BR112015005335B1 - Composição farmacêutica para o tratamento de uma ferida e para uso, composição farmacêutica contida em uma embalagem para o tratamento de uma ferida e kit para o tratamento de uma ferida - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica para tratar uma ferida, método para tratar uma ferida, composição farmacêutica contida em uma embalagem e kit para tratar uma ferida em um sujeito composições farmacêuticas ou médicas para tratar uma ferida são providas, a composição compreende microesferas como um ingrediente ativo e a água como um transportador para ditas microesferas. em algumas modalidades, composições compreendendo um agente espessante dissolvido na água para formar uma solução tendo uma gravidade específica semelhante àquela das microesferas são providas

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE UMA FERIDA E PARA USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTIDA EM UMA EMBALAGEM PARA O TRATAMENTO DE UMA FERIDA E KIT PARA O TRATAMENTO DE UMA FERIDA

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção é direcionada ao campo da cicatrização de feridas. Em particular, a invenção é direcionada para composições melhoradas compreendendo microesferas para tratar feridas e métodos para fabricar as mesmas.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] Feridas crônicas e difíceis de cicatrizar representam um fardo significativo para pacientes, profissionais de saúde e o sistema de cuidados à saúde, afetando, somente nos Estados Unidos, aproximadamente 6 milhões de pacientes e custando estimados 20 bilhões de dólares anualmente. Indivíduos com doença subjacente tendem a sofrer de feridas crônicas e cicatrização de feridas comprometida é uma marca registrada de uma variedade de condições médicas.

[0003] Normalmente, processos de cicatrização de feridas são compostos pelas seguintes etapas: (1) resposta vascular (hemostase); (2) resposta inflamatória (inflamação); (3) uma fase proliferativa (granulação, epitelização) também conhecida como a fase de crescimento ativo; e (4) uma fase de maturação (fase de reconstrução). A duração, eficiência e ordem dos estágios de cicatrização da ferida podem ser perturbadas, levando, assim, a uma ferida crônica. Um número de fatores exógenos e endógenos, assim como uma variedade de condições médicas podem causar tais perturbações. Exemplos de tais fatores incluem infecções, ulceração, problemas de circulação, desnutrição, estresse, radioterapia e/ou quimioterapia para câncer, envelhecimento e trauma.

[0004] As Patentes Nos. US5.861.149 e 6.086.863, de um inventor do presente pedido, referem-se a uma composição e um método para tratar uma ferida consistindo essencialmente em um agente que é capaz de formar um contato multi-pontos com uma membrana celular, dito agente sendo substancialmente não biodegradável durante o período de tratamento. Em modalidades particulares, o agente é microesferas feitas de polímero não biodegradável (por exemplo, poliestireno) e possuindo uma carga elétrica substancial.

[0005] A Patente No. US7.465.463 se refere a composições de microesferas tendo capacidade de cicatrização de feridas com propriedades anti-inflamatórias para aplicação a inflamações ou lesões oculares, e a métodos de uso de dita composição sozinha ou em combinação com outros agentes na prevenção e tratamento de inflamações ou lesões oculares. Os conteúdos das Patentes Nos. US5.861.149 e 6.086.863 e 7.465.463 são incorporados por referência neste documento em sua totalidade.

[0006] Apesar do número crescente de terapias disponíveis, a cicatrização de feridas, tais como de feridas crônicas e difíceis de curar, permanece um fardo médico, social e econômico rigoroso. No presente, há uma necessidade crescente de abordagens terapêuticas que promovam a cicatrização de feridas. Permanece uma necessidade não atendida de, e seria altamente vantajoso melhorar, composições estáveis na prateleira e com bom custo-benefício para cicatrizar uma ferida.

RESUMO DA INVENÇÃO

[0007] A invenção provê composições farmacêuticas para tratar uma ferida, as composições compreendem microesferas de poliestireno como um ingrediente ativo. Em algumas modalidades, a composição compreende microesferas de uma solução hipotônica (por exemplo, água) como um transportador para as microesferas. Em modalidades adicionais, as composições compreendem um agente (por exemplo, um excipiente) dissolvido na água para formar uma solução tendo uma gravidade específica semelhante àquela das microesferas. A invenção provê adicionalmente métodos para cicatrizar uma ferida em um sujeito usando ditas composições, e métodos para preparar ditas composições.

[0008] A presente invenção é baseada, em parte, na verificação de que microesferas de poliestireno suspensas em uma solução hipotônica são significativamente mais efetivas na cicatrização de feridas do que microesferas suspensas em salina, uma solução fisiológica. Embora salina seja considerada o padrão de cuidado para limpar, molhar, embeber e hidratar feridas, a cicatrização de feridas foi significativamente mais rápida ao usar uma solução hipotônica como um transportador para as microesferas.

[0009] Como exemplificado neste documento abaixo, feridas de espessura completa induzidas em ratos Sprague-Dawley foram tratadas com múltiplas aplicações de microesferas de poliestireno em salina ou microesferas de poliestireno em água destilada. Feridas tratadas com com microesferas de poliestireno em água destilada alcançaram 50% de fechamento da ferida, significativamente mais rápido do que feridas tratadas com microesferas de poliestireno suspensas em salina.

[0010] Em modalidades adicionais, a invenção provê composições melhoradas compreendendo um agente espessante adicionado a ou dissolvido na água para formar uma solução transportadora tendo uma gravidade específica substancialmente semelhante àquela das microesferas de poliestireno. Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria ou mecanismo de ação, o uso de uma solução tendo uma gravidade específica semelhante àquela das microesferas impede a agregação ou assentamento das microesferas ao longo do tempo, assegurando, dessa forma, a aplicação exata e precisa da composição de cicatrização de feridas.

[0011] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica para tratar uma ferida compreendendo microesferas de poliestireno carregadas negativamente, água e um agente espessante dissolvido na água para formar uma solução tendo uma gravidade específica substancialmente semelhante às microesferas de poliestireno. Em modalidades particulares, as microesferas de poliestireno têm uma gravidade específica de cerca de 1,05 grama por centímetro cúbico. Em modalidades específicas, o agente espessante forma uma solução tendo uma gravidade específica na faixa de 1,02 - 1,07 gramas por centímetro cúbico.

[0012] Exemplos não limitantes de agentes espessantes úteis em aumentar a gravidade específica da água são selecionados do grupo consistindo em: polímeros sintéticos hidrofílicos, açúcares ou derivados dos mesmos, glicerol ou glicerina e seus derivados ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o polímero sintético hidrofílico é selecionado de propileno glicol (PPG) e polietileno glicol (PEG). Em algumas modalidades, os açúcares são selecionados do grupo consistindo em sacarose, glicose, sorbitol e manitol. Exemplos não limitantes adicionais de agentes espessantes são ácido cítrico e resorcinol. Em uma modalidade exemplificada, o agente espessante é glicerol, ou um derivado do mesmo.

[0013] Em algumas modalidades, os agentes espessantes constituem cerca de 1% a cerca de 50% em peso da composição, cerca de 10% a cerca de 30% em peso da composição, ou cerca de 20% a cerca de 25% em peso da composição.

[0014] De acordo com outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica para tratar uma ferida consistindo essencialmente em microesferas de poliestireno carregadas negativamente em uma solução hipotônica. Em algumas modalidades, dita solução hipotônica é água, por exemplo, água destilada. Em uma modalidade exemplificada, dita água é água estéril. Em uma modalidade exemplificada, dita água é água para injeção (WFI).

[0015] Em outra modalidade, as microesferas de poliestireno das composições da invenção têm um diâmetro em uma faixa de cerca de 0,02 pm a cerca de 20 pm. Em outra modalidade, as microesferas de poliestireno têm um diâmetro de cerca de 0,1 pm a cerca de 20 pm ou de cerca de 1 pm a cerca de 10 pm.

[0016] Em ainda outra modalidade, as microesferas de poliestireno constituem cerca de 0,001% a cerca de 10% em peso da composição. Em uma modalidade particular, a pluralidade de microesferas de poliestireno constitui cerca de 0,001% a cerca de 0,09%, ou cerca de 0,025% em peso da composição.

[0017] Em modalidades particulares, as microesferas das composições e métodos da invenção formam um contato multi-pontos com uma membrana celular. Em outra modalidade, ditas microesferas têm grupos de superfície carregados negativamente. Em ainda outra modalidade, ditas microesferas são substancialmente não biodegradáveis durante o período de tratamento.

[0018] Em outra modalidade, a composição é formulada para administração tópica sobre uma ferida.

[0019] De acordo com outro aspecto, é provido um método para tratar uma ferida em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreende administrar ao sujeito uma quantia terapeuticamente efetiva das composições farmacêuticas da invenção.

[0020] De acordo com um aspecto adicional, é provido o uso de uma composição farmacêutica para a preparação de um medicamento para tratar uma ferida em um sujeito em necessidade do mesmo, a composição compreende microesferas de poliestireno carregadas negativamente, água e, opcionalmente, um agente espessante, dito agente espessante forma uma solução tendo uma gravidade específica substancialmente semelhante às microesferas de poliestireno.

[0021] De acordo com outro aspecto, é provida uma composição farmacêutica para uso no tratamento de uma ferida em um sujeito em necessidade do mesmo, a composição compreende microesferas de poliestireno carregadas negativamente, água e, opcionalmente, um agente espessante, dito agente espessante forma uma solução tendo uma gravidade específica substancialmente semelhante às microesferas de poliestireno.

[0022] Em algumas modalidades, a ferida é selecionada do grupo consistindo em uma queimadura, uma ferida difícil (ou lenta) de cicatrizar, trauma e uma ferida crônica. Em outra modalidade, a ferida crônica é selecionada do grupo consistindo em úlcera diabética, uma úlcera de pressão, uma úlcera arterial, uma úlcera venosa, escaras associadas a incapacidade a longo prazo e úlceras de pressão, uma ferida aguda, ou uma ferida cirúrgica. Em uma modalidade adicional, a ferida está associada a estados nos quais a capacidade normal de reparação de feridas está enfraquecida.

[0023] De acordo com outro aspecto, é provida uma composição farmacêutica contida em uma embalagem para tratar uma ferida em um sujeito, a composição compreendendo cerca de 0,001% - 10% em peso de microesferas de poliestireno carregadas negativamente suspensas em uma solução hipotônica. Em algumas modalidades, a solução hipotônica é água esterilizada. Em modalidades adicionais, a solução hipotônica é e água destilada. Em modalidades particulares, dita solução hipotônica é WFI. Ainda de acordo com outra modalidade, dita solução hipotônica é água, e a composição farmacêutica compreende adicionalmente um agente espessante que forma uma solução tendo uma gravidade específica substancialmente semelhante às microesferas de poliestireno.

[0024] De acordo com outro aspecto, é provido um kit para tratar uma ferida em um sujeito, o kit compreendendo (i) um recipiente, (ii) uma composição farmacêutica dentro do recipiente, e (iii) instruções para aplicar dita composição farmacêutica na ferida, a composição farmacêutica compreendendo cerca de 0,001% - 10% em peso de microesferas de poliestireno carregadas negativamente suspensas em uma solução hipotônica. Em algumas modalidades, a solução hipotônica é água esterilizada. Em modalidades adicionais, a solução hipotônica é e água destilada. Em modalidades particulares, dita solução hipotônica é WFI. Ainda de acordo com outra modalidade, dita solução hipotônica é água, e a composição farmacêutica compreende adicionalmente um agente espessante que forma uma solução tendo uma gravidade específica substancialmente semelhante às microesferas de poliestireno.

[0025] Outros objetos, características e vantagens da presente invenção se tornarão claros a partir da seguinte descrição e figuras.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0026] Figura 1 retrata o efeito de cicatrização de ferida de microesferas de poliestireno em Água para Injeção (WFI) em comparação com salina. Ratos foram anestesiados e feridas de espessura completa foram produzidas em seu lado dorsal (dia 0). Em cada animal, microesferas de poliestireno em WFI foram aplicadas na ferida esquerda e salina foi aplicada na ferida direita. As feridas foram, então, cobertas com gaze. Os ratos foram anestesiados, fotografados, tratados e receberam curativos nos dias 0, 2, 4, 7, 9, 11 e 14.

[0027] Figura 2A é um gráfico mostrando a cinética de cicatrização de ferida de microesferas de poliestireno em WFI (linha tracejada) em comparação com salina (linha reta).

[0028] Figura 2B é um gráfico mostrando a cinética de cicatrização de ferida de microesferas de poliestireno em WFI (linha tracejada) em comparação com microesferas em salina (linha reta).

[0029] Figura 3 é um gráfico mostrando a cinética de cicatrização de ferida de microesferas de poliestireno suspensas em WFI e glicerol a 22% (linha tracejada) em comparação com microesferas em DMEM (linha reta).

[0030] Figura 4 é um gráfico mostrando a cinética de cicatrização de ferida de microesferas de poliestireno suspensas em WFI e glicerol a 22% (pH 5) (mostrada usando uma linha tracejada) em comparação com microesferas em DMEM (linha reta).

[0031 ] Figura 5 é um gráfico mostrando a cinética de cicatrização de ferida de microesferas de poliestireno suspensas em WFI e glicerol a 22% (pH 7) (mostrada usando uma linha tracejada) em comparação com microesferas em DMEM (linha reta).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0032] A presente invenção provê, em algumas modalidades, composições médicas e/ou farmacêuticas compreendendo microesferas de poliestireno carregadas negativamente suspensas em água. A invenção provê adicionalmente composições médicas e/ou farmacêuticas compreendendo as microesferas de poliestireno e um agente espessante dissolvido ou disperso na água para formar uma solução tendo uma gravidade específica substancialmente semelhante a ditas microesferas de poliestireno. A presente invenção provê adicionalmente métodos para cicatrizar uma ferida em um sujeito usando ditas composições, métodos para preparar as mesmas e kits compreendendo ditas composições.

[0033] Como exemplificado neste documento abaixo, feridas de espessura completa induzidas em ratos Sprague-Dawley foram tratadas com múltiplas aplicações de microesferas de poliestireno em salina ou microesferas de poliestireno em água para injeção (WFI). Feridas tratadas com com microesferas de poliestireno em WFI alcançaram 50% de fechamento da ferida, significativamente mais rápido do que feridas tratadas com microesferas de poliestireno em salina.

[0034] Assim, em algumas modalidades da presente invenção, as microesferas são suspensas ou dispersas em água. Em virtude do uso de água como o transportador das microesferas, as composições são facilmente esterilizadas e podem ser mantidas em temperatura ambiente (isto é, não necessitam de refrigeração). Em algumas modalidades, as composições são vantajosas para uso por sujeitos que demonstram hipersensibilidade a composições terapêuticas, tais como as composições descritas na Publicação de Pedido de Patente Internacional Nos. WO 98/055108 e WO 00/024378.

[0035] Em algumas modalidades, a invenção provê uma composição farmacêutica ou médica para tratar uma ferida compreendendo ou consistindo em microesferas de poliestireno carregadas negativamente e água. Em modalidades adicionais, as composições da invenção compreendem adicionalmente um excipiente (por exemplo, um agente espessante solúvel em água) adicionado ou dissolvido na água para formar uma solução tendo uma gravidade específica substancialmente semelhante àquela das microesferas. Em algumas modalidades, o agente espessante é disperso na água para formar uma dispersão tendo uma gravidade específica substancialmente semelhante às microesferas de poliestireno.

[0036] Em algumas modalidades, as microesferas permanecem em suspensão ou dispersão por um longo período de tempo ao usar uma solução tendo uma gravidade específica substancialmente semelhante àquela das microesferas. O uso de ditas composições melhoradas assegura a aplicação precisa da composição de cicatrização de feridas. Por exemplo, a etapa essencial de misturar a composição anteriormente à sua aplicação na ferida (para assegurar que as microesferas estejam dispersas/suspensas) pode ser evitável, o que é particularmente vantajoso em uma grande porção dos sujeitos que têm feridas crônicas, tais como sujeitos idosos.

[0037] Em uma modalidade exemplificada, é provida uma composição farmacêutica compreendendo (i) cerca de 0,001% - 10% em peso de microesferas de poliestireno carregadas negativamente, (ii) cerca de 10% - 30% em peso de glicerol, glicerina, uma combinação ou um derivado dos mesmos, e (iii) água como um transportador para ditas microesferas.

[0038] De acordo com certas modalidades, é provido um método para preparar as composições da presente invenção. Em algumas modalidades, o método compreende as seguintes etapas gerais: adição de um agente espessante a uma solução hipotônica (por exemplo, água destilada ou WFI) para formar uma solução tendo uma gravidade específica substancialmente semelhante a microesferas (por exemplo, na faixa de 1,02 g/cm3 e 1,07 g/cm3); e adição de ditas microesferas carregadas negativamente à solução.

[0039] Em algumas modalidades, a solução transportadora é preparada e, então, as microesferas são adicionadas à solução. Em outras modalidades, as microesferas são adicionadas à solução anteriormente ao ajuste da gravidade específica da solução. Preferencialmente, a gravidade específica da solução transportadora é ajustada e, opcionalmente, inspecionada anteriormente a e/ou após a adição das microesferas. Um versado na técnica apreciará que, dependendo do tipo de agente espessante, vários períodos de tempo de mistura são necessários para a preparação da solução transportadora. Em modalidades não limitantes, o agente espessante é adicionado e misturado por pelo menos 5 min, pelo menos 10 min, pelo menos 15 min, pelo menos 20 min, pelo menos 30 min, ou pelo menos 60 min, anteriormente à adição das microesferas.

[0040] Em modalidades particulares, a composição da invenção tem um pH de cerca de 4 a cerca de 8, cerca de 4,5 a cerca de 7,5, ou cerca de 5 a cerca de 7. Em uma modalidade, dita composição tem um pH de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 (por exemplo, 5). Em outra modalidade, dita composição tem um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5 (por exemplo, 7).

[0041] Tipicamente, a água usada nas composições e métodos da invenção é água esterilizada. Em algumas modalidades, a água é água destilada. Em uma modalidade exemplificada, dita água é água para injeção (WFI).

[0042] Água para Injeção (WFI) é conhecida na técnica como água estéril, não pirogênica e destilada, disponível comercialmente em um recipiente de dose única para administração intravenosa após adição de um soluto adequado. O pH da WFI é 5,5 (5,0 a 7,0) e a osmolaridade é 0.

[0043] Uma "solução salina" é conhecida na técnica como uma solução de cloreto de sódio obtida dissolvendo-se cerca de 9 gramas de cloreto de sódio (NaCl) em 1 litro de água destilada.

[0044] Como usados aqui, os termos "hipotônico", "isotônico" e "hipertônico" se referem a uma concentração em relação à concentração de soluto no citoplasma de uma célula.

Gravidade específica [0045] Gravidade específica é uma expressão do peso de uma substância em relação ao peso de um volume igual de água. Tipicamente, a gravidade específica é medida em 25 °C. Por exemplo, água tem uma gravidade específica de um. Em algumas modalidades da invenção, um agente espessante é dissolvido no transportador de água para formar uma solução tendo uma gravidade específica adequada. Em modalidades particulares, uma gravidade específica adequada é semelhante àquela das microesferas dentro das composições da invenção. A gravidade específica de microesferas de poliestireno está normalmente na faixa de 1,05. Em modalidades particulares, o agente espessante solúvel em água tem um efeito estabilizante da solução. O termo "efeito estabilizante da solução" se refere às microesferas que permanecem em suspensão/dispersão (isto é, que não se agregam) por um período de tempo substancialmente longo. Um "período de tempo substancialmente longo", como usado neste documento, se refere a um período de tempo de pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50% mais longo do que as composições compreendendo microesferas que são desprovidas de um agente espessante. Como divulgado neste documento, dito efeito estabilizante da solução é mantido por pelo menos três meses.

[0046] Em algumas modalidades, uma quantia suficiente de um solvente (isto é, um agente espessante solúvel em água) é dissolvida na água, de forma tal que a solução tenha uma gravidade específica entre 1,02 g/cm3 e 1,07 g/cm3, particularmente entre 1,03 g/cm3 e 1,06 g/cm3, mais particularmente entre 1,04 g/cm3 e 1,06 g/cm3. O agente espessante é qualquer item capaz de modificar a gravidade específica da solução para ser substancialmente semelhante àquela das microesferas dentro da composição. Agentes adequados incluem sais e solventes orgânicos. Solventes orgânicos adequados para aumentar a gravidade específica da água incluem glicóis, tais como etileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol e polipropileno glicol.

[0047] Exemplos não limitantes de agentes espessantes e suas gravidades específicas são: glicerol (1,129 a 25 °C), propileno glicol (1,036 a 25 °C), ácido cítrico (1,665 a 25 °C), glicerina (1,263 a 25 °C), glicerina a 50% em água (1,13 a 20 °C), resorcinol (1,272 a 25 °C), PEG 300 (1,12 - 1,13 a 25 °C), melaços (1,40-1,49 a 15,6 °C), xarope de milho selecionado de 86,4 Brix, 84,4 Brix e 78,4 Brix (1,405-1,459 a 15,6 °C), sacarose selecionada de 60 Brix, 64 Brix, 68 Brix, 72 Brix, 74 Brix, 76 Brix (1,29-1,39 a 15,6 °C); glicose (1,35-1,44 a 15,6 °C), sorbitol (1,29 a 20 °C), manitol (1,50 a 25 °C), manitol a 20% em água (0,965-1,070 a 25 °C) e maltodextrina (2,95 a 25 °C).

[0048] Adicionalmente, o agente espessante está presente na composição em um volume adequado para gerar uma gravidade específica dentro das faixas desejadas (por exemplo, substancialmente semelhante àquela das microesferas). Como um exemplo não limitante, o agente espessante é aproximadamente 0,75 a 75,0 por cento, 1 a 50 por cento, 10 a 35 por cento, alternativamente 15 a 25 por cento em volume da solução. Em algumas modalidades, o agente espessante é pelo menos 1, pelo menos 5, pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20 por cento em volume da solução. Em outra modalidade, o agente espessante é no máximo 50, no máximo 40, no máximo 35, no máximo 34, no máximo 33, no máximo 32, no máximo 31, no máximo 30, no máximo 29, no máximo 28, no máximo 27, no máximo 26, no máximo 25 por cento em volume da solução. Em uma modalidade exemplificada, o agente espessante (por exemplo, glicerol) é cerca de 22 por cento em volume da solução.

[0049] Em modalidades adicionais, o agente espessante não interfere na capacidade das microesferas, dentro da composição, de formar um contato multi-pontos com uma membrana celular. Em ainda outra modalidade, o agente espessante não interfere na carga negativa de ditas microesferas. Em modalidades específicas, o agente espessante é não iônico.

[0050] Em algumas modalidades, a gravidade específica do transportador está dentro de 0,04 da gravidade específica das microesferas. Em outra modalidade, a gravidade específica do transportador está dentro de 0,03 da gravidade específica das microesferas. Em outra modalidade, a gravidade específica do transportador está dentro de 0,02 da gravidade específica das microesferas. Em ainda outra modalidade, a gravidade específica do transportador está dentro de 0,01 da gravidade específica das microesferas. Uma gravidade específica dentro de "X" se refere a um intervalo que estende de menos X a mais X da gravidade específica em referência.

[0051] Como usados aqui, os termos "substancialmente semelhante", "substancialmente idêntico" ou "substancialmente igual", com respeito à gravidade específica das microesferas de poliestireno, referem-se à alteração da gravidade específica do transportador para assemelhar-se à gravidade específica as microesferas, de forma que as microesferas permaneçam em suspensão ou dispersão por períodos de tempo mais longos (em comparação com um transportador inalterado). Por exemplo, uma gravidade específica substancialmente semelhante se refere a um intervalo que estende de menos 0,04 da gravidade específica em referência a mais 0,04 da gravidade específica em referência, ou a um intervalo que se estende de menos 0,03 da gravidade específica em referência a mais 0,03 da gravidade específica em referência, alternativamente a um intervalo que estende de menos 0,02 da gravidade específica em referência a mais 0,02 da gravidade específica em referência.

Microesferas [0052] As microesferas dentro das composições da invenção são capazes de promover a cicatrização de feridas sem a adição ou inclusão adicional de qualquer droga ou outra substância terapêutica. Ditas microesferas não se degradam ou sofrem outras alterações químicas a fim de produzir seu efeito terapêutico, e são consideradas o ingrediente ativo nas composições da presente invenção, ao invés de agirem meramente como um transportador para outro ingrediente ativo diferente.

[0053] Em uma modalidade, as microesferas da invenção formam um contato multi-pontos com uma membrana celular, tal como a membrana celular externa. Em outra modalidade, ditas microesferas são substancialmente não biodegradáveis durante o período de tratamento (isto é, até que a ferida esteja essencialmente cicatrizada). Em ainda outra modalidade, ditas microesferas promovem a cicatrização de feridas sem alteração química ou degradação significativa. As microesferas são substancialmente insolúveis em meios aquosos e formam uma suspensão ou dispersão em tais meios.

[0054] Em outra modalidade, ditas microesferas têm grupos de superfície carregados negativamente. Tipicamente, a carga total transportada por microesferas pode ser medida como um potencial Z ou zeta, tal como por mobilidade eletroforética (milivolts) por um ZetaMaster (Malvem Instruments, Reino Unido). Em algumas modalidades, o termo "carregado" se refere a um potencial Z com um valor de pelo menos cerca de -1 mV, de pelo menos cerca de -10 mV, ou de pelo menos cerca de -20 mV. Em outras modalidades, a carga negativa varia de cerca de -30 mV a cerca de -80 mV.

[0055] A estrutura dessas microesferas inclui um núcleo e pelo menos um tipo de grupo de superfície carregado que está presente pelo menos no exterior do núcleo da microesfera. Exemplos de materiais adequados para o núcleo incluem, mas não são limitados a, polímeros de cadeia longa, tais como poliestireno, poliestireno derivatizado, látex, poli-β-alanina, polilisina, brometo de poli-N-etil-4-vinilpiridínio, polimetilacrilato (PMMA) e silicone. Preferencialmente, o material é selecionado do grupo consistindo em poliestireno e poliestireno derivatizado. Exemplos de grupos de superfície incluem, mas não são limitados a, sulfato, brometo de poli-N-etil-4-vinilpiridínio, protamina, sulfato de protamina, sais de protamina, polilisina, carboxil, poliestireno e poliestireno derivatizado. Mais preferencialmente, o grupo de superfície é selecionado do grupo consistindo em poliestireno, poliestireno derivatizado, polilisina e carboxil. Esses grupos de superfície podem estar presentes como parte do núcleo da microesfera, ou podem ser adicionados mais tarde por tais processos químicos como derivatização do polímero de cadeia longa. Doravante, o termo "derivatização" se refere ao processo de alterar, modificar ou mudar quimicamente uma molécula ou uma porção da mesma.

[0056] Assim, a estrutura das microesferas inclui um "núcleo" e um "grupo de superfície", os quais são dois elementos separados, mesmo que a lista de possíveis espécies de cada um desses elementos coincida. Por exemplo, poliestireno pode ser tanto um grupo de superfície quanto um material de núcleo da microesfera.

[0057] Aqueles versados na técnica apreciarão que essas microesferas, mais geralmente descritas como "agentes", podem ser grânulos, partículas ou glóbulos que são sólidos ou ocos. O formato dos agentes pode ser regular, tal como esférico ou elíptico, ou formatos não esféricos regulares; ou o formato das partículas pode ser não regular, de forma que a superfície não seja uma curva contínua única ou de forma que a superfície não seja lisa. Além disso, os agentes podem ser uma mistura de diferentes polímeros e também podem ser uma mistura de diferentes partículas, grânulos ou glóbulos de diferentes tamanhos. Os agentes também podem ter poros de diferentes tamanhos.

[0058] Em modalidades particulares, as microesferas da invenção são feitas de poliestireno, com grupos de superfície carboxil ou amino ou sem grupos de superfície adicionais.

Uso terapêutico [0059] Em modalidades particulares, as composições farmacêuticas da presente invenção são úteis para tratar uma ferida em um sujeito em necessidade das mesmas.

[0060] Uma grande variedade de feridas pode ser tratada com a composição da invenção, incluindo, mas não limitadas a, feridas de queimadura de espessura completa e parcial, queimaduras de sol, queimaduras de frio; lesões ulcerativas, tais como úlceras de pressão (decúbito) e varicose, úlceras de estase e tróficas; feridas associadas a procedimentos cirúrgicos, tais como amputação, incisão, circuncisão e episiotomia; feridas traumáticas e piogênicas; vaginite; cervicite; feridas de cisto pilonidal; fissura patológica e hemorroidas patológicas.

[0061] De acordo com certas modalidades, as feridas são associadas a estados nos quais a capacidade normal de reparação de feridas está enfraquecida. De acordo com modalidades típicas, as feridas estão associadas a estados tais como diabetes e/ou ocorrem em pacientes em sua idade avançada, ou durante tratamento com esteroides ou quimioterapia. De acordo com modalidades típicas, a ferida é selecionada do grupo consistindo em úlceras diabéticas de pé, úlceras neuropáticas, incluindo úlceras neuropáticas de antepé, queimaduras, úlceras diabéticas de pressão ou úlceras diabéticas venosas; escaras ou úlceras de pressão associadas a incapacidade a longo prazo, cada uma representando uma modalidade separada da presente invenção.

[0062] Anatomicamente, os tecidos que podem ser tratados com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, pele e músculo. O termo "sujeito" se refere, em modalidades particulares, a um mamífero, preferencialmente um humano.

[0063] O método da presente invenção também pode ser usado cosmeticamente, tal como para prevenir a formação de cicatriz em excesso em um corte ou outra ferida na pele, tal como na pele do rosto e para tratar acne. Em um sentido cosmético, o termo "formação de cicatriz em excesso" inclui qualquer cicatriz que é esteticamente indesejável ou inaceitável.

[0064] Como usado aqui, o termo "queimadura" se refere a uma lesão em tecidos causada por efeitos de calor, frio, produtos químicos, eletricidade ou irradiação.

[0065] O termo "feridas crônicas" ou "feridas difíceis de cicatrizar", como usado aqui, refere-se a condições clínicas tendo sintomas característicos nas quais as feridas não cicatrizam por um tempo prolongado e podem ter uma tendência à recorrência. As feridas crônicas são geralmente associadas a estados nos quais a capacidade de cicatrização de ferida normal é enfraquecida, tais como diabetes, pacientes em sua idade avançada, pacientes com capacidade limitada de movimento, ou pacientes durante tratamento com esteroides ou quimioterapia. Assim, pacientes com tais feridas de cicatrização deficiente são tipicamente aqueles que sofrem de úlceras diabéticas, incluindo úlceras diabéticas de pé, úlceras diabéticas neuropáticas, incluindo úlceras neuropáticas de antepé, úlceras diabéticas de pressão ou úlceras diabéticas venosas, assim como pacientes com capacidade de movimento limitada que sofrem de escaras. Escaras geralmente afetam pessoas que ficam no mesmo lugar por tempo prolongado por qualquer motivo.

[0066] Como usados aqui, os termos "gravidade da queimadura" ou "gravidade da ferida" se referem a um ou mais parâmetros usados para classificar a queimadura ou ferida, tais como o grau de queimadura/ferida, a porcentagem da área de superfície total do corpo afetada pela queimadura/ferida e a profundidade da queimadura/ferida.

[0067] A gravidade de uma ferida ou uma queimadura é tipicamente classificada em estágios e graus, respectivamente.

[0068] Feridas de Estágio um não têm nenhum corte de pele visível. No entanto, a pele que cobre a ferida pode ser notavelmente diferente da área circundante. As diferenças podem ser mudanças de temperatura, firmeza ou cor da pele. A ferida pode também ser dolorosa ou pruriginosa. Em uma ferida de Estágio dois, as camadas mais superficiais da pele estão cortadas (epiderme e derme). Pode haver alguma drenagem. Feridas de Estágio três são mais profundas do que as feridas de estágio 2. Elas tipicamente vão até a camada "gordurosa" (subcutânea), mas não se estendem além. Pode haver drenagem e tecido morto. Feridas de Estágio quatro são muito graves. Essas feridas são caracterizadas por irem até o músculo e osso. Drenagem e tecido morto estão quase sempre presentes. Frequentemente, nesse estágio, a ferida também está infectada.

[0069] Queimaduras de primeiro grau resultam em alguma vermelhidão e inchaço da parte lesada, sem necrose de qualquer tecido ou a formação de bolhas. Queimaduras de segundo grau mostram uma destruição variável de partes da derme, de forma que bolhas ocorrem. Cicatrização por regeneração em tais queimaduras superficiais não necessita de enxerto de pele, a menos que infecções secundárias apareçam. Queimaduras de terceiro grau são marcadas pela destruição completa de uma região de pele, incluindo a necrose de estruturas anexas da pele, tais como cabelo e glândulas sudoríparas. Uma escara castanho-preta (uma crosta seca ou exsudato) marca o tecido destruído. Em queimaduras profundas de terceiro grau, também classificadas como queimaduras de quarto grau, o tecido é destruído ao nível da ou abaixo da fáscia profunda situada abaixo da gordura subcutânea e do tecido conjuntivo do corpo. Músculo, osso, nervos mais profundos e até mesmo órgãos podem ser lesionados ou destruídos por esse grau grave de queimadura.

[0070] Em algumas modalidades, as composições da invenção são capazes de tratar feridas cutâneas e subcutâneas.

[0071] A quantia de composição e regime de administração serão definidos de acordo com o tipo de queimadura ou ferida e gravidade e parâmetros do sujeito, incluindo idade, sexo e saúde geral como medidos por um profissional versado e estabelecidos como sendo seguros e efetivos em testes clínicos.

[0072] De acordo com certas modalidades, as composições são aplicadas à área tratada em um regime de uma a duas vezes por dia. De acordo com modalidades adicionais, as composições são aplicadas à área tratada em dias alternados, ou duas vezes por semana. O número de administrações repetidas dependeria da gravidade da ferida inicial.

[0073] O termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do Governo Federal ou Estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA, Farmacopeia da UE ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em humanos. O termo "transportador" se refere a um diluente, excipiente ou veículo com o qual a microesfera é administrada. Transportadores são substâncias mais ou menos inertes quando adicionadas a uma formulação para conferir consistência ou forma adequadas à formulação.

[0074] O termo "quantia efetiva", como usado em conexão com as composições da presente invenção, refere-se a uma quantia da composição que é suficiente para atingir um efeito de cicatrização de ferida pretendido. Assim, "uma quantia efetiva" se refere a uma quantia não tóxica mas suficiente da composição para atingir resultados terapêuticos no tratamento de uma queimadura ou uma ferida como descrito neste documento. Vários fatores biológicos e a característica do transportador podem afetar a capacidade de uma substância em desempenhar sua tarefa pretendida. Portanto, uma "quantia efetiva" ou uma "quantia terapeuticamente efetiva" pode depender de tais fatores biológicos. A determinação de uma quantia efetiva está bem dentro da habilidade ordinária na técnica de dispositivo médico, ciências farmacêuticas, nutracêuticas, herbacêuticas e da saúde. Vide, por exemplo, Meiner e Tonascia, "Clinicai Trials: Design, Conduct, and Analysis," Monographs in Epidemiology and Biostatistics, Vol. 8 (1986). De acordo com certos aspectos da invenção, o termo "quantia efetiva terapêutica" se refere à quantia capaz de promover a cicatrização de uma ferida ou uma queimadura, até a cicatrização completa dos tecidos da pele.

[0075] Como usados neste documento, os termos "cerca de", "semelhante" ou "aproximadamente", colocados antes de um valor numérico "X", referem-se a um intervalo que estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e preferencialmente a um intervalo que se estende de X menos 5% de X a X mais 5% de X.

[0076] Concentrações, quantias, razões e outros dados numéricos podem ser expressos ou apresentados neste documento em um formato de único número ou de faixa. Deve-se entender que o formato de faixa é usado meramente para conveniência e brevidade e, assim, deve ser interpretado com flexibilidade para incluir não somente os valores numéricos recitados explicitamente como os limites da faixa, mas também para incluir todos os valores numéricos individuais ou subfaixas englobadas dentro daquela faixa, como se cada valor numérico e a subfaixa estivesse recitado explicitamente.

[0077] Os seguintes exemplos são apresentados a fim de ilustrar mais plenamente algumas modalidades da invenção. Eles não devem, de forma nenhuma, ser considerados, no entanto, como limitantes do escopo amplo da invenção.

EXEMPLOS

MATERIAIS E MÉTODOS

Animais [0078] 11 ratos Sprague-Dawley (fêmeas, 250-300g, Harlan Laboratories, Jerusalém, Israel) Artigo de Teste [0079] Microesferas de poliestireno a 0,025% em Água Para Injeção (WFI).

Materiais [0080] Coquetel Anestésico: uma mistura de: 1mL de Cetamina (100 mg/ml, Fort Dodge Animal Health, Fort Dodge, EUA), 1mL de Xilazina (20 mg/ml, Europet) e 13 mL de NaCl a 0,9%.

[0081] Analgesia: Buprinorfina (0,3 mg/ml, VetMarket, Petach-Tikva, Israel) 3,3 ml de Buprinorfina foram diluídos em 1 litro de água potável.

[0082] Grânulos de poliestireno a 0,025% em salina. Soluções de tratamento foram fornecidas no mesmo recipiente branco de polipropileno de gotas de ouvido de 15mL.

Incisão da Ferida [0083] Os ratos foram numerados e colocados em gaiolas separadas e lhes foi dado livre acesso a comida e água. Os ratos foram anestesiados para as mudanças de curativo.

[0084] O dorso de ratos anestesiados foi raspado e esterilizado com EtOH (70%). A pele foi esticada e marcada com duas feridas medindo 1 x 2 cm no lado dorsal do rato. Usando bisturi e tesouras, feridas de espessura completa foram feitas, estendendo-se até a fáscia muscular (não incluindo).

[0085] As feridas direita e esquerda de cada rato foram tratadas com solução codificada (4 gotas para cobrir completamente a área da ferida). As feridas foram cobertas. Durante o experimento, os ratos receberam analgesia em sua água potável (Buprinorfina).

Tratamento das Feridas [0086] Após cada remoção do curativo, fotos das feridas foram tiradas no Dia 0 e em dias alternados.

[0087] A área das feridas foi medida usando software de análise de imagem. A taxa de cicatrização de cada ferida foi calculada pela equação: Area t0 - Area tx χ 1qq Area t„ onde: (área to= área original da ferida, tx = tempo a partir do ferimento). EXEMPLO 1 Taxa de fechamento da ferida de feridas tratadas com microesferas de poliestireno em Água para Injeção (WFI) ou com salina [0088] A taxa de fechamento da ferida de feridas tratadas com salina ou microesferas em salina foi comparada com feridas que foram tratadas com microesferas de poliestireno em WFI. O experimento foi realizado no Centro Médico Soroka, de acordo com os procedimentos detalhados acima.

Teste de Cicatrização da Ferida (Taxa de Fechamento) [0089] Ratos foram anestesiados e feridas de espessura completa foram produzidas em seu lado dorsal (dia 0). Em cada animal, microesferas de poliestireno de 5pm carregadas negativamente suspensas em WFI foram aplicadas na ferida esquerda e salina foi aplicada na ferida direita. Em um segundo conjunto de teste, microesferas de poliestireno de 5 pm suspensas em salina foram aplicadas na ferida esquerda e microesferas de poliestireno de 5 pm suspensas em WFI foram aplicadas na ferida direita. As feridas foram cobertas com gaze, rolo de Kerlex e fixador de curativo. Os ratos foram anestesiados, fotografados, tratados e receberam curativo em dias alternados. X indica que o rato pereceu.

[0090] Figura 1 mostra o acompanhamento do fechamento da ferida até o dia 14. Figura 2A apresenta a comparação entre a cinética de cicatrização de microesferas de poliestireno em WFI e feridas tratadas com salina. Tempo de cura de 50% em média foi calculado por extrapolação a partir de gráfico de dispersão com linha de tendência (linhas tracejadas) de regressão não linear (polinômio de terceira ordem) usando software Prism 5. Feridas tratadas com salina alcançaram 50% de fechamento da ferida no dia 6,23 (95% CI, 5,59 - 6,84), enquanto grânulos de poliestireno em feridas tratadas com WFI alcançaram 50% de fechamento da ferida no dia 5,31 (95% CI, 4,71 - 5,89). A diferença é estatisticamente significante p = 0,0476 (t-teste pareado) ou p = 0,0476 (teste de classificação com sinal).

[0091] Figura 2B apresenta a comparação entre a cinética de cicatrização de microesferas de poliestireno em WFI em comparação com microesferas em salina. Feridas tratadas com microesferas de poliestireno em WFI alcançaram 50% de fechamento da ferida no dia 6,62 (95% CI, 6,01 - 7,21), enquanto microesferas de poliestireno em feridas tratadas com salina alcançaram 50% de fechamento da ferida no dia 7,42 (95% CI, 6,97 -7,88).

[0092] Exemplo 1 mostra que microesferas de poliestireno suspensas em WFI demonstram atividade no fechamento de feridas significativamente maior em comparação com microesferas suspensas em salina ou somente salina, que é considerada o padrão de cuidado no tratamento e limpeza de feridas. EXEMPLO 2 Avaliação in vivo da taxa de fechamento de ferida após aplicações das microesferas de poliestireno em formulações à base de água [0093] O objetivo deste estudo foi avaliar a taxa de fechamento da ferida após múltiplas aplicações de microesferas de poliestireno (0,025%) suspensas em WFI e glicerol a 22% em 3 formulações separadas: (i) formulação sem ajuste de pH; (ii) formulação ajustada a pH 5; e (iii) formulação ajustada a pH 7. Formulações compreendendo microesferas de poliestireno negativamente carregadas (5pm) suspensas em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) foram usadas como controle positivo.

[0094] Anteriormente a conduzir os estudos, as formulações foram testadas para estabilidade e foram verificadas como sendo estáveis por pelo menos 3 meses sem mostrar nem agregação nem sedimentação de microesferas. Adicionalmente, nenhuma mudança de pH significativa foi observada durante esse período de tempo.

[0095] Feridas de espessura completa induzidas em ratos Sprague-Dawley foram tratadas com múltiplas aplicações de salina ou de grânulos de poliestireno em WFI. O fechamento da ferida foi acompanhado até o dia 14. A taxa de cicatrização de feridas foi calculada como a diferença de % da área original da ferida.

[0096] Formulação (i) compreendendo grânulos de poliestireno em WFI e glicerol a 22% alcançou 50% de fechamento da ferida no dia 7,47 (95% CI, 6,98 - 7,97), enquanto as feridas tratadas com a formulação controle alcançaram 50% de fechamento da ferida no dia 7,50 (95% CI, 7,07 - 7,94) (Figura 3). Esse resultado mostra que microesferas de poliestireno suspensas em WFI e glicerol a 22% exibem eficácia idêntica no fechamento da ferida em comparação com o controle positivo.

[0097] Formulação (ii) compreendendo grânulos de poliestireno em WFI e glicerol a 22% (pH 5) alcançou 50% de fechamento da ferida no dia 6,5 (95% CI, 5,93 - 7,06), enquanto as feridas tratadas com a formulação controle alcançaram 50% de fechamento da ferida no dia 7,03 (95% CI, 6,57 - 7,50) (Figura 4). De acordo com as estatísticas, a diferença é estatisticamente significante p = 0,048 (t-teste pareado). Esse resultado indica que microesferas de poliestireno suspensas em WFI e glicerol a 22% em pH 5 exibem eficácia superior no fechamento de feridas em relação a microesferas de poliestireno suspensas em DMEM.

[0098] Formulação (iii) compreendendo grânulos de poliestireno em WFI e glicerol a 22% (pH 7) alcançou 50% de fechamento da ferida no dia 6,95 (95% CI, 6,38 - 7,50), enquanto as feridas tratadas com controle alcançaram 50% de fechamento da ferida no dia 7,95 (95% CI, 7,51 - 8,41) (Figura 5). De acordo com as estatísticas, a diferença não é estatisticamente significante p = 0,0720 (t-teste pareado). Esse resultado indica que microesferas de poliestireno suspensas em WFI e glicerol a 22% em pH 7 exibem eficácia semelhante no fechamento de feridas em comparação com microesferas de poliestireno suspensas em DMEM.

[0099] A descrição acima das modalidades específicas revelará tão completamente a natureza geral da invenção que outros podem, através da aplicação do conhecimento atual, prontamente modificar e/ou adaptar tais modalidades específicas para várias aplicações sem experimentação indevida e sem se distanciar do conceito genérico e, portanto, tais adaptações e modificações devem e se destinam a serem compreendidas dentro do significado e faixa de equivalentes das modalidades divulgadas. Deve-se entender que a fraseologia ou a terminologia empregada neste documento é para fins de descrição e não de limitação. Os meios, materiais e etapas para realizar várias funções divulgadas podem tomar uma variedade de formas alternativas sem se distanciar da invenção.

REIVINDICAÇÕES

Claims (22)

1. Composição farmacêutica para o tratamento de uma ferida, caracterizada pelo fato de que compreende microesferas de poliestireno carregadas negativamente suspensas em uma solução hipotônica, em que a solução hipotônica é água, a composição farmacêutica compreendendo, adicionalmente, um agente espessante, em que o agente espessante forma uma solução tendo uma gravidade específica na faixa de 1,02 - 1,07, substancialmente semelhante à gravidade específica das microesferas de poliestireno.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente espessante é selecionado do grupo consistindo em: polímeros hidrofílicos sintéticos, açúcares ou derivados dos mesmos e glicerol ou glicerina, seus derivados ou combinações dos mesmos.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero sintético hidrofílico é selecionado dentre propileno glicol (PPG) e polietileno glicol (PEG).

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os açúcares ou derivados dos mesmos são selecionados do grupo consistindo em sacarose, glicose, sorbitol e manitol.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente espessante é selecionado dentre glicerol ou glicerina.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração do agente espessante constitui cerca de 1% a cerca de 50% em peso da composição.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração do agente espessante constitui cerca de 10% a cerca de 30% em peso da composição.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dita água é água destilada.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dita água é água para injeção (WFI).

10 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as microesferas de poliestireno têm um diâmetro em uma faixa de cerca de 0,02 pm a cerca de 20 pm.

11 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo ato de que as microesferas de poliestireno têm um diâmetro de cerca de 1 pm a cerca de 10 pm.

12 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as microesferas de poliestireno constituem cerca de 0,001% a cerca de 10% em peso da composição.

13 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as microesferas de poliestireno constituem cerca de 0,001% a cerca de 0,09% em peso da composição.

14 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as microesferas de poliestireno são não biodegradáveis durante o período de tratamento.

15 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pH da solução é cerca de 4,5 a cerca de 7.5.

16 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pH da solução é cerca de 4,5 a cerca de 5.5.

17 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pH da solução é cerca de 6,5 a cerca de 7.5.

18 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para o uso no tratamento de uma ferida.

19 . Composição farmacêutica para uso, conforme definida na reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a ferida é selecionada do grupo consistindo em uma queimadura, trauma, uma ferida difícil de cicatrizar e uma ferida crônica.

20 . Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a ferida crônica é selecionada do grupo consistindo em úlcera diabética, uma úlcera de pressão, uma úlcera arterial, uma úlcera venosa, uma ferida aguda, ferida pós-traumática e uma ferida cirúrgica.

21 . Composição farmacêutica contida em uma embalagem para o tratamento de uma ferida em um sujeito, a composição caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,001% - 10% em peso de microesferas de poliestireno carregadas negativamente suspensas em uma solução hipotônica, em que a solução hipotônica é água, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um agente espessante que forma uma solução tendo uma gravidade específica na faixa de 1,02 - 1,07 substancialmente semelhante à gravidade específica das microesferas de poliestireno.

22 . Kit para o tratamento de uma ferida em um sujeito, o kit caracterizado pelo fato de que compreende (i) um recipiente, (ii) uma composição farmacêutica, conforme definida em qualquer um das reivindicações de 1 a 17, dentro do recipiente, e (iii) instruções para aplicar dita composição farmacêutica na ferida, a composição farmacêutica compreendendo cerca de 0,001% - 10% em peso de microesferas de poliestireno carregadas negativamente suspensas em uma solução hipotônica, em que a solução hipotônica é água, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um agente espessante que forma uma solução tendo uma gravidade específica na faixa de 1,02 - 1,07 substancialmente semelhante à gravidade específica das microesferas de poliestireno.