BR112015007821B1

BR112015007821B1 - Processo para a preparação de voriconazol e análogos do mesmo

Info

Publication number: BR112015007821B1
Application number: BR112015007821-4A
Authority: BR
Inventors: Adam James Musgrave Burrell; Padraig Mary O'neill; Alan John Pettman
Original assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Priority date: 2012-10-15
Filing date: 2013-10-08
Publication date: 2022-02-15
Also published as: MX358245B; MX2015004450A; BR112015007821A2; US9499520B2; HK1213891A1; CA2888127A1; ES2615743T3; HUE031877T2; CY1118451T1; US20160229842A1; KR20150055009A; CN104884450A; WO2014060900A1; AU2013333534B2; AU2013333534A1; JP2015536305A; CN104884450B; US9388167B2; IL238209A0; RU2619928C2

Abstract

processo para a preparação de voriconazol e análogos do mesmo. a presente invenção refere-se a um processo para preparação de um composto de fórmula (xi) ou (xii) em que x, y, z, a, b e e são como definidos neste relatório, por meio de reação de um composto de fórmula (xiii) com um composto de fórmula (xiv) ou (xv) respectivamente, na presença de um catalisador de metal de transição, um ligante adequado para uso com o catalisador e um agente redutor. a invenção também proporciona novos intermediários.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação do fármaco antifúngico voriconazol e análogos do mesmo.

[002] Pedido de Patente Europeia publicada EP 0 357 241 A1 descreve triazóis antifúngicos de fórmula:

e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, cada um, independentemente selecionado de halo e CF3; R1 é C1-C4 alquila; R2 é H ou C1-C4 alquila; e Het, o qual se liga ao átomo de carbono adjacente por um átomo de carbono no anel, é selecionado de piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, o Het sendo opcionalmente substituído por C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halo, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1-C4 alcanoíla) ou -NHCO2(C1-C4 alquila). Descreve que os compostos podem ser preparados por (a) desprotonação de um composto de fórmula:

com uma base forte e reação deste com uma cetona de fórmula:

ou (b) reação de um epóxido de fórmula:

ou um composto que transporta um grupo de saída Y de fórmula:

com triazol.

[003] Pedido de Patente Europeia publicada EP 0 440 372 A1 descreve um grupo de triazóis fungicidas apresentando a fórmula:

em que R é fenila substituída por 1 a 3 substituintes, cada um, independentemente, selecionado de halo, -CF3, e -OCF3; R1 é C1C4 alquila; R2 é H ou C1-C4 alquila; X é CH ou N; e Y é F ou Cl. Descreve que os compostos podem ser preparados pelas mesmas vias descritas acima em relação aos compostos de fórmula (I). Propõe-se uma via adicional em que um composto de formula

transportando um ou dois grupos redutíveis Z2 e Z3 (por exemplo, grupos cloro) é reduzido, por exemplo, por hidrogenólise.

[004] Um dos compostos específicos descritos na EP 0 440 372 A1 é (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenil)-3-(5-fluorpirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol de fórmula:

(ver, Exemplos 7 - 9). Esse composto é conhecido generi-camente como voriconazol e é comercializado sob o nome comercial de VFEND® para o tratamento de infecções fúngicas.

[005] Publicação de Patente Internacional WO-1997/06160 A1 descreve um processo para preparação de um composto de formula

em que R é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, cada um, independentemente, selecionado de halo e trifluormetila; R1 é C1-C6 alquila; e Het é pirimidinila, opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, independentemente, selecionado de C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halo, oxo, benzila e benzilóxi; em que um composto de fórmula (III) (ver acima) é reagido com um composto de fórmula:

em que X é cloro, bromo ou iodo, na presença de zinco, iodo e/ou um ácido de Lewis. A reação pode também ser realizada com um ou dois átomos de cloro ou bromo adicionais no Het que são subsequentemente removidos por meio de redução (por exemplo, hi- drogenólise).

[006] Voriconazol é um único estereoisômero (2R,3S) e controle tanto de estereoquímica relativa quanto absoluta é, portanto, um propósito importante em qualquer método sintético elaborado para sua preparação. Os processos descritos acima são capazes de conferir graus variáveis de controle estereoquímico relativo na construção dos dois estereocentros adjacentes, mas não são capazes de conferir es- tereocontrole absoluto de qualquer tipo. Desse modo, por exemplo, no Exemplo 7 de Pedido de Patente Europeia publicada EP 0 440 372 A1, voriconazol é preparado como um racemato que é resolvido usando ácido 1R-(-)-10-canforsulfônico, a fim de proporcionar o enantiômero puro (2R,3S). Seria vantajoso proporcionar um processo para a preparação de voriconazol que controlasse tanto a estereoquímica relativa quanto absoluta dos dois centros quirais e, que proporcionasse o este- reoisômero (2R,3S), diretamente. Tentativas para controlar a estereo- química absoluta do processo de Reformatsky descrito in EP 0 440 372 A1 pela adição de ligantes quirais, entretanto, não foram bem sucedidas.

[007] Relatou-se na literatura que a adição de certos nucleófilos à base de cobre a cetonas pode ser feita para prosseguir em uma forma enantiosseletiva, utilizando ligantes quirais. Desse modo, por exemplo, nucleófilos de cobre são gerados a partir de cetonas α,β-insaturadas, ésteres e tioésteres e adicionados a aldeídos e cetonas enantiosseleti- vamente (Tetrahedron Letters, 2012, 53, 4199-4201; Chem. Asian J., 2010, 5, 478; Chem. Commun., 2008, 4309-4311; J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(9), 2747; J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 14378-14379; Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 6143-6147; Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 5971-5978; Org. Letters, 2006, 8(26), 6059-6062); Org. Letters, 2006, 8(26), 5943-5946; Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 1292-1297; Syn- lett, 2009, 8, 1299-1302; Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1403-1407). A adição enantiosseletiva a cetonas de nucleófilos de cobre gerados a partir de alenos tem sido também demonstrada (J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 14440-14441; Tetrahedron Lett, 2006, 47, 1403-1407). Mais recentemente, a geração de nucleófilos de cobre a partir de certos compostos heteroaromáticos de vinila e sua adição a uma faixa de cetonas tem sido relatada (J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8428). Ne-nhuma dessas referências, entretanto, descreve a geração de um nu- cleófilo de cobre a partir de uma 4-vinil pirimidina e sua adição enanti- osseletiva a uma cetona. Nem descrevem a adição de qualquer nu- cleófilo de cobre a uma metilcetona fenila transportando um substituin- te no grupo metila.

[008] A presente invenção proporciona um processo para preparação de um composto de fórmula:

em que: X é H, halo, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)(C1-C6 alquila), -Si(R3)3 [em que R3 é, independentemente, em cada caso, C1C6 alquila, arila ou aril(C1-C6 alquila)], -O(C1-C6 alquila), -O-arila, -S(C1- C6 alquila), -OSO2(C1-C6 alquila), -NHSO2(C1-C6 alquila) ou -S-arila; Y é H, halo, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)(C1-C6 alquila), -Si(R3)3 [em que R3 é como definido acima], -O(C1-C6 alquila), -O-arila, -S(C1-C6 alquila), -OSO2(C1-C6 alquila), -NHSO2(C1-C6 alquila) ou -S-arila; Z é heteroarila opcionalmente substituída, -Si(R3)3 (em que R3 é como definido acima), -OH, um grupo hidroxila protegido, halo, nitro, ciano, -SH, um grupo tio protegido, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi; A é O, S ou NH; B é fenila substituída por um ou mais átomos halo; e E é um átomo halo; por meio de reação de um composto de fórmula:

em que Z e B são, como definidos acima, com um composto de fórmula:

respectivamente, em que X, Y, A e E são, como definidos acima, na presença de um catalisador de metal de transição, um ligan- te adequado para uso com o catalisador e um agente redutor. Esse tipo de reação é comumente descrito como uma condensação aldólica redutora. A geração de um nucleófilo de metal de transição a partir de 4-vinilpirimidina e sua adição a uma acetofenona substituída é sem precedente.

[009] A estereoquímica relativa que se obtém é mostrada nas fórmulas (XI) e (XII). Se um ligante aquiral é utilizado então o produto será racêmico. Se um ligante quiral é utilizado, por outro lado, a reação prossegue enantiosseletivamente.

[0010] Quando Z é um grupo heteroarila este é preferencialmente (i) um heterociclo aromático de 6 membros contendo 1- 3 átomos de N ou (ii) um heterociclo aromático de 5 membros contendo (a) 1-4 átomos de N ou (b) 1 átomo de O ou S e 0-3 átomos de N. Grupos hete- roarila podem ser ligados por meio de um átomo de carbono no anel (em todos os casos), ou um átomo de nitrogênio no anel com uma valência apropriada. Quando substituídos, o substituinte pode ser localizado em um átomo de carbono no anel (em todos os casos), ou um átomo de nitrogênio no anel com uma valência apropriada (se o substi- tuinte é unido por meio de um átomo de carbono). Exemplos específicos de heteroarila incluem tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, imidazoli- la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila. Substituintes possíveis incluem C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, halo, -CN, -NO2, -O(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquila)(C1-C6 alquila), -S(C1- C6 alquila), -SO(C1-C6 alquila), -SO2(C1-C6 alquila), -CO(C1-C6 alquila), -OCO(C1-C6 alquila), -COO(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquila)CO(C1-C6 alquila), -CON(C1-C6alquila)(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)SO2(C1-C6 alquila), -SO2N(C1-C6 alquil)(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)CON(C1-C6 alquil)(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)COO(C1-C6 alquila) e -N(C1-C6 alquil)SO2N(C1-C6 alquil)(C1-C6 alquila).

[0011] No caso em que Z é um grupo hidróxi ou tio protegido, gru- pos de proteção adequados são bem conhecidos daquele versado no estado da técnica a partir de seu conhecimento geral comum. Ver, por exemplo, "Grupos Protetores na Química Orgânica" ('Protective Groups in Organic Chemistry') por Wuts e Greene (Wiley-Blackwell). Grupos protetores preferidos são grupos trialquilsilila, tais como trime- tilsilila e terc-butildimetilsilila, e grupos arilmetila, tal como benzila.

[0012] Arila significa fenila ou naftila, a fenila e naftila sendo opcio-nalmente substituídas com 1-5 substituintes, cada um, independente-mente selecionado de, C1-C6 alquila, C3-C8cicloalquila, halo, -CN, -NO2, -O(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)(C1-C6alquila), -S(C1-C6 alquila), -SO(C1-C6 alquila), -SO2(C1-C6 alquila), -CO(C1-C6 alquila), -OCO(C1-C6 alquila), -COO(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)CO(C1-C6 alquila), -CON(C1-C6 alquil)(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)SO2(C1-C6 alquila), -SO2N(C1-C6 alquila)(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)CON(C1- C6 alquil)(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)COO(C1-C6 alquila) e -N(C1-C6 alquil)SO2N(C1-C6 alquil)(C1-C6 alquila).

[0013] O termo "alquila", isolado ou em combinação, significa um grupo hidrocarboneto acíclico, saturado de fórmula geral CnH2n+1, o qual pode ser linear ou ramificado. Exemplos de tais grupos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila, iso-amila e hexila. A não ser que de outra maneira especificado, um grupo alquila compreende de 1 a 6 átomos de carbono.

[0014] O termo "alcóxi" significa um grupo alquila unido por meio de um átomo de oxigênio, por exemplo, metóxi (CH3-O-), etóxi (CH3CH2-O-).

[0015] O teor de átomo de carbono de alquila e várias outras porções contendo hidrocarboneto é indicado por um prefixo designando um número inferior e superior de átomos de carbono na porção, isto é, o prefixo Ci-Cj indica uma porção dos átomos de carbono de número inteiro "i" ao número inteiro "j", inclusive. Desse modo, por exemplo, C1-C6 alquila refere-se a alquila de um a seis átomos de carbono, in-clusive.

[0016] O termo "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0017] Preferencialmente, Z é heteroarila opcionalmente substituída ou cloro.

[0018] Mais preferencialmente, Z é 1,2,4-triazol-1-ila.

[0019] Preferencialmente, X é cloro e Y é H.

[0020] Preferencialmente, B é 2,4-difluorfenila.

[0021] Preferencialmente, E é flúor.

[0022] Em uma modalidade particularmente preferida, Z é 1,2,4- triazol-1-ila; X é cloro; Y é H; B é 2,4-difluorfenila e E é flúor.

[0023] Mais preferencialmente ainda, a invenção proporciona um processo para preparação de um composto de fórmula:

em que X1 e Y1 são, ambos H ou um de X1 e Y1 é H e o outro é cloro; por meio de reação de um composto de fórmula:

com um composto de fórmula:

em que X1 e Y1 são, como definidos acima, na presença de um catalisador de cobre, um ligante de fosfina quiral e um agente redutor.

[0024] Preferencialmente, a reação é realizada sob uma temperatura, a partir de -30°C a +80°C, mais preferencialm ente, sob uma temperatura de, -12°C a 0°C. Uma temperatura de, aprox imadamente -9°C é ótima.

[0025] A reação é realizada na presença de um solvente orgânico. Um álcool é preferido. Mais preferido é um álcool terciário, o solvente ótimo sendo 2-metil-2-butanol. Exemplos de solventes adequados incluem tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano, dimetoxietano, dietoxi- etano, metanol, etanol, 2-propanol, acetato de isopropila, acetato de etila, acetato de n-butila, tolueno, tetralina, n-butanol, terc-butanol, álcool benzílico, 1-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, 1- heptanol, 2-heptanol, 4-heptanol, 1-nonanol, 1-metilciclo-hexanol, 2- metil-1-butanol, 2-metil-2-butanol, 3-metil-3-pentanol, 3-etil-3-pentanol, 2,4-dimetil-3-pentanol, 1,2-propanodiol, 2,3-dimetil-3-pentanol, anisol, n-butoxietanol, diclorometano, tributilamina, N-metilpirrolidona, acetonitrilo, acetona, sulfóxido de dimetila e dioxano.

[0026] Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de até 10 equivalentes de água (com base no reagente limitante).

[0027] Os catalisadores de metais de transição adequados são bem conhecidos daquele versado no estado da técnica do conhecimento geral comum (ver, por exemplo, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(51), 12202-12203). O catalisador de metal de transição é preferencialmente um catalisador de paládio (ver, por exemplo, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 5237-5238), um catalisador de cobalto (ver, por exemplo, Chem., Lett., 1989, 2005-2008), um catalisador de níquel (ver, por exemplo, Org. Lett., 2007, 9(3), 537-540), um catalisador de irídio (ver, por exemplo, Org Lett., 2001, 12(3), 1829-1831), um catalisador de índio (ver, por exemplo, Adv. Synth. Catal., 2002, 344, 283287; Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 711-714), um catalisador de ródio (ver, por exemplo, Eur. J. Org. Chem., 2006, 5594-5600) ou um catalisador de cobre, mais preferencialmente, um catalisador de cobre.

[0028] Um catalisador de cobre preferido é um sal estável de cobre (I) ou cobre (II). Se um sal de cobre (II) é utilizado, terc-butóxido de sódio deve ser adicionado à mistura reacional. Em geral, sais de cobre (I) são preferidos, particularmente, solvato de CuF(PPh3)3.MeOH (CuF(PPh3)metanol), solvato de CuF(PPh3)3.EtOH(CuF(PPh3)3.etanol) e CuOtBu. Exemplos de sais de cobre (II) adequados incluem CuCl2 e Cu(OCOCH3)2. Solvatos de metanol e etanol de CuF(PPh3)3 contêm tipicamente entre 1 e 2 equivalentes molares de solvente e são co-mercialmente disponíveis. Para a preparação e utilização de CuOtBu, ver J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 658 e Angew Chemie, 2008, 47, 9961.

[0029] O catalisador de cobre ótimo é um solvato de CuF(PPh3)3, tal como solvato de CuF(PPh3)3.metanol ou solvato de CuF(PPh3)3.etanol, particularmente, solvato de CuF(PPH3)3.metanol.

[0030] Uma carga de catalisador de 0,1% molar a 2,5% molar (com relação ao reagente limitante) é preferida. Uma carga particularmente preferida é de 0,1% molar a 0,5% molar. A carga ótima é de 0,1% molar a 0,2% molar.

[0031] Um ligante adequado para uso com o catalisador de metal de transição escolhido pode ser facilmente selecionado por aquele versado no estado da técnica, de acordo com seu conhecimento geral comum (ver, por exemplo, Heterobidentate e Monodentate Phosphine Ligands for Asymmetric Catalysis por Suzanna Christine Milheiro, Yale University, 2011 ou Phosphorus(III) Ligands in Homogeneous Catalysis: Design and Synthesis editado por Kamer e van Leeuwen, Wiley 2012). A utilização de um ligante aquiral tal como BINAP levará à síntese de um produto racêmico. A utilização de um ligante quiral, por outro lado, levará a uma síntese enantiosseletiva. Um ligante preferido é um ligante de fosfina. Mais preferido é um ligante de fosfina quiral.

[0032] Ligantes de fosfina mais quirais que são adequados para uso com um catalisador de cobre fornecem resultados excelentes na reação. Exemplos específicos de ligantes quirais adequados incluem: (R)-1-[(SP)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina; (R)-1-[(SP)-2-(diciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfina; (R)-1-[(SP)-2-(diciclo-hexilfosfino)ferroceniletil]difenilfosfina; (R)-1-[(SP)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi(3,5-xilil)fosfina; (R)-1-{(SP)-2-[bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]fosfino]ferrocenil}etildiciclo- hexilfosfina; (R)-1-{(SP)-2-[bis(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil}etildiciclo- hexilfosfina; (R)-1-{(SP)-2-[bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]fosfino]ferrocenil}etildi(3,5- xilil)fosfina; (R)-1-[(SP)-2-(diciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina; (R)-1- {(SP)-2-[bis[4-(trifluormetil)fenil]fosfino]ferrocenil}etildi-terc-butilfosfina; (R)-1-[(SP)-2-[bis(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil}etildi-terc- butilfosfina; (R)-1-{(SP)-2-[di(2-furil)fosfino]ferrocenil}etildi(3,5-xilil)fosfina; (R)-1-{(SP)-2-[di(2-furil)fosfino]ferrocenil}etildi-terc-butilfosfina; (R)-1-{(SP)-2-[di(1-naftil)fosfino]ferrocenil}etildi-terc-butilfosfina; (R)-1-{(SP)-2-[di(1-naftil)fosfino]ferrocenil}etildi(3,5-xilil)fosfina; (R)-1-{(SP)-2-[bis(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil}-etildi(3,5- xilil)fosfina; (R)-1-{(SP)-2-[bis(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil}-etilbis(2- metilfenil)fosfina; (R)-1-{(SP)-2-[di(2-furil)fosfino]ferrocenil}etilbis(2-metilfenil)fosfina; (R)-1-[(SP)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina; (R)-1-[(SP)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etilbis(2-metilfenil)fosfina; (R)-(+)-(6,6‘-dimetoxibifenil-2,2‘-diil)bis(difenilfosfina); (R)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfina; (SP,S'P)-1,1'-bis[(R)-α-(dimetilamino)benzil]-2,2'-bis(difenilfosfino)ferroceno; (SP,S‘P)-1,1-bis(diciclo-hexilfosfino)-2,2-bis[(R)-α-(dimetilamino)benzil]- ferroceno; (SP,S‘P)-1, 1 ‘-bis{bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]fosfino}-2,2‘-bis[(R)-α-(dime- tilamino)benzil]ferroceno; (SP,S‘P)-1,1‘-bis[bis(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]-2,2‘-bis[(R)-a-(dime- tilamino)benzil]ferroceno; (SP,SP)-1,1-bis[(R)-α-(dimetilamino)benzil]-2,2-bis[di(3,5-xilil)fosfino]ferroceno; (SP,S'P)-1,1'-bis[bis(2-metilfenil)fosfino]-2,2'-bis[(R)-α-(dimetilamino)benzil]- ferroceno; (RP)-1-[(R)-α-(dimetilamino)-2-(difenilfosfino)benzil]-2-difenilfosfinofer- roceno; (RP)-1-diciclo-hexilfosfino-2-[(R)-α-(dimetilamino)-2-(diciclo-hexilfosfino)benzil] ferroceno; (R)-1-{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis-(trifluormetil)- fenil]fosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etildifenilfosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etildiciclo-hexilfosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-[bis(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]fenil]ferrocenil} etilbis[3,5-bis (trifluormetil)fenil]fosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etildi(3,5-xilil)fosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-(diciclo-hexilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5- bis(trifluormetil)fenil]fosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-[di(3,5-xilil)fosfino]fenil]ferrocenil}etildi(3,5-xilil)fosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etildi(2-norbornil)fosfina; (1R ,1‘ R ,2 S ,2‘ S )-2,2‘-di-terc-butil-2,3,2‘,3‘-tetra-hidro-1 H ,1‘ H-(1,1‘)biiso- fosfindolila; (1S,1S',2R,2R')-1,1'-di-terc-butil-(2,2')-difosfolano; (+)-1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]benzeno; [N-[(1R,2R)-2-(amino-KN)-1,2-(2R,3R)-(-)-2,3-bis(difenilfosfino)-biciclo- [2.2.1]hept-5-eno; (R)-(+)-2,2‘,6,6‘-tetrametóxi-4,4‘-bis(di(3,5-xilil)fosfino)-3,3‘-bipiridina; (S)-(+)-(3,5-dioxa-4-fosfacicloepta[2,1-a:3,4-a‘]dinaftalen-4-il)piperidina; (R)-2,2-binaftoil-(S,S)-di(1-feniletil)aminoilfosfina; (-)-1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dimetilfosfolano]benzeno; (-)-1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]etano; (R )-(+)-5,5‘-dicloro-2,2‘-bis(difenilfosfino)-6,6‘-dimetóxi-1, 1 -bifenila; (R )-(+)-(1,1‘-binaftaleno-2,2‘-diil)bis(difenilfosfina).

[0033] Um ligante de fosfina quiral preferido é (S)-1-{(Sp)-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis-(trifluormetil)fenil]fosfina.

[0034] Além de ligantes de fosfina, outros ligantes de nota incluem ligantes de carbeno N-heterocíclico (particularmente, para uso com cobre; ver, por exemplo, Org Lett, 2006, 8(26), 6059-6062), ligantes de fosforamidita e fosfonita (particularmente, para utilização com ródio; ver, por exemplo, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 2746-2747 e Synthesis, 2011, 13, 2011-2013) e ligantes de bisoxazolina (box) e bisoxazo- linilpiridina (pybox) (particularmente, para utilização com irídio e ródio; ver, por exemplo, Org. Lett., 2001, 12(3), 1829-1831 e Tetrahedron, 2008, 64, 9408-9412).

[0035] A quantidade de ligante utilizada deve ser pelo menos de um equivalente molar com relação à quantidade de catalisador de metal de transição utilizada. Uma razão molar de catalisador: ligante de, 1:1 a 1:6 é preferida, uma razão molar de 1:2 a 1:3 sendo especialmente preferida.

[0036] O agente redutor deve ser capaz de gerar um hidreto de metal de transição (por exemplo, hidreto de cobre(I) in situ. Um agente redutor preferido é um silano, tal como fenilsilano, dimetilfenilsilano, trietoxissilano, tetrametildissiloxano, difenilsilano ou polimetil- hidrossiloxano. Um silano preferido é fenilsilano. Outros agentes redu-tores que podem ser empregados incluem pinacolborano. Preferenci-almente, a quantidade de agente redutor utilizada é de 0,5 a 3 equiva-lentes, com base no reagente limitante.

[0037] A reação é diaestereosseletiva em todos os casos, fornecendo predominantemente, a estereoquímica relativa nos dois centros quirais conforme ilustrados nas Fórmulas (XI) e (XII). Tipicamente, mais de 86% desse diaestereoisômero são formados (um excesso diaestere- oisomérico de 76% ou mais). Quando um ligante quiral é usado, o pro-duto é obtido como predominantemente, um único estereoisômero. Um excesso enantiomérico superior a 50% é usualmente obtido, um excesso enantiomérico superior a 90% sendo não incomum.

[0038] Onde se prepara um composto de fórmula (XVI) em que X1 e Y1 são ambos H, o produto da reação é voriconazol. Onde um de X1 e Y1 é cloro, o produto pode ser facilmente convertido em voriconazol por meio de redução, por exemplo, pelo procedimento de hidrogenóli- se descrito em EP 0 440 372 A1. Tal hidrogenação é preferivelmente processada sob uma temperatura de 20°C a 80°C, mais preferivelmente sob uma temperatura de 40°C a 70°C, por exemplo, a aproximadamente 40°C. Um catalisador preferido é paládio sobre carbono. A hi- drogenação pode ser realizada na mistura reacional bruta a partir da condensação aldólica redutora, mas em uma modalidade preferida, a mistura reacional bruta é particionada entre tolueno e um ácido aquoso suave (por exemplo, ácido cítrico aquoso) e a camada aquosa descartada antes de hidrogenação. Solventes adequados para a etapa de hidrogenação incluem tolueno, acetato de etila, 3-metil-3-pentanol e 2- metil-2-butanol.

[0039] A reação pode ser processada de vários outros modos para fornecer um produto que pode ser convertido em voriconazol por meio de simples conversão de grupo funcional. Por exemplo, grupo B em um composto de fórmula (XIII) pode ser 2-cloro-4-fluorfenila, 2,4- difluorfenila ou 2,4-diclorofenila e os átomos de cloro ou pode ser convertido em átomos de flúor por deslocamento. Igualmente, grupo E em um composto de fórmula (XI) ou (XII) pode ser um átomo de cloro que é convertido em flúor por deslocamento. Tal deslocamento é ilustrado pelos procedimentos descritos em J. Med. Chem., 2011, 54, 83438352 e Tet., Lett., 2010, 2652-2654. Alternativamente, B em um composto de fórmula (XIII) pode ser um grupo 2,4-fluorofenila transportando um ou mais grupos cloro adicionais, que podem ser posteriormente removidos por hidrogenação.

[0040] O voriconazol bruto preparado usando esses procedimentos pode ser convenientemente purificado por meio de tratamento de uma solução do produto bruto com um ácido, a fim de precipitar o sal correspondente e subsequente neutralização do sal com uma base, tal como acetato de sódio. Prefere-se a utilização de um ácido sulfônico. Ácido sulfônico canforado é particularmente preferido. Solventes ade-quados para a etapa de precipitação incluem tolueno, acetato de etila, metanol, etanol, 2-propanol, água, acetona, metiletilcetona, metilisobu- tilcetona, tetra-hidrofurano e misturas destes. Um solvente preferido é uma mistura de tolueno, água e acetona. Se um ácido sulfônico quiral é utilizado (por exemplo, ácido sulfônico canforado), o excesso enanti- omérico do produto pode ser adicionalmente acentuado, tipicamente, a um nível de 98-100%.

[0041] A presente invenção também se refere a novos intermediários de fórmula:

em que: X é H, halo, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)(C1-C6 alquila), -Si(R3)3, [em que R3 representa, independentemente, em cada caso, C1 -C6 alquila, arila ou aril(C1-C6 alquila)], -O(C1-C6 alquila), -O- arila, -S (C1-C6 alquila), -OSO2(C1-C6 alquila), -NHSO2(C1-C6 alquila) ou -S-arila; Y é H, halo, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)(C1-C6 alquila), -Si(R3)3 [em que R3 é como definido acima], -O(C1-C6 alquila), -O-arila, -OSO2(C1-C6 alquila), -NHSO2(C1-C6 alquila) ou -S-arila; A é O, S ou NH; e E é um átomo halo; com a condição de que o composto de fórmula (XIV) não é 5-bromo-4-vinilpirimidina.

[0042] Os Exemplos seguintes ilustram como os procedimentos descritos acima podem ser implementados na prática. Exemplo 1 - Preparação de voriconazol

Etapa 1

[0043] A uma mistura de solvato de CuF(PPh3)3 metanol (0,019 g) e (S)-1-{(Sp)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis- (trifluormetil)fenil]fosfina (0,093 g) foi adicionado 2-metil-2-butanol (16 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente, sob nitrogênio, du-rante 30 minutos até que todos os sólidos fossem dissolvidos. À solução resultante foi em seguida, adicionado 1-(2,4-difluorfenil)-2-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)etanona (2,69 g) e água (0,36 g). A suspensão semi- fluida de reação foi então agitada sob temperatura ambiente durante 20 minutos antes de ser arrefecida a -9°C.

[0044] À suspensão semifluida de reação a -9°C foi em seguida, adicionada uma solução de 4-cloro-5-flúor-6-vinilpirimidina (1,59 g, reagente limitante) e fenilsilano (1,09 g) em 2-metil-2-butanol (4 mL) durante 45 minutos. Após agitação a -9°C por 270 mi nutos, em cujo tempo nenhum 4-cloro-5-flúor-6-vinilpirimidina foi observável por meio de análise de HPLC, a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e mantida nessa temperatura durante 18 horas. Água (3,98 g) foi em seguida adicionada para esfriar rapidamente a reação. Tolueno (30 mL) foi então adicionado à mistura reacional esfriada rapidamente para fornecer uma mistura bifásica contendo (2R,3S)-3-(6- cloro-5-fluorpirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1- il)butan-2-ol.

[0045] O solvente foi removido em vácuo sob 45 - 50°C até que um resíduo de aproximadamente 8 mL fosse obtido. A este foi adicio- nado tolueno adicional (50 mL), seguido por 50 mL de ácido cítrico aquoso (20% p/v). A mistura bifásica foi agitada sob temperatura am-biente por 30 minutos, e as camadas foram em seguida deixadas se-parar-se por 20 minutos. A camada aquosa foi descartada e a camada de tolueno foi adicionada solução de ácido cítrico aquoso adicional (50 mL, 20% p/v). A mistura bifásica foi agitada durante 10 minutos e as camadas foram então deixadas separar-se por 20 minutos. Novamente, a camada aquosa foi descartada. À camada de tolueno foi adicionada água (9,5 mL). A mistura bifásica foi agitada durante 10 minutos, deixada separar-se (20 minutos) e isolada.

[0046] Para a camada de tolueno retido foi adicionado carvão ativado (0,192 g). A mistura foi em seguida aquecida a 50°C durante 3 horas antes de arrefecimento a temperatura ambiente. Catalisador de paládio sobre carbono (Evonik E101 NE/W de Pd/C a 10%, umedeci- mento com 50% de água, 0,546 g) foi adicionado à mistura, seguido por acetato de sódio (2,06 g) e água (5,97 g). A mistura reacional foi aquecida a 40°C antes de pressurização do recipiente de reação com hidrogênio 500 kPa (5 bar). A mistura reacional foi agitada a 40°C sob 500 kPa (5 bar) de hidrogênio, durante 7 horas antes de ser arrefecida a ~21°C por mais de 15 horas. A mistura reacional d e hidrogenação foi em seguida diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (9,5 mL) antes de ser filtrada através de Celite®. O filtro foi lavado com água (1,59 mL) e tolueno (2 x 100 mL).

[0047] Uma porção do produto bruto foi purificada por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel e analisada por cromatografia de coluna quiral (coluna Chiralcel OD-RH 150 x 4,6 mm, 30°C, vazão de 1 mL/minuto, eluente heptano:etanol 60:40, contrapressão de ~4137 kPa (~600 psi). Os resultados mostraram que a razão do enan- tiômero (2R,3S) desejado para o enantiômero (2S,3R) indesejado foi de 97:3 (94% de excesso enantiomérico).

[0048] Sob condições similares, mas utilizando o ligante ((Rp)-1- [(R)-α-(dimetilamino)-2-(difenilfosfino)benzil]-2-difenilfosfinoferroceno), uma enantiosseletividade de, aproximadamente 84% foi observada (a qual corresponde a, aproximadamente 70% de excesso enantioméri- co).

[0049] A mistura bifásica foi em seguida deixada separar-se por 10 minutos antes que a camada aquosa fosse descartada. A camada de tolueno foi, em seguida, lavada com água (10 mL) antes de ser con-centrada em vácuo a ~45 mL. A solução de tolueno (contendo vorico- nazol API - (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenil)-3-(5-fluorpirimidin-4-il)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol) foi aquecida a 45°C e, em seguida, tratada com uma solução de ácido sulfônico canforado (CSA) (1,40 g) em ace-tona (40 mL) ao longo de 60 minutos. A solução resultante foi então arrefecida a 5°C durante 60 minutos antes de ser ag itada por um adi-cional de 120 minutos. Os sólidos foram em seguida, isolados, lavados com tolueno (2 x 20 mL) e secados por 18 horas sob pressão reduzida para fornecer (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenil)-3-(5-fluorpirimidin-4-il)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol((1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1] hep- tan-1-il) metanossulfonato (2,52 g, 43% com base no material de partida de pirimidina).

[0050] Ao (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenil)-3-(5-fluorpirimidin-4-il)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol seco ((1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1]heptan-1-il)metanossulfonato (2,52 g) foi adicionada uma solução de EtOH/acetona (razão de 3:1, 22 mL). A suspensão semifluida foi em seguida aquecida a 50°C durante 30 minutos a ntes de arrefecimento a 5°C por 60 minutos. O sólido foi então isol ado e seco durante 24 horas a 40°C sob pressão reduzida para fornecer (2R,3S)-2-(2,4- difluorfenil)-3-(5-fluorpirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol ((1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanossulfonato, como um sólido branco (2,39 g, rendimento de 41,0% com base no material de partida de pirimidina).

[0051] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 9,42 (1H, s, ArH), 9,10 (1H, s, ArH), 8,67 (1H, s, ArH), 8,14 (1H, s, ArH), 7,49 (1H, m, ArH), 7,53-7,42 (2H, m, 2 x ArH), 4,96 (1H, d, CH2), 4,48 (1H, d, CH2), 4,11 (1H, sept, CH), 3,25 (1H, d, CH2), 2,81 (1H, d, CH2), 2,56-2,41 (1H, m, CH2), 2,38-2,25 (1H, m, CH2), 2,11-1,95 (2H, m, CH2), 1,90 (1H, d, CH2), -1,86-1,73 (1H, m, CH2), 1,45-1,35 (1H, m, CH2), 1,15 (3H, d, CH3), 1,03 (3H, s, CH3), 0,82 (3H, s, CH3).

Etapa 2

[0052] A (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenil)-3-(5-fluorpirimidin-4-il)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol ((1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]- heptan-1-il)metanossulfonato (2,125 g) foi adicionado EtOH (3,8 mL) e água (3,8 mL). A suspensão semifluida foi aquecida a 32,5°C o que resultou em uma solução quase incolor. Esta solução foi então adicionada em pequenas alíquotas (1 mL) a uma solução arrefecida (0°C) de acetato de sódio (0,30 g) em água (4,1 mL) durante 45 minutos. À suspensão semifluida resultante foi em seguida, adicionada uma solução de EtOH (0,45 mL) e água (0,45 mL). A mistura foi então deixada agitar-se a 2°C por 30 minutos antes que água (4,5 mL) fosse adicionada gradualmente durante 20 minutos. A suspensão semifluida foi então agitada a 2°C durante 13,5 horas antes que os sólidos fossem isolados e ressuspensos a 0-5°C, duas vezes em água (6,4 mL). O sólido isolado foi em seguida seco a 45°C durante ~ 48 horas a pressão reduzida para fornecer (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenil)-3-(5- fluorpirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol como um sólido branco (0,969 g, 76% de rendimento).

[0053] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8,95 (1H, s, ArH), 8,61 (1H, s, ArH), 8,10 (1H, s, ArH), 7,62-7,56 (1H, m, ArH ), 7,25 (1H, s, ArH), 6,90-6,79 (2H, m, 2 x ArH), 6,50 (1H, s amplo, OH), 4,76 (1H, d, CH2), 4,37 (1H, d, CH2), 4,14 (1H, sept, CH), 1,11 (3H, d, CH3). Exemplo 2 - Preparação de voriconazol

[0054] A uma mistura de solvato de CuF(PPh3)3 metanol (0,0038 g) e (S)-1-{(Sp)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis- (trifluormetil)fenil]fosfina (0,0187 g) foi adicionado 3-metil-3-pentanol (0,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio por 20 minutos até que todos os sólidos fossem dissolvidos. A solução resultante foi em seguida arrefecida a 0°C antes que 5-flúor-4-vinilpirimidina (0,050 g, reagente limitante) e 1-(2,4- difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanona (0,0899 g) em 3-metil-3- pentanol (2 mL) fossem adicionados. A esta mistura a 0°C foi, em seguida, adicionada uma solução de fenilsilano (0,0436 g) em 3-metil-3- pentanol (0,5 mL) durante aproximadamente 30 minutos.

[0055] A mistura reacional foi deixada agitar-se a 0°C durante 21 horas até que consumo completo de 5-flúor-4-vinilpirimidina fosse observado por HPLC. A mistura reacional analisada foi verificada conter o produto desejado ((2R,3S)-2-(2,4-difluorfenil)-3-(5-fluorpirimidin-4-il)- 1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol) em, aproximadamente, 40% de rendimento (com base no material de partida de pirimidina).

Exemplo 3 - Preparação de voriconazol

[0056] Utilizando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 2 com CuF(PPh3)3.MeOH como o catalisador de cobre, (S)-1- {(Sp)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis-(trifluormetil)fenil]fosfina como o ligante de fosfina quiral e 2-metil-2-butanol como o solvente forneceu o voriconazol em 70% de excesso enantiomérico.

[0057] Utilizando condições similares, mas com (Rp)-1-[(R)-α- (dimetilamino)-2-(difenilfosfino)benzil]-2-difenilfosfinoferroceno) como o ligante de fosfina quiral um excesso enantiomérico de 50% foi obtido. Exemplo 4 – Preparação de um precursor de voriconazol

[0058] A uma mistura de solvato de CuF(PPh3)3 metanol (0,0029 g) e (Rp)-1-[(R)-α-(dimetilamino)-2-(difenilfosfino)benzil]-2- difenilfosfinoferroceno (0,0108 g) foi adicionado acetato de n-butila (1 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio por 30 minutos até que todos os sólidos fossem dissolvidos. A solução resultante foi em seguida arrefecida a 0°C antes que 2- cloro-5-flúor-4-vinilpirimidina (0,050 g, reagente limitante) e 1-(2,4- difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanona (0,074 g) em acetato de n- butila (1 mL) fossem adicionados. A essa mistura a 0°C foi então adicionada uma solução de fenilsilano (0,034 g) em acetato de n-butila (0,25 ml) durante aproximadamente 5 minutos.

[0059] A mistura reacional foi deixada agitar-se a 0°C por 24 horas até que consumo completo de 2-cloro-5-flúor-4-vinilpirimidina fosse observado. A mistura reacional foi analisada por HPLC e verificada conter o produto desejado ((2R,3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-il)-2- (2,4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol) em, aproximadamente, 5% de rendimento. Exemplo 5 - Preparação de um intermediário de voriconazol

[0060] A solvato de CuF(PPh3)3 metanol (0,0094 g) e (Rp)-1-[(R)-α- (dimetilamino)-2-(difenilfosfino)benzil]-2-difenilfosfinoferroceno (0,0068 g), sob argônio foi adicionado tetra-hidrofurano (1 mL). A mistura foi agitada a 20°C (sob argônio) durante 30 minutos até que todos os sólidos fossem dissolvidos. A solução foi em seguida arrefecida a -20°C e fenilsilano (0,027 g) foi adicionado. Após 10 minutos, uma solução de 4-cloro-5-flúor-6-vinilpirimidina (0,180 g) e 2-cloro-1-(2,4- difluorfenil)etanona (0,095 g) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) foi adicionada durante aproximadamente 5 minutos. A mistura reacional foi agitada durante uma hora a -20°C até que consumo compl eto da vinilpi- rimidina fosse observado por análise de HPLC. A reação foi esfriada rapidamente por adição de cloreto de amônio aquoso (1 M, 3 mL), seguido por éter metil terc-butílico (5 mL). A camada orgânica foi secada até um resíduo que foi em seguida submetido à purificação por meio de cromatografia de coluna (eluindo com 0-20% de acetato de etila em ciclo-hexano) para fornecer (2R,3S)-1-cloro-3-(6-cloro-5-fluorpirimidin- 4-il)-2-(2,4-difluorfenil)butan-2-ol (0,259 g, 65% de rendimento) como um sólido branco.

[0061] RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8,71 (1H, s, ArH), 7,75 (1H, m, ArH), 6,90 (1H, m, ArH), 6,78 (1H, m, ArH), 5,51 (1H, S, OH), 4,00 (1H, sept, CH), 3,94 (1H, d, CH2), 3,51 (1H, d, CH2), 1,08 (3H, d, CH3).

[0062] Análise quiral de HPLC (Chiralcel-OJ-H, com hexano:IPA 95:5, sob 1 ml/minuto) de produto demonstrou uma enantiosseletivida- de de ~95,7% na reação redutora de aldol (~91% e.e). Exemplo 6 - Preparação de um intermediário de voriconazol

[0063] A solvato de CuF(PPh3)3 metanol (0,137 g) e (Rp)-1-[(R)-α- (dimetilamino)-2-(difenilfosfino)benzil]-2-difenilfosfinoferroceno (0,100 g) foi adicionado tetra-hidrofurano (14 mL). A mistura foi agitada a 05°C (sob argônio) durante 30 minutos até que todos os sólidos fossem dissolvidos. A esta solução foi em seguida adicionado fenilsilano (0,789 g). Após 10 minutos, uma solução de 5-flúor-4-vinilpirimidina (0,903 g) e 2-cloro-1-(2,4-difluorfenil)etanona (1,68 g) em tetra- hidrofurano (22 mL) foi adicionada durante 30 minutos. A mistura rea- cional foi agitada por uma hora a 0-5°C, após o que nenhuma 5-flúor- 4-vinilpirimidina adicional foi observável por HPLC. A reação foi esfriada rapidamente por adição de cloreto de amônio aquoso (1 M, 15 mL), seguido por éter metil terc-butílico (30 mL). A camada orgânica foi secada até um resíduo que foi em seguida submetido à purificação por cromatografia de coluna (eluindo com 5-40% de acetato de etila em ciclo-hexano) para fornecer (2R,3S)-1-cloro-2-(2,4-difluorfenil)-3-(5- fluorpirimidin-4-il)butan-2-ol como um sólido branco (1,70 g, 74% de rendimento).

[0064] RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8,93 (1H, s, ArH), 8,57 (1H, m, ArH), 7,76 (1H, m, ArH), 6,90 (1H, m, ArH), 6,78 (1H, m, ArH), 5,79 (1H, S, OH), 3,97 (1H, sept, CH), 3,93 (1H, d, CH2), 3,49 (1H, d, CH2), 1,05 (3H, d, CH3).

[0065] Análise de HPLC quiral (coluna de celulose-1, usando elu- ente de razão 60:40 acetonitrila:água em 1 mL/minuto e 25°C) do pro- duto (2R,3S)-1-cloro-2-(2,4-difluorfenil)-3-(5-fluorpirimidin-4-il)butan-2- ol demonstrou uma enantiosseletividade de ~93,2% na reação redutora de aldol (~86% de excesso enantiomérico).

[0066] As preparações seguintes mostram como materiais de partida de vinil-heteroarila podem ser preparados. Preparação 1 - 4-Cloro-5-flúor-6-vinilpirimidina

[0067] Uma mistura de 4,6-dicloro-5-fluorpirimidina (5,0 g, 30,0 mmols, 1,0 equivalente) e tributil(vinil)estanho (10,4 g, 33,0 mmols, 1,1 equivalente) em diclorometano (50 mL) foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio durante 10 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,53 g, 0,75 mmol, 0,025 equivalente) foi adicionado. A mistura resultante foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio por um adicional de 15 minutos e aquecida sob refluxo por 72 horas. A mistura reacional foi arrefecida a temperatura ambiente e esfriada rapidamente com uma solução de fluoreto de potássio aquoso (2 M, 75 mL, 5 equivalentes). A mistura resultante foi deixada agitar-se durante duas horas e filtrada por meio de Celite®. O filtrado foi derramado em um funil de separação e separado. A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura saturada (20 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida a 20°C. O produto bruto resultante foi purificado em uma coluna de AnaLogix® (SF40-115 g). O gradiente utilizado para a purificação foi pentano isocrático em 10 minutos, seguido por uma rampa de 20 minutos para éter dietílico a 5% em pentano. As frações puras foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida a 20°C para fornecer 4-cloro-5-flúor-6-vinilpirimidina (3,0 g, 63% de rendimento).

[0068] Espectro de massa (modo positivo): m/z 158,0 (M+): RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,71 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 17,4 Hz, 1,8 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 10,5 Hz, 1,5 Hz, 1H). RMN de 19F (282 MHz, CDCl3): δ 133,88 (s). Preparação 2 - 4-Cloro-5-flúor-6-vinilpirimidina, via alternativa

[0069] 4,6-Dicloro-5-fluorpirimidina (6 g, 36,0 mmols) foi reagido com trifluorborato de vinila potássio (1,60 g, 37,8 mmols, 1,05 equivalente), e carbonato de césio (17,58 g, 1,5 equivalente) em água/metil tetra-hidrofurano. A reação foi tratada com Pd(PPh3)2Cl2 (504 mg, 0,02 equivalente) e PPh3 (189 mg, 0,02 equivalente) sob atmosfera de ar- gônio. A reação foi aquecida a refluxo e mantida sob refluxo durante 20 horas. A reação foi esfriada rapidamente pela adição de água adicional e éter metil terc-butílico. A fase orgânica foi destilada atmosferi- camente para remover os solventes. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna, 12-100% de diclorometano em hexano. As frações combinadas foram concentradas por meio de destilação fracionada para fornecer 4,1 g (71% de rendimento) do produto como um óleo ligeiramente amarelo. Preparação 3 - 4-Cloro-5-flúor-6-vinilpirimidina, via alternativa

Etapa 1

[0070] Metóxido de sódio (151,6 g, 2,81 mols) foi adicionado em porções para metanol (1,75 L), mantendo a temperatura abaixo de 30°C usando um banho de arrefecimento com gelo/meta nol. Acetato de formamidina (146,12 g, 1,40 mols) foi adicionado em uma porção. A mistura foi arrefecida a 5°C e, em seguida, acetato de fluoracetoaceta- to (218,3 g, 1,47 mols) foi adicionado durante 10 minutos com arrefe-cimento. A mistura reacional foi aquecida a 25°C e agitada nessa tem-peratura durante duas horas. Ácido acético (252,8 g, 4,21 mols) foi adicionado à mistura durante 5 minutos e, em seguida, os solventes foram evaporados. Tolueno (400 mL) foi então adicionado e a suspensão semifluida resultante foi novamente concentrada por evaporação. Acetato de etila (808 mL) foi adicionado à suspensão semifluida resultante e a mistura foi aquecida a 40°C durante 15 mi nutos. O material insolúvel foi separado por filtração e lavado com acetato de etila (2 x 153 mL).

[0071] O filtrado foi evaporado e a suspensão semifluida resultante começou a solidificar-se em repouso. Éter dietílico (400 mL) foi adicio-nado e a massa sólida foi quebrada. Após 4 horas sob temperatura ambiente, o produto sólido foi separado por filtração e lavado com éter dietílico (2 x 150 mL). Após secagem em um forno quente da noite para o dia, 4-hidróxi-5-flúor-6-vinilpirimidina foi obtida como um sólido ceroso. 264,6 g (147%). RMN de prótons mostrou que o produto exigido continha 0,86 equivalente molar de acetato de sódio (rendimento ajustado para acetato de sódio = 94,9%).

Etapa 2

[0072] 4-Hidróxi-5-flúor-6-vinilpirimidina (954,2 g, produto bruto de etapa 1, 4,80 mols) foi adicionado em porções durante 15 minutos a oxicloreto de fósforo (1.622 mL, 986 g, 6,43 mols, 1,7 volumes), mantendo a temperatura a 40°C com arrefecimento em ban ho de gelo. O arrefecimento foi removido e a temperatura elevou-se para 50°C. A reação foi mantida a 50°C durante 15 minutos e, em seguida, aquecida a 80°C por duas horas. Durante esse tempo, todos os sólidos dissolveram-se para fornecer uma solução castanha.

[0073] A solução resultante foi adicionada gota a gota, durante 90 minutos, com agitação vigorosa, a água (7,35 L), mantendo a tempera-tura a 20°C com arrefecimento de gelo/metanol e por meio de controle da taxa de adição. A reação foi agitada a 20°C por um adicional de 30 minutos. Sal (NaCl) foi adicionado até a solução estar saturada e a mistura foi extraída com diclorometano (3,63 L seguido por 6 x 1,8 L). Os extratos de diclorometano foram lavados com solução de bicarbonato de sódio saturado (363 mL), secados sobre MgSO4 e concentrados para fornecer um óleo castanho-pálido. O óleo foi destilado a pressão de 18 kPa (180 milibar). 4-Cloro-5-flúor-6-metilpirimidina destilada na faixa de 100-106°C, nessa pressão.

Etapa 3

[0074] A uma solução de cloreto de N-isopropil-N-metilenopropan- 2-amínio (13,3 g, 88,7 mmols) em acetonitrila (55 mL) foi adicionado 4- cloro-5-flúor-6-metilpirimidina (10,0 g, 68,2 mmols). O balão de reação foi purgado com argônio e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 horas com agitação, em seguida, arrefecida a temperatura ambiente. Água (130 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com dicloro- metano (140 mL). A fase orgânica foi lavada com KHSO4 aquoso a 10% (400 mL) e secada sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e evaporada em vácuo a pressão de 30 kPa (300 mbar) e 35°C . Foi adicionado terc-butilcatecol (30 mg, 0,2% em peso, com base na massa do material bruto). Solvente residual foi removido sob vácuo a 50°C e o produto bruto foi em seguida destilado à pressão de 0,5 kPa (5 mbar) e 50°C (banho de óleo). Adicionou-se t erc-butilcatecol (0,1% em peso) a 4-cloro-5-flúor-6-vinilpirimidina destilada (7,9 g, 73%) a qual foi obti- da como um óleo ligeiramente amarelo. Preparação 4 - 5- Flúor-4-vinilpirimidina

[0075] 4-Bromo-5-fluorpirimidina (5 g) foi reagida com viniltrifluor- borato de potássio (1,05 equivalentes) na presença de (PPh3)2PdCl2 (0,02 equivalente), PPh3 (0,02 equivalente) e CS2CO3 (3 equivalentes) em uma mistura de metil tetra-hidrofurano (85 ml) e água (8,5 ml). A reação foi aquecida a 75°C por aproximadamente 5,5 horas. A mistura reacional foi então diluída com éter metil-terc-butílico (50 ml), seguida por extração aquosa. O produto bruto foi purificado por meio de destilação a 17 kPa (170 mbar) (90-110°C). O produto foi obtido como um óleo incolor (1,44 g, 41% de rendimento).

[0076] Espectro de massa (modo positivo): m/z 124,0 (M+). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,98 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,70 (m, 1H), 5,82 (d, 1H). RMN de 19F(282 MHz, CDCI3): 138,60 (s). Preparação 5 - 2-Cloro-5-flúor-4-vinilpirimidina

[0077] Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluorpirimidina (5,0 g, 30,0 mmols, 1,0 equivalente), tributil(vinil)estanho (10,4 g, 33,0 mmols, 1,1 equivalente) em diclorometano (50 mL) foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio durante 10 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,53 g, 0,75 mmol, 0,025 equivalente) foi adicionado. A mistura resultante foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio por um adicional de 15 minutos e aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura reacional foi arrefecida a temperatura ambiente e esfriada rapidamente com uma solução de fluoreto de potássio aquoso (2 M, 75 mL, 5 equivalentes). A mistura resultante foi deixada agitar-se por duas horas e filtrada por meio de Celite®. O filtrado foi derramado em um funil de separação e separado. A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura saturada (20 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida a 20°C. O produto bruto resultante foi purificado e m uma coluna de AnaLogix® (SF40-115 g). O gradiente utilizado para a purificação foi pentano isocrático em 10 minutos, seguido por uma rampa de 20 minutos para éter dietílico a 5% em pentano. As frações puras foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida a 20°C para fornecer 2-cloro-5-flúor-4-vinilpirimidina como um óleo (3,65 g, 77% de rendimento).

Claims

1. Processo para preparação de um composto de fórmula

em que: X1 e Y1 são ambos H ou um de X1 e Y1 é H e o outro é cloro; Caracterizado pelo fato de ser por meio da reação de um composto de fórmula:

com um composto de fórmula:

em que X1 e Y1 são como definidos acima, na presença de um catalisador de cobre, um ligante de fosfina quiral e um agente redutor; em que a reação é realizada na presença de um solvente orgânico que é um álcool.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é um álcool terciário.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2; caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é 2-metil-2-butanol.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X1 é cloro e Y1 é H.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o catalisador é um catalisador de cobre(I).

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o catalisador é solvato de CuF(PPh3)3 metanol ou solvato de CuF(PPh3)3 etanol.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ligante é (S)-1- {(Sp)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis- (trifluormetil)fenil]fosfina.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é fenilsilano.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a temperatura da reação é de -9°C.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o produto é voriconazol ou o produto é adicionalmente transformado em uma ou mais etapas para proporcionar voriconazol.

11. Composto, caracterizado pelo fato de que é: 4-cloro-5-flúor-6-vinilpirimidina; 5-flúor-4-vinilpirimidina; ou 2-cloro-5-flúor-4-vinilpirimidina.