KR102200656B1 - 마이크로스피어를 포함하는 개선된 창상 치료 조성물 - Google Patents

Abstract

활성 성분으로서 마이크로스피어를 포함하고, 마이크로스피어용 담체로서 물을 포함하는, 창상 치료용 약학적 또는 의학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 마이크로스피어와 유사한 비중을 갖는 용액을 형성하기 위해, 물 중에 용해된 증점제를 포함하는 조성물이 제공된다.

Description

마이크로스피어를 포함하는 개선된 창상 치료 조성물{IMPROVED WOUND HEALING COMPOSITIONS COMPRISING MICROSPHERES}

본 발명은 창상 치료 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 창상 치료를 위한 마이크로스피어를 포함하는 개선된 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

만성적이고 치료하기 힘든 창상은 환자, 헬쓰 케어 전문가 및 헬쓰 케어 시스템에 상당한 부담이 되고 있고, 미국의 경우에만 거의 6백만 명의 환자가 고통받고 있으며, 대략 연간 20조 달러가 지출되고 있다. 기저 질환 개체는 만성 창상으로 고통 받을 수 있고, 손상된 창상 치료는 다양한 의료 증상의 특징이다.

일반적으로, 창상 치료 과정은 하기 단계로 이루어진다: (1) 혈관성 반응 (지혈); (2) 염증 반응 (염증); (3) 증식기 (육아, 상피화기 (granulation, epithelialization)), 활성 성장기로도 알려짐; 및 (4) 성숙기 (재구성 단계). 창상 치료 단계의 기간, 효율 및 순서가 교란될 수 있으며, 이에 따라 만성 창상이 될 수 있다. 다양한 의료 증상뿐만 아니라, 다양한 외인성 및 내인성 인자가 이러한 교란을 야기할 수 있다. 이러한 인자의 예에는 감염, 궤양, 혈액순환장애, 영양실조, 스트레스, 암 방사선 요법 및/또는 화학요법, 노화 및 외상이 포함된다.

본 출원의 발명자들의 미국 특허 제 5,861,149 및 6,086,863호는 치료 기간 동안 실질적으로 생분해되지 않으며, 세포막과 다점 (multi-point) 접촉을 형성할 수 있는 제제로 본질적으로 이루어진 창상 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 상기 제제는 비생분해성 중합체 (예를 들어, 폴리스티렌)로 제조되는, 많은 전하를 보유하는 마이크로스피어이다.

미국 특허 제 7,465,463호는 안구 염증 또는 상처에 적용하기 위해 소염성의 창상 치유능을 갖는 마이크로스피어 조성물 및 안구 염증 또는 상처의 예방 및 치료에서 단독으로 또는 다른 제제와 조합한 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 미국 특허 제 5,861,149 및 6,086,863 및 7,465,463호의 내용은 본 명세서에서 그 전체가 참조로서 포함된다.

적용가능한 치료법의 증가에도 불구하고, 치유가 용이하지 않은 만성 창상과 같은 창상 치유는 엄중한 의학적, 사회적 및 경제적 부담으로 남아 있다. 현재, 창상 치유를 촉진하는 치료적 접근법에 대한 요구가 증가하고 있다. 상온 유지가능하며, 비용 효율이 높은 개선된 창상 치유용 조성물에 대한 충족되지 않은 요구가 존재하고, 이러한 조성물의 존재는 매우 유익할 것이다.

본 발명은 활성 성분으로서 폴리스티렌 마이크로스피어를 포함하는 창상 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 마이크로스피어용 담체로서 저장액 (hypotonic solution)(예를 들어, 물)을 사용한 마이크로스피어를 포함한다. 추가의 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 마이크로스피어와 유사한 비중을 갖는 용액을 형성하기 위해, 물 중에 용해된 제제 (예를 들어, 부형제)를 포함한다. 본 발명은 상기 조성물을 이용한 대상체의 창상 치유 방법 및 상기 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 부분적으로, 저장액 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어가 등장액인 식염수 중에 현탁된 마이크로스피어 보다 창상 치유에 현저하게 더욱 효과적이라는 놀라운 발견에 근거한 것이다. 식염수는 창상의 세척, 습윤, 소킹 (soaking) 및 수화 (hydrating)를 위한 관리 표준으로 고려되나, 마이크로스피어용 담체로서 저장액을 사용하는 경우, 창상 치유가 현저하게 빨라졌다.

본 명세서의 하기에서 예시되는 바와 같이, Sprague-Dawley 랫트에서 유도된 전층 창상 (full thickness wound)이 식염수 중 폴리스티렌 마이크로스피어 또는 증류수 중 폴리스티렌 마이크로스피어의 다적용으로 처리되었다. 예상밖으로, 증류수 중 폴리스티렌 마이크로스피어로 처리된 창상은 식염수 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어로 처리된 창상 보다 현저하게 더 빠르게 50% 창상 봉합에 이르렀다.

추가의 실시형태에서, 본 발명은 폴리스티렌 마이크로스피어와 실질적으로 유사한 비중을 갖는 담체 용액을 형성하기 위해, 물 중에 용해되거나 또는 이에 첨가된 증점제를 포함하는 개선된 조성물을 제공한다. 임의의 이론 또는 작용 메커니즘에 구애되지 않고, 마이크로스피어와 유사한 비중을 갖는 용액을 사용하는 경우, 시간이 지남에 따른 마이크로스피어의 응집 또는 침전이 예방되고, 따라서 창상 치유 조성물의 정확하고 정밀한 적용이 보장된다.

제1 측면에 따르면, 본 발명은 음성 하전된　폴리스티렌 마이크로스피어, 물 및 폴리스티렌 마이크로스피어와 실질적으로 유사한 비중을 갖는 용액을 형성하기 위해 물 중에 용해된 증점제를 포함하는 창상 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 상기 폴리스티렌 마이크로스피어는 약 1.05 g/입방 센티미터의 비중을 갖는다. 구체적인 실시형태에서, 상기 증점제는 1.02 - 1.07 g/입방 센티미터의 범위의 비중을 갖는 용액을 형성한다.

물의 비중을 증가시키는데 유용한 증점제의 비제한적 예는 친수성 합성 중합체, 당 또는 그의 유도체, 글리세롤 또는 글리세린 그의 유도체 또는 그의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 친수성 합성 중합체는 프로필렌 글리콜 (PPG) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 당은 수크로오스, 글루코오스 소르비톨 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 증점제의 추가의 비제한적 예는 시트르산 및 레조르시놀 (resorcinol)이다. 예시적 실시형태에서, 상기 증점제는 글리세롤, 또는 그의 유도체이다.

일부 실시형태에서, 상기 증점제는 조성물의 약 1중량% 내지 약 50중량%, 조성물의 약 10중량% 내지 약 30중량%, 또는 조성물의 약 20중량% 내지 약 25중량%를 구성한다.

다른 측면에 따르면, 본 발명은 필수적으로 저장액 내의 음성 하전된　폴리스티렌 마이크로스피어로 이루어진 창상 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 저장액은 물, 예를 들어, 증류수이다. 예시적 실시형태에서, 물은 멸균수이다. 예시적 실시형태에서, 물은 주사용 수 (WFI)이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 폴리스티렌 마이크로스피어는 약 0.02 μm 내지 약 20 μm의 범위의 직경을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 상기 폴리스티렌 마이크로스피어는 약 0.1 μm 내지 약 20 μm 또는 약 1 μm 내지 약 10 μm의 직경을 갖는다.

또 다른 실시형태에서, 상기 폴리스티렌 마이크로스피어는　조성물의 약 0.001중량% 내지 약 10중량%를 구성한다. 특정 실시형태에서, 복수의 폴리스티렌 마이크로스피어는　조성물의 약 0.001중량% 내지 약 0.09중량%, 또는 약 0.025중량%를 구성한다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및 방법의 마이크로스피어는 세포막과 다점 접촉 (multi-point contact)을 형성한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 음성 하전된 표면 기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 치료 기간 동안 실질적으로 생분해되지 않는다.

또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 창상에의 국소적 투여를 위해 제형화된다.

또 다른 측면에 따르면, 창상 치료를 필요로 하는 대상체에서, 본 발명의 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 창상 치료 방법이 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 창상 치료를 필요로 하는 대상체에서, 음성 하전된　폴리스티렌 마이크로스피어, 물 및, 임의로, 폴리스티렌 마이크로스피어와 실질적으로 유사한 비중을 갖는 용액을 형성하는 증점제를 포함하는, 창상 치료용 의약품의 제조를 위한 약학적 조성물의 용도가 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 창상 치료를 필요로 하는 대상체에서, 음성 하전된　폴리스티렌 마이크로스피어, 물 및, 임의로, 폴리스티렌 마이크로스피어와 실질적으로 유사한 비중을 갖는 용액을 형성하는 증점제를 포함하는, 창상 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.

일부 실시형태에서, 창상은 화상, 치유가 어려운 (또는 느린) 창상, 외상 및 만성 창상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 만성 창상은 당뇨성 궤양, 욕창, 동맥성 궤양, 정맥성 궤양, 장기 장애와 관련된 침대앓이 (bed sore) 및 욕창 (pressure ulcer), 급성　창상,　또는 수술　창상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 실시형태에서, 상기 창상은 정상적인 창상 회복 능력이 약해진 상태와 관련된다.

또 다른 측면에 따르면, 저장액 중에 현탁된 약 0.001중량% - 10중량%의 음성 하전된　폴리스티렌 마이크로스피어를 포함하는, 대상체의 창상 치료를 위한 패키지에 포함되는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 저장액은 멸균수이다. 추가의 실시형태에서, 상기 저장액은 증류수이다. 특정 실시형태에서, 상기 저장액은 WFI이다. 또 다른 실시형태에 따르면, 상기 저장액은 물이고, 상기 약학적 조성물은 폴리스티렌 마이크로스피어와 실질적으로 유사한 비중을 갖는 용액을 형성하는 증점제를 추가로 포함한다.

또 다른 측면에 따르면, (i) 용기, (ii) 용기 내의 약학적 조성물 및 (iii) 창상에 상기 약학적 조성물을 적용하기 위한 설명서를 포함하는 키트로서, 상기 약학적 조성물이 저장액 중에 현탁된 약 0.001중량% - 10중량%의 음성 하전된　폴리스티렌 마이크로스피어를 포함하는 대상체의 창상 치료용 키트가 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 저장액은 멸균수이다. 추가의 실시형태에서, 상기 저장액은 증류수이다. 특정 실시형태에서, 상기 저장액은 WFI이다. 또 다른 실시형태에 따르면, 상기 저장액은 물이고, 상기 약학적 조성물은 폴리스티렌 마이크로스피어와 실질적으로 유사한 비중을 갖는 용액을 형성하는 증점제를 추가로 포함한다.

하기 설명 및 도면으로부터 본 발명의 기타 목적, 특성 및 이점이 분명할 것이다.

도 1은 식염수와 비교하여, 주사용 수 (WFI) 중 폴리스티렌 마이크로스피어의 창상 치유 효과를 도시하는 것이다. 랫트를 마취시키고, 배면에 전층 창상을 형성시켰다 (0일). 각각의 동물에서, WFI 중 폴리스티렌 마이크로스피어를 좌측 창상에 가하고, 우측 창상에는 식염수를 가하였다. 그후 창상을 거즈로 드레싱하였다. 0, 2, 4, 7, 9, 11 및 14일에, 랫트를 마취시키고, 사진을 찍고, 치료하고, 드레싱하였다.
도 2a는 식염수 (직선)와 비교하여, WFI (파선) 중 폴리스티렌 마이크로스피어의 창상 치유 동력학을 나타내는 그래프이다.
도 2b는 식염수 중 마이크로스피어 (파선)와 비교하여, WFI 중 폴리스티렌 마이크로스피어 (직선)의 창상 치유 동력학을 나타내는 그래프이다.
도 3은 DMEM 중 마이크로스피어 (직선)와 비교하여, WFI 및 22% 글리세롤 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어 (파선)의 창상 치유 동력학을 나타내는 그래프이다.
도 4는 DMEM 중 마이크로스피어 (직선)와 비교하여, WFI 및 22% 글리세롤 (pH 5) 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어 (파선)의 창상 치유 동력학을 나타내는 그래프이다.
도 5는 DMEM 중 마이크로스피어 (직선)와 비교하여, WFI 및 22% 글리세롤 (pH 7) 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어 (파선)의 창상 치유 동력학을 나타내는 그래프이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 물 중에 현탁된 음성 하전된 폴리스티렌 마이크로스피어를 포함하는 의학적 및/또는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 폴리스티렌 마이크로스피어와 실질적으로 유사한 비중을 갖는 용액을 형성하기 위해 물 중에 용해되거나 또는 분산된 증점제 및 폴리스티렌 마이크로스피어를 포함하는 의학적 또는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 상기 조성물을 사용한 대상체의 창상 치료 방법, 상기 조성물의 제조 방법 및 상기 조성물을 포함하는 키트를 추가로 제공한다.

본 명세서의 하기에서 예시되는 바와 같이, Sprague-Dawley 랫트에서 유도된 전층 창상을 식염수 중 폴리스티렌 마이크로스피어 또는 주사용 수 (WFI) 중 폴리스티렌 마이크로스피어의 다적용으로 처리하였다. 예상밖으로, WFI 중 폴리스티렌 마이크로스피어 처리 창상은 식염수 중 폴리스티렌 마이크로스피어로 처리된 창상 보다 현저하게 빨리 50% 창상 봉합에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 물 중에 현탁되거나 또는 분산된다. 마이크로스피어의 담체로서 물을 사용하는 경우, 상기 조성물은 용이하게 멸균되고, 실온에서 유지될 수 있다 (즉, 냉장 보관이 요구되지 않음). 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 국제 특허 출원 공보 WO 98/055108 및 WO 00/024378에 개시된 조성물과 같은 치료학적 조성물에 대한 과민증이 입증된 대상체에 의한 사용에 유리하다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 음성 하전된　폴리스티렌 마이크로스피어 및 물을 포함하거나 또는 음성 하전된　폴리스티렌 마이크로스피어 및 물로 이루어진 창상 치료용 약학적 또는 의학적 조성물을 제공한다. 추가의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 마이크로스피어와 유사한 비중을 갖는 용액을 형성하기 위해, 물 중에 첨가되거나 또는 용해된 부형제 (예를 들어, 수용성 증점제)를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 증점제는 물 중에 분산되어 폴리스티렌 마이크로스피어와 실질적으로 유사한 비중을 갖는 분산액을 형성한다.

일부 실시형태에서, 실질적으로 마이크로스피어와 유사한 비중을 갖는 용액을 사용하는 경우, 상기 마이크로스피어는 장기간 동안 현탁액 또는 분산액 중에 잔류된다. 상기의 개선된 조성물을 사용하면, 창상 치유 조성물의 정확한 적용이 보장된다. 예를 들어, 창상에의 적용 전에 상기 조성물의 필수적 혼합 단계 (마이크로스피어의 현탁/분산 보장을 위해)가 회피될 수 있고, 이는 노년층의 대상체와 같이 만성 창상을 갖는 대상체의 대부분에서 특히 유리하다.

예시적 실시형태에서, (i) 약 0.001중량% - 10중량%의 음성 하전된　폴리스티렌 마이크로스피어, (ii) 약 10중량% - 30중량%의 글리세롤, 글리세린, 그의 조합물 또는 유도체 및 (iii) 마이크로스피어용 담체로서의 물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 실질적으로 마이크로스피어와 유사한 비중 (예를 들어, 1.02 g/cm³ 및 1.07 g/cm³의 범위)을 갖는 용액을 형성하기 위해, 증점제를 저장액 (예를 들어, 증류수 또는 WFI)에 첨가하는 단계; 및 상기 용액에 음성 하전된 마이크로스피어를 첨가하는 단계의 일반적 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 담체 용액을 제조한 다음, 상기 용액에 상기 마이크로스피어를 첨가한다. 기타 실시형태에서, 상기 용액의 비중 조정에 앞서, 상기 마이크로스피어를 첨가한다. 바람직하게는, 상기 마이크로스피어의 첨가 전 및/또는 후에, 상기 담체 용액의 비중을 조정하고, 임의로 점검한다. 당업자는 증점제 유형에 따라, 다양한 혼합 시간 윤곽이 상기 담체 용액의 제조를 위해 필요하다는 것을 이해할 것이다. 비제한적 실시형태에서, 상기 증점제는 상기 마이크로스피어의 첨가 전에, 적어도 5 분, 적어도 10 분, 적어도 15 분, 적어도 20 분, 적어도 30 분 또는 적어도 60 분 동안 첨가 및 혼합된다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 4 내지 약 8, 약 4.5 내지 약 7.5, 또는 약 5 내지 약 7의 pH를 갖는다. 일 실시형태에서, 상기 조성물은 약 4.5 내지 약 5.5 (예를 들어, 5)의 pH를 갖는다. 상기 조성물은 약 6.5 내지 약 7.5 (예를 들어, 7)의 pH를 갖는다.

일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 물은 멸균수이다. 일부 실시형태에서, 물은 증류수이다. 예시적 실시형태에서, 물은 주사용 수 (WFI)이다. 주사용 수 (WFI)는 적합한 용질의 첨가 후, 정맥 내 투여를 위해 단일 투여 용기 중 것으로서, 상업적으로 구할 수 있는 멸균, 비발열성, 증류 수로서 당업계에 알려져 있다. WFI의 pH는 5.5 (5.0 내지 7.0)이고, 삼투압농도는 0이다.

당업계에서, "식염수액"은 1 리터의 증류수 중에 약 9 g의 염화 나트륨 (NaCl)을 용해시킴으로써 수득되는 염화 나트륨 용액으로서 알려져 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저장성", "등장성" 및 "고장성"은 세포의 세포질 내의 용질 농도와 비교한 농도와 관련된다.

비중

비중은 동일한 부피의 물의 중량과 비교한 물질의 중량의 표현이다. 일반적으로, 비중은 25℃에서 측정한다. 예를 들어, 물의 비중은 1이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 증점제는 적절한 비중을 갖는 용액을 형성하기 위해 물 담체 중에 용해된다. 특정 실시형태에서, 적절한 비중은 본 발명의 조성물 중 마이크로스피어와 유사하다. 폴리스티렌 마이크로스피어의 비중은 보통 1.05의 범위 내이다. 특정 실시형태에서, 수용성 증점제는 용액-안정화 효과를 갖는다. 용어 "용액-안정화 효과"는 마이크로스피어가 실질적으로 장기간에 걸쳐 현탁액/분산액 중에 잔류하는 (즉, 응집되지 않는) 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 장기간"은 증점제가 없는 마이크로스피어를 포함하는 조성물 보다 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50% 더 긴 기간을 의미한다. 본 명세서에서 기술되는 바와 같이, 용액-안정화 효과는 적어도 3 개월 동안 유지된다.

일부 실시형태에서, 충분한 양의 용매 (즉, 수용성 증점제)는 용액이 1.02 g/cm³ 내지 1.07 g/cm³, 특히 1.03 g/cm³ 내지 1.06 g/cm³, 더욱 특히 1.04 g/cm³ 내지 1.06 g/cm³의 비중을 갖도록, 물 중에 용해된다.

상기 증점제는 용액의 비중을 상기 조성물 중 마이크로스피어와 실질적으로 유사하도록 변동시킬 수 있는 임의의 아이템이다. 적절한 제제에는 유기 용매 및 염이 포함된다. 물의 비중을 증가시키기 위한 적절한 유기 용매에는 글리콜, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이 포함된다.

증점제 및 그 비중의 비제한적 예는: 글리세롤 (25℃, 1.129에서), 프로필렌 글리콜 (25℃, 1.036에서), 시트르산 (25℃, 1.665에서), 글리세린 (25℃, 1.263에서), 글리세린 50% 물 (20℃, 1.13), 레조르시놀 (25℃, 1.272), PEG 300 (25℃, 1.12 - 1.13), 당밀 (15.6℃, 1.40-1.49), 86.4 Brix, 84.4 Brix 및 78.4 Brix (15.6℃, 1.405 - 1.459)로부터 선택되는 옥수수 시럽, 60 Brix, 64 Brix, 68 Brix, 72 Brix, 74 Brix, 76 Brix (15.6℃, 1.29 - 1.39)로부터 선택되는 수크로오스; 글루코오스 (15.6℃, 1.35-1.44), 소르비톨 (20℃, 1.29), 만니톨 (25℃, 1.50), 물 중 만니톨 20% (25℃, 0.965-1.070) 및 멜토덱스트린 (25℃, 2.95)이다.

또한, 상기 증점제는 원하는 범위의 비중 (예를 들어, 실질적으로 마이크로스피어와 유사한 것)을 만들기 위해, 적절한 부피로 상기 조성물 내에 존재한다. 비제한적 예로서, 상기 증점제는 용액의 대략 0.75 내지 75.0 부피%, 1 내지 50 부피%, 10 내지 35 부피%, 대안적으로 15 내지 25 부피%이다. 일부 실시형태에서, 상기 증점제는 용액의 적어도 1, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20 부피%이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 증점제는 용액의 최대 50, 최대 40, 최대 35, 최대 34, 최대 33, 최대 32, 최대 31, 최대 30, 최대 29, 최대 28, 최대 27, 최대 26, 최대 25 부피%이다. 예시적 실시형태에서, 상기 증점제 (예를 들어, 글리세롤)는 용액의 약 22 부피%이다.

추가의 실시형태에서, 상기 증점제는 세포막과의 다점 접촉을 형성하는, 상기 조성물 내의 마이크로스피어의 능력을 방해하지 않는 것이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 증점제는 상기 마이크로스피어의 음성 전하를 방해하지 않는다. 구체적인 실시형태에서, 상기 증점제는 비이온성이다.

일부 실시형태에서, 담체의 비중은 마이크로스피어 비중의 0.04 이내이다. 또 다른 실시형태에서, 담체의 비중은 마이크로스피어 비중의 0.03 이내이다. 또 다른 실시형태에서, 담체의 비중은 마이크로스피어 비중의 0.02 이내이다. 또 다른 실시형태에서, 담체의 비중은 마이크로스피어 비중의 0.01 이내이다. "X"의 비중은 참조 비중 -X 내지 +X로 확장된 범위를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 폴리스티렌 마이크로스피어의 비중과 관련하여, 용어 "실질적으로 유사한", "실질적으로 동일한 (substantially identical)" 또는 "실질적으로 같은 (substantially equal)"은 담체의 비중을 마이크로스피어의 비중과 유사하게 변경시켜, 마이크로스피어가 (변경되지 않은 담체와 비교하여) 더욱 장기간 동안 현탁액 또는 분산액 중에 잔류하도록 하는 것을 의미한다. 예를 들어, 실질적으로 유사한 비중은 참조 비중 - 0.04 내지 참조 비중 + 0.04 또는 참조 비중 - 0.03 내지 참조 비중 + 0.03, 대안적으로 참조 비중 - 0.02 내지 참조 비중 + 0.02로 확장된 범위를 의미한다.

마이크로스피어

본 발명의 조성물 내의 마이크로스피어는 임의의 약물 또는 기타 치료학적 물질의 추가적 첨가 또는 포함 없이, 창상 치유를 촉진할 수 있다. 상기 마이크로스피어는 치료학적 효과를 발생시키기 위해 분해되거나, 다른 화학적 변형을 일으키지 않으며, 단지 기타 다른 활성 성분을 위한 담체로서 작용하기보다는, 본 발명의 조성물 중 활성 성분으로 고려된다.

일 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 외부 세포막과 같은 세포막과 다점 접촉을 형성한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 치료 기간 동안 (즉, 창상이 실질적으로 치유될 때까지) 실질적으로 생분해되지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 현저한 화학적 변형 또는 분해 없이 창상 치유를 촉진한다. 상기 마이크로스피어는 수성 배지에 실질적으로 불용성이고, 이러한 배지에서 현탁액 또는 분산액을 형성한다.

또 다른 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 음성 하전된 표면 기를 갖는다. 일반적으로, 마이크로스피어에 의해 보유되는 전체 전하는, 예를 들어 ZetaMaster (Malvem Instruments, 영국)에 의한 전기영동 이동도 (밀리볼트)에 의해서와 같이, Z 또는 제타 전위로서 측정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "하전"은 적어도 약 -1 mV, 적어도 약 -10 mV, 또는 적어도 약 -20 mV 값의 Z 전위를 의미한다. 다른 실시형태에서, 상기 음성 전하는 약 -30 mV 내지 약 -80 mV의 범위이다.

이들 마이크로스피어의 구조는 코어 및, 적어도 마이크로스피어의 코어 바깥쪽에 존재하는 적어도 한 종류의 하전된 표면 기를 포함한다. 코어에 적합한 물질의 예에는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 긴 사슬 중합체, 예를 들어 폴리스티렌, 유도된 폴리스티렌, 라텍스, 폴리-β-알라닌, 폴리리신, 폴리-N-에틸-4-비닐피리디늄 브로마이드, 폴리메틸아크릴레이트 (PMMA) 및 실리콘이 포함된다. 바람직하게는, 상기 물질은 폴리스티렌 및 유도된 폴리스티렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 표면 기의 예에는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 설페이트, 폴리-N-에틸-4-비닐피리디늄 브로마이드, 프로타민, 프로타민 설페이트, 프로타민 염, 폴리리신, 카르복실, 폴리스티렌 및 유도된 폴리스티렌이 포함된다. 더욱 바람직하게는, 상기 표면 기는 폴리스티렌, 유도된 폴리스티렌, 폴리리신 및 카르복실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 표면 기는 마이크로스피어의 코어의 일부로서 존재하거나 또는 긴 사슬 중합체의 유도화와 같은 이러한 화학적 과정에 의해 이후에 첨가될 수 있다. 이후, 용어 "유도화"는 분자 또는 그 일부의 화학적 변경 (altering), 변형 (modifying) 또는 변화 (changing)과정을 의미한다.

따라서, 마이크로스피어의 구조는 가능한 이들 각 요소의 종류의 리스트가 중복된다 해도, 2 가지의 개별 요소인 "코어" 및 "표면 기"를 포함한다. 예를 들어, 폴리스티렌이 마이크로스피어의 표면 기 및 코어 물질 둘 모두일 수 있다.

더욱 일반적으로는 "제제"로 기술되는 이들 마이크로스피어가 고체 또는 할로우 (hollow)인 비드 (bead), 입자 또는 소구체 (globule)일 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 상기 제제의 형태는 일정한 형태, 예를 들어 구형 또는 타원형, 또는 비-구형의 일정한 형태일 수 있거나; 또는 입자의 형태가 일정하지 않아, 표면이 단일의 연속 곡선이 아니거나 또는 표면이 부드럽지 않다. 또한, 상기 제제는 상이한 중합체의 혼합물일 수 있고, 또한 상이한 크기의 다른 입자, 비드 또는 소구체의 혼합물일 수 있다. 상기 제제는 또한 상이한 크기의 구공을 가질 수 있다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 카르복실 또는 아미노 표면 기를 갖거나 또는 추가의 표면 기가 없는 폴리스티렌으로 이루어진다.

치료학적 용도

특정 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 창상 치료를 필요로 하는 대상체에서 창상 치료에 유용하다.

이들로 제한하는 것은 아니나, 전층 및 일부 층 화상 창상, 일광화상, 동상; 궤양성 병소 (ulcerative lesion), 예를 들어 욕창 (pressure (decubitus) ulcer) 및 정맥류, 어혈 (stasis) 및 트로픽 궤양 (trophic ulcer); 절단, 절개, 포경수술 및 외음절개술과 같은 수술 과정 관련 창상; 외상 및 화농성 창상; 질염; 자궁경부염; 모소낭 창상; 병리학적 균열 (pathological fissure) 및 병리학적 치핵을 포함하는 광범위한 창상이 본 발명의 조성물로 치료될 수 있다.

특정 실시형태에 따르면, 창상은, 정상적인 창상 회복 능력이 약해진 상태와 관련된다. 일반적인 실시형태에 따르면, 창상은 스테로이드 치료 또는 화학요법 과정 동안 또는 고연령 대상체에서 발생하고/하거나 당뇨병과 같은 상태와 관련된 것이다. 일반적인 실시형태에 따르면, 창상은 당뇨성 발 궤양, 신경병증 앞발 궤양을 비롯한 신경병증 궤양, 화상, 당뇨성 욕창 또는 당뇨성 정맥성 궤양; 장기간 장애와 관련된 침대앓이 또는 욕창으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 본 발명의 각 실시형태를 나타낸다.

해부학적으로, 본 발명으로 치료될 수 있는 조직에는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 피부 및 근육이 포함된다. 용어 "대상체"는 특정 실시형태에서, 포유동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.

본 발명의 방법은 또한 안면 피부와 같은 피부의 절개 또는 기타 창상에서, 과도한 흉터 형성의 억제 및 여드름 치료와 같이 미용목적으로 사용될 수 있다. 미용 목적의 관점에서, 용어 "과도한 흉터 형성"에는 미용적으로 바람직하지 않거나 또는 용인되지 않는 임의의 자국 (scarring)이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화상"은 열, 냉기, 화학 물질, 전기 또는 방사선 효과에 의해 야기되는 조직 손상을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "만성 창상" 또는 "치료되기 어려운 창상"은 창상이 오랜 기간 동안 치유되지 않고, 재발 가능성을 가질 수 있는 특이적 증상을 갖는 임상 병증을 의미한다. 만성 창상은 일반적으로, 당뇨병, 노년층 환자, 제한된 운동 능력의 환자 또는 스테로이드 치료 또는 화학요법 기간 동안의 환자와 같이, 정상적인 창상 치유 능력이 약해진 상태와 관련된다. 따라서, 이렇게 치유가 어려운 창상 환자는 일반적으로 당뇨성 발 궤양, 신경병증 앞발 궤양을 비롯한 당뇨성 신경병증 궤양, 당뇨성 욕창 또는 당뇨성 정맥성 궤양을 비롯한 당뇨성 궤양 환자뿐만 아니라, 침대앓이 (bed sore)가 있는 제한된 운동 능력의 환자이다. 침대앓이는 일반적으로, 임의의 이유로 오랜 기간 동안 한 장소에 있는 사람들에게 영향을 미친다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화상의 중증도" 또는 "창상의 중증도"는 화상/창상의 정도, 전신 표면 영역 중 화상/창상의 영향을 받은 부분의 % 및 화상/창상의 깊이와 같이, 화상 또는 창상을 분류하는데 사용되는 하나 이상의 파라미터를 의미한다.

창상 또는 화상의 중증도는 일반적으로 각각 단계 및 정도로 분류된다.

1 단계 창상은 임의의 가시적인 피부 절개를 포함하지 않는다. 그러나 창상을 덮고 있는 피부가 주변 부위와 현저하게 다를 수 있다. 이러한 차이는 피부의 온도, 단단함 또는 색깔의 변화일 수 있다. 또한 창상은 통증이 있거나 또는 가려울 수 있다. 2 단계 창상에서는, 피부의 최상층이 심하다 (표피 및 진피). 일부 배액 (drainage)이 있을 수 있다. 3 단계 창상은 2 단계 창상 보다 더 깊다. 이것은 일반적으로 "지방" 층 (피하)까지 내려가나, 더 이상은 확장되지 않는다. 죽은 조직 및 배액이 있을 수 있다. 4 단계 창상은 매우 심각하다. 이 단계의 창상은 뼈 및 근육까지의 진행을 특징으로 한다. 대부분의 경우 죽은 조직 및 배액이 존재한다. 또한 이 단계에서는 종종 창상이 감염된다.

1도 화상은 조직 괴사 또는 물집 형성 없이, 일부 발적 및 손상된 부위의 종창 (swelling)을 초래한다. 2도 화상에서는 진피 일부의 불안정한 파괴가 나타나고, 물집이 형성된다. 이러한 표재성 화상의 경우, 2차 감염이 일어나지 않는 한, 재생에 의한 치유에는 피부 이식(skin grafting)이 요구되지 않는다. 3도 화상에서는 체모 및 땀샘과 같은 피부 부속 구조의 괴사를 포함한 피부 부위의 완전 파괴가 나타난다. 흑갈색 건조가피 (brownish-black eschar) (마른 딱지 (dry scab) 또는 탈락피부 (slough))가 손상된 조직에 나타난다. 또한 4도 화상으로 분류될 수 있는 심재성 3도 화상의 경우, 신체의 피하 지방 및 결합조직 아래의 심층 근막 수준 또는 그 아래까지 조직이 파괴된다. 이러한 심각한 정도의 화상에 의해, 근육, 뼈, 심층 신경 및 심지어 기관까지 손상되거나 또는 파괴될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 피부 및 피하 창상을 치료할 수 있다.

조성물 양 및 투여 계획은 화상 또는 창상 유형 및 중증도 및 당업자에 의해 측정된 연령, 성별 및 일반적 건강 상태를 포함한 대상체의 파라미터에 따라 설정될 것이고, 임상 시험에서 안전하고 효과적인 것으로 확립될 것이다.

특정 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 치료 부위에 1일 1회 내지 2회 적용된다. 추가의 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 치료 부위에 격일로 또는 1 주일에 2회 적용된다. 반복 투여 횟수는 초기 창상의 중증도에 따른다.

용어 "약학적으로 허용가능한"은 동물 및 더욱 특히는 인간에의 사용을 위해, 미연방 또는 주정부의 규제 당국에 의해 승인되거나 또는 미국 약전, EU 약전 또는 기타의 일반적으로 인정된 약전에 제시되어 있는 것을 의미한다.

용어 "담체"는 상기 마이크로스피어와 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 의미한다. 담체는 제형에 적절한 주도 (consistency) 또는 형태를 부여하기 위해 제형에 첨가시, 일정 정도 불활성인 물질이다.

본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 용어 "유효량"은 의도된 창상 치유 효과를 달성하기에 충분한 조성물의 양을 의미한다. 따라서, "유효량"은 비독성이나, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 화상 또는 창상 치료에서 치료학적 결과를 달성하기에 충분한 조성물의 양을 의미한다. 다양한 생물학적 인자 및 담체의 특성이 의도된 목적을 수행하는 물질의 능력에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 이러한 생물학적 인자에 의존적일 수 있다. 유효량의 결정은 의학적 장치, 약학, 기능성 식품, 허브 약품 및 건강 과학 분야의 일반적인 기술 내에서 이루어진다. 예를 들어 문헌 [Meiner and Tonascia, "Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis," Monographs in Epidemiology and Biostatistics, Vol. 8 (1986)]을 참조한다. 본 발명의 특정 측면에 따르면, 용어 "치료학적 유효량"은 창상 또는 화상의 치유를 촉진하고, 피부 조직의 완전 치유를 촉진할 수 있는 양을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 일정 수치 값 "X" 앞에 놓인 용어 "약", "유사한" 또는 "대략"은 X - X의 10% 내지 X + X의 10%로 확장된 범위 및 바람직하게는 X - X의 5% 내지 X + X의 5%로 확장된 범위를 의미한다.

농도, 양, 비율 및 기타 수적 데이타는 본 명세서에서 단일 숫자 또는 범위 방식으로 표현되거나 또는 제공될 수 있다. 범위 방식은 단지 편의 및 간편성을 위해 사용된 것으로 이해되어야 하고, 따라서 그 범위의 제한으로 분명하게 열거된 수 값을 포함할뿐만 아니라, 각 수 값 및 하위 범위가 분명하게 열거된 것처럼, 그 범위 내에 포함되는 모든 각 수 값 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 유연하게 해석되어야 한다.

본 발명의 일부 실시형태를 더욱 충분히 설명하기 위해, 하기 실시예가 제공된다. 그러나 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.

실시예

재료 및 방법

동물

11 마리의 Sprague-Dawley 랫트 (암컷, 250-300g, Harlan Laboratories, Jerusalem, Israel)

실험 물품

주사용 수 (WFI) 중 0.025% 폴리스티렌 마이크로스피어.

재료

마취 칵테일: 1mL 케타민 (100 mg/ml, Fort Dodge Animal Health, Fort Dodge, USA), 1mL 자일라진 (20 mg/ml, Europet) 및 NaCl 0.9% 13 mL의 혼합물.

무통증제: 부프리노르핀 (Buprinorphine) (0.3 mg/ml, VetMarket, Petach-Tikva, Israel) 3.3 ml 부프리노르핀을 1 리터의 음용수에 희석시켰다.

식염수 중 0.025% 폴리스티렌 비드. 동일한 백색의 폴리프로필렌, 이어-드로퍼 (ear-dropper) 15mL 용기에 치료액을 공급하였다.

창상 절개

랫트의 수를 세어, 각각의 케이지에 배치하고, 먹이와 물에 자유롭게 접근시켰다. 드레싱을 바꾸기 위해 랫트를 마취시켰다.

마취된 랫트의 등 부분을 면도하고, EtOH (70%)로 멸균시켰다. 피부를 늘려서, 랫트의 등 부분에 2 개의 1 x 2 cm 창상을 형성시켰다. 메스와 가위를 사용하여, 전층 창상을 절개하여, 근육 근막 (비포함)까지 연장시켰다.

각 랫트의 우측 및 좌측 창상을 코드화된 용액 (창상 부위를 완전히 도포할수 있는 4 방울)으로 처리하였다. 창상을 드레싱하였다. 실험 과정 동안, 음용수에 무통증제 (부프리노르핀)을 랫트에 제공하였다.

창상 치료

각각 드레싱을 제거한 후, 0일 및 격일마다 창상 사진을 찍었다.

이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 창상 부위를 측정하였다. 각각의 창상의 치유율을 하기 방정식을 이용하여 계산하였다:

(부위 t ₀ = 본래의 창상 부위, t _x = 창상 형성 이후 시간).

실시예 1

식염수로 또는 주사용 수 ( WFI ) 중 폴리스티렌 마이크로스피어로 처리된 창상의 창상 봉합율

식염수 중 마이크로스피어 또는 식염수로 처리된 창상의 창상 봉합율을 WFI 중 폴리스티렌 마이크로스피어로 처리된 창상과 비교하였다. 상술된 과정에 따라 소로카 메디칼 센터 (Soroka Medical Center)에서 실험을 수행하였다.

창상 치유 실험 ( 봉합율 )

랫트를 마취시키고, 전층 창상을 등 부분에 형성시켰다 (0일). 각 동물에, WFI 중에 현탁된 폴리스티렌 음성 하전된 마이크로스피어 5 μm을 좌측 창상에 제공하고, 식염수를 우측 창상에 제공하였다. 2차 실험 세트에서, 식염수 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어 5 μm을 좌측 창상에 제공하고, WFI 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어 5 μm을 우측 창상에 제공하였다. 창상을 거즈, Kerlex 롤 및 드레싱 네트 (dressing net)로 드레싱하였다. 격일마다 랫트를 마취시키고, 사직을 찍고, 처리 및 드레싱하였다. X는 사망한 랫트를 나타낸다.

도 1은 14일까지의 창상 봉합 조사 결과를 나타낸다. 도 2a는 WFI 중 폴리스티렌 마이크로스피어 및 식염수 처리 창상의 치유 동력학 비교를 제공한다. 평균 50% 치유 시간을 프리즘 5 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 (3차 다항식) 피트 그래프 (파선)의 보외법에 의해 계산하였다. 식염수 처리 창상은 6.23일에 50% 창상 봉합에 이르렀고 (95% CI, 5.59 - 6.84), WFI 중 폴리스티렌 비드 처리 창상은 5.31일에 50% 창상 봉합에 이르렀다 (95% CI, 4.71 - 5.89). 그 차이는 통계적으로 유의한 p=0.0476 (대응표본 t-검정) 또는 p=0.0476 (부호 순위 검정)이다.

도 2b는 식염수 중 마이크로스피어와 비교한 WFI 중 폴리스티렌 마이크로스피어의 치유 동력학의 비교를 제공한다. WFI 중 폴리스티렌 마이크로스피어로 처리된 창상은 6.62일에 50% 창상 봉합에 이르고 (95% CI, 6.01 - 7.21), 식염수 중 폴리스티렌 마이크로스피어 처리 창상은 7.42일에 50% 창상 봉합에 이르렀다 (95% CI, 6.97 - 7.88).

실시예 1은, 예상밖으로 WFI 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어가 식염수에 현탁된 마이크로스피어 또는 식염수 단독 (창상 치료 및 제거에서 표준 관리법으로 고려됨)의 경우와 비교하여, 창상 봉합에서 현저히 큰 활성이 입증되었다.

실시예 2

물 기반 제형 내의 폴리스티렌 마이크로스피어의 적용 후 창상 봉합율의 생체내 평가

이 연구의 목적은 3 개의 개별 제형 내의 22% 글리세롤 및 WFI 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어(0.025%)의 다적용 후 창상 봉합율을 평가하는 것이었다: (i) pH 조정 없는 제형; (ii) pH 5로 조정한 제형; 및 (iii) pH 7로 조정한 제형. 둘베코 개질 이글 배지 (DMEM) 중에 현탁된 폴리스티렌 음성 하전된 마이크로스피어(5 μm)를 포함하는 제형을 양성 대조군으로 사용하였다.

연구 수행 전에, 상기 제형을 안정성에 대해 시험하였고, 마이크로스피어 응집 또는 침강 없이 적어도 3 개월 동안 안정한 것으로 나타났다. 또한, 이 기간 동안 현저한 pH 변화는 관찰되지 않았다.

Sprague-Dawley 랫트에서 유도된 전층 창상을 WFI 중 폴리스티렌 비드 또는 식염수의 다적용으로 처리하였다. 창상 봉합을 14일까지 추적 조사하였다. 창상 치유율은 창상의 본래 부위로부터의 % 차이로서 계산하였다.

WFI 중 폴리스티렌 비드 및 22% 글리세롤을 포함하는 제형 (i)은 7.47일에 50% 창상 봉합에 이르렀고 (95% CI, 6.98 - 7.97), 대조 제형으로 처리된 창상은 7.50일에 50% 창상 봉합에 이르렀다 (95% CI, 7.07 - 7.94) (도 3). 이러한 결과는 22% 글리세롤 및 WFI 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어가 양성 대조군과 비교하여, 창상 봉합에서 동일한 효능을 나타낸다는 것을 시사한다.

WFI 및 22% 글리세롤 중 폴리스티렌 비드를 포함하는 제형 (pH 5) (ii)는 6.5일에 50% 창상 봉합에 이르고 (95% CI, 5.93 - 7.06), 대조군 처리 창상은 7.03일에 50% 창상 봉합에 이르렀다 (95% CI, 6.57 - 7.50) (도 4). 통계에 따르면, 그 차이는 통계적으로 유의한 p=0.048 (대응표본 t-검정)이다. 이러한 결과는, pH 5의 WFI 및 22% 글리세롤에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어가 DMEM 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어에 비해 창상 봉합에서 월등한 효능을 나타낸다는 것을 시사한다.

WFI 및 22% 글리세롤 중 폴리스티렌 비드를 포함하는 제형 (pH 7) (iii)은 6.95일에 50% 창상 봉합에 이르렀고 (95% CI, 6.38 - 7.50), 대조군 처리 창상은 7.95일에 50% 창상 봉합에 이르렀다 (95% CI, 7.51 - 8.41) (도 5). 통계에 따르면, 그 차이는 통계적으로 유의하지 않은 p=0.0720 (대응표본 t-검정)이다. 이러한 결과는 pH 7의 WFI 및 22% 글리세롤 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어가 DMEM 중에 현탁된 폴리스티렌 마이크로스피어와 비교하여, 창상 봉합에서 유사한 효능을 나타낸다는 것을 시사한다.

구체적인 실시형태에 대해 상술된 내용은, 현 지식을 응용함으로써, 일반 개념에서 벗어나지 않고, 과도한 실험 없이 이러한 구체적인 실시형태의 다양한 적용을 위해, 용이하게 변형 및/또는 적용될 수 있는 본 발명의 일반적 특성을 충분히 밝히는 것이고, 따라서 이러한 적용 및 변형은 개시된 실시형태의 균등 범위 및 그 의미 내의 것으로 의도 및 이해되고, 되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 어법 또는 용어는 개시의 목적일 뿐, 제한을 위한 것이 아니라는 것이 이해되어야 한다. 다양한 개시 기능 수행을 위한 방법, 재료 및 단계는 본 발명으로부터 벗어나지 않고, 다양한 변형 형태를 취할 수 있다.

Claims (30)

1. 음성 하전된 폴리스티렌 마이크로스피어, 물 및 증점제를 포함하는 창상을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서 상기 증점제가 조성물의 10중량% 내지 30중량%의 양으로 존재하는 글리세롤이며, 1.05 ± 0.04의 비중을 갖는 용액을 형성하고, 상기 비중은 폴리스티렌 마이크로스피어의 비중과 유사한 비중인 약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 증점제가 1.02 - 1.07 g/입방 센티미터 범위의 비중을 갖는 용액을 형성하는 것인 약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 물이 증류수인 약학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 물이 주사용 수 (WFI)인 약학적 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 폴리스티렌 마이크로스피어가 0.02 μm 내지 20 μm의 범위의 직경을 갖는 것인 약학적 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 폴리스티렌 마이크로스피어가 1 μm 내지 10 μm의 직경을 갖는 것인 약학적 조성물.
7. 제1항에 있어서, 상기 폴리스티렌 마이크로스피어가 조성물의 0.001중량% 내지 10중량%를 구성하는 것인 약학적 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 폴리스티렌 마이크로스피어가 조성물의 0.001중량% 내지 0.09중량%를 구성하는 것인 약학적 조성물.
9. 제1항에 있어서, 상기 폴리스티렌 마이크로스피어가 치료 기간 동안 생분해되지 않는 것인 약학적 조성물.
10. 제1항에 있어서, pH가 4.5 내지 7.5인 약학적 조성물.
11. 제1항에 있어서, pH가 4.5 내지 5.5인 약학적 조성물.
12. 제1항에 있어서, pH가 6.5 내지 7.5인 약학적 조성물.
13. 창상 치료에서의 용도를 위한 제1항의 약학적 조성물.
14. 제13항에 있어서, 상기 창상이 화상, 외상, 치유가 어려운 창상 및 만성 창상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
15. 제14항에 있어서, 상기 만성 창상이 당뇨성 궤양, 욕창, 동맥성 궤양, 정맥성 궤양, 급성 창상, 외상 후 창상 및 수술 창상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
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