JP2016504363A - A2aアンタゴニスト特性を有するヘテロビシクロ−置換−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン化合物 - Google Patents
A2aアンタゴニスト特性を有するヘテロビシクロ−置換−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、本明細書中で参照により本明細書によって組み込まれる、PCT国際公開出願の、2012年12月28日提出のPCT/CN2012/087865および2013年6月6日提出のPCT/CN2013/076853に対する利益を主張する。
’475特許の実施例スキーム1から5において、調製スキーム1から4とともに、式PIの化合物を調製する一般的方法が示される。’475特許はまた、パーキンソン病を処置するのに有用であり得る式Iの化合物が医薬的に許容可能な塩として調製され得ることも記載する。
(式中:
Wは、窒素または炭素であり;
mは、1、2、3または4であり;nは、0から4の整数であり、ここでn+mの合計は少なくとも2から4であり、ここで、WがNである場合、mは少なくとも2であり;
Gd1からGd4は、独立に、水素またはC1−6−アルキルであり、アルキルが好ましくはメチルであり;
pは1または2であり;
X、YおよびZは、Wおよびそれらが結合される炭素と一緒になって、5から6員の芳香族または複素環式芳香族部分を形成し、独立に:
(A)−(RG1)C=(式中、RG1は:
i.水素;
ii.1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、C1−8−アルキル;
iii.−C(O)−C1−8−アルキル;
iv.−CN;
v.−S−C1−8−アルキル;
vi.−O−C1−6−アルキル;
vii.−(CH2)q1−(C=O)q2−N(R2)2(式中、「q1」および「q2」は、独立に0または1であり、「R2」は、各存在に対して独立に:(a)−H;(b)−C1−6−アルキル;または(c)ヘテロアリールである。);
viii.−C(O)O−C1−8−アルキル;
ix.ハロゲン(式中、いくつかの実施形態において、ハロゲンは、F、BrまたはClであり、好ましくはFまたはClである。);
x.10個以下の炭素原子およびN、SまたはOから選択される1以上のヘテロ原子を含み、独立に(a)C1−6−アルキル;モルホリノ;(b)フェニル(ハロゲンで置換されていてもよい。);(c)ヘテロアリール;または(d)ハロゲンである1以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基が単環式複素環部分である場合、好ましくはこれが、独立に:
(1)その何れかの炭素原子上で1以上のC1−6−アルキル部分により置換されていてもよい、モルホリン;
(2)ピペラジン(式中、4−N窒素は、(ai)H;(aii)C1−6−アルキル;(aiii)モルホリノ;(aiv)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル;(av)ハロゲン;または(avi)ヘテロアリール;である置換基に結合されている。);
(3)C1−6−アルキルまたはモルホリン部分により置換されていてもよい、ピペリジニル;または
(4)1以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、ハロゲンで置換されている場合、好ましくはこのハロゲンがFである、ピロリジン
である、単環式または多環式複素環部分;
xi.独立に、(a)ハロゲン;または(b)1以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、「RG1」が、ハロゲンで置換されたアリール部分であるように選択される場合、好ましくはハロゲンがFである、C1−6−アルキルである、1以上の置換基で置換されていてもよい、アリール;
xii.−NH−C(O)−R3(式中、R3は、C1−6−アルキルまたはヘテロアリールである。);または
xiii.アルキル部分が、独立に:(a)ハロゲン;または(b)アミノである1以上の置換基で置換されていてもよいC1−6−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール;である。);
(B)>NRG2(式中、RG2は:(i)H;(ii)C1−8−アルキル;または(iii)10個以下の炭素原子の芳香族部分、好ましくはアリールである。);
(C)−N=;
(D)−O−;または
(E)−S−;であり;
RG3は、構造:
tは、0、1または2であり;
RG5およびRG6は、各存在に対して独立に:(a)H;(b)1以上のフッ素原子で置換されていてもよい、C1−10−アルキルであるか;または(c)RG5およびRG6は、一緒になって、カルボニル部分(C=O)を形成し、ただしt=2である場合、RG5およびRG6が2個の隣接するカルボニル部分を提供するように選択されず;
RGa1は、各存在に対して独立に、(a)C1−4−アルコキシ(式中、アルコキシ部分のアルキル部は1以上のハロゲンで置換されていてもよく、ハロゲン−置換されている場合、好ましくはハロゲンはFである。);(b)1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、C1−8−アルキル;(c)ハロゲン、好ましくはFまたはCl;(d)−N(RG4)2(式中、RG4のうち少なくとも1つは、C1−6アルキルであり、他方はHまたはC1−6−アルキルである。);または(e)−CNである、環炭素原子上のHを置換する1から3個の置換基である。)である。)。
tは、0、1または2であり;
RG5およびRG6は、各存在に対して独立に:(a)H;(b)1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−10−アルキルであるか;または(c)RG5およびRG6は、一緒になって、カルボニル部分(C=O)を形成し、ただしt=2である場合、RG5およびRG6は2個の隣接するカルボニル部分を提供するように選択されず;
RGa、RGbおよびRGcは、独立に、(a)H、(b)C1−4−アルコキシ(式中、アルコキシ部分のアルキル部は1以上のハロゲンで置換されていてもよく、ハロゲン−置換されている場合、好ましくはハロゲンはFである。);(c)1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、C1−8−アルキル;(d)ハロゲン、好ましくはFまたはCl;(e)−N(RG4)2(式中、RG4のうち少なくとも1つはC1−6アルキルであり、他方はHまたはC1−6−アルキルである。);または(f)−CNであり、ただし、RGa、RGbまたはRGcのうち少なくとも1つがHであり、RGa、RGbまたはRGcのうち少なくとも1つはHではない。)である。
またはその塩である(式中:
RGaa、RGbaおよびRGcaは、各存在に対して独立に:(a)H;(b)C1−6−アルキル;(c)1以上のフッ素原子で置換されていてもよい、C1−4−アルコキシ;(d)F;(e)Cl;(f)Br;(g)CN;または(h)−N(RG9)2(式中、RG9は、各存在に対して独立に:(i)C1−6−アルキル;または(ii)Hである。)であり;ここで、RGaa、RGbaおよびRGcaは、RGaa、RGbaおよびRGcaのうち少なくとも1つがHであり、RGaa、RGbaおよびRGcaのうち少なくとも1つがHではないように選択され;
RGfは:(a)−CH2−;(b)(1以上のフッ素原子で置換されていてもよい)C1−6−アルキルで置換されていてもよいエチル;(c)プロピル;または(d)−C(O)−CH2−であり;
RGeは、構造:
(式中:
W’は、窒素または炭素であり;
m’は、1、2、3または4であり;
n’は、0から4の整数であり、ここでn’+m’の合計は少なくとも2から4であり、ここで、W’がNである場合、m’は少なくとも2であり;
p’は1または2であり;
Gd1’からGd4’は、独立に、HまたはC1−6−アルキルであり;
X’、Y’およびZ’は、W’およびそれらが結合される炭素と一緒になって、5から6員の芳香族または複素環式芳香族部分を形成し、独立に:
(a)−(RG1’)C=(式中、RG1’は:
i.水素;
ii.1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、C1−8−アルキル(例えばCF3);
iii.−C(O)−C1−8−アルキル;
iv.−CN;
v.−S−C1−8−アルキル;
vi.−O−C1−6−アルキル;
vii.−(CH2)q−C(O)−N(R2’)2(式中、R2’は、各存在に対して独立に、H、C1−4−アルキルまたはピリジルであり、式中、qは0または1である。);
viii.−C(O)O−C1−8−アルキル;
ix.ハロゲン(ここで、いくつかの実施形態において、ハロゲンは、F、BrまたはClであり、好ましくはFまたはClである。);
x.1以上のC1−6−アルキル部分によってその何れかの炭素原子上で置換されていてもよい、モルホリン;
xi.4−N窒素が、(ai)H;(aii)C1−6−アルキル;(aiii)モルホリノ;(aiv)ハロゲンで置換されていてもよい、フェニル;(av)ハロゲン;または(avi)ヘテロアリールである置換基に結合されている、ピペラジン;
xii.C1−6−アルキルまたはモルホリン部分により置換されていてもよい、ピペリジニル;または
xiii.1以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、ハロゲンで置換される場合、好ましくはハロゲンがFである、ピロリジン;
xiv.1以上のハロゲン原子または(1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)C1−6−アルキルで置換されていてもよく、アリールがハロゲンで置換される場合、好ましくはハロゲンがFである、フェニル;
xv.−NH−C(O)−R3’(式中、R3’は、C1−4−アルキルまたはピリジニルである。);
xvi.CF3、C1−6−アルキルまたはアミノで置換されていてもよい、ヘテロアリール;または
xvii.−N(R4’)2(式中、R4’は、各存在に対して独立に、HまたはC1−6−アルキルである。)である。);
(b)>NRG2’(式中、RG2’は:(i)H;(ii)C1−8−アルキル;または(iii)10個以下の炭素原子の芳香族部分である。);
(c)−N=;
(d)−O−;または
(e)−S−
である。)である。)。
7−メトキシ−2−(2−(3−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−(2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチル)−N−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキサミド;
2−(2−(3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
エチル7−(2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキシラート;
2−(2−(2−クロロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(4−ブロモ−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(1−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(7−(2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)(シクロプロピル)メタノン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−エチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
6−(2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチル)−2−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリル;
7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−エチル−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(イソインドリン−2−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−フェニルピロロ[3,4−d]イミダゾール−5(1H,4H,6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−シクロプロピル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4(5H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−フェニルピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4(5H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(7,8−ジヒドロピリド[4,3−b]ピラジン−6(5H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−4(5H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−5(6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
5−(2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボニトリル;
2−(2−(4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−モルホリノ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−(2,2−ジメチルモルホリノ)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(4−(ジエチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)−1−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エタノン;
2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)−1−(4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−3(2H)−イル)エタノン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−(フルオロメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−クロロ−2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−クロロ−2−(2−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−[2−(5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エチル]−7−フルオロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エチル)−7−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−フルオロ−2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−エチル−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−7−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−フルオロ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−フルオロ−2−(2−(4−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
8−フルオロ−2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エチル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−エチル−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
8−フルオロ−2−(2−(4−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7,8−ジメトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−9−フルオロ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−8,9−ジフルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7,9−ジフルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(3,3−ジフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−2−(3,3−ジフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−2−(3,3−ジフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(3−フルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ブチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ブチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ブチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ペンチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5−フルオロイソインドリン−2−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニトリル;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−メトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−3(2H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((8−((4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−3(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((7−クロロ−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2−クロロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((3−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
エチル7−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキシラート;
2−((3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3−エチル−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−N−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキサミド;
7−メトキシ−2−((3−メトキシ−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,5−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((8,8−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((4−ブロモ−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2−イソプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((7,8−ジヒドロピリド[4,3−b]ピラジン−6(5H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((2−(トリフルオロメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−9−フルオロ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
N−(2−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ピコリンアミド;
N−(2−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アセトアミド;
2−((7−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(7−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
7−メトキシ−2−((5−(ピリミジン−5−イル)イソインドリン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((8−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((7−(2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(7−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−ブロモ−2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
5−アミノ−2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−7−カルボニトリル;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−5−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−7−カルボニトリル;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−(メトキシメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−(メトキシメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−(2−フルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−(フルオロメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−2−(2−(2−(ジフルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−2−(2−(2−(ジフルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−2−(2−(2−(ジフルオロメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(3−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(3−(4−フルオロイソインドリン−2−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(3−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(3−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2,7,7−トリメチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2,4−ジメチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2,6−ジメチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2,7,7−トリメチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−イソプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−エチル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(1−メチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;または
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)ブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン、またはそれらの任意の塩である。
2−(2−(2−シクロプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−イソプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−エチル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(1−メチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)ブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン、またはそれらの任意の塩である。
組成物を含む成分の数に関して使用される「少なくとも1つ」という句、例えば「少なくとも1つの医薬賦形剤」は、指定の群のあるメンバーが組成物中に存在し、複数がさらに存在し得ることを意味する。組成物の成分は、一般的には、組成物に添加される単離された純粋な物質のアリコートであり、ここで組成物に添加される単離物質の純度レベルは、医薬用途に適切な物質の通常許容される純度レベルである。
「同時に」および「同時期に」は両者とも、それらの意味において、(1)時間的に同時に(例えば同じ時間に);および(2)異なる時間であるが、一連の共通の治療計画内に、という意味を含む;
「連続して」は、あるものが他のものに続くことを意味する;
「連続的に」は、さらなる各薬剤の投与間に有効性の期間が起こることを待ち受ける、治療剤の連続した投与を指し;これは、ある1つの成分の投与後に、第一の成分の後の有効期間後に、次の成分が投与されるということであり;有効期間は、第一の成分の投与からの有益性の実現に対して与えられる時間の量である;
「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中に記載の疾患、障害または状態を処置または阻害することにおいて有効であり、したがって所望の治療的、改善、阻害または予防効果を生じさせる少なくとも1つの本発明の化合物を含む、少なくとも1つの本発明の化合物または医薬組成物の量の提供を述べるものとする。例えば、1以上の本明細書中に記載の化合物で運動障害を処置することにおいて、「有効量」(または「治療的有効量」)は、例えば、障害に罹患している患者の薬物動態学的マーカーまたは臨床評価の分析によって決定され得る場合、障害を管理し、緩和し、改善し、もしくは処置する、またはその障害に帰する1以上の症状を緩和し、改善し、軽減し、根絶するために、および/またはその障害の長期安定化に適切な反応を含め、中枢神経系障害に罹患している患者において治療反応を生じさせる、式GIの少なくとも1つの化合物または医薬的に許容可能なその塩の量を提供することを意味する;
「患者」および「対象」は、動物、例えば哺乳動物(例えばヒト)などを意味し、好ましくはヒトである;
「プロドラッグ」は、例えばインビボで血液中での加水分解によって、急速に親化合物に変換される化合物を意味し、例えば、式GIのプロドラッグの、式GIの化合物への、または医薬的に許容可能なその塩への変換であり;両者とも参照により本明細書中に組み込まれる、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium SeriesおよびEdward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987で徹底的な議論が提供されており;本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを含む。
「アルケニル」は、芳香族ではないが、その構造において、構造−(R’C=CR’2)−または−(R’C=CR’)−(式中、R’は定められる置換基、例えば−Hまたは−アルキルである。)のうち少なくとも1つの構成要素を含む脂肪族炭化水素部分を意味し;アルケニル部分は、直線状炭化水素鎖に組み込まれ得るか、または環状炭化水素鎖(「シクロアルケニル」と呼ばれる。)に組み込まれ得、その鎖の炭素原子に依存してさらなる直線状、分岐状または環状置換基を含み得、好ましくはこの鎖は、約2から約15個の炭素原子;より好ましくは約2から約12個の炭素原子を含み;より好ましくは鎖は約2から約6個の炭素原子を含む。
「アルキル」の定義とともに上記で定義される「シクロアルキル」は、本明細書中で定められるように置換され得る約3から約20個の炭素原子を含む非芳香族単または多環式環系を意味し;この用語は、多環式シクロアルキル、例えば1−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどを含む。
ピリジル−
「ヒドロキシル部分」および「ヒドロキシ」はHO−基を意味し、「ヒドロキシアルキル」は、式:「HO−アルキル−」の置換基(式中、アルキル基は基質に結合され、上記で定められるように、置換されていてもよいしまたは未置換でもよい。)を意味し;好ましいヒドロキシアルキル部分は、低級アルキルを含み;適切なヒドロキシアルキル基の非限定例としては、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが挙げられる;および
結合順は、部分が文中で提示される場合、ハイフンにより示され、例えば−アルキルは、基質とアルキル部分との間の単結合を示し、−アルキル−Xは、アルキル基が「X」置換基を基質に結合させることを示し、構造表示において、結合順は、結合表示を終結させる波線によって示され、例えば:
「医薬組成物」という用語は、本明細書中で使用される場合、何らかの医薬的に不活性な賦形剤とともに、複数(例えば2)の医薬的活性剤、例えば本発明の化合物および本明細書中で記載のようなさらなる薬剤などから構成される、バルク組成物および個々の投与単位の両方を包含する。当業者にとって当然のことながら、賦形剤は、組成物を特定の投与経路に適合させるかまたは活性医薬効果をそれ自身発揮することなく剤形へと組成物を加工するのに役立つ、何らかの構成成分である。バルク組成物および個々の各投与単位は、固定量の上述の「複数の医薬活性剤」を含有し得る。バルク組成物は、まだ個々の投与単位にされていない物質である。
スキームGP−1
オキセタン−2−オン(15g、167mmol)の撹拌メタノール(125mL)溶液にヒドラジン水和物(20.2mL、333mmol)を添加した。密封試験管中で反応混合物を60℃に2時間加熱し、次いでRTに冷却した。反応混合物をロータリーエバポレーターに移し、95℃水浴を用いて30分間にわたり溶媒を取り除いた。残渣を室温に冷却した。DCMを残渣に添加し、白色結晶性固形物を沈殿させ、ろ過によって回収した。固形物をDCMで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、表題生成物を得た。
[実施例1]
ジメトキシベンゼン−保護された2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチルメタンスルホナートの調製(7−メトキシ−2−(2−(3−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−1)の化合物および調製)
スキーム1
スキームIおよび上記で表示され、LC/MS(表VI中でも表示されるデータ)を特徴とする実施例に記載の方法を使用することによって、式AIのさらなる化合物:
7−メトキシ−2−(2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−63)の調製
スキーム2
ジメトキシベンゼン−保護された2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチルメタンスルホナート(「右側(right−side)」前駆体化合物)の調製および2−(2−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−73)の調製
スキーム3
(段階A)ジメチルベンゼン(DMB)−保護された化合物Ex−6(実施例1で調製、45mg、0.074mmol)、1−エチルピペラジン(19μL、0.15mmol)、カリウムtert−ブトキシド(21mg、0.19mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(7.0mg、0.015mmol)のジオキサン(573μL)中の撹拌縣濁液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.8mg、7.4μmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaCl(水)溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1/1から50%MeOH)によって粗製生成物を精製し、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−{2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5,8−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(6H)−イル]エチル}−7−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン、LC/MS=638[M+1]を得た。
2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)−1−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)(Ex−77)の調製
スキーム4
エチル3−ヒドラジノ−3−オキソプロピオネート(DIPEA、THF、60℃、一晩)およびNH3(i−PrOH中2M、密封試験管中で100℃で一晩)で2,4−ジクロロ−8−メトキシキナゾリンを連続的に処理して、表題化合物および対応するイソプロピルエステル(〜3:1)を得た。
エチルおよびイソプロピルエステルの混合物をBSTA(120℃、3時間)およびLiOH(THF、水、室温、一晩)と連続的に反応させて、表題化合物、LCMS(M+H)=274を得た。
DCM(5mL)中の(5−アミノ−7−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)酢酸(0.050g、0.161mmol)、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジンジヒドロクロリド(0.047g、0.24mmol)、DIPEA(0.141ml、0.807mmol)および1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.144mL、0.242mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水およびDCMで希釈した。有機層をろ過し、濃縮した。分取逆相HPLC(10分間にわたり10から95%アセトニトリル/水+0.1%TFA(20mL/min)で溶出)によって残渣を精製して、化合物、Ex−77(淡黄色固形物)を得て、これはLCMS(M+H)=376を特徴とした。
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−(フルオロメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−79)の調製
スキーム5
DMF(4mL)中の上記実施例1で調製された化合物Ex−49(185mg、0.512mmol)の溶液にナトリウムメチルチオラート(71.8mg、1.024mmol)を添加した。反応混合物を100℃で18時間、密封試験管中で撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。分取TLC(DCM:MeOH(7N NH3)1:20)による精製によって、表題化合物、LC/MS=348[M+1]を得た。
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−5−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−7−オール(20mg、0.058mmol)のアセトン(2mL)中の溶液にフルオロメチルメタンスルホナート(17.6mg、0.086mmol)およびCS2CO3(56.3mg、0.173mmol)を添加した。反応混合物を40℃にて密封試験管中で48時間にわたり撹拌し、室温に冷却し、珪藻土に通してろ過し、DCMおよびMeOHで洗浄した。ろ液を真空濃縮した。分取TLC(DCM:MeOH(7N NH3)1:20)による精製によって、化合物、Ex−79を得て、これはLC/MS=380[M+1]を特徴とした。
[実施例6]
「右側(right−side)」前駆体としての2−(7−クロロ−5−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)アセトアルデヒドの調製およびそれからの7−クロロ−2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−80)の調製
スキーム6
メチル3,3−ジメトキシプロパノエート(6g、83.3mmol)および80%ヒドラジン水和物(52mL、833mmol、10当量)の混合物を120℃で6時間加熱した。過剰なヒドラジンをロータリーエバポレーター上で除去した。残渣をDCM(30mL)中で溶解させた。残りの水層をDCM(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、30mLの体積まで濃縮した。石油エーテルの添加によって表題化合物を沈殿させ、白色固形物を得た。 プロトンNMRによって生成物を特徴づけした:1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ9.02(s,1H),4.70(t,J=5.2Hz,1H),4.2(s,2H),3.22(s,6H),2.33(d,J=5.2Hz,2H)。
2−アミノ−3−クロロ安息香酸(13g、75.8mmol)および尿素(27.3g、454mmol、6当量)の混合物を200℃で2時間撹拌し、120℃に冷却した。水(500mL)を少しずつ添加した。固形物をろ過し、水およびEtOAcで洗浄し、オーブン中(100℃)で乾燥させ、褐色固形物として所望の化合物を得て、LC/MSにより特徴づけした。LC−MS:m/z(M+1)=197。
8−クロロキナゾリン−2,4−ジオール(段階B、15g、75.8mmol)をPOCl3(70mL、763mmol、10当量)に少しずつ添加した。ジメチルアニリン(3.7g、30.5mmol、0.4当量)を添加した。反応混合物を16時間にわたり140℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷−水(500mL)に滴下して添加した。沈殿物を回収し、氷−水で洗浄した。固形物をDCM(500mL)中で溶解し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=7:1)によって精製して、黄色固形物として表題化合物を得て、LC/MSによって特徴づけした。LC−MS:m/z(M+1)=233。
2,4,8−トリクロロキナゾリン(段階C、4.0g、17.2mmol)、DIPEA(15mL、86.1mmol)および3,3−ジメトキシプロパンヒドラジド(段階A、3.1g、20.7mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中の混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(50mL)とNaHCO3水(50mL)との間で分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、黄色固形物として表題化合物を得て、LC/MSにより特徴づけした。LC−MS:m/z(M+1)=345。
N’−(2,8−ジクロロキナゾリン−4−イル)−3,3−ジメトキシプロパンヒドラジド(段階D、5.9g、17.2mmol)、DIPEA(6mL、34.3mmol)および(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(3.1mL、20.6mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をDCM(100mL)とNaHCO3水(100mL)との間で分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、黄色固形物として表題化合物を得て、LC/MSにより特徴づけした。LC−MS:m/z(M+1)=476。
N’−(8−クロロ−2−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)キナゾリン−4−イル)−3,3−ジメトキシプロパンヒドラジド(段階E、7.8g、16.4mmol)のBSA(30mL)中の溶液を140℃で一晩撹拌した。次に、混合物を70℃でロトバップ(rotovap)により濃縮して、全BSAを除去した。残渣にメタノール(50mL)を添加し、冷氷浴中でしばらく撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、真空下で乾燥させ、黄色固形物として表題化合物を得て、プロトンNMRおよびLC/MSにより特徴づけした。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.49(d,J=6Hz,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.79(t,J=8Hz,1H),7.37−7.26(m,2H),6.54(d,J=1.6Hz,1H),6.25(t,J=8Hz,1H),4.99(t,J=12Hz,1H),4.70(d,J=5.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.70(s,3H),3.34(s,6H),3.18(d,J=6Hz,2H),LC−MS:m/z(M+1)=458。
7−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−(2,2−ジメトキシエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(段階F、2.5g、5.5mmol)およびTsOH(470mg、2.7mmol)のアセトン/H2O(20mL/2mL)中の混合物をアルゴン下で一晩、60℃で撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で室温で濃縮した。残渣を真空乾燥させて、粗製生成物として表題化合物を得て、精製せずに次の段階で使用した、LC−MS:m/z(M+1)=412。
2−(7−クロロ−5−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)アセトアルデヒド(段階G、250mg、0.6mmol)および5−フルオロイソインドリン(167mg、1.2mmol)のTHF(5mL)混合物にテトラエトキシチタニウム(0.1mL)を添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、シアノ水素化ほう素ナトリウム(192mg、3.0mmol)を反応混合物に添加し、これを20℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮して、白色固形物として表題化合物を得て、LC/MSにより特徴づけした。LCMS:m/z(M+1)=530。
7−クロロ−5−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン(段階H、320mg、0.6mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を50℃で16時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、次いでMeOH/CH2Cl2(1:10)溶出液を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物、Ex−80を得て、LC/MSにより特徴づけした。LCMS:m/z(M+1)=383。
を、段階Bにおいて2−アミノ−3−フルオロ安息香酸を2−アミノ−3−クロロ安息香酸に対して置き換え、段階Hで6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジンを5−フルオロイソインドリンに対して置き換えることによって調製した。LC/MSによって化合物Ex−83を特徴づけした:m/z(M+1)=350。
を、段階Bにおいて2−アミノ−3−メチル安息香酸を2−アミノ−3−クロロ安息香酸に対して置き換え、段階Hで1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを5−フルオロイソインドリンに対して置き換えて、上記の実施例6、スキーム6の手順を用いて調製した。LC/MSによって化合物Ex−90を特徴づけした:LCMS:m/z(M+1)=359。
を、ただ段階Bにおいて2−アミノ−4−フルオロ安息香酸を2−アミノ−3−クロロ安息香酸に対して置き換えて、上記の実施例6、スキーム6の手順を用いて調製した。LC/MSによって化合物Ex−91を特徴づけした:m/z(M+1)=367。
ラセミ(±)−2−(3,3−ジフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−101)の調製
スキーム7
(E)−メチル4,4−ジフルオロブト−2−エノアート(600mg、4.99mmol)のアセトニトリル(20mL)中の溶液に6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン(1.1g、7.49mmol)、次いでDBU(0.373mL、2.497mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空濃縮して、表題化合物を得た。
メチル4,4−ジフルオロ−3−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ブタノアート(段階A、1.35g、4.99mmol)のエタノール(50mL)溶液にヒドラジン水和物(2.423mL、49.9mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間、密封試験管中で撹拌し、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 10:1からCH2Cl2:MeOH 5:1)によって精製し、表題化合物を得て、LC/MSにより特徴づけした。LC/MS=257[M+1]。
N−(8−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)キナゾリン−2−イル)アセトアミド(600mg、2.111mmol)のTHF(50mL)懸濁液に、段階Bで調製した(±)−4,4−ジフルオロ−3−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ブタンヒドラジド(595mg、2.322mmol)およびDIPEA(0.441mL、2.53mmol)を添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣のMeOH(50mL)および水(50mL)懸濁液に炭酸カリウム(2.2g、15.9mmol)を添加した。出発物質が全て消費されるまで混合物を密封試験管中で80℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールで希釈した。得られた沈殿物をろ過して除去し、次いでろ液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 10:1)によって、得られた残渣を精製して、表題化合物を得て、LC/MSにより特徴づけした。LC/MS=430[M+1]。
(±)−N’−(2−アミノ−8−メトキシキナゾリン−4−イル)−4,4−ジフルオロ−3−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ブタンヒドラジド(段階C、1.1g、2.56mmol)にBSTA(6.35mL、25.6mmol)を添加した。懸濁液を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を加熱しながら真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 20:1)によって残渣を精製して、化合物Ex−101を得て、LC/MS=412[M+1]を用いて特徴づけした。
(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メタノール(4g、15.4mmol、実施例10に従い調製)をDCM(50mL)およびSOCl2(50ml)中で懸濁した。混合物をRTで1時間撹拌し、真空濃縮して、SOCl2を完全に除去した。DCM/Hex(1:2)中で残渣を懸濁し、0℃に冷却し、ろ過し、乾燥させて、表題化合物を得た。LC/MS=264[M+1]。
「右側(right−side)」前駆体2−(クロロメチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(150mg、0.54mmol)および「左側(left−side)」前駆体5−フルオロイソインドリン(92mg、1.1mmol)をDMF(50mL)中のDIPEA(105mg、0.81mmol)およびKI(269mg、1.62mmol)とともに反応容器中に入れ、混合物を80℃で18時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、DCMで希釈し、H2O(3X)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー精製MeOH/DCM(1:30−1:20−1:10)によって、化合物Ex−117を得て、LC/MS=365[M+1]を用いて特徴づけした。
(7−ブロモ−5−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メタノールからの、7−Cに様々な置換基を有する「右側(right−side)」前駆体の調製およびそれからの本発明の化合物の調製
スキーム10に従い、「右側(right−side)」前駆体2−クロロメチル−5−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)−7−シアノ−[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン(中間体−12)を調製した。
スキーム10a
表XVIIで示されるように、この同じ手順を用いて化合物Ex−197を調製した。
メチル3−(ブロモメチル)−2−ニトロベンゾアート(2.00g、7.30mmol)およびK2CO3(1.01g、7.30mmol)の100mLのMeOH中の混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣に150mLのEtOAcを添加した。混合物を150mLの水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。次いでこれを濃縮した。40%EtOAc/ヘキサンで溶出してフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90−7.92(m,1H),7.76−7.78(m,1H),7.56−7.59(m,1H),4.49(s,2H),3.90(s,3H),3.39(s,3H)。
メチル3−(メトキシメチル)−2−ニトロベンゾアート(850mg、3.77mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.125ml、0.755mmol)およびPd/C(402mg、0.377mmol)の20mLのMeOH中の溶液をH2バルーン下でRTで50分間撹拌した。セライトに通してこれをろ過した。溶媒を真空下で除去した。20%EtOAc/ヘキサンを用いてカラムによって残渣を精製し、表題化合物を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85−7.87(m,1H),7.18−7.20(m,1H),6.57−6.61(m,1H),6.00−6.55(brs,2H),4.49(s,2H),3.86(s,3H),3.32(s,3H)。
メチル2−アミノ−3−(メトキシメチル)ベンゾアート(388mg、1.99mmol)の7mLのエーテル中の溶液に、エーテル中の4N HCl(1.49ml、5.96mmol)を添加した。これをRTで5分間撹拌し、次いで10mLのヘキサンで処理した。得られた固形物をろ過によって回収し、420mgのそのHCl塩型を白色固形物として得た。この物質(382mg、1.649mmol)およびシアナミド(416mg、9.89mmol)の混合物を3mLエーテル中で5分間撹拌した。エーテルを真空下で除去した。残渣を85℃で3時間撹拌した。これをRTに冷却し、5mLのエーテルで希釈した。ろ過により固形物を回収し、水で洗浄した。これを真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.80−11.05(brs,1H),7.75−7.80(m,1H),7.53−7.55(m,1H),7.02−7.05(m,1H),6.28−6.42(brs,2H),4.62(s,2H),3.30(s,3H)。
2−アミノ−8−(メトキシメチル)キナゾリン−4(3H)−オン(680mg、3.31mmol)の7mLのAC2O中の混合物を140℃で30分間加熱した。ろ過により固形物を回収した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣に5mLのトルエンを添加した。真空下でこれを再び濃縮して、残留AC2Oを除去した。固形残渣をろ過からの固形物と合わせ、表題化合物を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18−8.20(m,1H),7.69−7.75(m,1H),7.36−7.40(m,1H),4.76(s,2H),3.49(s,3H),2.33(s,3H)。
N−(8−(メトキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)アセトアミド(320mg、1.29mmol)および4H−1,2,4−トリアゾール(894mg、12.94mmol)の11mLのアセトニトリル中の混合物にジイソプロピルエチルアミン(0.642ml、3.88mmol)を添加し、続いて三塩化ホスホリル(0.354ml、3.88mmol)を添加した。反応物を3時間にわたりRTで撹拌した。ろ過によって固形物を回収し、アセトニトリルおよびEtOHで洗浄して、幾分かの4H−1,2,4−トリアゾールが混入した粗製表題化合物を得た。この物質をさらに精製せずにその後の反応で使用した。MS=299[M+1]。
粗製N−(8−(メトキシメチル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)アセトアミド(306mg、1.026mmol)、2−ヒドロキシアセトヒドラジド(110mg、1.22mmol)のTHF中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.203ml、1.231mmol)を添加した。反応物を60℃で一晩撹拌した。固形物をろ過して除去した。ろ液を濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を得た。LC/MS=320[M+1]。
N−(4−(2−(2−ヒドロキシアセチル)ヒドラジニル)−8−(メトキシメチル)キナゾリン−2−イル)アセトアミド(115mg、0.360mmol)のMeOH中の溶液に、2N NaOH水溶液(0.6ml、1.200mmol)を添加した。反応物を1時間にわたりRTで撹拌した。これを2N HClにより中和した。溶媒を真空下で除去した。残渣にトリメチルシリルN−(トリメチルシリル)アセトイミダート(1500mg、7.37mmol)を添加した。反応混合物を120℃で1.5時間加熱した。トリメチルシリルN−(トリメチルシリル)アセトイミダートを真空下で除去した。残渣に2mLのMeOHおよび1滴の12N HClを添加した。これを濃縮して、10%MeOH/CH2Cl2で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を得た。LC/MS=360[M+1]。
(5−アミノ−7−(メトキシメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メタノール(40mg、0.15mmol)の3mLの塩化チオニル中の溶液をRTで40分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。8%MeOH/CH2Cl2で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29−8.31(m,1H),7.79−7.81(m,1H),7.42−7.45(m,1H),5.72−5.85(brs,2H),4.92(s,2H),4.82(s,2H),3.51(s,3H)。
スキーム10d
2−(クロロメチル)−7−(メトキシメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(6mg、0.022mmol)および6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン(8.34mg、0.043mmol)のDMF中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(11.17mg、0.086mmol)を添加した。反応物を80℃で一晩撹拌した。これをGilson HPLC(溶出液:H2O:CH3CN)によって精製して、粗製生成物を得て、これを8%MeOH/CH2Cl2で溶出するprep−TLCプレートによってさらに精製して、表題化合物を得た。HPLC−MS
tR=1.76分(UV254nm)。式C19H19N7Oに対する計算分子量:361.4;実測値:MH+(LCMS)362.2。
2,4−ジクロロ−8−メチルキナゾリン(640mg、3.00mmol)および2−ヒドロキシアセトヒドラジド(284mg、3.15mmol)の混合物に、10mLのTHF、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.745ml、4.51mmol)を添加した。次いで反応物を65℃で3時間加熱した。これをRTに冷却し、10mLのCH2Cl2で希釈した。得られた混合物をRTで30分間撹拌した。固形物をろ過により回収し、CH2Cl2で洗浄し、表題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.41(brs,1H),10.09(s,1H),8.08−8.12(m,1H),7.68−7.72(m,1H),7.41−7.47(m,1H),5.60−5.66(m,1H),4.02(d,2H),2.50(s,3H)。
N’−(2−クロロ−8−メチルキナゾリン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトヒドラジド(720mg、2.70mmol)の7mLのDMSO中の溶液に、(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(655mg、3.91mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.892ml、5.40mmol)を添加した。反応物を100℃で45分間撹拌した。これをRTに冷却した。反応混合物に50mLの水をゆっくりと添加した。ろ過により固形物を回収し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.76(brs,1H),9.18(brs,1H),7.59−7.62(m,1H),7.11−7.30(m,2H),6.82−6.88(m,2H),6.38−6.51(m,2H),5.80(brs,1H),4.35(brs,2H),3.65−3.88(m,8H),2.14(s,3H)。
N’−(2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−8−メチルキナゾリン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトヒドラジド(1.05g、2.64mmol)の10mLのトリメチルシリルN−(トリメチルシリル)アセトイミダート中の混合物を、110℃で1.5時間加熱した。トリメチルシリルN−(トリメチルシリル)アセトイミダートを真空下で除去した。残渣に2mLのMeOHおよび1滴の12N HClを添加した。これを濃縮して、10%MeOH/CH2Cl2で溶出してフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23−8.27(m,1H),7.95−8.02(m,1H),7.52−7.57(m,1H),7.20−7.25(m,2H),6.53(s,1H),6.39−6.41(m,1H),5.54−5.62(m,1H),4.57−4.71(m,4H),3.81(s,3H),3.68(s,3H),2.47(s,3H)。
(5−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メタノール(900mg、2.372mmol)の50mLのCH2Cl2中の溶液に、トリエチルアミン(1.091ml、7.83mmol)を添加した。これを0℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド(0.739ml、9.49mmol)を添加した。反応物を0℃で40分間撹拌した。これを50mLのCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。次いでこれをろ過し、濃縮した。残渣を50mLのアセトン中で溶解させた。塩化リチウム(704mg、16.60mmol)を添加した。反応物を65℃で2時間撹拌した。溶媒の殆どを真空下で除去した。残留物を100mLのCH2Cl2および50mLの水中で溶解させた。有機物を単離し、70%EtOAc/ヘキサンで溶出してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。LC/MS=398[M+1]。
2−(クロロメチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(20mg、0.050mmol)および6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン(19.41mg、0.101mmol)の1mLのDMF中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(26.0mg、0.201mmol)を添加した。反応物を80℃で一晩撹拌した。これをGilson HPLC(溶出液:H2O:CH3CN)によって精製して、表題化合物を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,1H),7.99(d,1H),7.67(d,1H),7.52(d,1H),7.39(d,1H),7.20−7.24(m,2H),6.58−6.69(brs,1H),6.40−6.47(m,2H),4.94(s,4H),4.72−4.78(m,4H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),2.66(s,3H)。
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(32mg、0.066mmol)の1mLのTFA中の溶液を密封バイアル中で45℃で5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣に0.5mLのMeOHを添加した。混合物に15mLのEt2O/ヘキサン(1:1)を添加した。固形物をろ過により回収し、粗製生成物を得た。これをGilson HPLC(溶出液:H2O:CH3CN)によってさらに精製して、表題化合物を得た。HPLC−MS
tR=1.82分(UV254nm)。式C18H17N7に対する計算分子量:331.2;実測値:MH+(LCMS)332.2。
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−(2−フルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−202)
既に例示した化合物Ex−135(上記参照)から化合物Ex−202を調製した。
上記で調製した化合物Ex−135(2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン350mg、0.968mmol)のDCE(4ml)中の懸濁液に、BBr3(4.84ml、9.68mmol)を添加した。反応混合物を90℃で18時間、密封試験管中で撹拌した。混合物を冷却し、真空濃縮して、対応する7−アルコールを得た。LC/MS=348[M+1]。
5−アミノ−2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−7−オール(段階Aで調製した7−アルコール、30mg、0.086mmol)のDMF(2ml)中の溶液に、Cs2CO3(84mg、0.259mmol)および2−フルオロエチルトシラート(22.62mg、0.104mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、DCMで希釈した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。分取TLC(DCM:MeOH(7N NH3)1:20)による精製によって、化合物を得た。Ex−202 LC/MS=394[M+1]。 HPLC 保持時間1.53分
さらなる本発明の化合物を対応する7−メトキシ化合物からスキーム11に従い調製し、表XXで表示する。
メチル(±)−3−ヒドロキシブチレート(13.21ml、119mmol)のメタノール(74.1ml)中の撹拌溶液に、室温でヒドラジン水和物(21.60ml、356mmol)を添加した。反応混合物を70℃に16時間加熱し、次いで冷却し、MeOHおよび過剰なヒドラジンを80℃水浴中で蒸発させた。粗製物質を−20℃まで冷却し、EtOHを添加し、5分間撹拌した。白色固形物をろ過し、冷EtOHで洗浄し、高vac下で16時間乾燥させて、表題化合物を得て、H NMRによって特徴づけした。
2,4−ジクロロ−8−メトキシキナゾリン(25g、109mmol)の1,4−ジオキサン(404ml)中の撹拌懸濁液に、室温でDIPEA(42.9ml、246mmol)および(±)−3−ヒドロキシブタン−ヒドラジド(14.18g、120mmol)を添加した。反応混合物を60℃に16時間加熱した。冷却後、水性の処理(aqueous work−up)および精製を行わずに次の段階に対して反応混合物を使用した。LC/MS=311[M+1]。
段階B(33.9g、109mmol)の反応混合容器にDIPEA(32.4ml、185mmol)および(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(24.58ml、164mmol)を室温で添加した。反応混合物を100℃に16時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。水性の処理および何らさらなる精製を行わずに次の段階に対して粗製生成物を使用した。LC/MS=442[M+1]。
段階Cの反応混合物(48.2g、109mmol)の圧力チューブに室温で(E)−トリメチルシリルN−(トリメチルシリル)アセトイミダート(BSTA、320ml、1310mmol)を添加した。圧力チューブに蓋をして、120℃に16時間加熱した。冷却後、反応混合物を加熱しながら真空濃縮した。残渣をMeOH(500ml)中で溶解させ、0℃でジオキサン中の4N HCl(40.9ml、164mmol)を添加した。
NMRを用いることによって特徴づけした。
(±)−1−(5−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)プロパン−2−オール(47.7g、113mmol)のDCM(1126ml)中の撹拌懸濁液に、室温でDMAP(20.64g、169mmol)、トリエチルアミン(39.3ml、282mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いでp−トルエンスルホニルクロリド(32.2g、169mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。有機層を1N HCl(水中、2L)、水(1L)、飽和NaHCO3溶液(1L)および塩水溶液(1L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 5:1)によって精製し、表題化合物を得て、LC/MS=578[M+1]を用いて特徴づけした。
(±)−1−(5−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)プロパン−2−イル4−メチルベンゼンスルホナート(57g、99mmol)に室温でTFA(658ml)を添加した。反応混合物を55℃に4時間加熱し、室温まで冷却した。TFAを蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液を添加した。紫色の沈殿物が生じ、これを10%MeOH/DCMで希釈した。不均一な混合物を4時間撹拌し、不溶性の紫色の固形物をろ過した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン1:1から10%MeOH/DCM)によって精製し、表題化合物を得て、LC/MS=428[M+1]を用いて特徴づけした。
1,4−ジオキサン(3200μL)中、(±)−1−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)プロパン−2−イル4−メチルベンゼンスルホナート(200mg、0.468mmol)に室温でDIPEA(163μL、0.936mmol)および2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(129mg、0.936mmol)を添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:1から10%MeOH/DCM)によって粗製生成物を精製し、化合物Ex−210を得て、LC/MS=394[M+1]およびH
NMRを用いて特徴づけした。
2−(3−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(EX−227)の調製
スキーム13
SOCl2(25ml)中に3−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)プロパン−1−オール(240mg、0.878mmol)を懸濁した。混合物をRTで1時間撹拌し、真空濃縮して、SOCl2を完全に除去し、化合物中間体−15を得た、LC/MS=293[M+1]。
DMF(2mL)中、2−(3−クロロプロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(80mg、0.286mmol)、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン(75mg、0.86mmol)およびKI(142mg、0.858mmol)を80℃で18時間撹拌した。混合物をRTまで冷却し、DCMで希釈し、H2O(3X)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー精製MeOH/DCM(1:30−1:20−1:10)によって、化合物Ex−227を得た。LC/MS=379[M+1]。
[実施例14]
7−メトキシ−2−(2−(2,7,7−トリメチル−6,7−ジヒドロ−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン、TFA(Ex−235)の調製
スキーム14
THF(50ml)中、ベンジル4−オキソピぺリジン−1−カルボキシラート(5g、21mmol)を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(1.1g、43mmol)、次いでヨードメタン(3.0ml、47mmol)をゆっくりと添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、勾配EtOAc/ヘキサンで溶出する100グラムサイズのシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物質として表題生成物を得た。
DCM(10ml)中のベンジル3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(0.7g、2.7mmol)をフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(1.1g、3.0mmol)と混合し、室温で4時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを添加し、得られた沈殿物をろ過して除去した。溶液を濃縮して、表題化合物を得て、さらに精製せずに次の段階で使用した。
段階Bからのベンジル5−ブロモ−3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(0.85g、2.5mmol)をアセトアミド(0.74g、12.5mmol)と混合し、120℃に加熱し、さらに1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を濃縮した。勾配(1:2エーテル/DCM−ヘキサン)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって濃縮物を精製した。回収用のUV波長を210nmに設定した。表題生成物を無色油状物質として得た。
MeOH(8ml)中のベンジル2,7,7−トリメチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート(0.17g、0.57mmol)を炭素担持10%パラジウム(0.050g)と混合し、バルーン水素下で2時間撹拌した。混合物をろ過し、溶液を濃縮して、油状物質として表題生成物を得た。
2−(2−クロロエチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(0.12g、0.43mmol)を、DMF(1.5ml)中の2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(0.072g、0.43mmol)、KI(0.22g、1.3mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.075ml、0.43mmol)と混合し、次いで80℃に15時間加熱した。混合物をDMFで希釈し、ろ過した。アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶出する分取逆相HPLC(C−18)によって溶液を精製して、Ex−235を得て、LC/MSにより特徴づけした。LC/MS=408[M+1]。
窒素雰囲気下のDCM(50ml)中の3,3−ジメチルピペリジン−4−オン塩酸塩(4g、24.4mmol)を撹拌し、0℃に冷却した。塩化トシル(4.7g、24.4mmol)、DMAP(3.0g、24.4mmol)およびTEA(6.82ml、49mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで撹拌を継続しながら室温に一晩温めた。水を反応混合物(100ml)に添加した。生成物をCH2Cl2(3×50ml)に抽出した。有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物を得て、さらに精製せずに次の段階で使用した。
窒素雰囲気下、3,3−ジメチル−1−トシルピペリジン−4−オン(4.4g、16.0mmol)の室温のTHF(32ml)中の撹拌溶液にテトラブチルアンモニウムトリブロミド(8.3g、17.2mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、1N HCl(47ml)、水(50ml)および塩水(50ml)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(0から100%、30分間)で溶出して、白色固形物として表題生成物を得た。
窒素雰囲気下、5−ブロモ−3,3−ジメチル−1−トシルピペリジン−4−オン(2.5g、7.0mmol)のDMF(15ml)中の撹拌溶液に、チオアセトアミド(0.63g、8.3mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(0から100%、25分間)で溶出して、白色固形物として表題生成物を得た。
2,7,7トリメチル−5−トシル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(1.42g、4.22mmol)を含有する丸底フラスコにHBr(25ml、244mmol)およびフェノール(0.4g、4.22mmol)を添加した。反応物を90℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水(30ml)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50ml)で抽出した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性(pH=14)にして生成物をCH2Cl2/MeOH(10%)(3×100ml))に抽出した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶媒を蒸発させて表題生成物を得て、さらに精製せずに次の段階で使用した。
2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチルメタンスルホナート(1.39g、4.1mmol)のジオキサン/水(4:1、20ml)中の撹拌溶液中に、2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾ[5,4−c]ピリジン(0.50g、2.7mmol)、KI(0.46g、2.7mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.50ml、2.7mmol)を添加した。反応混合物を70℃で15時間撹拌した。反応混合物を100グラムC18−逆相Biotageカラム上に載せ、水/アセトニトリル+0.1%TFA(0から30%、30分間)で溶出した。生成物を回収し、アセトニトリルを蒸発させた。水層を酢酸エチル(3×30ml)で抽出し、酢酸エチル層を飽和NaHCO3(50ml)、水(50ml)および塩水(50ml)で洗浄した。MgSO4での乾燥後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、白色固形物としてEx−240を得て、LC/MSにより特徴づけした。LC/MS=424[M+1]。
[実施例15]
2−(2−(2,4−ジメチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−236)の調製および2−(2−(2,6−ジメチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−237)の調製
スキーム15
0℃で窒素雰囲気下のtert−ブチル−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(5g、23mmol)を含有する丸底フラスコに、ジエチルエーテル中の塩酸(24ml、47mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温まで一晩ゆっくりと撹拌した。溶媒を蒸発させ、表題生成物として白色固形物を得て、高真空で3時間、これをさらに乾燥させ、その後、次の段階で使用した。
窒素雰囲気下のDCM(50ml)中の2−メチルピペリジン−4−オン塩酸塩(3.51g、23mmol)を撹拌し、0℃に冷却した。塩化トシル(5g、26mmol)およびTEA(11ml、77mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで撹拌を継続しながら室温に一晩温めた。1N HCl(94ml)を反応混合物に添加した。生成物をCH2Cl2(3×50ml)に抽出した。有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(0から100%)で溶出して、表題生成物を得た。
窒素雰囲気下、2−メチル−1−トシルピペリジン−4−オン(6.0g、23.0mmol)の室温のTHF(32ml)中の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(10.0g、23.mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、1N HCl(47ml)、水(50ml)および塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。位置異性体の混合物として表題生成物を得て、精製せずに次の段階で使用した。
化合物3−ブロモ−2−メチル−1−トシルピペジン−4−オンおよび5−ブロモ−2−メチル−1−トシルピペリジン−4−オン(3.2g、9.2mmol)を含有する丸底フラスコにアセトアミド(2.73g、46.2mmol)を添加し、混合物を120℃まで2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、次いで水(50ml)および塩水(50ml)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶媒を蒸発させた。粗製物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(0から50%)で溶出して、白色固形物として表題生成物を得た。
化合物2,4,ジメチル−5−トシル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンおよび2,6,ジメチル−5−トシル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(0.60g、2.0mmol)を含有する丸底フラスコにHBr(11.5ml、102mmol)およびフェノール(0.2g、2.0mmol)を添加した。反応混合物を90℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水(30ml)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50ml)で抽出した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性(pH=14)にして生成物をCH2Cl2/MeOH(10%)(3×100ml))に抽出した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥およびろ過後、溶媒を蒸発させて表題生成物を得て、さらに精製せずに次の段階で使用した。
2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチルメタンスルホナート(0.435g、1.05mmol)のジオキサン/水(4:1、15ml)中の撹拌溶液に、2,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンおよび2,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(0.16g、1.05mmol)、KI(0.175g、1.05mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.2ml、2.10mmol)の混合物を添加した。反応混合物を70℃で15時間撹拌した。反応混合物を100グラムC18−逆相Biotageカラムに載せ、水/アセトニトリル+0.1%TFA(0から30%、30分間)で溶出して、生成物の混合物を得た。AD−Hカラムを用いたキラルHPLCを通じて表題生成物Ex−236およびEx−237の鏡像異性体型を分離し、LC/MSによって特徴づけした。LC/MS=394[M+1]。
[実施例16]
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−14)の調製
スキーム16
4−ブロモ−1−トシルピロリジン−3−オン(1g、3.14mmol)のDMF(12.57ml)中の撹拌溶液に、RTでエタンチオアミド(0.236g、3.14mmol)を添加した。反応混合物を60℃に2時間加熱した。
2−メチル−5−トシル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ピロロ[3,4−d]チアゾール−3a−オール(982mg、3.14mmol)のCH2Cl2(13mL)中の撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(4381μL、31.4mmol)および滴下でMs−Cl(490μL、6.29mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、RTに温めた。RTで1時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、水を添加した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g、10%EtOAc/DCM)によって粗製生成物を精製し、所望の生成物を得た。
2−メチル−5−トシル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール(835mg、2.84mmol)の、水(48%)中のHBr(17mL、148mmol)中の撹拌溶液に、室温でフェノール(267mg、2.84mmol)を添加した。反応混合物を90℃で1.2時間還流させた。室温まで冷却した後、16mLの水を添加し、Et2O(40mL×2)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。水層を固形NaOHによって塩基性化し、DCMで抽出した。DCM層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の生成物(油状物質)を得た。
2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチルメタンスルホナート(9)(500mg、1.48mmol)のジオキサン(9.5mL)および水(2.5mL)中の撹拌懸濁液に、2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール(393mg、2.223mmol)、KI(246mg、1.482mmol)およびDIPEA(0.518mL、2.96mmol)を添加した。反応混合物に蓋をして70℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を添加し、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)によって粗製生成物を精製し、所望の生成物を得た。
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−244)の調製
スキーム17
tert−ブチル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(5.6g、27.7mmol)のDCM(277ml)中の撹拌溶液に、−20℃でTEA(3.86ml、27.7mmol)およびアセチルクロリド(1.969ml、27.7mmol)を滴下して添加した。反応混合物を−20℃で1.5時間撹拌した。20mLのMeOHの添加によって反応を停止させた。反応混合物を10分間激しく撹拌した。飽和NaHCO3溶液(水性、400mL)を添加し、10%MeOH/DCM(x3)で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、tert−ブチル3−アセトアミド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラートを得た。さらなる精製を行わずに次の段階に対して粗製生成物を使用した。
3−アセトアミド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(4.5g、18.42mmol)のDCM(184ml)中の撹拌溶液に、RTでデス・マーチン・ペルヨージナン(11.72g、27.6mmol)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(x2)およびNaHCO3水溶液(x2)および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%DCMから50%EtOAc/DCM)によって粗製生成物を精製し、tert−ブチル3−アセトアミド−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラートを得た。
DCM(100mL)中でヘキサクロロエタン(2.57ml、22.70mmol)およびトリフェニルホスフィン(7.15g、27.2mmol)の撹拌溶液に室温でトリエチルアミン(10.13ml、72.6mmol)を添加した。tert−ブチル3−アセトアミド−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(2.2g、9.08mmol)のDCM(80mL)中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加した。反応混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカ−ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(40g、100%Hexから1/1 EtOAc/Hexから100%EtOAc)によって粗製生成物を精製し、tert−ブチル2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−カルボキシラートを得た。
tert−ブチル2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−カルボキシラート(675mg、3.0mmol)の丸底フラスコに室温でジオキサン中の4N HCl(13mL、45mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、さらなる精製を行わずに次の段階に対して粗製生成物を使用した。
ジオキサン(7mL)および水(0.8mL)中の、スキーム1と同様の合成スキームを用いて調製し得る2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホナート(450mg、1.1mm)の撹拌懸濁液に室温でDIPEA(0.57mL、3.8mmol)および2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール(262mg、1.6mmol)を添加した。反応混合物に蓋をして一晩75℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(40g、10%MeOH/DCM)によって粗製生成物を精製し、7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン(Ex−244)を得て、LC−MS=366[M+1]によって特徴づけした。
シンチレーション近接(Scintillation Proximity)技術を用いて、競合結合アッセイにおいて、ヒトA2a受容体に対する本発明の化合物の結合親和性を決定した。したがって、0.5nMのトリチウム型の5−アミノ−7−[2−フェネチル]−2−(フラン−2−イル)−7H−ピラゾロ[4,3−e][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(トリチウム化合物)および100μgのコムギアグルチニン被覆イットリウムシリケートSPAビーズも含有する反応混合物中、3000nMから0.15nMの範囲の濃度で本発明の化合物とともに、ヒトA2a受容体を発現するHEK293細胞からの0.3μgの膜を撹拌しながら1時間にわたり室温で温置した。次いで、ビーズを1時間、ウェルの底部に沈殿させ、その後、TopCountマイクロプレートリーダー中でシンチレーションカウンティングによって膜結合放射能を決定した。チェン−プルソフ式を用いてKi値を決定した。
材料
ヒト、ラット、イヌまたはサルアデノシン2a受容体を発現するHEK293細胞(Perkin−Elmer#RBHA2AM400UAより購入)
公開されている方法に従い、MRL Radiochemistryによってトリチル化化合物を社内で調製した。
ウシ腸由来のアデノシンデアミナーゼ、10mg/2ml(Roche#10 102 105 001)。
A2aアンタゴニスト標準(Tocris Bioscienceからの9−クロロ−1−(2−フラニル)−[1,2,4]トリアゾロ1,5−c]キナゾリン−5−アミン)
化合物希釈
3mM化合物保存液から100%DMSO中8段階の1:3連続希釈液を調製。
アッセイ緩衝液中でトリチル化化合物の溶液を1.25nMに希釈。これは、2.5X溶液である。アッセイ中の最終濃度は0.5nMである。2回分の5μlアリコートをカウントすることによって濃度を計算。
0.25ugの膜/ウェルを使用。アッセイ緩衝液中で膜を9.7μg/mlに希釈。室温で15分間、20ug/mlアデノシンデアミナーゼ(ADA)で処理して、内因性アデノシンを分解させる。
100μg/ウェルのコムギアグルチニン被覆イットリウムシリケートSPAビーズを使用。
化合物滴定を含有するPerkin−Elmer Optiplate−384に20μlのトリチル化化合物の2.5X溶液および30μlの膜−ビーズ混合物を添加する。撹拌しながら室温で1時間にわたり温置。
ビーズを1時間沈殿させる。
曲線フィッティングプログラム(すなわち、Prism,Activity Base,Chemcart)を使用して、EC50を決定する。チェン−プルソフ式を用いてKi値を計算する:Ki=EC50/(1+(放射性リガンド濃度/Kd))
前出のアッセイ方法を用いて、本明細書中に記載の様々な本発明の化合物を用いて次の結果を得た。試験した各実施例化合物を次の方式で報告する:実施例番号:A2a EC50はnMで報告。したがって、例えば、化合物Ex−1が、上述のアッセイを用いて4.0nMのEC50を有することが分かり、したがって「Ex−1:A2a=4.0」として報告される:
Ex−1:A2a=4.0;Ex−2:A2a=2.9;Ex−3:A2a=3.4;Ex−4:A2a=4.6;Ex−5:A2a=4.7;Ex−6:A2a=5.9;Ex−7:A2a=1.4;Ex−8:A2a=2.2;Ex−9:A2a=2.1;Ex−10:A2a=1.2;Ex−11:A2a=2.7;Ex−12:A2a=2.0;Ex−13:A2a=2.2;Ex−14:A2a=1.5;Ex−15:A2a=2.2;Ex−16:A2a=2.3;Ex−17:A2a=9.6;Ex−18:A2a=13.3;Ex−19:A2a=7.6;Ex−20:A2a=12.8;Ex−21:A2a=31.2;Ex−22:A2a=6.7;Ex−23:A2a=4.4;Ex−23:A2a=6.6;Ex−24:A2a=11.1;Ex−25:A2a=0.9;Ex−26:A2a=0.5;Ex−27:A2a=1.6;Ex−28:A2a=2.2;Ex−29:A2a=1.7;Ex−30:A2a=1.1;Ex−31:A2a=1.3;Ex−32:A2a=1.4;Ex−33:A2a=4.2;Ex−34:A2a=1.7;Ex−35:A2a=2.3;Ex−36:A2a=6.7;Ex−37:A2a=6.4;Ex−38:A2a=2.0;Ex−39:A2a=1.8;Ex−40:A2a=1.1;Ex−41:A2a=2.6;Ex−42:A2a=1.4;Ex−43:A2a=8.4;Ex−44:A2a=4.2;Ex−45:A2a=4.3;Ex−46:A2a=18.0;Ex−48:A2a=4.6;Ex−49:A2a=5.4;Ex−50:A2a=1.5;Ex−51:A2a=2.9;Ex−52:A2a=8.8;Ex−53:A2a=2.4;Ex−54:A2a=4.0;Ex−55:A2a=1.8;Ex−56:A2a=3.4;Ex−57:A2a=1.7;Ex−58:A2a=0.9;Ex−59:A2a=9.6;Ex−60:A2a=2.3;Ex−61:A2a=2.5;Ex−62:A2a=6.2;Ex−63:A2a=5.8;Ex−64:A2a=6.9;Ex−65:A2a=13.6;Ex−66:A2a=16.6;Ex−68:A2a=7.0;Ex−69:A2a=5.2;Ex−70:A2a=6.8;Ex−71:A2a=2.9;Ex−72:A2a=5.0;Ex−73:A2a=3.0;Ex−74:A2a=4.3;Ex−76:A2a=3.7;Ex−77:A2a=36.2;Ex−78:A2a=13.8;Ex−79:A2a=22.3;Ex−80:A2a=12.0;Ex−82:A2a=24.7;Ex−83:A2a=15.9;Ex−84:A2a=6.3;Ex−85:A2a=22.2;Ex−86:A2a=6.7;Ex−87:A2a=19.1;Ex−88:A2a=42.3;Ex−89:A2a=47.7;Ex−90:A2a=27.9;Ex−91:A2a=26.1;Ex−92:A2a=73.7;Ex−93:A2a=37.5;Ex−94:A2a=27.3;Ex−95:A2a=16.5;Ex−96:A2a=56.2;Ex−97:A2a=238.4;Ex−98:A2a=19.0;Ex−99:A2a=111.7;Ex−100:A2a=31.2;Ex−102:A2a=55.2;Ex−103:A2a=8.3;Ex−104:A2a=10.1;Ex−104:A2a=14.3;Ex−106:A2a=19.5;Ex−107:A2a=6.9;Ex−108:A2a=17.9;Ex−109:A2a=12.2;Ex−110:A2a=39.9;Ex−111:A2a=11.9;Ex−112:A2a=4.9;Ex−113:A2a=22.8;Ex−114:A2a=4.3;Ex−115:A2a=21.6;Ex−117:A2a=5.9;Ex−118:A2a=5.4;Ex−119:A2a=2.1;Ex−120:A2a=1.5;Ex−121:A2a=0.8;Ex−122:A2a=6.0;Ex−123:A2a=5.6;Ex−125:A2a=27.3;Ex−126:A2a=31.6;Ex−127:A2a=8.5;Ex−128:A2a=2.0;Ex−129:A2a=40.8;Ex−130:A2a=20.5;Ex−131:A2a=16.0;Ex−132:A2a=7.9;Ex−133:A2a=27.8;Ex−134:A2a=6.7;Ex−135:A2a=11.8;Ex−136:A2a=191.4;Ex−137:A2a=16.1;Ex−138:A2a=145.6;Ex−139:A2a=109.5;Ex−140:A2a=103.8;Ex−141:A2a=149.4;Ex−142:A2a=350.5;Ex−143:A2a=74.4;Ex−144:A2a=149.0;Ex−145:A2a=47.8;Ex−146:A2a=29.9;Ex−148:A2a=7.2;Ex−149:A2a=17.5;Ex−150:A2a=27.6;Ex−151:A2a=48.2;Ex−152:A2a=27.8;Ex−153:A2a=283.6;Ex−154:A2a=2.3;Ex−155:A2a=2.2;Ex−156:A2a=6.0;Ex−157:A2a=1.6;Ex−158:A2a=11.0;Ex−160:A2a=1.5;Ex−161:A2a=2.1;Ex−162:A2a=2.7;Ex−163:A2a=2.7;Ex−164:A2a=8.6;Ex−165:A2a=4.4;Ex−166:A2a=4.5;Ex−167:A2a=7.6;Ex−168:A2a=4.3;Ex−172:A2a=6.1;Ex−173:A2a=9.1;Ex−175:A2a=4.6;Ex−177:A2a=17.0;Ex−179:A2a=6.1;Ex−180:A2a=1.9;Ex−182:A2a=2.8;Ex−184:A2a=2.9;Ex−185:A2a=11.2;Ex−186:A2a=3.9;Ex−187:A2a=2.9;Ex−194:A2a=8.8;Ex−195:A2a=16.6;Ex−196:A2a=274.0;Ex−197:A2a=611.5;Ex−198:A2a=207.3;Ex−199:A2a=199.4;Ex−200:A2a=35.5;Ex−201:A2a=21.7;Ex−202:A2a=147.4;Ex−203:A2a=88.3;Ex−204:A2a=40.7;Ex−205:A2a=10.9;Ex−211:A2a=3.0;Ex−212:A2a=6.1;Ex−214:A2a=2.9;Ex−215:A2a=5.7;Ex−216:A2a=3.0;Ex−221:A2a=3.9;Ex−227:A2a=7.7;Ex−228:A2a=7.8;Ex−229:A2a=14.8;Ex−230:A2a=5.7;Ex−235:A2a=2.8;Ex−236:A2a=1.4;Ex−237:A2a=3.5;Ex−241:A2a=7.3;Ex−242:A2a=0.1;Ex−243:A2a=1.3;Ex−244:A2a=0.3;Ex−245:A2a=1.0;Ex−246:A2a=5.4;Ex−247:A2a=0.2;Ex−248:A2a=1.0。
Claims (20)
- 式GI:
の化合物または医薬的に許容可能なその塩(式中:
Wは、窒素または炭素であり;
mは、1、2、3または4であり;nは、0から4の整数であり、ここでn+mの合計は少なくとも2から4であり、ここで、WがNである場合、mは少なくとも2であり;
Gd1からGd4は、独立に水素またはC1−6−アルキルであり;
pは1または2であり;
X、YおよびZは、Wおよびそれらが結合される炭素と一緒になって、5から6員の芳香族または複素環式芳香族部分を形成し、独立に:
(a)−(RG1)C=(式中、RG1は:
(i)水素;
(ii)1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、C1−8−アルキル;
(iii)−C(O)−C1−8−アルキル;
(iv)−CN;
(v)−S−C1−8−アルキル;
(vi)−O−C1−6−アルキル;
(vii)−(CH2)q1−(C=O)q2−N(R2)2(式中、R2は、各存在に対して独立に水素、C1−6−アルキルまたはヘテロアリールであり、q1は0または1であり、q2は0または1である。);
(viii)−C(O)O−C1−8−アルキル;
(ix)ハロゲン;
(x)1以上のC1−6−アルキル、モルホリノ、フェニル(ハロゲンで置換されていてもよい。)、ヘテロアリールまたはハロゲンで置換されていてもよい、最大10個の炭素原子およびN、SまたはOから選択される1以上のヘテロ原子を含む、単環式または多環式複素環部分;
(xi)(1)ハロゲン;または(2)1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6−アルキルである1以上の置換基で置換されていてもよい、アリール;
(xii)−NH−C(O)−R3(式中、R3は、C1−6−アルキルまたはヘテロアリールである。);または
(xiii)C1−6−アルキル(1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはアミノで置換されていてもよい、ヘテロアリールである。);または
(b)>NRG2(式中、RG2は:(i)水素;(ii)C1−8−アルキル;または(iii)最大10個の炭素原子の芳香族部分である。);
(c)−N=;
(d)−O−;または
(e)−S−であり;
RG3は、構造:
tは、0、1または2であり;
RG5およびRG6は、各存在に対して独立に:
(a)H;
(b)1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−10−アルキルであるか;または
(c)RG5およびRG6は、一緒になって、カルボニル部分(C=O)を形成し、ただしt=2である場合、RG5およびRG6が2個の隣接するカルボニル部分を提供するように選択されず;
RGalは、各存在に対して独立に、
(a)C1−4−アルコキシ(式中、アルコキシ部分のアルキル部は1以上のハロゲンで置換されていてもよい。);
(b)1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、C1−8−アルキル;
(c)ハロゲン;
(d)−CN;または
(e)−N(RG4)2(式中、RG4のうち少なくとも1つはC1−6アルキルであり、他方はHまたはC1−6−アルキルである。)である、環炭素原子上のHを置換する1から3個の置換基である。)である。)。 - 請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩(式中、RG3は、構造:
tは、0、1または2であり;
RG5およびRG6は、各存在に対して独立に:
(a)H;
(b)1以上のフッ素原子で置換されていてもよい、C1−10−アルキルであるか;または
(c)RG5およびRG6は、一緒になって、カルボニル部分(C=O)を形成し、ただしt=2である場合、RG5およびRG6は2個の隣接するカルボニル部分を提供するように選択されず;
RGa、RGbおよびRGcは、独立に、
(a)H;
(b)C1−4−アルコキシ(式中、アルコキシ部分のアルキル部は1以上のハロゲンで置換されていてもよい。);
(c)1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、C1−8−アルキル;
(d)FまたはClであるハロゲン;
(e)−N(RG4)2(式中、RG4のうち少なくとも1つはC1−6アルキルであり、他方はHまたはC1−6−アルキルである。);または
(f)−CNであり、ただし、RGa、RGbまたはRGcのうち少なくとも1つがHであり、RGa、RGbまたはRGcのうち少なくとも1つがHではない。)である。)。 - X、YまたはZが−C(RG1)=であり、RG1がハロゲン置換C1−6−アルキル部分であるように選択される場合、ハロゲンは、FまたはClである、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
- X、YおよびZのうち少なくとも1つは−N=であり、X、YまたはZのうち少なくとも1つは−O−または−S−である、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
- 式GII:
の構造を有する請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩(式中:
RGaa、RGbaおよびRGcaは、各存在に対して独立に:
(a)H;
(b)C1−6−アルキル;
(c)1以上のフッ素原子で置換されていてもよい、C1−4−アルコキシ;
(d)F;
(e)Cl;
(f)Br;
(g)−CN;または
(h)−N(RG9)2(式中、RG9は、各存在に対して独立に、C1−6−アルキルまたはHである。)であり;
ここでRGaa、RGbaおよびRGcaは、RGaa、RGbaおよびRGcaのうち少なくとも1つがHであり、RGaa、RGbaおよびRGcaのうち少なくとも1つがHではないように選択され;
RGfは:
(a)−CH2−;
(b)置換基が1以上のフッ素原子で置換されていてもよい1以上のC1−6−アルキルで置換されていてもよい、−エチル−;
(c)−プロピル−;または
(d)−C(O)−CH2−であり;
RGeは、構造:
(式中、
W’は、窒素または炭素であり;
m’は、1、2、3または4であり;
n’は、0から4の整数であり、ここでn’+m’の合計は少なくとも2から4であり、ここで、W’がNである場合、m’は少なくとも2であり;
p’は1または2であり;
Gd1’からGd4’は、独立に、HまたはC1−6−アルキルであり;
X’、Y’およびZ’は、W’およびそれらが結合される炭素と一緒になって、5から6員の芳香族または複素環式芳香族部分を形成し、独立に:
(a)−(RG1’)C=(式中、RG1’は、
(i)H;
(ii)1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、C1−8−アルキル;
(iii)−C(O)−C1−8−アルキル;
(iv)−CN;
(v)−S−C1−8−アルキル;
(vi)−O−C1−6−アルキル;
(vii)−(CH2)q−C(O)−N(R2’)2(式中、R2’は、各存在に対して独立に、H、C1−4−アルキルまたはピリジルであり、qは0または1である。);
(viii)−C(O)O−C1−8−アルキル;
(ix)ハロゲン;
(x)1以上のC1−6−アルキル部分によって何れかのその炭素原子上で置換されていてもよい、モルホリン;
(xi)ピペラジン(ここで、4−N窒素は、(ai)H;(aii)C1−6−アルキル;(aiii)モルホリノ;(aiv)ハロゲンで置換されていてもよい、フェニル;(av)ハロゲン;または(avi)ヘテロアリールである置換基に結合されている。);
(xii)C1−6−アルキルまたはモルホリン部分によって置換されていてもよい、ピペリジニル;
(xiii)1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、ピロリジン;
(xiv)1以上のハロゲン原子またはC1−6−アルキルで置換されていてもよい、フェニル;または
(xv)−NH−C(O)−R3’(式中、R3’はC1−4−アルキルまたはピリジニルである。);
(xvi)CF3、C1−6−アルキルまたはアミノで置換されていてもよい、ヘテロアリール;または
(xvii)−N(R4’)2(式中、R4’は、各存在に対して独立にHまたはC1−6−アルキルである。)である。);
(b)>NRG2’(式中、RG2’は、(i)H;(ii)C1−8−アルキル;または(iii)10個以下の炭素原子の芳香族部分である。);
(c)−N=;
(d)−O−;または
(e)−S−である。)である。)。 - RGfは、−CH(CH3)−CH2−;−CH2−CH2−;または−CH2−である、請求項5から11の何れかに記載の化合物。
- 7−メトキシ−2−(2−(3−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−(2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチル)−N−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキサミド;
2−(2−(3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
エチル7−(2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキシラート;
2−(2−(2−クロロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(4−ブロモ−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(1−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(7−(2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)(シクロプロピル)メタノン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−エチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
6−(2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチル)−2−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリル;
7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−エチル−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(イソインドリン−2−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−フェニルピロロ[3,4−d]イミダゾール−5(1H,4H,6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−シクロプロピル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4(5H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(3−フェニルピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4(5H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(7,8−ジヒドロピリド[4,3−b]ピラジン−6(5H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−4(5H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−5(6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
5−(2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボニトリル;
2−(2−(4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−モルホリノ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−(2,2−ジメチルモルホリノ)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(4−(ジエチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)−1−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エタノン;
2−(5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)−1−(4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−3(2H)−イル)エタノン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7−(フルオロメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−クロロ−2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−クロロ−2−(2−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−[2−(5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エチル]−7−フルオロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エチル)−7−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−フルオロ−2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−エチル−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−7−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−7−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−フルオロ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−フルオロ−2−(2−(4−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
8−フルオロ−2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エチル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(3−エチル−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)エチル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
8−フルオロ−2−(2−(4−フルオロイソインドリン−2−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7,8−ジメトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−9−フルオロ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−8,9−ジフルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)エチル)−7,9−ジフルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(3,3−ジフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−2−(3,3−ジフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−2−(3,3−ジフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(3−フルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン
(S)−7−メトキシ−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ブチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ブチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ブチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ペンチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5−フルオロイソインドリン−2−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニトリル;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−メトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−3(2H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((8−((4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−3(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((7−クロロ−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2−クロロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((3−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
エチル7−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキシラート;
2−((3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3−エチル−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−N−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキサミド;
7−メトキシ−2−((3−メトキシ−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,5−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((8,8−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((4−ブロモ−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2−イソプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((7,8−ジヒドロピリド[4,3−b]ピラジン−6(5H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((2−(トリフルオロメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((2−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−9(6H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−9−フルオロ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
N−(2−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ピコリンアミド;
N−(2−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アセトアミド;
2−((7−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(7−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−((5−アミノ−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
7−メトキシ−2−((5−(ピリミジン−5−イル)イソインドリン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((8−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−((7−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((7−(2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(7−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−ブロモ−2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
5−アミノ−2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−7−カルボニトリル;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−5−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−7−カルボニトリル;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−(メトキシメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−(メトキシメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−(2−フルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)メチル)−7−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−((5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−イル)メチル)−7−(フルオロメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−2−(2−(2−(ジフルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−2−(2−(2−(ジフルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−2−(2−(2−(ジフルオロメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(S)−7−メトキシ−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(3−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(3−(4−フルオロイソインドリン−2−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(3−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)プロピル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(3−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2,7,7−トリメチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2,4−ジメチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2,6−ジメチル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2,7,7−トリメチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−イソプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−エチル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(1−メチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;または
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)ブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン
である化合物またはその医薬的に許容可能な塩の形態である化合物。 - 2−(2−(2−シクロプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−イソプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−エチル−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
2−(2−(2−シクロプロピル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)エチル)−7−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
7−メトキシ−2−(2−(1−メチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン;
(R)−7−メトキシ−2−(2−(2−メチル−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)ブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−アミン
である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の形態である化合物。 - 不活性の担体および請求項1から14の何れかに記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。
- 医薬における使用のための、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
- 中枢神経系障害の処置または予防のための薬剤の製造のための、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩の使用。
- 治療的有効量の請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩を投与することによって中枢神経系障害の処置を必要とする哺乳動物患者における中枢神経系障害を処置するための方法。
- 前記中枢神経系障害が、パーキンソン病またはドーパミン作動性療法を用いたその処置に付随する運動障害である、請求項17に記載の方法。
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