura ambiente por 5 minutos e depois tratada com 10 ml de hexanos. O sólido resultante foi coletado pela filtração para dar 420 mg da sua forma de sal de HCl como um sólido branco. Uma mistura deste material (382 mg, 1,649 mmol) e cianamida (416 mg, 9,89 mmol) foi agitada em 3 ml de éter por 5 minutos. O éter foi removido sob vácuo. O resíduo foi agitado a 85°C por 3 horas. A mesmo foi esfriado até a temperatura ambiente e diluído com 5 ml de éter. O sólido foi coletado pela filtração e lavado com água. O mesmo foi secado sob vácuo para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 10,80-11,05 (brs, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 1H), 6,28-6,42 (brs, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,30 (s, 3H).

Etapa D: N-(8-(Metoximetíl)-4-oxo-3,4-di-hidroqumazolm-2-il)acetamida

[00142] Uma mistura de 2-amino-8-(metoximetil)quinazolin-4(3H)- ona (680 mg, 3,31 mmol) em 7 ml de Ac2O foi aquecida a 140°C por 30 minutos. O sólido foi coletado pela filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Ao resíduo foram adicionados 5 ml de tolueno. O mesmo foi mais uma vez concentrado sob vácuo para remover Ac2O residual. O sólido resíduo foi combinado com o sólido da filtração para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 8,18-8,20 (in, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

Etapa E:N-(8-(Metoximetil)-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)quinazolin-2- il)acetamida

[00143] A uma mistura de N-(8-(metoximetil)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il)acetamida (320 mg, 1,29 mmol) e 4H-1,2,4-triazol (894 mg, 12,94 mmol) em 11 ml de acetonitrila, foi adicionada di-isopropiletilamina (0,642 ml, 3,88 mmol) seguida por tricloreto de fosforila (0,354 ml, 3,88 mmol). A reação foi agitada até a temperatura ambiente por 3 horas. O sólido foi coletado pela filtração e lavado com acetonitrila e EtOH para dar o composto do título bruto contaminado com o mesmo 4H-1,2,4-triazol. Este material foi usado em reações futuras sem outra purificação. MS = 299 [M + 1].

Etapa F: N-(4-(2-(2-Hidroxiacetil)idrazinil)-8-(metoximetil)quinazolin-2-il)- acetamida

[00144] A uma mistura de N-(8-(metoximetil)-4-(4H-1,2,4-triazol-4- il)- quinazolin-2-il)acetamida bruta (306 mg, 1,026 mmol), 2- hidroxiacetoidrazida (110 mg, 1,22 mmol) em THF, foi adicionada di- isopropiletilamina (0,203 ml, 1,231 mmol). A reação foi agitada a 60°C durante a noite. O sólido foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% de MeOH/CH2Cl2 para dar o composto do título. LC/MS = 320 [M + 1].

Etapa G: (5-Amino-7-(metoximetil)-[1,2,4]triazol[l,5-c]quinazolin-2-il)- metanol

[00145] A uma solução de N-(4-(2-(2-hidroxiacetil)hidrazinil)-8- (metóxi- metil)quinazolin-2-il)acetamida (115 mg, 0,360 mmol) em MeOH, foi adicionado NaOH 2 N aquoso (0,6 ml, 1,200 mmol). A reação foi agitada até a temperatura ambiente por 1 hora. A mesma foi neutralizada por HCl 2 N. O solvente foi removido sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado N-(trimetil- silil)acetimidato de trimetilsilila (1500 mg, 7,37 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 1,5 hora. N(trimetilsilil)acetimidato de trimetilsilila foi removido sob vácuo. Ao resíduo foram adicionados 2 ml de MeOH e 1 gota de HCl 12 N. O mesmo foi concentrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% de MeOH/CH2Cl2 para dar o composto do título. LC/MS = 360 [M + 1].

Etapa H: 2-(Clorometil)-7-(metoximetil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]qumazolm-5- amina

[00146] Uma solução de (5-amino-7-(metoximetil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-2- il)metanol (40 mg, 0,15 mmol) em 3 ml de cloreto de tionila foi agitada até a temperatura ambiente por 40 minutos. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 8% de MeOH/CH2Cl2 para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) S 8,29-8,31 (m, 1H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 5,72-5,85 (brs, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,51 (s, 3H).

[00147] O composto Intermediário-13 foi usado para preparar o composto Ex-198 de acordo com o Esquema 10d:

Preparação de 2-((5H-Pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-(metoximetil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-198):

[00148] A uma solução de 2-(clorometil)-7-(metoximetil)-[1,2,4]triazol -[1,5-c]quinazolin-5-amina (6 mg, 0,022 mmol) e 6,7-di-hidro-5H-pirrol[3,4- b] piridina (8,34 mg, 0,043 mmol) em DMF, foi adicionada di- isopropiletilamina (11,17 mg, 0,086 mmol). A reação foi agitada a 80°C durante a noite. A mesma foi purificada por uma HPLC de Gilson (eluente: H2O : CH3CN) para dar um produto bruto, que foi purificado ainda por uma placa de TLC preparativa eluindo com 8% de MeOH/ CH2Cl2 para dar o composto do título. HPLC-MS tR = 1,76 min (UV 254nm). Peso molecular calculado para a Fórmula C19H19N7O: 361,4; observado: MH+ (LCMS) 362,2.

[00149] O mesmo método foi usado para preparar o seguinte composto na Tabela XVIII. Tabela XVIII

[00150] O composto Intermediário-14 foi usado na síntese do composto Ex-200 de acordo com o Esquema 10e:

Etapa A: N’-(2-Cloro-8-metilquinazolin-4-il)-2-hidroxiacetoidrazida

[00151] A uma mistura de 2,4-dicloro-8-metilquinazolina (640 mg, 3,00 mmol) e 2- hidroxiacetoidrazida (284 mg, 3,15 mmol), foram adicionados 10 ml de THF, seguidos por di-isopropiletilamina (0,745 ml, 4,51 mmol). A reação foi depois aquecida a 65°C por 3 horas. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e foi diluída com 10 ml de CH2Cl2. A mistura resultante foi agitada até a temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido foi coletado pela filtração e lavado com CH2Cl2 para dar o composto do ViVwnqo 3J TOP *622 OJz, FMUQ+ h 32.63 *dtu, 3J+, 32.2; *u. 3J+, 8,088,12 (m, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 5,60-5,66 (m, 1H), 4,02 (d, 2H), 2,50 (s, 3H). GVcrc D< pó-(2-((2,4-Dimetoxibenzil)ammo)-8-metilqumazolm-4-il)-2-

[00152] C woc uqnw>«q fg pó-(2-cloro-8-metilquinazolin-4-il)-2- hidróxi -acetoidrazida (720 mg, 2,70 mmol) em 7 ml de DMSO, foram adicionadas (2,4-dimetoxifenil)metanamina (655 mg, 3,91 mmol) e di- isopropiletilamina (0,892 ml, 5,40 mmol). A reação foi agitada a 100°C por 45 minutos. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente. À mistura de reação foram lentamente adicionados 50 ml de água. O sólido foi coletado pela filtração e secado sob vácuo para dar o composto do título. TOP *622 MJz. FOUQ+ h 32.98 *dru, 3J+. ;,38 *dru, 3J+. 9.7;—7,62 (in, 1H), 7,11-7,30 (m, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 6,38-6,51 (m, 2H), 5,80 (brs, 1H), 4,35 (brs, 2H), 3,65-3,88 (m, 8H), 2,14 (s, 3H).

Etapa C: 5-((2,4-Dimetoxibenzil)amino)-7-metil-[1,2,4]triazol[1,5-c]- qumazolm-2-il)metanol

[00153] Woc okuvwtc fg PÓ-(2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil- quinazolin-4-il)-2-hidroxiacetoidrazida (1,05 g, 2,64 mmol) em 10 ml de N- (trimetilsilil)acetimidato de trimetilsilila foi aquecida a 110°C por 1,5 hora. N(trimetilsilil)acetimidato de trimetilsilila foi removido sob vácuo. Ao resíduo foram adicionados 2 ml de MeOH e 1 gota de HCl 12 N. O mesmo foi concentrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 10% de MeOH/CH2Cl2 para dar o composto do título. 1H RMN (400 OJz. FOUQ+ h 8.45-8,27 (m, 1H), 7,95-8,02 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,39-6,41 (m, 1H), 5,54-5,62 (m, 1H), 4,574,71 (m, 411), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

Etapa D: 2-(Clorometil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-metil-[1,2,4]triazol[1,5-c]- quinazolin-5-amina

[00154] A uma solução de (-(4(2,4-dimetoxibenzipamino)-7-metil- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)metanol (900 mg, 2,372 mmol) em 50 ml de CH2Cl2 foi adicionada trietilamina (1,091 ml, 7,83 mmol). A mesma foi esfriada até 0°C e depois o cloreto de metanossulfonila (0,739 ml, 9,49 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0°C por 40 minutos. A mesma foi diluída com 50 ml de CH2Cl2 e lavada com água. A fase orgânica foi secada em Na2SO4. A mesma foi depois filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de acetona. O cloreto de lítio (704 mg, 16,60 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 65°C por 2 horas. Mais do solvente foi removido sob vácuo. O remanescente foi dissolvido em 100 ml de CH2Cl2 e 50 ml de água. O orgânico foi isolado e purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 70% de EtOAc/hexanos para dar o composto do título. LC/MS = 398 [M + 1].

Etapa E: 2-((5H-Pirrol[3,4-131piridina-6(7H)-il)metil)-N-(2,4-dimetóxi- benzil)-7-metil[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina

[00155] A uma solução de 2-(clorometil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7- metil-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (20 mg, 0,050 mmol) e 6,7- di- hidro-5H-pirrol[3,4-b]piridina (19,41 mg, 0,101 mmol) em 1 ml de DMF, foi adicionada di-isopropiletilamina (26,0 mg, 0,201 mmol). A reação foi agitada a 80°C durante a noite. A mesma foi purificada por uma HPLC de Gilson (eluente: H2O : CH3CN) para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3+"h":.6:"*f."3J+."9.;;"*f."3J+."9.89"*f."3J+."9.74"*f."3J+."9.5;"*f."3J+."7,20-7,24 (m, 2H), 6,58-6,69 (brs, 1H), 6,40-6,47 (m, 2H), 4,94 (s, 4H), 4,724,78 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).

Etapa F: 2-((5H-pirrol[3,4-b1piridina-6(7H)-il)metil)-7-metil-[1,2,4]triazol [1,5- c]qumazolin-5-amma (Ex-200)

[00156] Uma solução de 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridina-6(7H)-il)metil)- N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-metil-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (32 mg, 0,066 mmol) em 1 ml de TFA foi agitada a 45°C por 5 horas em um frasco vedado. O solvente foi removido sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado 0,5 ml de MeOH. À mistura foram adicionados 15 ml de Et2O/hexanos (1:1). O sólido foi coletado pela filtração para dar o produto bruto. Isto foi purificado ainda por uma HPLC de Gilson (eluente: H2O : CH3CN) para dar o composto do título. HPLC-MS tR = 1,82 min (UV254 nm).

[00157] Peso molecular calculado para a Fórmula C18H17N7 : 331,2; observado MH+ (LCMS) 332,2.

[00158] O composto Ex-201 mostrado na Tabela XIX foi preparado a partir fq IntgrmgfCkanq 36 g wo rtgewtuqt “right-side” crtqrtkcfq fg ceqtfq com o Esquema 10e.

EXEMPLO11: 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(2- fluoroetóxi)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-202)

[00159] O composto Ex-202 foi preparado a partir do composto Ex- 135 previamente exemplificado (ver acima).

Etapa A: 5-amino-2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-1- 1,2,4]triazol [l,5-c]quinazolin-7-ol

[00160] A uma suspensão do composto Ex-135 (2-((5,6-di-hidro-1,7- naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,41triazol[1,5-c1quinazolin-5-amina, preparado acima, 350 mg, 0,968 mmol) em DCE (4 ml) foi adicionado BBr3 (4,84 ml, 9,68 mmol). A mistura de reação foi agitada em um tubo vedado a 90°C por 18 horas. A mistura foi esfriada e concentrada a vácuo para produzir o 7-álcool correspondente. LC/MS = 348 [M + 1].

Etapa B: 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridm-7(8M-il)metil)-7-(2-fluoroetóxi)- [1,2,41 triazol[ 1,5-c1quinazolin-5-amina

[00161] A uma solução de 5-amino-2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin- 7(8H)- il)metil)-[1,2,41triazol[1,5-c1quinazolin-7-ol (o 7-álcool preparado na etapa A, 30 mg, 0,086 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado Cs2CO3 (84 mg, 0,259 mmol) e tosilato de 2-fluoroetila (22,62 mg, 0,104 mmol). A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente por 18 horas, diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com H2O, secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo.

[00162] A purificação pela TLC preparativa (DCM : MeOH (NH3 7 N) 1:20) para produzir o composto. Ex-202 LC/MS = 394 [M + 11. HPLC Tempo de retenção 1,53 min.

[00163] Os compostos adicionais da invenção foram preparados de acordo com o Esquema 11 a partir do composto 7-metóxi correspondente e são apresentados na Tabela XX.

EXEMPLO 12: Preparação dos compostos da invenção com ligador substituído por alquila

Etapa 1: (±)-3-hidroxibutanoidrazida

[00164] A uma solução agitada de (±)-3-hidroxibutirato de metila (13,21 ml, 119 mmol) em metanol (74,1 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (21,60 ml, 356 mmol) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 70°C por 16 horas e depois esfriada, MeOH e excesso de hidrazina foram evaporados em banho de água a 80°C. O material bruto foi esfriado até -20°C e adicionado EtOH e agitado por 5 minutos. O sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH frio e secado sob alto vácuo por 16 horas para produzir o composto do título que foi caracterizado pela H RMN.

Etapa 2: (±)-pó-(2-cloro-8-metoxiquinazolin-4-il)-3-hidroxibutanoidrazida

[00165] A uma suspensão agitada de 2,4-dicloro-8-metoxiquinazolina (25 g, 109 mmol) em 1,4dioxano (404 ml) foi adicionado DIPEA (42,9 ml, 246 mmol) e (+)-3-hidroxibutano-hidrazida (14,18 g, 120 mmol) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 60°C por 16 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi usada para a etapa seguinte sem trabalho aquoso e purificação. LC/MS = 311 [M + 1].

Etapa 3: (±)-pó-(2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metoxiquinazolin-4-il)-3- hidroxibutanoidrazida

[00166] A um vaso de mistura de reação da etapa B (33,9 g, 109 mmol) foram adicionados DIPEA (32,4 ml, 185 mmol) e (2,4-dimetoxifenil)- metanamina (24,58 ml, 164 mmol) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 16 horas esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem trabalho aquoso e qualquer outra purificação. LC/MS = 442 [M + 1].

Etapa 4: (±)-1-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c| quinazolin-2-il)propan-2-ol

[00167] A um tubo de pressão da mistura de reação da etapa C (48,2 g, 109 mmol) foi adicionado N-(trimetilsilil)acetimidato de (E)-trimetilsilila (BSTA, 320 ml, 1310 mmol) até a temperatura ambiente. O tubo de pressão foi tampado e aquecido até 120°C por 16 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi concentrada a vácuo com aquecimento. O resíduo foi dissolvido em MeOH (500 ml) e HCl 4 N adicionado em dioxano (40,9 ml, 164 mmol) a 0°C.

[00168] A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente por 40 minutos e NaHCO3 saturado aquoso frio (1 litro) foi adicionado. Os precipitados brancos foram gerados, filtrados, lavados com água. O sólido branco úmido foi redissolvido em 10% de MeOH/DCM (2 litros). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o composto do título que foi caracterizado usando-se LC/MS = 424 [M + 1] e H RMN.

Etapa 5: 4-metilbenzenossulfonato de (±)-1-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)- 7- metóxi-ri,2,41triazolri,5-c1-quinazolin-2- il)propan-2-ila

[00169] A uma suspensão agitada de (±)-1-(5-((2,4-dimetoxibenzil)- amino)-7-metóxi-[1,2,41triazol[1,5-c1quinazolin-2-il)propan-2-ol (47,7 g, 113 mmol) em DCM (1126 ml) foram adicionados DMAP (20,64 g, 169 mmol), trietilamina (39,3 ml, 282 mmol) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada até 0°C e depois cloreto de p-toluenossulfonila (32,2 g, 169 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com HCl 1 N (aq, 2 litros), água (1 litro), NaHCO3 saturado (1 litro) e solução de salmoura (1 litro), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatogafia cintilante (EtOAc : Hexanos 5:1) para produzir o composto do título que foi caracterizado usando, LC/MS = 578 [M + 11.

Etapa 6: 4-metilbenzenossulfonato de (±)-1-(5-amino-7-metóxi-ri,2,41triazol [1,5-c1quinazolin-2-il)propan-2-ila

[00170] A um 4-metilbenzenossulfonato de (±)-1-(5-((2,4- dimetoxibenzil) amino)-7-metóxi-[1,2,41triazol[1,5-c1quinazolin2-il)propan- 2-ila (57 g, 99 mmol) foi adicionado TFA (658 ml) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 55°C por 4 horas e esfriada até a temperatura ambiente. O TFA foi evaporado e NaHCO3 saturado aq. foi adicionado. Os precipitados púrpura foram gerados e diluídos com 10% de MeOH/DCM. A mistura heterogênea foi agitada por 4 horas e sólido púrpura insolúvel filtrado. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatogafia cintilante (a partir de EtOAc : Hexanos 1:1 até 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título que foi caracterizado usando, LC/MS = 428 [M + 1].

Etapa 7: (±)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidro-oxazol[4,5-c]piridin-5(4H)- il)- propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-210)1

[00171] Ao 4-metilbenzenossulfonato de (±)-1-(5-amino-7-metóxi- [1,2,4] triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)propan-2-ila (200 mg, 0,468 mmol) em 1,4-dioxano (3200 μl) foi adicionado DIPEA (163 μl, 0,936 mmol) e 2-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro- oxazol[4,5-c]piridina (129 mg, 0,936 mmol) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 16 horas. Depois de esfriar, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado pela cromatogafia cintilante (a partir de EtOAc : Hexanos 1:1 até 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto Ex-210 que foi caracterizado usando, LC/MS = 394 [M + 1] e H RMN.

[00172] Os compostos mostrados na Tabela XXI foram preparados usando-se métodos descritos no Exemplos 12. As formas enantioméricas foram obtidas a partir do racemato pela separação através da HPLC quiral.

EXEMPLO 13: Preparação de 2-(3-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)- 7- metóxi[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (EX-227)

Etapa A: Preparação de 2-(3-cloropropil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c] quinazolin-5-amina (Intermediário-15)

[00173] Em SOCl2 (25 ml) foi colocado em suspensão 3-(5-amino-7- metóxi [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)propan-1-ol (240 mg, 0,878 mmol). A mistura foi agitada até a temperatura ambiente por 1 hora e concentrada a vácuo para remover SOCl2 completamente fornecendo para produzir o composto Intermediário-15, LC/MS = 293 [M + 1].

Etapa B: Preparação de 2-(3-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7- metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]qumazolm-5-amina (Ex-227)

[00174] 2-(3-cloropropil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina (80 mg, 0,286 mmol), 6,7-di-hidro-5H-pirrol[3,4-b]piridina (75 mg, 0,86 mmol) e KI (142 mg, 0,858 mmol) em DMF (2 ml) foram agitados a 80°C por 18 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM, lavada com H2O (3 X), secada e concentrada. A purificação pela cromatografia MeOH/DCM (1:30-1:20-1:10) produziu o composto Ex-227. LC/MS = 379 [M + 1].

[00175] Os compostos adicionais da invenção, apresentados na Tabela XXII, abaixo, foram preparados usando Intermediário-15 e um intermediário left-side apropriado.

EXEMPLO 14: Preparação de 7-Metóxi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-di-hidro- oxazol [5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina, TFA (Ex-235)

Etapa A: 3,3-dimetil-4-oxopiperidino-1-carboxilato de benzila

[00176] 4-oxopiperidino-1-carboxilato de benzila (5 g, 21 mmol) em THF (50 ml) foi esfriado até 0°C. Hidreto de sódio (1,1 g, 43 mmol), depois iodometano (3,0 ml, 47 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas, depois lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução saturada aquosa de NH4Cl foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc. O extrato foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado. O produto bruto assim obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em uma coluna de gel de sílica de tamanho de grão 100, eluindo com gradiente EtOAc/hexano para produzir o produto do título como óleo incolor.

Etapa B: 5-bromo-3,3-dimetil-4-oxopiperidino-1-carboxilato de benzila

[00177] 3,3-dimetil-4-oxopiperidino-1-carboxilato de benzila (0,7 g, 2,7 mmol) em DCM (10 ml) foi misturado com tribrometo de feniltrimetil- amônio (1,1 g, 3,0 mmol) e agitado até a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água e secada em sulfato de sódio anidro. A mistura bruta foi concentrada, éter dietílico adicionado e o precipitado resultante separado por filtração. A solução foi concentrada para produzir o composto do título e usada na etapa seguinte sem outra purificação.

Etapa C: 2,7,7-trimetil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila

[00178] 5-bromo-3,3-dimetil-4-oxopiperidino-1-carboxilato de benzila (0,85 g, 2,5 mmol) da etapa B foi misturado com acetamida (0,74 g, 12,5 mmol) e aquecido até 120°C e agitado por um adicional de 1,5 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com DCM, lavada com água, secada em sulfato de sódio anidro e a solução foi concentrada. O concentrado foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica, eluindo com gradiente (1:2 éter/DCM - hexano). O comprimento de onda UV para coleta foi ajustado a 210 nm. O produto do título foi obtido como óleo incolor.

Etapa D: 2,7,7-Trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazol[5,4-c]piridina

[00179] 2,7,7-trimetil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridina-5(4H)- carboxilato de benzila (0,17 g, 0,57 mmol) em MeOH (8 ml) foi misturado com paládio a 10% em carbono (0,050 g) agitado sob hidrogênio de balão por 2 horas. A mistura foi filtrada e a solução foi concentrada para dar o produto do título como óleo.

Etapa E: 7-Metóxi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridin- 5(4H)-il)etil)-[ 1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina, TFA

[00180] 2-(2-Cloroetil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina (0,12 g, 0,43 mmol) foi misturada com 2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetra- hidro- oxazol[5,4-c]piridina (0,072 g, 0,43 mmol), KI (0,22 g, 1,3 mmol) e a base de Hunig (0,075 ml, 0,43 mmol) em DMF (1,5 ml), depois aquecida até 80°C por 15 horas. A mistura foi diluída com DMF e filtrada. A solução foi purificada pela HPLC preparativa de fase reversa (C-18), eluindo com acetonitrila/água + 0,1% de TFA, para produzir Ex-235 que foi caracterizado pela LC/MS. LC/MS = 408 [M + 1].

[00181] O Esquema 14a ilustra uma variação na preparação mostrada no Esquema 14.

Etapa A: 3,3-Dimetil-1-tosilpiperidin-4-ona

[00182] Cloridreto de 3,3-dimetilpiperidin-4-ona (4 g, 24,4 mmol) em DCM (50 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi agitada e esfriada até 0°C. O cloreto de tosila (4,7 g, 24,4 mmol), DMAP (3,0 g, 24,4 mmol) e TEA (6,82 ml, 49 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas e depois com agitação continuada, aquecida até a temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação (100 ml). O produto foi extraído em CH2Cl2 (3 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para produzir o produto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação

Etapa B: 5-Bromo-3, 3-dimetil-1-tosilpiperidin-4-ona

[00183] A uma solução agitada de 3,3-dimetil-1-tosilpiperidin-4-ona (4,4 g, 16,0 mmol) em THF (32 ml) até a temperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado tribrometo de tetrabutilamônio (8,3 g, 17,2 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) lavada com HCl 1 N (47 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. O bruto foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo com hexano/acetato de etila (0 a 100%, 30 min) para dar o produto do título como um sólido branco.

Etapa C: 2,7,7-Trimetil-5-tosil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina

[00184] A uma solução agitada de 5-bromo-3,3-dimetil-1-tosilpiperidin -4-ona (2,5 g, 7,0 mmol) em DMF (15 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada tioacetamida (0,63 g, 8,3 mmol). A mistura foi agitada a 70°C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o bruto foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo com hexano/acetato de etila (0 a 100%, 25 minutos) para produzir o produto do título como um sólido branco.

Etapa D: 2,7,7-Trimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina

[00185] Em um frasco de fundo redondo contendo 2,7,7-trimetil-5-tosil -4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina (1,42 g, 4,22 mmol) foram adicionados HBr (25 ml, 244 mmol) e fenol (0,4 g, 4,22 mmol). A reação foi agitada a 90°C por 1 hora e esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 50 ml). A camada aquosa foi feita básica (pH = 14) com hidróxido de sódio e o produto foi extraído em CH2Cl2/MeOH(10%) (3 x 100 ml)). Depois secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado para produzir o produto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

Etapa E: Preparação de 7-Metóxi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-di-hidrotiazol[5,4- c]piridm5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]qumazolm-5-amina (Ex-240)

[00186] Em uma solução agitada de metanossulfonato de 2-(5-amino- 7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)etila (1,39 g, 4,1 mmol) em dioxano/água (4:1, 20 ml) foram adicionados 2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetra- hidro- tiazo[5,4-c]piridina (0,50 g, 2,7 mmol), KI (0,46 g, 2,7 mmol) e a base de Hunig (0,50 ml, 2,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70°C por 15 horas. A mistura de reação foi carregada em uma coluna de 100 gramas C18 fase reversa Biotage eluindo com água/acetonitrila + 0,1% de TFA (0 a 30%, 30 min). O produto foi coletado e a acetonitrila foi evaporada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml) e a camada de acetato de etila foi lavada com NaHCO3 saturado (50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml). Depois da secagem em MgSO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado para produzir Ex-240 como um sólido branco, que foi caracterizado pela LC/MS. LC/MS = 424 [M + 1]. EXEMPLO 15: Preparação de 2-(2-(2,4-dimetil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]- piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex- 236) e Preparação de 2-(2-(2,6-dimetil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridin- 5(4H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-237)

Etapa A: Cloridreto de 2-metilpiperidin-4-ona

[00187] A um frasco de fundo redondo contendo 2-metil-4-oxo- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 23 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C foi adicionado ácido clorídrico em éter dietílico (24 ml, 47 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas e depois lentamente agitada até a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para produzir um sólido branco como o produto do título, que foi secado ainda em alto vácuo por 3 horas, antes usado na etapa seguinte.

Etapa B: 2-Metil-1-tosilpiperidin-4-ona

[00188] Cloridreto de 2-metilpiperidin-4-ona (3,51 g, 23 mmol) em DCM (50 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi agitado e esfriado até 0°C. O cloreto de tosila (5 g, 26 mmol) e TEA (11 ml, 77 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas, depois com agitação continuada, aquecida até a temperatura ambiente durante a noite. HCl 1 N (94 ml) foi adicionado à mistura de reação. O produto foi extraído em CH2Cl2 (3 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. O bruto foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo com hexano/acetato de etila (0 a 100%) para produzir o produto do título.

Etapa C: 3-Bromo-2-metil-1-tosilpiperidin-4-ona e 5-bromo-2-metil-1-tosil- piperidin-4-ona

[00189] A uma solução agitada de 2-metil-1-tosilpiperidin-4-ona (6,0 g, 23,0 mmol) em THF (32 ml) até a temperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado tribrometo de tetrabutilamônio (10,0 g, 23 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com HCl 1 N (47 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. Os produtos do título foram obtidos como uma mistura de regioisômeros que foram usados na etapa seguinte sem a purificação.

Etapa D: 2,4,Dimetil-5-tosil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazol[5,4-c]piridina e 2,6, dimetil-5-to sil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazol [5,4-c1 piridina

[00190] A um frasco de fundo redondo contendo os compostos 3- bromo-2-metil-1-tosilpiperidin-4-ona e 5-bromo-2-metil-1-tosilpiperidin-4- ona (3,2 g, 9,2 mmol) foi adicionada acetamida (2,73 g, 46,2 mmol) e a mistura foi agitada até 120°C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (100 ml), depois lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). Depois da secagem em sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporado.

[00191] O bruto foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo com hexano/acetato de etila (0 a 50%) para produzir os produtos do título como um sólido branco.

Etapa E: 2,4-Dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazol[5,4-c]piridina e 2,6-dimetil- 4,5,6,7- tetra-hidro-oxazol[5,4-c]piridina

[00192] A um frasco de fundo redondo contendo os compostos 2,4, dimetil-5-tosil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazol[5,4-c]piridina e 2,6,dimetil-5-tosil- 4,5,6,7-tetra-hidro-oxazol[5,4-c]piridina (0,60 g, 2,0 mmol) foram adicionados HBr (11,5 ml, 102 mmol) e fenol (0,2 g, 2,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 1 hora e esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 50 ml). A camada aquosa foi feita básica (pH = 14) com hidróxido de sódio e o produto foi extraído em CH2Cl2/MeOH (10%) (3 x 100 ml)). Depois de secado em sulfato de sódio anidro e filtrado, o solvente foi evaporado para produzir os produtos do título, que foram usados na etapa seguinte sem outra purificação.

Etapa F: Preparação de 2-(2-(2,4-dimetil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridin- 5(4H) -il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-236) e Preparação de 2-(2-(2,6-dimetil-6,7-di-hidro-oxazol[5,4-c]piridin-5(4H)- il)etil)- 7-metóxi-[1,2,4]triazol[[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-237)

[00193] A uma solução agitada de metanossulfonato de 2-(5-amino-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)etila (0,435 g, 1,05 mmol) em dioxano/água (4:1, 15 ml) foi adicionada uma mistura de 2,4-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-oxazol[5,4-c]piridina e 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazol[5,4- c]- piridina (0,16 g, 1,05 mmol), KI (0,175 g, 1,05 mmol) e a base de Hunig (0,2 ml, 2,10 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70°C por 15 horas. A mistura de reação foi carregada em uma coluna de 100 gramas C18 de fase reversa Biotage eluindo com água/acetonitrila + 0,1% de TFA (0 a 30%, 30 min) para produzir a mistura do produto. As formas enantioméricas dos produtos do título Ex-236 e Ex-237 foram separadas através da HPLC quiral usando uma coluna AD-H, que foi caracterizada pela LC/MS. LC/MS = 394 [M + 1]. EXEMPLO 16: Preparação de 7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol- 5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-14)

(Etapa A) 2-metil-5-tosil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-pirrol[3,4-dltiazol-3a-ol

[00194] A uma solução agitada de 4-bromo-1-tosilpirrolidin-3-ona (1 g, 3,14 mmol) em DMF (12,57 ml) foi adicionada etanotioamida (0,236 g, 3,14 mmol) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 60°C por 2 horas.

[00195] Depois de ser esfriado até a temperatura ambiente, NaHCO3 sat. (aq) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (250 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (aq) e salmoura, secada em MgSO4, filtrada e depois concentrada. O sólido marrom brilhante bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

(Etapa B) 2-metil-5-tosil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-d]tiazol

[00196] A uma solução agitada de 2-metil-5-tosil-4,5,6,6a-tetra-hidro- 3aH- pirrol[3,4-d]tiazol-3a-ol (982 mg, 3,14 mmol) em CH2Cl2 (13 ml) foi adicionada trietilamina (4381 μl, 31,4 mmol) e às gotas Ms-Cl (490 μl, 6,29 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min e aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar até a temperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reação foi diluída com DCM e água foi adicionada. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (24 g, 10% de EtOAc/DCM) para fornecer o produto desejado.

(Etapa C) 2-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-d]tiazol

[00197] A uma solução agitada de 2-metil-5-tosil-5,6-di-hidro-4H- pirrol [3,4-d]tiazol (835 mg, 2,84 mmol) em HBr (17 ml, 148 mmol) em água (48%) foi adicionado Fenol (267 mg, 2,84 mmol) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetia ao refluxo a 90°C por 1,2 hora. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, 16 ml de água foram adicionados e extraídos com Et2O (40 ml x 2). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. A camada aquosa foi basificada por NaOH sólido e extraída com DCM. A camada de DCM foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o produto desejado (óleo).

[00198] O óleo bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

(Etapa D) 7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5]qumazolm-5-amina

[00199] A uma suspensão agitada de metanossulfonato de 2-(5-amino- 7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)etila (9) (500 mg, 1,48 mmol) em dioxano (9,5 ml) e água (2,5 ml) foram adicionados 2-metil-5,6-di-hidro- 4H-pirrol [3,4-d]tiazol (393 mg, 2,223 mmol), KI (246 mg, 1,482 mmol) e DIPEA (0,518 ml, 2,96 mmol). A mistura de reação foi tampada e agitada a 70°C durante a noite. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, NH4Cl sat. aq. foi adicionado à mistura de reação e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi punncado cromatografia e coluna em gel de sílica cintilante (10% de MeOH/DCM) para fornecer o produto desejado.

[00200] Os compostos adicionais da invenção, apresentados na Tabela XXIII, abaixo, foram preparados usando métodos descritos no Esquema 16 usando a amida apropriada na etapa A.

EXEMPLO 17: Preparação de 7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4- d]oxazol- 5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex-244)

(Etapa A) 3-acetamid-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butila

[00201] A uma solução agitada de 3-amino-4-hidroxipirrolidin-1- carboxilato de terc-butila (5,6 g, 27,7 mmol) em DCM (277 ml) foram adicionados TEA (3,86 ml, 27,7 mmol) e cloreto de etila (1,969 ml, 27,7 mmol) às gotas a -20°C. A mistura de reação foi agitada a -20°C por 1,5 hora. A reação foi extinta pela adição de 20 ml de MeOH. A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 10 min. O NaHCO3 Sat. (aq, 400 ml) foi adicionado e extraído com 10% de MeOH/DCM (x 3) e a camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada para dar 3-acetamid-4- hidroxipirrolidin-1- carboxilato de terc-butila. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

(Etapa B) 3-acetamid-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butila

[00202] A uma solução agitada de 3-acetamid-4-hidroxipirrolidin-1- carboxilato (4,5 g, 18,42 mmol) em DCM (184 ml) foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (11,72 g, 27,6 mmol) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com tiossulfato de sódio saturado aquoso (x 2) e NaHCO3 aq. (x 2) e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica cintilante (100% de DCM a 50% de EtOAc/DCM) para fornecer 3-acetamid-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc- butila.

(Etapa C) 2-metil-4H-pirrol[3,4-dioxazol-5(6H)-carboxilato de terc-butila

[00203] A uma solução agitada de hexacloroetano (2,57 ml, 22,70 mmol) e trifenilfosfina (7,15 g, 27,2 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionada trietilamina (10,13 ml, 72,6 mmol) até a temperatura ambiente. Uma solução de 3-acetamid-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butila (2,2 g, 9,08 mmol) em DCM (80 ml) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente por 2 dias. O NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado. A mistura de reação foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica cintilante (40 g, 100% de Hex até 1/1 EtOAc/Hex até 100% de EtOAc) para fornecer 2-metil-4H-pirrol[3,4- d]oxazol-5(6H)-carboxilato de terc-butila.

(Etapa D) 2-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol

[00204] A um frasco de fundo redondo de 2-metil-4H-pirrol[3,4-d] oxazol-5(6H)-carboxilato de terc-butila (675 mg, 3,0 mmol) foi adicionado HCl 4N (13 ml, 45 mmol) em dioxano até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

(Etapa E) 7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)etil)- [l ,2,4]triazol [ 1,5-c]q uinazolm-5-amina

[00205] A uma suspensão agitada de 4-metilbenzenossulfonato de 2- (5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)etila (450 mg, 1,1 mm), que pode ser preparada usando um esquema de síntese similar ao Esquema 1, em dioxano (7 ml) e água (0,8 ml) foi adicionado DIPEA (0,57 ml, 3,8 mmol) e 2-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol (262 mg, 1,6 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi tampada e aquecida a 75°C durante a noite. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aq. saturado. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica cintilante (40 g, 10% de MeOH/DCM) para fornecer 7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H- pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina (Ex- 244), que foi caracterizado pela LC-MS = 366 [M + 1].

[00206] Os compostos adicionais da invenção, apresentados na Tabela XXIV, abaixo, foram preparados usando métodos similares a aquele descrito no Esquema 17.

Atividade A2a dos compostos da invenção

[00207] As afinidades de ligação dos compostos da invenção para o receptor de A2a humano foram determinadas em um ensaio de ligação de competição usando a tecnologia de Proximidade de Cintilação. Assim, 0,3 μg de membranas de células HEK293 que expressam o receptor de A2a humano foram incubadas com um composto da invenção em concentrações variando de 3000 nM a 0,15 nM em uma mistura de reação contendo também 0,5 nM de uma forma tritiada de 5-amino-7-[2-fenetil]-2-(furano-2-il)-7H-pirazol[4,3- c][1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidina (o composto tritiado) e 100 μg de glóbulos SPA de silicato de ítrio revestidos com aglutinina do germe de trigo por um hora até a temperatura ambiente com agitação. Os glóbulos foram depois deixados sedimentar ao fundo dos reservatórios por 1 hora, depois que a radioatividade associada com a membrana foi determinada pela contagem de cintilação em uma leitora de microplaca TopCount. Os valores Ki foram determinados usando a equação de Cheng-Prusoff.

Sumário de materiais e métodos usados na determinação da atividade de A2a: Materiais

[00208] As células HEK293 que expressam o receptor de adenosina 2a de ser humano, rato, cão ou macaco (Adquirido da Perkin-Elmer # RBHA2AM400UA).

[00209] O composto tritiado foi preparado internamente pela MRL Radiochemistry de acordo com métodos publicados.

[00210] Os glóbulos SPA de silicato de ítrio revestidos com aglutinina do germe de trigo (GE Healthcare #RPNQ0023). Diluir para 25 mg/ml em tampão de ensaio.

[00211] O Tampão de Ensaio foi preparado internamente: solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco isenta de cálcio e magnésio + 10 mM de MgCl2

[00212] A adenosina desaminase de intestino de bezerro, 10 mg/2 ml (Roche # 10 102 105 001).

[00213] DMSO

[00214] Antagonista de A2a padrão (9-cloro-1-(2-furanoil)-[1,2,4]- triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina da Tocris Bioscience)

Diluição de Composto

[00215] Fazer oito diluições em série 1:3 em 100% de DMSO a partir de um estoque de composto a 3 mM

[00216] Transferir 50 nl de composto em um OptiPlate de 384 reservatórios (Perkin Elmer).

[00217] Tipicamente, as concentrações finais de composto usadas no ensaio variou de 3000 nM a 0,152 nM.

Radioisótopo

[00218] Diluir uma solução do composto tritiado até 1,25 nM em tampão de ensaio. Isto é uma solução 2,5X. A concentração final no ensaio é de 0,5 nM. Calcular a concentração pela contagem de duas alíquotas de 5 μl. Preparação de Membrana

[00219] Usar 0,25 μg de membrana/reservatório. Diluir as membranas para 9,7 μg/ml em tampão de ensaio. Tratar com 20 μg/ml de adenosina desaminase (ADA) por 15 minutos até a temperatura ambiente para degradar a adenosina endógena.

Mistura de Membrana-Glóbulo

[00220] Usar 100 μg/reservat0rio de glóbulos SPA de silicato de ítrio revestidos com aglutinina de germe de trigo.

[00221] Misturar as membranas tratadas com ADA e os glóbulos SPA por 30 min antes do ensaio.

Montagem do Ensaio

[00222] Ao Optiplate-384 da Perkin-Elmer contendo a titulação do composto adicionar 20 μl de 2,5X solução do composto tritiado e 30 μl da mistura de membrana-glóbulo. Incubar por uma hora até a temperatura ambiente com agitação.

[00223] Incluir a ligação total (tampão de ensaio + 1% de DMSO) e reservatórios de ligação não específica (CGS 15943, 1 μM).

Contagem

[00224] Permitir que os glóbulos sedimentem por uma hora.

[00225] Contar em TopCount.

Cálculos

[00226] Um programa de ajuste de curva (isto é, Prism, Activity Base, Chemcart) é usado para determinar a EC50. O valor Ki é calculado usando a equação de Cheng-Prusoff: Ki = EC50 / (1+ (concentração de radioligando / Kd)).

[00227] Usando o método de ensaio anterior, os seguintes resultados foram obtidos usando vários dos compostos da invenção aqui descritos. Cada composto de exemplo testado é relatado nos seguintes formatos: Número de Exemplo: EC50 de A2a relatado em nM. Assim, por exemplo, o composto Ex-1 foi determinado ter um EC50 usando o ensaio descrito acima, de 4,0 nM g fi eqpugswgpVgogpVg tgncVcfq eqoq “Gz-3< C4c ? 6.2”< Ex-1: A2a = 4,0; Ex-2: A2a = 2,9; Ex-3: A2a = 3,4; Ex-4: A2a = 4,6; Ex-5: A2a = 4,7; Ex-6: A2a = 5,9; Ex-7: A2a = 1,4; Ex-8: A2a = 2,2; Ex-9: A2a = 2,1; Ex-10: A2a = 1,2; Ex-11: A2a = 2,7; Ex-12: A2a = 2,0; Ex-13: A2a = 2,2; Ex-14: A2a = 1,5; Ex-15: A2a = 2,2; Ex-16: A2a = 2,3; Ex-17: A2a = 9,6; Ex-18: A2a = 13,3; Ex-19: A2a = 7,6; Ex-20: A2a = 12,8; Ex-21: A2a = 31,2; Ex-22: A2a = 6,7; Ex-23: A2a = 4,4; Ex-23: A2a = 6,6; Ex-24: A2a = 11,1; Ex-25: A2a = 0,9; Ex-26: A2a = 0,5; Ex-27: A2a = 1,6; Ex-28: A2a = 2,2; Ex-29: A2a = 1,7; Ex-30: A2a = 1,1; Ex-31: A2a = 1,3; Ex-32: A2a = 1,4; Ex-33: A2a = 4,2; Ex-34: A2a = 1,7; Ex-35: A2a = 2,3; Ex-36: A2a = 6,7; Ex-37: A2a = 6,4; Ex-38: A2a = 2,0; Ex-39: A2a = 1,8; Ex-40: A2a = 1,1; Ex-41: A2a = 2,6; Ex-42: A2a = 1,4; Ex-43: A2a = 8,4; Ex-44: A2a = 4,2; Ex-45: A2a = 4,3; Ex-46: A2a = 18,0; Ex-48: A2a = 4,6; Ex-49: A2a = 5,4; Ex-50: A2a = 1,5; Ex-51: A2a = 2,9; Ex-52: A2a = 8,8; Ex-53: A2a = 2,4; Ex-54: A2a = 4,0; Ex-55: A2a = 1,8; Ex-56: A2a = 3,4; Ex-57: A2a = 1,7; Ex-58: A2a = 0,9; Ex-59: A2a = 9,6; Ex-60: A2a = 2,3; Ex-61: A2a = 2,5; Ex-62: A2a = 6,2; Ex-63: A2a = 5,8; Ex-64: A2a = 6,9; Ex-65: A2a = 13,6; Ex-66: A2a = 16,6; Ex-68: A2a = 7,0; Ex-69: A2a = 5,2; Ex-70: A2a = 6,8; Ex-71: A2a = 2,9; Ex-72: A2a = 5,0; Ex-73: A2a = 3,0; Ex-74: A2a = 4,3; Ex-76: A2a = 3,7; Ex-77: A2a = 36,2; Ex-78: A2a = 13,8; Ex-79: A2a = 22,3; Ex-80: A2a = 12,0; Ex-82: A2a = 24,7; Ex-83: A2a = 15,9; Ex-84: A2a = 6,3; Ex-85: A2a = 22,2; Ex-86: A2a = 6,7; Ex-87: A2a = 19,1; Ex-88: A2a = 42,3; Ex-89: A2a = 47,7; Ex-90: A2a = 27,9; Ex-91: A2a = 26,1; Ex-92: A2a = 73,7; Ex-93: A2a = 37,5; Ex-94: A2a = 27,3; Ex-95: A2a = 16,5; Ex- 96: A2a = 56,2; Ex-97: A2a = 238,4; Ex-98: A2a = 19,0; Ex-99: A2a = 111,7; Ex-100: A2a = 31,2; Ex-102: A2a = 55,2; Ex-103: A2a = 8,3; Ex-104: A2a = 10,1; Ex-104: A2a = 14,3; Ex-106: A2a = 19,5; Ex-107: A2a = 6,9; Ex-108: A2a = 17,9; Ex-109: A2a = 12,2; Ex-110: A2a = 39,9; Ex-111: A2a = 11,9 ;Ex-112: A2a = 4,9; Ex-113: A2a = 22,8; Ex-114: A2a = 4,3; Ex-115: A2a = 21,6; Ex-117: A2a = 5,9; Ex-118: A2a = 5,4; Ex-119: A2a = 2,1; Ex-120: A2a = 1,5; Ex-121: A2a = 0,8; Ex-122: A2a = 6,0; Ex-123: A2a = 5,6; Ex-125: A2a = 27,3; Ex-126: A2a = 31,6; Ex-127: A2a = 8,5; Ex-128: A2a = 2,0; Ex- 129: A2a = 40,8; Ex-130: A2a = 20,5; Ex-131: A2a = 16,0; Ex-132: A2a = 7,9; Ex-133: A2a = 27,8; Ex-134: A2a = 6,7; Ex-135: A2a = 11,8; Ex-136: A2a = 191,4; Ex-137: A2a = 16,1; Ex-138: A2a = 145,6; Ex-139: A2a = 109,5; Ex-140: A2a = 103,8; Ex-141: A2a = 149,4; Ex-142: A2a = 350,5; Ex- 143: A2a = 74,4; Ex-144: A2a = 149,0; Ex-145: A2a = 47,8; Ex-146: A2a = 29,9; Ex-148: A2a = 7,2; Ex-149: A2a = 17,5; Ex-150: A2a = 27,6; Ex-151: A2a = 48,2; Ex-152: A2a = 27,8; Ex-153: A2a = 283,6; Ex-154: A2a = 2,3; Ex-155: A2a = 2,2; Ex-156: A2a = 6,0; Ex-157: A2a = 1,6; Ex-158: A2a = 11,0; Ex-160: A2a = 1,5; Ex-161: A2a = 2,1; Ex-162: A2a = 2,7; Ex-163: A2a = 2,7; Ex-164: A2a = 8,6; Ex-165: A2a = 4,4; Ex-166: A2a = 4,5; Ex-167: A2a = 7,6; Ex-168: A2a = 4,3; Ex-172: A2a = 6,1; Ex-173: A2a = 9,1; Ex- 175: A2a = 4,6; Ex-177: A2a = 17,0; Ex-179: A2a = 6,1; Ex-180: A2a = 1,9; Ex-182: A2a = 2,8; Ex-184: A2a = 2,9; Ex-185: Ala = 11,2; Ex-186: A2a = 3,9; Ex-187: A2a = 2,9; Ex-194: A2a = 8,8; Ex-195: A2a = 16,6; Ex-196: A2a = 274,0; Ex-197: A2a = 611,5; Ex-198: A2a = 207,3; Ex-199: A2a = 199,4; Ex-200: A2a = 35,5; Ex-201: A2a = 21,7; Ex-202: A2a = 147,4; Ex-203: A2a = 88,3; Ex-204: A2a = 40,7; Ex-205: A2a = 10,9; Ex-211: A2a = 3,0; Ex-212: A2a = 6,1; Ex-214: A2a = 2,9; Ex-215: A2a = 5,7; Ex-216: A2a = 3,0; Ex- 221: A2a = 3,9; Ex-227: A2a = 7,7; Ex-228: A2a = 7,8; Ex-229: A2a = 14,8; Ex-230: A2a = 5,7; Ex-235: A2a = 2,8; Ex-236: A2a = 1,4; Ex-237: A2a = 3,5; Ex-241: A2a = 7,3; Ex-242: A2a = 0,1; Ex-243: A2a = 1,3; Ex-244: A2a = 0,3; Ex-245: A2a = 1,0; Ex-246: A2a = 5,4; Ex-247: A2a = 0,2; Ex-248: A2a = 1,0.

Claims (29)

1. Composto, caracterizadopelo fato de que é da Fórmula GI:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é nitrogênio ou carbono; m é 1, 2, 3, ou 4; n é um número inteiro de 0 a 4, em que a soma de n + m é pelo menos de 2 até 4 e em que, quando W é N, m é pelo menos 2; Gd1 até Gd4 são independentemente hidrogênio ou um alquila C1-6; p é 1 ou 2; X, Y e Z juntos com W e o carbono ao qual eles estão ligados formam uma porção aromática ou heteroaromática de 5 a 6 membros e são independentemente: (a) -(RG1)C=, em que RG1 é: (i) hidrogênio; (ii) alquila C1-8, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; (iii) -C(O)-alquila C1-8; (iv) -CN; (v) -S-alquila C1-8; (vi) -O-alquila C1-6; (vii) -(CH2)q1-(C=O)q2-N(R2)2, onde R2 é independentemente para cada ocorrência hidrogênio, alquila C1-6 ou heteroarila e em que q1 é 0 ou 1 e q2 é 0 ou 1; (viii) -C(O)O-alquila C1-8; (ix) halogênio; (x) uma porção heterocíclica mono ou policíclica compreendendo até 10 átomos de carbono e um ou mais heteroátomos selecionados de N, S, ou O, opcionalmente substituídos com um ou mais alquila C1-6, morfolino, fenila (opcionalmente substituído com halogênio), heteroarila ou halogênio; (xi) arila, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes que são: (1) halogênio; ou (2) alquila C1-6 que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; (xii) -NH-C(O)-R3, em que R3é alquila C1-6 ou heteroarila; ou, (xiii) heteroarila, que é opcionalmente substituído com alquila C1-6 (que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio) ou amino; ou (b) >NRG2, em que RG2é: (i) hidrogênio; (ii) alquila C1-8; ou (iii) uma porção aromática de até 10 átomos de carbono; (c) -N=; (d) -O-; ou, (e) -S-; e, RG3é uma porção da estrutura:

em que: t é 0, 1 ou 2; RG5 e RG6são independentemente para cada ocorrência: (a) H; (b) alquila C1-10, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou, (c) RG5 e RG6 quando juntos formam uma porção carbonila (C=O), com a condição de que se t = 2, RG5 e RG6não são selecionados para fornecer duas porções de carbonila adjacentes; e RGa1é de 1 a 3 substituintes substituindo um H em um átomo de carbono do anel que são independentemente para cada ocorrência: (a) alcóxi C1-4, em que a porção alquila da porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais halogênio; (b) alquila C1-8, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; (c) halogênio; (d) -CN; ou (e) -N(RG4)2, em que pelo menos um de RG4é alquila C1-6 e o outro é H ou alquila C1-6.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RG3 é uma porção da estrutura:

em que: t é 0, 1 ou 2; RG5 e RG6 são independentemente para cada ocorrência: (a) H; (b) alquila C1-10, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou (c) RG5 e RG6 quando juntos formam uma porção carbonila (C=O), com a condição de que se t = 2, RG5 e RG6 não são selecionados para fornecer duas porções de carbonila adjacentes; e, RGa, RGb e RGc são independentemente: (a) H; (b) alcóxi C1-4, em que a porção alquila da porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; (c) alquila C1-8, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; (d) um halogênio que é: F; ou Cl; (e) -N(RG4)2, em que pelo menos um de RG4é alquila C1-6 e o outro é H ou alquila C1-6; ou, (f) -CN; com a condição de que pelo menos um de RGa, RGb, ou RGc seja H e pelo menos um de RGa, RGb, ou RGcnão seja H.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que, quando X, Y, ou Z é -C(RG1)= e RG1 é selecionado para ser uma porção alquila C1-6 substituída por halogênio, o halogênio é F ou Cl.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de X, Y, ou Z é -N= e pelo menos um de X, Y, ou Z é -O- ou -S-.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que têm a estrutura da Fórmula GII:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: RGaa, RGba e RGca são independentemente para cada ocorrência: (a) H; (b) alquila C1-6; (c) alcóxi C1-4, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; (d) F; (e) Cl; (f) Br; (g) -CN; ou, (h) -N(RG9)2, em que RG9é independentemente para cada ocorrência alquila C1-6 ou H; e em que RGaa, RGba e RGcasão selecionados tal que pelo menos um de RGaa, RGba e RGcaé H e pelo menos um de RGaa, RGba e RGcanão é H; RGfé: (a) -CH2-; (b) -etila-, que é opcionalmente substituído com um ou mais: alquila C1-6, substituinte este que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; (c) -propila-; ou, (d) -C(O)-CH2-; e, RGeé uma porção heteroarila bicíclica compreendendo até 12 átomos no anel, da estrutura:

em que: W’ é nitrogênio ou carbono; m’ é 1, 2, 3, ou 4; n’ é um número inteiro de 0 a 4, em que a soma de n’ + m’ é pelo menos 2 até 4 e em que, quando W’ é N, m’ é pelo menos 2; p’ é 1 ou 2; Gd1’até Gd4’são independentemente H ou alquila C1-6; X’, Y’ e Z’ juntos com W’ e o carbono ao qual eles estão ligados formam uma porção aromática ou heteroaromática de 5 a 6 membros e são independentemente: (a) -(RG1’)C=, em que RG1’é: (i) H; (ii) alquila C1-8, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; (iii) -C(O)-alquila C1-8; (iv) -CN; (v) -S-alquila C1-8; (vi) -O-alquila C1-6; (vii) -(CH2)q-C(O)-N(R2’)2, em que R2’é independentemente para cada ocorrência H, alquila C1-4 ou piridila e em que q é 0 ou 1; (viii) -C(O)O-alquila C1-8; (ix) halogênio; (x) morfolina, opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono do mesmo por uma ou mais porções de alquila C1-6; (xi) piperazina, em que o nitrogênio 4-N é ligado a um substituinte que é: (ai) H; (aii) alquila C1-6; (aiii) morfolino; (aiv) fenila, opcionalmente substituído com um halogênio; (av) halogênio; ou (avi) heteroarila; (xii) piperidinila, opcionalmente substituído por alquila C1-6 ou uma porção de morfolina; (xiii) pirrolidina, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; (xiv) fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou alquila C1-6; ou (xv) -NH-C(O)-R3’, em que R3’é alquila C1-4 ou piridinila; (xvi) heteroarila, que é opcionalmente substituído com CF3, alquila C1-6 ou amino; ou (xvii) -N(R4’)2, em que R4’é independentemente para cada ocorrência H ou alquila C1-6; (b) >NRG2’, em que RG2’é: (i) H; (ii) alquila C1-8; ou (iii) uma porção aromática de até 10 átomos de carbono; (c) -N=; (d) -O-; ou (e) -S-.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RGe é uma porção da Fórmula RGeA:

e em que o composto é selecionado de um grupo de compostos onde X1, Y1 e Z1 são como definidos:

7. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RGe é uma porção da Fórmula RGeB:

e em que o composto é selecionado de um grupo de compostos onde A2, X2, Y2 e Z2 são como definidos:

8. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de que RGe é uma porção da Fórmula RGeC:

e em que o composto é selecionado de um grupo de compostos onde X3, Y3, Z3 e A3 são como definidos:

9. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RGe é uma porção da Fórmula RGeD:

e em que o composto é selecionado de um grupo de compostos onde X4, Y4 e Z4 são como definidos:

10. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RGe é uma porção:

e em que o composto é selecionado de um grupo de compostos onde X5, Y5 e Z5são como definidos:

11. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de que RGe é uma das seguintes porções:

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 5 até 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RGfé -CH(CH3)-CH2-; -CH2-CH2-; ou -CH2-.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: 7-metóxi-2-(2-(3-(metiltio)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-(2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)etil)-N-tert-butil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-3- carboxamida; 2-(2-(3-bromo-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-(2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-3-carboxilato de etila; 2-(2-(2-cloro-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(4-bromo-5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(1-ciclopropil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 5(4H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-isopropil-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-isoxazolo[4,3- c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (7-(2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)(ciclopropil)metanona; 7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 2-(2-(2-ciclopropil-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin- 7(8H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-etil-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 6-(2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)etil)-2-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridine-3-carbonitrile; 7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-(trifluorometil)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5H-pirrol[3,4-d]pirimidin- 6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazo lin-5-amina; 2-(2-(7,8-di-hidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2,3-di-hidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-etil-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-5H-pirrol[3,4-d]pirimidin-6(7H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(isoindolin-2-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[4,5-c]piridin-5(4H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-di-hidrotiazol[4,5- c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidro-oxazolo[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidro-oxazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-ciclopropil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-ciclopropil-6,7-di-hidrooxazolo[5,4-c]piridin-5(4H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(1-metil-3-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-fenilpirrol[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidroisoxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-metil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-ciclopropil-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6(7H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin- 5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(1-metil-3-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-4(5H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(5-(trifluorometil)isoindolin-2-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(3-fenilpirrol[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(pirrol[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[l,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-ciclopropil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin- 4(5H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(7,8-di-hidropirido[4,3-b]pirazin-6(5H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidrotiazol[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5,6-di-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-7,8-di-hidro-4H-pirazolo[1,5- a][1,4]diazepin-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 5-(2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepine-2-carbonitrile; 2-(2-(4,4-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirrol[3,4- b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-morfolino-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(pirrolidin-1-il)-5H-pirrol[3,4-b]piridin- 6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-(2,2-dimetilmorfolino)-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5H-pirrol[3,4- b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)-5H-pirrol[3,4- b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-5H-pirrol[3,4- b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-5H-pirrol[3,4- b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(4-(dietilamino)-5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)- 7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5,6-di-hidro-1,7-naftiridin- 7(8H)-il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)-1- (5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etanona; 2-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2-il)-1- (4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-il)etanona; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-(fluorometóxi)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-cloro-2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 7-cloro-2-(2-(3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-[2-(5,7-di-hidro-6H -pirrol[3,4-b ]piridin-6-il)etil]-7- fluoro[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)etil)-7-fluoro- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-fluoro-2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazo lin-5-amina; 2-(2-(3-etil-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)etil)-7-fluoro-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-7-fluoro- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-fluoro-2-(2-(2-(trifluorometil)-5H-pirrol[3,4-d]pirimidin- 6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-fluoro-2-(2-(4-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-7-metil- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 8-fluoro-2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-8-fluoro- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-8-fluoro- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)etil)-8-fluoro- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(3-etil-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 8-fluoro-2-(2-(4-fluoroisoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7,8-dimetóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-8,9-difluoro- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7,9-difluoro- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)- il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)- 7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(3-fluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)- il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin- 6(7H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin- 6(7H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5-fluoroisoindolin-2-il)propil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)pentil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrooxazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5-fluoroisoindo lin-2-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoline-6-carbonitrile; 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-metóxi-4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-2(1H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((8-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((5-(trifluorometil)isoindolin-2-il)metil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)metil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((3-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-1,6-naftiridin- 6(5H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((4,5-di-hidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((7-cloro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-1-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 2-((2-cloro-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((3-(metiltio)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-((5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)metil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-3-carboxilato de etila; 2-((3-bromo-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3-etil-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-((5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)metil)-N-tert-butil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-3- carboxamida; 7-metóxi-2-((3-metóxi-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5,5-dimetil-3-(trifluorometil)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-((8,8-dimetil-3-(trifluorometil)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- c]quinazolin-5-amina; 2-((4-bromo-5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((2-isopropil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)metil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((7,8-di-hidropirido[4,3-b]pirazin-6(5H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((2-(trifluorometil)-5H-pirrol[3,4-d]pirimidin- 6(7H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((3-(trifluorometil)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((2,3-di-hidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)metil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-metil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((7,8-di-hidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)metil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((2,3-di-hidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((2-cloro-7,8-di-hidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)- il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((2-(piridin-2-il)-7,8-di-hidro-5H-pirido[2,3- b]azepin-9(6H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((4,4-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-(pirimidin-5-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; N-(2-((5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)picolinamide; N-(2-((5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)acetamide; 2-((7-(3,4-difluorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(7-(pirimidin-5-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-((5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-2- il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-N-(piridine-3-il)acetamide; 7-metóxi-2-((5-(pirimidin-5-il)isoindolin-2-il)metil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((8-(pirimidin-5-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-((7-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 7-metóxi-2-((7-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 7-metóxi-2-((7-(2-(trifluorometil)fenil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((7-(2-amino-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5- amina; 7-metóxi-2-(2-(7-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-bromo-2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-bromo- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 5-amino-2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazoline-7-carbonitrile; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-5-amino- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazoline-7-carbonitrile; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-(metóximetil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(metóximetil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metil- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metil- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(2- fluoroetoxy)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-etoxy- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-etoxy- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-((5,6-di-hidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7- (fluorometóxi)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrooxazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrooxazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrooxazolo[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrooxazolo[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrooxazolo[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidrotiazol[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)- il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidropirazolo[l,5-a]pirazin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin- 5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin- 5(4H)-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazm- 5(4H)-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin- 5(4H)-il)propil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (S)-7-metóxi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-di-hidrotiazol[4,5- c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(3-(5H-pirrol[3,4-b]piridm-6(7H)-il)propil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(3-(4-fluoroisoindolin-2-il)propil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5 - amina; 2-(3-(5-fluoroisoindolin-2-il)propil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(3-(5-(trifluorometil)isoindolin-2-il)propil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-di-hidrooxazolo[5,4- c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2,4-dimetil-6,7-di-hidrooxazolo[5,4-c]piridin-5(4H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2,6-dimetil-6,7-di-hidrooxazolo[5,4-c]piridin-5(4H)- il)etil)-7-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin- 5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-ciclopropil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-isopropil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-etil-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metóxi- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)etil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 2-(2-(2-ciclopropil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)-il)etil)-7- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; 7-metóxi-2-(2-(1-metilpirrol[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)- il)etil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)- il)propil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina; or (R)-7-metóxi-2-(2-(2-metil-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-5(6H)- il)butil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-amina, ou qualquer um dos anteriores na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

15. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal do mesmo, caracterizadopelo fato de que é:

em que: RGda é, independentemente para cada ocorrência: (a) H; (b) metila; ou (c) etila; e RGe é:

16. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que comprende um carreador inerte e um composto como definido qualquer uma das reivindicações de 1 até 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de que é para o uso na medicina.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio do sistema nervoso central.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é

21. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo inerte e o composto como definido na reivindicação 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é:

25. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

26. Composição farmacêutica compreendendo um veículo inerte e o composto como definido na reivindicação 23 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que é:

29. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

30. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende um veículo inerte e o composto como definido na reivindicação 27 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.