KR20150055009A - 보리코나졸 및 그의 유사체의 제조 방법 - Google Patents

보리코나졸 및 그의 유사체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 XIII의 화합물을 전이 금속 촉매, 상기 촉매와 함께 사용하기에 적합한 리간드, 및 환원제의 존재 하에 하기 화학식 XIV 또는 XV의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 XI 또는 XII의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 신규 중간체를 제공한다.
<화학식 XI>
Figure pct00047

<화학식 XII>
Figure pct00048

<화학식 XIII>
Figure pct00049

<화학식 XIV>
Figure pct00050

<화학식 XV>
Figure pct00051

상기 식에서 X, Y, Z, A, B 및 E는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

보리코나졸 및 그의 유사체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF VORICONAZOLE AND ANALOGUES THEREOF}
본 발명은 항진균 약물 보리코나졸 및 그의 유사체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
공개된 유럽 특허 출원 EP 0 357 241 A1은 하기 화학식의 항진균 트리아졸 및 그의 제약상 허용되는 염을 개시하고 있다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서 R은 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R1은 C1-C4 알킬이고; R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고; 고리 탄소 원자에 의해 인접한 탄소 원자에 부착된 Het는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택되고, 상기 Het는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1-C4 알카노일) 또는 -NHCO2(C1-C4 알킬)에 의해 임의로 치환된다. 상기 화합물은 (a) 하기 화학식의 화합물을 강염기로 탈양성자화하고,
<화학식 II>
Figure pct00002
이를 하기 화학식의 케톤과 반응시킴으로써
<화학식 III>
Figure pct00003
또는 (b) 하기 화학식의 에폭시드
<화학식 IV>
Figure pct00004
또는 하기 화학식의 이탈기 Y를 보유하는 화합물을 트리아졸과 반응시킴으로써
<화학식 V>
Figure pct00005
제조될 수 있는 것으로 개시되어 있다.
공개된 유럽 특허 출원 EP 0 440 372 A1은 하기 화학식을 갖는 살진균 트리아졸의 군을 개시하고 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00006
상기 식에서 R은 할로, -CF3 및 -OCF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고; R1은 C1-C4 알킬이고; R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고; X는 CH 또는 N이고; Y는 F 또는 Cl이다. 상기 화합물은 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기재된 동일한 경로에 의해 제조될 수 있는 것으로 개시되어 있다. 추가의 경로가 제안되며, 여기서 1 또는 2개의 환원가능한 기 Z2 및 Z3 (예를 들어, 클로로 기)을 보유하는 하기 화학식의 화합물은, 예를 들어 가수소분해에 의해 환원된다.
<화학식 VII>
Figure pct00007
EP 0 440 372 A1에 개시된 구체적 화합물 중 하나는 하기 화학식의 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올이다.
<화학식 VIII>
Figure pct00008
(실시예 7-9 참조). 이 화합물은 총칭적으로 보리코나졸로서 공지되어 있고, 진균 감염의 치료를 위해 상표명 VFEND® 하에 상품화되었다.
국제 특허 공개 WO-1997/06160 A1은 하기 화학식의 화합물의 제조 방법을 개시하고 있다.
<화학식 IX>
Figure pct00009
상기 식에서 R은 할로 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R1은 C1-C6 알킬이고; Het는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 옥소, 벤질 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리미디닐이고; 여기서 화학식 III의 화합물 (상기 참조)을 아연, 아이오딘 및/또는 루이스 산의 존재 하에 하기 화학식의 화합물과 반응시킨다:
<화학식 X>
Figure pct00010
상기 식에서 X는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 반응은 또한 Het 상의 1 또는 2개의 추가의 클로로 또는 브로모 원자를 사용하여 수행될 수 있으며, 상기 원자는 후속적으로 환원 (예를 들어, 가수소분해)에 의해 제거된다.
보리코나졸은 단일 (2R,3S) 입체이성질체이고, 따라서 상대 및 절대 입체화학 둘 다의 조절은 그의 제조를 위해 디자인된 임의의 합성 방법에서의 중요한 목표이다. 상기 기재된 방법은 2개의 인접한 입체중심의 구성에서의 상대 입체화학 조절의 다양한 정도를 부여할 수 있지만, 어떠한 것도 임의의 종류의 절대 입체조절을 부여할 수 없다. 따라서, 예를 들어 공개된 유럽 특허 출원 EP 0 440 372 A1의 실시예 7에서, 보리코나졸은 순수한 (2R,3S) 거울상이성질체를 제공하기 위해 1R-(-)-10-캄포르술폰산을 사용하여 분해된 라세미체로서 제조된다. 2개의 키랄 중심의 상대 및 절대 입체화학 둘 다를 조절하고 (2R,3S) 입체이성질체를 직접적으로 제공하는, 보리코나졸의 제조 방법을 제공하는 것이 유리할 수 있었다. 그러나 EP 0 440 372 A1에 기재된 레포르마츠키(Reformatsky) 방법의 절대 입체화학을 키랄 리간드의 첨가에 의해 조절하기 위한 시도는 성공적이지 못하였다.
케톤에의 특정의 구리-기재 친핵체의 첨가는 키랄 리간드를 이용함으로써 거울상선택적 방식으로 진행되도록 할 수 있는 것으로 문헌에 보고되었다. 따라서, 예를 들어 구리 친핵체는 α,β-불포화 케톤, 에스테르 및 티오에스테르로부터 생성되고, 거울상선택적으로 알데히드 및 케톤에 첨가되었다 (Tetrahedron Letters, 2012, 53, 4199-4201; Chem. Asian J., 2010, 5, 478; Chem. Commun., 2008, 4309-4311; J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(9), 2747; J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 14378-14379; Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 6143-6147; Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 5971-5978; Org. Letters, 2006, 8(26), 6059-6062); Org. Letters, 2006, 8(26), 5943-5946; Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 1292-1297; Synlett., 2009, 8, 1299-1302; Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1403-1407). 케톤에의 알렌으로부터 생성된 구리 친핵체의 거울상선택적 첨가가 또한 증명되었다 (J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 14440-14441; Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1403-1407). 보다 최근에는, 특정 비닐 헤테로방향족 화합물로부터의 구리 친핵체의 생성 및 다양한 케톤에의 그의 첨가가 보고되었다 (J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8428). 그러나, 이들 참고문헌 중 어떠한 것도, 4-비닐 피리미딘으로부터의 구리 친핵체의 생성 및 케톤에의 그의 거울상선택적 첨가를 개시하고 있지 않다. 또한 이들은 메틸 기 상에 치환기를 보유하는 페닐 메틸 케톤에의 어떠한 구리 친핵체의 첨가도 개시하고 있지 않다.
본 발명은 하기 화학식 XIII의 화합물을 전이 금속 촉매, 상기 촉매와 함께 사용하기에 적합한 리간드, 및 환원제의 존재 하에 하기 화학식 XIV 또는 XV의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 XI 또는 XII의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 XI>
Figure pct00011
<화학식 XII>
Figure pct00012
상기 식에서,
X는 H, 할로, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -Si(R3)3 [여기서 R3은, 독립적으로 각 경우에, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6 알킬)임], -O(C1-C6 알킬), -O-아릴, -S(C1-C6 알킬), -OSO2(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 -S-아릴이고;
Y는 H, 할로, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -Si(R3)3 [여기서 R3은 상기 정의된 바와 같음], -O(C1-C6 알킬), -O-아릴, -S(C1-C6 알킬), -OSO2(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 -S-아릴이고;
Z는 임의로 치환된 헤테로아릴, -Si(R3)3 (여기서 R3은 상기 정의된 바와 같음), -OH, 보호된 히드록실 기, 할로, 니트로, 시아노, -SH, 보호된 티오 기, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
A는 O, S 또는 NH이고;
B는 1개 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐이고;
E는 할로 원자이고;
<화학식 XIII>
Figure pct00013
상기 식에서 Z 및 B는 상기 정의된 바와 같고;
<화학식 XIV>
Figure pct00014
<화학식 XV>
Figure pct00015
각각, 상기 식에서 X, Y, A 및 E는 상기 정의된 바와 같다.
이러한 종류의 반응은 통상적으로 환원성 알돌 축합으로서 기재된다. 4-비닐피리미딘으로부터의 전이 금속 친핵체의 생성, 및 치환된 아세토페논에의 그의 첨가는 전례가 없다.
수득된 상대 입체화학은 상기 화학식 XI 및 XII에 제시된다. 비키랄 리간드가 사용되는 경우에, 이 때 생성물은 라세미일 것이다. 반면, 키랄 리간드가 사용되는 경우에, 반응은 거울상선택적으로 진행된다.
Z가 헤테로아릴 기인 경우에, 이는 바람직하게는 (i) 1-3개의 N 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 (ii) (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자, 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클이다. 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자 (모든 경우에) 또는 적절한 원자가에 따라 고리 질소 원자를 통해 부착될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기는 고리 탄소 원자 (모든 경우에) 또는 적절한 원자가에 따라 고리 질소 원자 (치환기가 탄소 원자를 통해 연결되는 경우에) 상에 위치할 수 있다. 헤테로아릴의 구체적 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 가능한 치환기는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -NO2, -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -SO(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬), -OCO(C1-C6 알킬), -COO(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)CO(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)CON(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)COO(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)을 포함한다.
Z가 보호된 히드록시 또는 티오 기인 경우에, 적합한 보호기는 통상의 일반적인 지식으로부터 통상의 기술자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry' by Wuts and Greene (Wiley-Blackwell)]을 참조한다. 바람직한 보호기는 트리알킬실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴, 및 아릴메틸 기, 예컨대 벤질이다.
아릴은 페닐 또는 나프틸을 의미하며, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -NO2, -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -SO(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬), -OCO(C1-C6 알킬), -COO(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)CO(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)CON(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)COO(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 선형 또는 분지형일 수 있는 화학식 CnH2n+1의 비-시클릭, 포화 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀 및 헥실을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 연결된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 (CH3-O-), 에톡시 (CH3CH2-O-)를 의미한다.
알킬 및 다양한 다른 탄화수소-함유 모이어티의 탄소 원자 함량은 모이어티 내의 탄소 원자의 하한 및 상한 개수를 지정하는 접두어로 나타내며, 즉, 접두어 Ci-Cj는 정수 "i" 내지 정수 "j"개의 탄소 원자의 모이어티를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬을 지칭한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
바람직하게는, Z는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 클로로이다.
가장 바람직하게는, Z는 1,2,4-트리아졸-1-일이다.
바람직하게는, X는 클로로이고, Y는 H이다.
바람직하게는, B는 2,4-디플루오로페닐이다.
바람직하게는, E는 플루오로이다.
하나의 특히 바람직한 실시양태에서, Z는 1,2,4-트리아졸-1-일이고; X는 클로로이고; Y는 H이고; B는 2,4-디플루오로페닐이고, E는 플루오로이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 XVII의 화합물을 구리 촉매, 키랄 포스핀 리간드 및 환원제의 존재 하에 하기 화학식 XVIII의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 XVI의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 XVI>
Figure pct00016
상기 식에서 X1 및 Y1은 둘 다 H이거나, 또는 X1 및 Y1 중 하나는 H이고 다른 것은 클로로이고;
<화학식 XVII>
Figure pct00017
<화학식 XVIII>
Figure pct00018
상기 식에서 X1 및 Y1은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 반응은 -30℃ 내지 +80℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 -12℃ 내지 0℃의 온도에서 수행된다. 약 -9℃의 온도가 최적이다.
반응은 유기 용매의 존재 하에 수행된다. 알콜이 바람직하다. 3급 알콜이 가장 바람직하고, 2-메틸-2-부탄올이 최적 용매이다. 적합한 용매의 예는 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이소프로필아세테이트, 에틸아세테이트, n-부틸아세테이트, 톨루엔, 테트랄린, n-부탄올, tert-부탄올, 벤질 알콜, 1-펜탄올, 3-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 4-헵탄올, 1-노난올, 1-메틸시클로헥산올, 2-메틸-1-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-3-펜탄올, 1,2-프로판디올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 아니솔, n-부톡시에탄올, 디클로로메탄, 트리부틸아민, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸술폭시드 및 디옥산을 포함한다.
임의로, 반응은 최대 10 당량의 물 (한계 반응물을 기준으로 함)의 존재 하에 수행될 수 있다.
적합한 전이 금속 촉매는 통상의 일반적인 지식으로부터 통상의 기술자에게 익히 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(51), 12202-12203] 참조). 전이 금속 촉매는 바람직하게는 팔라듐 촉매 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Lett., 1998, 39, 5237-5238] 참조), 코발트 촉매 (예를 들어, 문헌 [Chem., Lett., 1989, 2005-2008] 참조), 니켈 촉매 (예를 들어, 문헌 [Org. Lett., 2007, 9(3), 537-540] 참조), 이리듐 촉매 (예를 들어, 문헌 [Org, Lett., 2001, 12(3), 1829-1831] 참조), 인듐 촉매 (예를 들어, 문헌 [Adv. Synth.Catal., 2002, 344, 283-287; Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 711-714] 참조), 로듐 촉매 (예를 들어, 문헌 [Eur. J. Org. Chem., 2006, 5594-5600] 참조) 또는 구리 촉매, 가장 바람직하게는 구리 촉매이다.
바람직한 구리 촉매는 안정한 구리(I) 또는 구리(II) 염이다. 구리(II) 염이 사용되는 경우에, 소듐 tert-부톡시드가 반응 혼합물에 첨가되어야만 한다. 일반적으로, 구리(I) 염, 특히 CuF(PPh3)3.MeOH (CuF(PPh3)3.메탄올 용매화물), CuF(PPh3)3.EtOH (CuF(PPh3)3.에탄올 용매화물) 및 CuOtBu이 바람직하다. 적합한 구리(II) 염의 예는 CuCl2 및 Cu(OCOCH3)2를 포함한다. CuF(PPh3)3의 메탄올 및 에탄올 용매화물은 전형적으로 1 내지 2 몰 당량의 용매를 함유하고, 상업적으로 입수가능하다. CuOtBu의 제조 및 용도에 대해서는, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 658, 및 Angew Chemie, 2008, 47, 9961]을 참조한다.
최적 구리 촉매는 CuF(PPh3)3의 용매화물, 예컨대 CuF(PPh3)3.메탄올 용매화물 또는 CuF(PPh3)3.에탄올 용매화물, 특히 CuF(PPh3)3.메탄올 용매화물이다.
0.1 mol% 내지 2.5 mol%의 촉매 담지량 (한계 반응물에 대해)이 바람직하다. 특히 바람직한 담지량은 0.1 mol% 내지 0.5 mol%이다. 최적 담지량은 0.1 mol% 내지 0.2 mol%이다.
선택된 전이 금속 촉매와 함께 사용하기에 적합한 리간드는 통상의 일반적인 지식에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Heterobidentate and Monodentate Phosphine Ligands for Asymmetric Catalysis by Suzanna Christine Milheiro, Yale University, 2011, 또는 Phosphorus(III) Ligands in Homogeneous Catalysis: Design and Synthesis edited by Kamer and van Leeuwen, Wiley 2012] 참조). BINAP와 같은 비키랄 리간드의 사용은 라세미 생성물의 합성으로 이어질 것이다. 반면, 키랄 리간드의 사용은 거울상선택적 합성으로 이어질 것이다. 바람직한 리간드는 포스핀 리간드이다. 키랄 포스핀 리간드가 가장 바람직하다.
구리 촉매와 함께 사용하기에 적합한 대부분의 키랄 포스핀 리간드는 반응에서 탁월한 결과를 제공한다. 적합한 키랄 리간드의 구체적 예는 하기를 포함한다: (R)-1-[(SP)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀; (R)-1-[(SP)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀; (R)-1-[(SP)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐에틸]디페닐포스핀; (R)-1-[(SP)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디(3,5-크실릴)포스핀; (R)-1-{(SP)-2-[비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스피노]페로세닐}에틸디시클로헥실포스핀; (R)-1-{(SP)-2-[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]페로세닐}에틸디시클로헥실포스핀; (R)-1-{(SP)-2-[비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스피노]페로세닐}에틸디(3,5-크실릴)포스핀; (R)-1-[(SP)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀; (R)-1-{(SP)-2-[비스[4-(트리플루오로메틸)페닐]포스피노]페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀; (R)-1-[(SP)-2-[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀; (R)-1-{(SP)-2-[디(2-푸릴)포스피노]페로세닐}에틸디(3,5-크실릴)포스핀; (R)-1-{(SP)-2-[디(2-푸릴)포스피노]페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀; (R)-1-{(SP)-2-[디(1-나프틸)포스피노]페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀; (R)-1-{(SP)-2-[디(1-나프틸)포스피노]페로세닐}에틸디(3,5-크실릴)포스핀; (R)-1-{(SP)-2-[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]페로세닐}-에틸디(3,5-크실릴)포스핀; (R)-1-{(SP)-2-[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]페로세닐}-에틸비스(2-메틸페닐)포스핀; (R)-1-{(SP)-2-[디(2-푸릴)포스피노]페로세닐}에틸비스(2-메틸페닐)포스핀; (R)-1-[(SP)-2-(디-tert-부틸포스피노)페로세닐]에틸디페닐포스핀; (R)-1-[(SP)-2-(디-tert-부틸포스피노)페로세닐]에틸비스(2-메틸페닐)포스핀; (R)-(+)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀); (R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스핀; (SP,S'P)-1,1'-비스[(R)-α-(디메틸아미노)벤질]-2,2'-비스(디페닐포스피노)페로센; (SP,S'P)-1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)-2,2'-비스[(R)-α-(디메틸아미노)벤질]페로센; (SP,S'P)-1,1'-비스{비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스피노}-2,2'-비스[(R)-α-(디메틸아미노)벤질]페로센; (SP,S'P)-1,1'-비스[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]-2,2'-비스[(R)-α-(디메틸아미노)벤질]페로센; (SP,S'P)-1,1'-비스[(R)-α-(디메틸아미노)벤질]-2,2'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]페로센; (SP,S'P)-1,1'-비스[비스(2-메틸페닐)포스피노]-2,2'-비스[(R)-α-(디메틸아미노)벤질]페로센; (RP)-1-[(R)-α-(디메틸아미노)-2-(디페닐포스피노)벤질]-2-디페닐포스피노페로센; (RP)-1-디시클로헥실포스피노-2-[(R)-α-(디메틸아미노)-2-(디시클로헥실포스피노)벤질]페로센; (R)-1-{(RP)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸비스[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]포스핀; (R)-1-{(RP)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸디페닐포스핀; (R)-1-{(RP)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸디시클로헥실포스핀; (R)-1-{(RP)-2-[2-[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]페닐]페로세닐}에틸비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스핀; (R)-1-{(RP)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸디(3,5-크실릴)포스핀; (R)-1-{(RP)-2-[2-(디시클로헥실포스피노)페닐]페로세닐}에틸비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스핀; (R)-1-{(RP)-2-[2-[디(3,5-크실릴)포스피노]페닐]페로세닐}에틸디(3,5-크실릴)포스핀; (R)-1-{(RP)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸디(2-노르보르닐)포스핀; (1R,1'R,2S,2'S)-2,2'-디-tert-부틸-2,3,2',3'-테트라히드로-1H,1'H-(1,1')비이소포스핀돌릴; (1S,1S',2R,2R')-1,1'-디-tert-부틸-(2,2')-디포스포란; (+)-1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노]벤젠; [N-[(1R,2R)-2-(아미노-κN)-1,2-(2R,3R)-(-)-2,3-비스(디페닐포스피노)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔; (R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실릴)포스피노)-3,3'-비피리딘; (S)-(+)-(3,5-디옥사-4-포스파시클로헵타[2,1-a:3,4-a']디나프탈렌-4-일)피페리딘; (R)-2,2-비나프톨릴-(S,S)-디(1-페닐에틸)아미노일포스핀; (-)-1,2-비스[(2R,5R)-2,5-디메틸포스폴라노]벤젠; (-)-1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노]에탄; (R)-(+)-5,5'-디클로로-2,2'-비스(디페닐포스피노)-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐; (R)-(+)-(1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀).
바람직한 키랄 포스핀 리간드는 (S)-1-{(SP)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸비스[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]포스핀이다.
포스핀 리간드 이외에, 다른 중요한 리간드는 N-헤테로시클릭 카르벤 리간드 (특히 구리와 함께 사용하기 위함; 예를 들어, 문헌 [Org. Lett., 2006, 8(26), 6059-6062] 참조), 포스포르아미다이트 및 포스포나이트 리간드 (특히 로듐과 함께 사용하기 위함; 예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 2746-2747 및 Synthesis, 2011, 13, 2011-2013] 참조), 및 비스옥사졸린 (복스) 및 비스옥사졸리닐피리딘 (피복스) 리간드 (특히 이리듐 및 로듐과 함께 사용하기 위함; 예를 들어, 문헌 [Org. Lett., 2001, 12(3), 1829-1831, 및 Tetrahedron, 2008, 64, 9408-9412] 참조)를 포함한다.
사용된 리간드의 양은 사용된 전이 금속 촉매의 양에 대해 적어도 1 몰 당량이어야 한다. 1:1 내지 1:6의 몰 촉매:리간드 비가 바람직하고, 1:2 내지 1:3의 몰비가 특히 바람직하다.
환원제는 전이 금속 히드라이드 (예를 들어, 구리(I)히드라이드)를 계내 생성할 수 있어야 한다. 바람직한 환원제는 실란, 예컨대 페닐실란, 디메틸페닐실란, 트리에톡시실란, 테트라메틸디실록산, 디페닐실란 또는 폴리메틸히드로실록산이다. 바람직한 실란은 페닐실란이다. 사용될 수 있는 다른 환원제는 피나콜보란을 포함한다. 바람직하게는, 사용된 환원제의 양은 한계 반응물을 기준으로 하여 0.5 내지 3 당량이다.
반응은 모든 경우에 부분입체이성질체선택적이며, 화학식 XI 및 XII에 예시된 바와 같이, 2개의 키랄 중심에서의 상대 입체화학을 주로 제공한다. 전형적으로, 86% 초과의 이러한 부분입체이성질체가 형성된다 (76% 이상의 부분입체이성질체 과잉률). 키랄 리간드가 사용되는 경우에, 생성물은 주로 단일 입체이성질체로서 수득된다. 50% 초과의 거울상이성질체 과잉률이 통상적으로 달성되며, 90% 초과의 거울상이성질체 과잉률은 비통상적이지는 않다.
X1 및 Y1이 둘 다 H인 화학식 XVI의 화합물이 제조되는 경우에, 반응의 생성물은 보리코나졸이다. X1 및 Y1 중 하나가 클로로인 경우에, 생성물은 환원에 의해, 예를 들어 EP 0 440 372 A1에 기재된 가수소분해 절차에 의해 보리코나졸로 용이하게 전환될 수 있다. 이러한 수소화는 바람직하게는 20℃ 내지 80℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 40℃ 내지 70℃의 온도에서, 예를 들어 약 40℃에서 실행된다. 바람직한 촉매는 탄소상 팔라듐이다. 수소화는 환원성 알돌 축합으로부터의 조 반응 혼합물 상에서 수행될 수 있지만, 바람직한 실시양태에서, 상기 조 반응 혼합물은 톨루엔과 온화한 수성 산 (예를 들어, 수성 시트르산) 사이에 분배되고, 수성 층은 수소화 전에 버려진다. 수소화 단계에 적합한 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 3-메틸-3-펜탄올 및 2-메틸-2-부탄올을 포함한다.
반응은 다양한 다른 방식으로 실행되어 생성물을 제공할 수 있으며, 이는 간단한 관능기 전환에 의해 보리코나졸로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XIII의 화합물 내의 기 B는 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 2,4-디클로로페닐일 수 있고, 클로로 원자는 치환에 의해 플루오로 원자로 전환될 수 있다. 동등하게, 화학식 XI 또는 XII의 화합물 내의 기 E는 치환에 의해 플루오로로 전환되는 클로로 원자일 수 있다. 이러한 치환은 문헌 [J. Med. Chem., 2011, 54, 8343-8352, 및 Tet, Lett., 2010, 2652-2654]에 기재된 절차에 의해 예시된다. 대안적으로, 화학식 XIII의 화합물 내의 B는 1개 이상의 추가의 클로로 기를 함유하는 2,4-플루오로페닐 기일 수 있으며, 이는 추후에 수소화에 의해 제거될 수 있다.
이들 절차를 사용하여 제조된 조 보리코나졸은, 상응하는 염을 침전시키고 아세트산나트륨과 같은 염기로 염을 후속적으로 중화시키기 위해, 조 생성물의 용액을 산으로 처리함으로써 편리하게 정제될 수 있다. 술폰산의 사용이 바람직하다. 캄포르 술폰산이 특히 바람직하다. 침전 단계에 적합한 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 물, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용매는 톨루엔, 물 및 아세톤의 혼합물이다. 키랄 술폰산 (예를 들어, 캄포르 술폰산)이 사용되는 경우에, 생성물의 거울상이성질체 과잉률은 전형적으로 98-100%의 수준으로 추가로 증진될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 XIV 및 XV의 신규 중간체에 관한 것이다.
<화학식 XIV>
Figure pct00019
<화학식 XV>
Figure pct00020
상기 식에서
X는 H, 할로, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -Si(R3)3 [여기서 R3은, 독립적으로 각 경우에, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6 알킬)임], -O(C1-C6 알킬), -O-아릴, -S(C1-C6 알킬), -OSO2(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 -S-아릴이고;
Y는 H, 할로, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -Si(R3)3 [여기서 R3은 상기 정의된 바와 같음], -O(C1-C6 알킬), -O-아릴, -OSO2(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 -S-아릴이고;
A는 O, S 또는 NH이고;
E는 할로 원자이며;
단 화학식 XIV의 화합물은 5-브로모-4-비닐피리미딘이 아니다.
하기 실시예는 상기 기재된 절차가 실제로 어떻게 구현될 수 있는지를 예시한다.
실시예 1 - 보리코나졸의 제조
Figure pct00021
단계 1
CuF(PPh3)3 메탄올 용매화물 (0.019 g) 및 (S)-1-{(SP)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸비스[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]포스핀 (0.093 g)의 혼합물에 2-메틸-2-부탄올 (16 mL)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지, 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액에 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논 (2.69 g) 및 물 (0.36 g)을 첨가하였다. 이어서, 반응 슬러리를 실온에서 20분 동안 교반한 다음, -9℃로 냉각시켰다.
이어서, -9℃에서 반응 슬러리에 2-메틸-2-부탄올 (4 mL) 중 4-클로로-5-플루오로-6-비닐피리미딘 (1.59 g, 한계 시약) 및 페닐실란 (1.09 g)의 용액을 45분에 걸쳐 첨가하였다. -9℃에서 270분 동안 교반한 후, 어떠한 4-클로로-5-플루오로-6-비닐피리미딘도 HPLC 분석에 의해 관찰가능하지 않은 시점에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 그 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 이어서, 물 (3.98 g)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 톨루엔 (30 mL)을 켄칭된 반응 혼합물에 첨가하여 (2R,3S)-3-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올을 함유하는 2상 혼합물을 수득하였다.
대략 8 mL의 잔류물이 달성될 때까지, 용매를 진공 하에 45-50℃에서 제거하였다. 여기에 추가의 톨루엔 (50 mL)에 이어서, 50 mL 수성 시트르산 (20% w/v)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 층을 20분 동안 분리되도록 하였다. 수성 층을 버리고, 톨루엔 층에 추가의 수성 시트르산 용액 (50 mL, 20% w/v)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 층을 20분 동안 분리되도록 하였다. 다시, 수성 층을 버렸다. 톨루엔 층에 물 (9.5 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 교반하고, 분리되도록 하고 (20분), 분리하였다.
보유된 톨루엔 층에 활성탄 (0.192 g)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 탄소상 팔라듐 촉매 (에보닉(Evonik) E101 NE/W 10% Pd/C, 50% 물 습윤, 0.546 g)에 이어서 아세트산나트륨 (2.06 g) 및 물 (5.97 g)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열한 다음, 반응 용기를 수소 (5 bar)로 가압하였다. 반응 혼합물을 5 bar 수소 하에 40℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 추가 15시간 동안 ~21℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (9.5 mL)으로 희석한 다음, 셀라이트(Celite) ®를 통해 여과하였다. 필터를 물 (1.59 mL) 및 톨루엔 (2 x 100 mL)으로 세척하였다.
조 생성물의 일부를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 키랄 칼럼 크로마토그래피 (키랄셀(Chiralcel) OD-RH 150x4.6mm 칼럼, 30℃, 1 ml/분 유량, 60:40 헵탄:에탄올 용리액, ~600psi 배압)에 의해 분석하였다. 결과는 목적 (2R,3S) 거울상이성질체 대 비목적 (2S,3R) 거울상이성질체의 비가 97:3 (94% 거울상이성질체 과잉률)인 것으로 제시하였다.
유사한 조건 하에, 그러나 리간드 ((RP)-1-[(R)-α-(디메틸아미노)-2-(디페닐포스피노)벤질]-2-디페닐포스피노페로센)를 이용하여, 약 84%의 거울상선택성이 관찰되었다 (이는 대략 70% 거울상이성질체 과잉률에 상응함).
이어서, 2상 혼합물이 10분 동안 분리되도록 한 다음, 수성 층을 버렸다. 이어서, 톨루엔 층을 물 (10 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 ~45 mL로 농축시켰다. 톨루엔 용액 (보리코나졸 API - (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 함유)을 45℃로 가열한 다음, 아세톤 (40 mL) 중 캄포르 술폰산 (CSA) (1.40 g)의 용액으로 60분에 걸쳐 처리하였다. 이어서, 생성된 용액을 60분에 걸쳐 5℃로 냉각시킨 다음, 추가로 120분 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 단리시키고, 톨루엔 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 감압 하에 18시간 동안 건조시켜 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 ((1R,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트 (2.52 g, 피리미딘 출발 물질을 기준으로 하여 43%)를 수득하였다.
건조된 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 ((1R,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트 (2.52 g)에 EtOH/아세톤 용액 (3:1 비, 22 mL)을 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 50℃로 30분 동안 가열한 다음, 5℃로 60분 동안 냉각시켰다. 이어서, 고체를 단리시키고, 감압 하에 40℃에서 24시간 동안 건조시켜 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 ((1R,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트를 백색 고체 (2.39 g, 피리미딘 출발 물질을 기준으로 하여 41.0% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00022
단계 2
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 ((1R,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트 (2.125 g)에 EtOH (3.8 mL) 및 물 (3.8 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 32.5℃로 가열하여, 거의 무색의 용액을 생성하였다. 이어서, 이 용액을 소량의 분취액 (1 mL)으로 물 (4.1 mL) 중 아세트산나트륨 (0.30 g)의 냉각 (0℃) 용액에 45분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 생성된 슬러리에 EtOH (0.45 mL) 및 물 (0.45 mL)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2℃에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 물 (4.5 mL)을 서서히 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 2℃에서 13.5시간 동안 교반한 다음, 고체를 단리시키고, 0-5℃에서 물 (6.4 mL) 중에 2회 재슬러리화하였다. 이어서, 단리된 고체를 감압에서의 45℃에서 ~48시간 동안 건조시켜 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올을 백색 고체 (0.969 g, 76% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 2 - 보리코나졸의 제조
Figure pct00024
CuF(PPh3)3 메탄올 용매화물 (0.0038 g) 및 (S)-1-{(SP)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸비스[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]포스핀 (0.0187 g)의 혼합물에 3-메틸-3-펜탄올 (0.5 mL)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지, 혼합물을 아르곤의 분위기 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 3-메틸-3-펜탄올 (2 mL) 중 5-플루오로-4-비닐피리미딘 (0.050 g, 한계 시약) 및 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논 (0.0899 g)을 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 이 혼합물에 3-메틸-3-펜탄올 (0.5 mL) 중 페닐실란 (0.0436 g)의 용액을 약 30분에 걸쳐 첨가하였다.
5-플루오로-4-비닐피리미딘의 완전한 소모가 HPLC에 의해 관찰될 때까지, 반응 혼합물을 0℃에서 21시간 동안 교반되도록 하였다. 분석된 반응 혼합물은 목적 생성물 ((2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올)을 대략 40% 수율 (피리미딘 출발 물질을 기준으로 함)로 함유하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 3 - 보리코나졸의 제조
구리 촉매로서 CuF(PPh3)3.MeOH, 키랄 포스핀 리간드로서 (S)-1-{(SP)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸비스[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]포스핀 및 용매로서 2-메틸-2-부탄올을 사용하여 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 보리코나졸을 70% 거울상이성질체 과잉률로 수득하였다.
유사한 조건을 사용하여, 그러나 키랄 포스핀 리간드로서 ((RP)-1-[(R)-α-(디메틸아미노)-2-(디페닐포스피노)벤질]-2-디페닐포스피노페로센)을 사용하여 50%의 거울상이성질체 과잉률을 달성하였다.
실시예 4 - 보리코나졸 전구체의 제조
Figure pct00025
CuF(PPh3)3 메탄올 용매화물 (0.0029 g) 및 (RP)-1-[(R)-α-(디메틸아미노)-2-(디페닐포스피노)벤질]-2-디페닐포스피노페로센 (0.0108 g)의 혼합물에 n-부틸 아세테이트 (1 mL)를 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지, 혼합물을 아르곤의 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, n-부틸 아세테이트 (1 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-4-비닐피리미딘 (0.050 g, 한계 시약) 및 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논 (0.074 g)을 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 이 혼합물에 n-부틸 아세테이트 (0.25 mL) 중 페닐실란 (0.034 g)의 용액을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다.
2-클로로-5-플루오로-4-비닐피리미딘의 완전한 소모가 관찰될 때까지, 반응 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였고, 이는 목적 생성물 ((2R,3S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올)을 대략 5% 수율로 함유하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 5 - 보리코나졸 중간체의 제조
Figure pct00026
아르곤 하에 CuF(PPh3)3 메탄올 용매화물 (0.0094 g) 및 (RP)-1-[(R)-α-(디메틸아미노)-2-(디페닐포스피노)벤질]-2-디페닐포스피노페로센 (0.0068 g)에 테트라히드로푸란 (1 mL)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지, 혼합물을 20℃ (아르곤 하에)에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 -20℃로 냉각시키고, 페닐 실란 (0.027 g)을 첨가하였다. 10분 후, 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 4-클로로-5-플루오로-6-비닐피리미딘 (0.180 g) 및 2-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)에타논 (0.095 g)의 용액을 대략 5분에 걸쳐 첨가하였다. 비닐 피리미딘의 완전한 소모가 HPLC 분석에 의해 관찰될 때까지, 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 염화암모늄 (1 M, 3 mL)에 이어서, 메틸 tert-부틸 에테르 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 잔류물로 건조시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의한 정제를 수행하여 (2R,3S)-1-클로로-3-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)부탄-2-올 (0.259 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00027
생성물의 키랄 HPLC 분석 (1 ml/분에서 95:5 헥산:IPA를 사용한 키랄셀-OJ-H)은 환원성 알돌 반응에서 ~95.7%의 거울상선택성 (~91% e.e)을 증명하였다.
실시예 6 - 보리코나졸 중간체의 제조
Figure pct00028
CuF(PPh3)3 메탄올 용매화물 (0.137 g) 및 (RP)-1-[(R)-α-(디메틸아미노)-2-(디페닐포스피노)벤질]-2-디페닐포스피노페로센 (0.100 g)에 테트라히드로푸란 (14 mL)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지, 혼합물을 0-5℃ (아르곤 하에)에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 페닐 실란 (0.789 g)을 첨가하였다. 10분 후, 테트라히드로푸란 (22 mL) 중 5-플루오로-4-비닐피리미딘 (0.903 g) 및 2-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)에타논 (1.68 g)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 어떠한 추가의 5-플루오로-4-비닐피리미딘도 HPLC에 의해 관찰가능하지 않은 시점 후, 반응 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 염화암모늄 (1 M, 15 mL)에 이어서 메틸 tert-부틸 에테르 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 잔류물로 건조시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 5-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리함)에 의한 정제를 수행하여 (2R,3S)-1-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)부탄-2-올을 백색 고체 (1.70 g, 74% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00029
(2R,3S)-1-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)부탄-2-올 생성물의 키랄 HPLC 분석 (1 mL/분 & 25℃에서 60:40 아세토니트릴:물 비 용리액을 사용한 셀룰로스-1 칼럼)은 환원성 알돌 반응에서 ~93.2%의 거울상선택성 (~86% 거울상이성질체 과잉률)을 증명하였다.
하기 제조예는 비닐 헤테로아릴 출발 물질이 어떻게 제조될 수 있는지를 제시한다.
제조예 1 - 4-클로로-5-플루오로-6-비닐 피리미딘
Figure pct00030
디클로로메탄 (50 mL) 중 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (5.0 g, 30.0 mmol, 1.0 당량) 및 트리부틸(비닐)주석 (10.4 g, 33.0 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 질소의 스트림으로 10분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 (0.53 g, 0.75 mmol, 0.025 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소의 스트림으로 추가로 15분 동안 탈기시키고, 환류 하에 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 플루오린화칼륨 용액 (2 M, 75 mL, 5 당량)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 분리 깔때기에 붓고, 분리하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 20℃에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 아날로직스(AnaLogix)® (SF40-115g) 칼럼 상에서 정제하였다. 정제를 위해 이용된 구배는 10분 등용매 펜탄에 이어서, 펜탄 중 5% 디에틸 에테르로의 20분 램프였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 20℃에서 농축시켜 4-클로로-5-플루오로-6-비닐피리미딘 (3.0 g, 63% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00031
제조예 2 - 4-클로로-5-플루오로-6-비닐 피리미딘, 대안적 경로
Figure pct00032
4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (6g, 36.0mmol)을 물/메틸 테트라히드로푸란 중 포타슘 비닐 트리플루오로보레이트 (1.60g, 37.8mmol, 1.05당량) 및 탄산세슘 (17.58g, 1.5당량)과 반응시켰다. 반응물을 아르곤 하에 Pd(PPh3)2Cl2 (504mg,0.02당량) 및 PPh3 (189mg, 0.02당량)으로 처리하였다. 반응물을 환류 하에 가열하고, 20시간 동안 환류 하에 유지하였다. 반응물을 추가의 물 및 tert-부틸 메틸 에테르의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 대기중에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피, 헥산 중 12-100% 디클로로메탄에 의해 정제하였다. 합한 분획을 분별 증류에 의해 농축시켜 4.1 g (71% 수율)의 생성물을 미황색 오일로서 수득하였다.
제조예 3 - 4-클로로-5-플루오로-6-비닐 피리미딘, 대안적 경로
Figure pct00033
단계 1
얼음/메탄올 냉각 조를 사용하여 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 소듐 메톡시드 (151.6 g, 2.81 mol)를 메탄올 (1.75 L)에 조금씩 첨가하였다. 포름아미딘 아세테이트 (146.12 g, 1.40 mol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음, 에틸 플루오로아세토아세테이트 (218.3 g, 1.47 mol)를 냉각 하에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산 (252.8 g, 4.21 mol)을 혼합물에 5분에 걸쳐 첨가한 다음, 용매를 증발시켰다. 이어서, 톨루엔 (400 mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 다시 증발하여 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (808 mL)를 생성된 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 40℃로 15분 동안 가온하였다. 불용성 물질을 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 153 mL)로 세척하였다.
여과물을 증발시키고, 생성된 슬러리는 정치 시에 고화하기 시작하였다. 디에틸 에테르 (400mL)를 첨가하고, 고체 덩어리를 해체하였다. 실온에서 4시간 후, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르 (2 x 150 mL)로 세척하였다. 따뜻한 오븐에서 밤새 건조시킨 후, 4-히드록시-5-플루오로-6-비닐피리미딘을 왁스 고체, 264.6 g (147%)로서 수득하였다. 양성자 NMR은 목적 생성물이 0.86 몰 당량의 아세트산나트륨 (아세트산나트륨에 대해 조정된 수율 = 94.9%)을 함유하는 것으로 제시하였다.
단계 2
빙조 냉각 하에 40℃에서 온도를 유지하면서, 4-히드록시-5-플루오로-6-비닐피리미딘 (954.2 g, 단계 1의 조 생성물, 4.80 mol)을 옥시염화인 (1622 mL, 986 g, 6.43 mol, 1.7 vol)에 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 냉각을 제거하고, 온도를 50℃로 상승시켰다. 반응물을 50℃에서 15분 동안 유지한 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 동안, 모든 고체를 용해시켜 갈색 용액을 수득하였다.
얼음/메탄올 냉각 하에 20℃에서 온도를 유지하고 첨가의 속도를 조절함으로써, 생성된 용액을 격렬한 교반 하에 90분에 걸쳐 물 (7.35 L)에 적가하였다. 반응물을 20℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 용액이 포화될 때까지, 염 (NaCl)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3.63 L에 이어서 6 x 1.8 L)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 (363 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 오일을 180 밀리바 압력에서 증류시켰다. 4-클로로-5-플루오로-6-메틸피리미딘을 이 압력에서 100-106℃의 범위에서 증류시켰다.
단계 3
아세토니트릴 (55 mL) 중 N-이소프로필-N-메틸렌프로판-2-염화아미늄 (13.3 g, 88.7 mmol)의 용액에 4-클로로-5-플루오로-6-메틸피리미딘 (10.0 g, 68.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고, 혼합물을 교반하면서 환류 하에 24시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (130 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (140 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 10% 수성 KHSO4 (400 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공 하에 300 밀리바 압력 및 35℃에서 증발시켰다. tert-부틸카테콜 (30 mg, 0.2 중량%, 조 물질의 질량을 기준으로 함)을 첨가하였다. 잔류 용매를 진공 하에 50℃에서 제거한 다음, 조 생성물을 5 밀리바 압력 및 50℃ (오일 조)에서 증류시켰다. tert-부틸카테콜 (0.1 중량%)을 증류된 4-클로로-5-플루오로-6-비닐 피리미딘 (7.9 g, 73%)에 첨가하고, 이를 미황색 오일로서 수득하였다.
제조예 4 - 5-플루오로-4-비닐피리미딘
Figure pct00034
4-브로모-5-플루오로피리미딘 (5 g)을 메틸 테트라히드로푸란 (85 ml) 및 물 (8.5 ml)의 혼합물 중 (PPh3)2PdCl2 (0.02 당량), PPh3 (0.02 당량), 및 Cs2CO3 (3 당량)의 존재 하에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (1.05 당량)와 반응시켰다. 반응물을 75℃에서 약 5.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (50 ml)로 희석한 다음, 수성 추출하였다. 조 생성물을 170 mbar (90-110℃)에서의 증류에 의해 정제하였다. 생성물을 무색 오일 (1.44 g, 41% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00035
제조예 5 - 2-클로로-5-플루오로-4-비닐피리미딘
Figure pct00036
디클로로메탄 (50 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (5.0 g, 30.0 mmol, 1.0 당량), 트리부틸(비닐)주석 (10.4 g, 33.0 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 질소의 스트림으로 10분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.53 g, 0.75 mmol, 0.025 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소의 스트림으로 추가로 15분 동안 탈기시키고, 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 플루오린화칼륨 용액 (2 M, 75 mL, 5 당량)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 분리 깔때기에 붓고, 분리하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 20℃에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 아날로직스® (SF40-115g) 칼럼 상에서 정제하였다. 정제를 위해 이용된 구배는 10분 등용매 펜탄에 이어서, 펜탄 중 5% 디에틸 에테르로의 20분 램프였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 20℃에서 농축시켜 2-클로로-5-플루오로-4-비닐피리미딘을 오일 (3.65 g, 77% 수율)로서 수득하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 XIII의 화합물을 전이 금속 촉매, 상기 촉매와 함께 사용하기에 적합한 리간드, 및 환원제의 존재 하에 하기 화학식 XIV 또는 XV의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 XI 또는 XII의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 XI>
    Figure pct00037

    <화학식 XII>
    Figure pct00038

    상기 식에서,
    X는 H, 할로, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -Si(R3)3 [여기서 R3은, 독립적으로 각 경우에, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6 알킬)임], -O(C1-C6 알킬), -O-아릴, -S(C1-C6 알킬), -OSO2(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 -S-아릴이고;
    Y는 H, 할로, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -Si(R3)3 [여기서 R3은 상기 정의된 바와 같음], -O(C1-C6 알킬), -O-아릴, -S(C1-C6 알킬), -OSO2(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 -S-아릴이고;
    Z는 임의로 치환된 헤테로아릴, -Si(R3)3 (여기서 R3은 상기 정의된 바와 같음), -OH, 보호된 히드록실 기, 할로, 니트로, 시아노, -SH, 보호된 티오 기, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    A는 O, S 또는 NH이고;
    B는 1개 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐이고;
    E는 할로 원자이고;
    <화학식 XIII>
    Figure pct00039

    상기 식에서 Z 및 B는 상기 정의된 바와 같고;
    <화학식 XIV>
    Figure pct00040

    <화학식 XV>
    Figure pct00041

    각각, 상기 식에서 X, Y, A 및 E는 상기 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 1,2,4-트리아졸-1-일인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 클로로이고, Y가 H인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 2,4-디플루오로페닐인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, E가 플루오로인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 XVII의 화합물을 구리 촉매, 키랄 포스핀 리간드 및 환원제의 존재 하에 하기 화학식 XVIII의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 XVI의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 XVI>
    Figure pct00042

    상기 식에서 X1 및 Y1은 둘 다 H이거나, 또는 X1 및 Y1 중 하나는 H이고 다른 것은 클로로이고;
    <화학식 XVII>
    Figure pct00043

    <화학식 XVIII>
    Figure pct00044

    각각, 상기 식에서 X1 및 Y1은 상기 정의된 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, X1이 클로로이고, Y1이 H인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매가 구리(I) 촉매인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 촉매가 CuF(PPh3)3.메탄올 용매화물 또는 CuF(PPh3)3.에탄올 용매화물인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 (S)-1-{(SP)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸비스[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]포스핀인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 페닐실란인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 반응의 온도가 약 -9℃인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 2-메틸-2-부탄올 중에서 용액으로서 수행하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 보리코나졸이거나 또는 생성물을 하나 이상의 단계에서 추가로 변형시켜 보리코나졸을 제공하는 것인 방법.
  15. 하기 화학식 XIV 또는 XV의 화합물.
    <화학식 XIV>
    Figure pct00045

    <화학식 XV>
    Figure pct00046

    상기 식에서
    X는 H, 할로, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -Si(R3)3 [여기서 R3은, 독립적으로 각 경우에, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6 알킬)임], -O(C1-C6 알킬), -O-아릴, -S(C1-C6 알킬), -OSO2(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 -S-아릴이고;
    Y는 H, 할로, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -Si(R3)3 [여기서 R3은 상기 정의된 바와 같음], -O(C1-C6 알킬), -O-아릴, -OSO2(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 -S-아릴이고;
    A는 O, S 또는 NH이고;
    E는 할로 원자이며;
    단 화학식 XIV의 화합물은 5-브로모-4-비닐피리미딘이 아니다.
  16. 제15항에 있어서,
    4-클로로-5-플루오로-6-비닐피리미딘;
    5-플루오로-4-비닐피리미딘; 또는
    2-클로로-5-플루오로-4-비닐피리미딘
    인 화합물.
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