BR112014022243B1

BR112014022243B1 - Composição em gel pasteurizada ou esterilizada que compreende aminoácidos livres, seu método de preparação e seu uso

Info

Publication number: BR112014022243B1
Application number: BR112014022243-6A
Authority: BR
Inventors: Andrew Sean Lynch; Simon David Anders
Original assignee: N.V. Nutricia
Priority date: 2012-03-09
Filing date: 2013-03-08
Publication date: 2020-03-31
Also published as: EP2822402A1; RU2598630C2; WO2013133691A1; RU2014140814A; CN104284602A; US20150024083A1; WO2013133711A1; EP2822402B1

Abstract

composição líquida ou em gel pasteurizada ou esterilizada que compreende aminoácidos livres, seu método de preparação e seu uso a presente invenção refere-se a uma composição líquida ou em gel pasteurizada ou esterilizada, que compreende aminoácidos livres, cálcio, um carboidrato digerível, e de preferência, um carboidrato não digerível, em que os aminoácidos livres estão presentes em uma concentração entre 5 e 30 g / 100 ml, e o peso seco da composição total é de pelo menos 40 g / 100 ml, e de preferência inferior a 60 g / 100 ml. a composição pode ser utilizada em particular no tratamento de um ser humano que sofre de um distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em fenilcetonúria, homocistinúria, doença de urina de xarope de bordo, tirosinemia, acidemia propiônica, acidemia metilmalônica, acidemia isovalérica, distúrbios do ciclo da ureia e aciduria glutárica. a presente invenção também se refere a um método para a preparação da referida composição, bem como ao uso da mesma na preparação de um medicamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO EM GEL PASTEURIZADA OU ESTERILIZADA QUE COMPREENDE AMINOÁCIDOS LIVRES, SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SEU USO.

ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se às composições líquidas e em gel com base em aminoácidos, em particular de tais composições para a administração a pacientes tendo uma doença metabólica inata.

[0002] A gestão da dieta de muitas doenças metabólicas inatas requer a ausência de aminoácidos específicos. Por exemplo , os pacientes com fenilketonureia (PKU) necessitam de fontes de proteína com concentrações tão baixas possíveis de fenilalanina. Durante muitos anos, as fórmulas entéricas têm sido desenvolvidas as quais são baseadas em aminoácidos livres que são misturados em uma composição de aminoácidos nutricionalmente completos, mas sem o aminoácido específico, tal como fenilalanina. Outras doenças metabólicas inatas podem necessitar de um perfil de aminoácidos diferente.

[0003] Estas fórmulas foram quase exclusivamente com fórmulas à base de pó, as quais o paciente podem usar a mistura com um líquido, tal como água, limonada ou outros líquidos de baixa proteína. O problema com isto é que nem todos os aminoácidos dissolvem facilmente, e o gosto das misturas de aminoácidos livres são, frequentemente, muito ruim. Uma vez que os pacientes normalmente requerem o uso destas fontes de proteínas para complementar suas dietas com proteína de alta qualidade, sem aumentar, por exemplo, a fenilalanina na dieta durante a maior parte de sua vida e, em especial, durante a infância, estes produtos em pó não foram convenientemente o suficiente e também o gosto não era bom o suficiente para tal uso a longo prazo. A fidelidade é muito importante nestes pacientes, uma vez que o uso destes produtos pode ter efeitos graves sobre o crescimento, ou

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2/25 se o não cumprimento leva a muito alto consumo do aminoácido que não pode ser metabolizado, isto pode afetar o desenvolvimento neurológico dos pacientes.

[0004] Portanto, os fabricantes começaram a desenvolver produtos mais líquidos convenientes prontos para alimentar (rtf). Estes produtos têm um sabor inferior e a estabilidade do produto.

[0005] US2006 / 0147495 descreve as composições liquidas que compreendem pelo menos 5 % em peso de aminoácidos, pelo menos, 0,1% em peso de cálcio e um estabilizador de gelatinização, tais como goma de guar ou xantana. O problema de formação de partículas foi resolvido por manter as partículas em suspensão, evitando que as partículas venham a sedimentar por meio do aumento da viscosidade do produto. O que significa que os produtos de acordo com este documento ainda tem partículas presentes que no final vão sedimentar e tem um impacto negativo no sabor (partículas aerosas). Este documento não descreve uma composição líquida com o peso seco de, pelo menos, 40 g / 100 ml. Além disso, o documento parte do ponto de uma composição que tem uma concentração elevada de aminoácidos livres, uma vez que indica que as concentrações elevadas de aminoácidos livres vai dar um gosto muito amargo. Portanto, as composições com elevado teor de aminoácidos livres são referidas como sendo inaceitáveis.

Sumário da Presente Invenção [0006] Os produtos líquidos ou em gel (pasteurizados ou esterilizados) que compreendem quantidades relativamente elevadas de aminoácidos livres sofrem de problemas de estabilidade, em que os precipitados indesejáveis são formados. Quando armazenadas em um recipiente, as partículas formadas assentam no fundo do recipiente. Além disso, essas partículas podem afetar, de uma forma negativa, a palatabilidade, e podem dar origem a uma sensação de areia e areno

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3/25 sidade na boca. Os presentes inventores chegaram à conclusão de que, em determinados aminoácidos como cisteína e tirosina, os quais têm uma solubilidade baixa, os quais formam caroços ou grãos em combinação com micronutrientes nutricionais como cálcio e magnésio, resultam em produtos instáveis com fraca palatabilidade.

[0007] Seria desejável, embora proporcionar uma composição bem palatável com um sabor satisfatório, em que os aminoácidos livres estejam presentes como uma fonte de proteína (isto é, uma fonte para a síntese de proteínas in vivo). O uso de aminoácidos livres, como uma alternativa ou em adição às proteínas é vantajoso, por exemplo na medida em que facilita a formulação nutricional para pacientes com necessidades específicas, por exemplo, que está na necessidade de uma dieta em que um ou mais aminoácidos estão ausentes, por exemplo, fenilalanina para pacientes PKU, uma dieta em que um ou mais aminoácidos estão presentes em uma fração (porcentagem relativa ao conteúdo total de aminoácidos) que excede as frações obtidas com as proteínas, ou no caso da presença de proteínas , as mesmas podem ser de risco em termos de potenciais reações alérgicas.

[0008] No processo de preparação de um novo produto líquido ou em gel com base em aminoácido os presentes inventores surpreendentemente descobriram que, se o peso seco da composição líquida ou em gel é de pelo menos 40 % (g / 100 g), a composição líquida ou em gel resultante foi estável, sem assentamento de grumos.

[0009] Dessa maneira, eles foram capazes de fornecer uma composição líquida ou em gel que compreende aminoácidos livres em uma elevada concentração que era essencialmente livre de grumos, grãos ou outras partículas que podem contribuir para a sensação desagradável na boca.

[00010] Por conseguinte, a presente invenção refere-se a uma composição líquida ou em gel que compreende aminoácidos livres, de

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4/25 cálcio, e um carboidrato digerível, em que os aminoácidos livres estão presentes em uma concentração entre 5 e 30 g / 100 ml, e o peso seco da composição total é de menos 40 g / 100 ml, e de preferência inferior a 60 g / 100 mL.

[00011] Uma modalidade preferida é uma composição líquida ou em gel pasteurizada ou esterilizada, que compreende os aminoácidos livres, de cálcio, e um carboidrato digerível, em que os aminoácidos livres estão presentes em uma concentração entre 7,5 e 30 g / 100 ml, e o peso seco da composição total está, pelo menos, 40 g / 100 ml, e de preferência inferior a 60 g / 100 mL.

[00012] De preferência, a composição compreende ainda um ou mais carboidratos não digeríveis (fibras), mais de preferência pectina e um adicional de fibra selecionado a partir de goma de guar e xantana. [00013] Uma composição de acordo com a presente invenção é em particular adequada para uso como uma alimentação, mais em particular, a uma alimentação entérica.

[00014] A alimentação pode ser para administração a um paciente para fins não médicos, ou para fins médicos.

[00015] A presente invenção é, em particular, vantajosa na medida em que é proporcionada uma composição, que contém uma concentração relativamente elevada de aminoácidos livres, que tem uma vida de prateleira satisfatória.

[00016] Em particular, tem sido ainda mais surpreendentemente, que seja possível proporcionar uma composição com um teor de aminoácidos livres elevado que não só tem uma sensação suave na boca (não arenoso) e um sabor satisfatórios, apesar da elevada concentração de aminoácidos livres. Em particular, verificou-se ser possível fornecer uma composição com sabor melhorado, em comparação com uma fórmula líquida ou em gel à base de aminoácidos livres comparável conhecida. A melhoria do sabor do produto é muito importante para

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5/25 melhorar a fidelidade e a conformidade do produto. Isto é particularmente importante para os pacientes com doenças metabólicas crônicas que dependem, para a sua saúde , em fórmulas à base de aminoácidos.

[00017] Em uma modalidade, a composição é um alimento médico, ou seja, um alimento e que é formulado para ser consumido ou administrado por via entérica, sob a supervisão de um médico e que se destina ao tratamento dietético específico de uma doença ou condição para as quais os requisitos nutricionais distintos, com base em princípios científicos reconhecidos, são estabelecidos por mio de uma avaliação médica.

[00018] Em uma modalidade, a presente invenção é dirigida a um método para o tratamento de um paciente com essa necessidade de uma composição de acordo com a presente invenção, que compreende a administração da composição ao paciente em uma quantidade que proporciona uma dosagem eficaz dos aminoácidos livres contidos na composição.

[00019] Em uma modalidade preferida, a composição da presente invenção é para uso no tratamento de um ser humano que sofre de um distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em fenilcetonúria, homocistinúria, doença de urina de xarope de bordo, tirosinemia, acidemia propiônica , acidemia metilmalônica, acidemia isovalérica, distúrbios do ciclo da ureia e aciduria glutárica.

[00020] Em uma outra modalidade preferida, a composição é para uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma doença neurológica em um sujeito que sofre de fenilcentonuria.

[00021] Em uma outra modalidade preferida, a composição é para uso no tratamento de uma criança que sofre de uma doença metabólica selecionada a partir do grupo que consiste em fenilcetonúria, homocistinúria, doença de urina de xarope de bordo, tirosinemia, acide

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6/25 mia propiônica , acidemia metilmalônica, acidemia isovalérica, distúrbios do ciclo da ureia e aciduria glutárica.

[00022] Em uma outra modalidade preferida, a composição é para uso no melhoramento do estado nutricional de um paciente ao qual a composição é administrada.

[00023] Em uma outra modalidade preferida, a composição é para uso na melhoria da saúde do intestino.

[00024] Em uma outra modalidade preferida, a composição é para uso no estímulo no crescimento de recuperação em uma criança.

[00025] A presente invenção refere-se ainda a um método para a preparação de uma composição de acordo com a presente invenção, que compreende uma etapa de homogeneização em várias fases, isto é, uma etapa de homogeneização, pelo menos, duas etapas, em que a temperatura é mantida tipicamente a, pelo menos, 60 graus Celsius.

[00026] Dentro do contexto da presente invenção, quando se refere a uma administração (a um paciente), a mesma pretende incluir o consumo ou outra administração do próprio paciente, e a administração por outro, a menos que seja especificado de outra forma.

Descrição Detalhada da Presente Invenção [00027] Os dois principais problemas com produtos líquidos ou em gel à base de aminoácidos são o mau gosto e a má solubilidade de vários aminoácidos em combinação com o cálcio e / ou sais de fosfato. A fraca solubilidade dá origem à formação de cristais que se afundam para o fundo do líquido ou em gel. Sem estar limitado por meio da teoria, os presentes inventores acreditam que vários aminoácidos podem formar sais insolúveis, por exemplo, quando eles complexam com , por exemplo, o cálcio ou outros cátions bivalentes, normalmente presente nas composições nutricionais. Na procura de uma solução da formação de cristais, os presentes inventores descobriram que uma diminuição do conteúdo de água através do aumento do peso seco da com

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7/25 posição líquida ou em gel diminuiu significativamente a formação de cristais. Em particular, verificou-se se que a quantidade total de aminoácidos foi aumentada ou quando a quantidade total de carboidratos digeríveis foi aumentada o tamanho do cristal foi substancialmente reduzido. Sem estar limitado por meio da teoria, considera-se que pode haver uma concentração de água óptima em que a formação de cristais / crescimento ocorre. Para evitar uma formação de cristais inaceitável, o peso seco é de preferência pelo menos 40 % e de preferência entre 40 % e 60 %, ainda mais de preferência entre 40 % e 55 %, e mais de preferência entre 40 % e 5 3% com base no peso total da composição líquida ou em gel.

[00028] Há, evidentemente, uma relação entre o conteúdo de água e a solubilidade de sais ou de aminoácidos. A adição de tirosina para uma solução altamente concentrada, isto é, com baixo teor em água, espera-se reduzir a solubilidade da tirosina em comparação com a tirosina dissolvida em água pura. Contrariamente a esta expectativa, os presentes inventores descobriram que, em uma solução com a diminuição do teor de água , os cristais contendo tirosina eram tão pequenos que não eram visíveis mais.

[00029] Dentro do contexto da presente invenção, entérico significa qualquer forma de administração que envolve qualquer parte do trato gastrintestinal, isto é, pela boca (por via oral), por alimentação por sonda gástrica, o tubo de alimentação do duodeno, ou de gastrotomia, e retal, em particular, pela boca (por via oral). Dessa maneira , quando se refere a uma composição entérica, isto significa que a composição é adequada para administração entérica.

[00030] Com o tratamento dietético de um paciente é destinado significar a administração dos componentes nutricionais de um paciente, de tal modo que não só as concentrações endógenas de componentes nutritivos são influenciadas, mas que também um efeito benéfiPetição 870190101821, de 10/10/2019, pág. 16/41

8/25 co para a saúde é obtido.

[00031] De acordo com a presente invenção, os produtos líquidos são geralmente produtos que podem ser derramados a 20 °C), em particular, que podem ser vertidos a partir de um recipiente aberto em que estão contidos, ou que podem ser retirados a partir de um recipiente de sucção (por meio de um indivíduo que consome o líquido) através de um canudo. Em particular, é um produto líquido que pode ser vertido ou que pode ser derramado, medido usando o método tal como descrito na seção de definições, e encontra-se abaixo de 2000 mPa.s. Dentro do contexto da presente invenção, a viscosidade é a viscosidade mensurável utilizando um reômetro Anton Paar Physical MCR301 com um CP50-1 / PC cone (diâmetro de 50 mm, 1 ° de diferença entre o meio e o exterior) a 20 0C a 100 s-1 . Em particular, para um produto líquido que se destina a administração por bebida, ou através de um canudo ou tubo, de preferência, a viscosidade é de 200 mPa.s ou menos.

[00032] Um produto em gel é um produto líquido (anteriormente) que tenha sido engrossado ou gelificado utilizando agentes de espessamento específicos de tal modo que ele não pode mais ser derramado sem perturbar a primeira rede em gel (por exemplo, uma rede de cadeias de polímeros que formam uma rede tridimensional). Os produtos em gel de acordo com a presente invenção podem por exemplo ser administrados por colheradas.

[00033] O termo arenosidade refere-se a uma propriedade sensorial de um líquido ou em gel e normalmente relaciona-se com a presença de grãos o que provoca uma sensação estranha restante sobre a língua. Esta propriedade pode ser considerada como um oposto a suavidade ou sensação suave na boca e sua ausência é um fator importante na aceitação de composições líquidas ou gelatinosas.

[00034] Dentro do contexto da presente invenção, em geral, a vida

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9/25 de prateleira de um produto é o período, a partir da sua fabricação, durante o qual o produto permanece adequado para o consumo. Em particular, durante o seu período de vida útil, o produto mantém uma qualidade microbiológica aceitável, mantém a fluidez, e mantém uma sensação na boca aceitável. Em particular, continua a ser essencialmente livre de uma quantidade inaceitável de partículas que afetam , de uma forma negativa, a sensação na boca.

[00035] Dentro do contexto da presente invenção, o termo esterilização e o termo pasteurização destina-se a incluir qualquer método para reduzir ou remover o número de possíveis agentes patogênicos, em particular através do uso de calor ou de radiação. De preferência, o tratamento inclui a esterilização de um tratamento térmico a uma temperatura elevada durante um curto período, tal como um tratamento UHT (temperatura ultra-elevada).

[00036] Dentro do contexto da presente invenção, uma composição esterilizada ou pasteurizada é uma composição que é obtida ou pode ser obtida por meio da sujeição de uma composição para uma esterilização ou pasteurização do tratamento. Em geral, a quantidade de microrganismos potencialmente patogênicos da composição esterilizada ou pasteurizada cumpre os requisitos de segurança dos alimentos, como por exemplo, aplicável nos Estados Unidos da América ou na Europa. Em particular, uma composição esterilizada ou pasteurizada, em conformidade com a presente invenção mantém a satisfação de tal requisito, durante pelo menos 6 meses, de preferência pelo menos 12 meses, quando armazenada em uma embalagem selada a temperatura ambiente (20 0 ° C).

[00037] Dentro do contexto da presente invenção, o termo aminoácidos livres é utilizado em geral para os aminoácidos proteinogênicos sob forma não-peptídica (que não faz parte de uma molécula que compreende dois ou mais resíduos de aminoácidos ligados através de

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10/25 uma ligação peptídica), incluindo os sais de aminoácidos livres e de ésteres de aminoácidos livres. Em geral, os aminoácidos são, portanto, os monômeros. Além disso cistina, um dímero de cisteína é considerado como um aminoácido livre, proporciona cisteína.

[00038] A composição nutricional compreende normalmente a gordura de macronutrientes, carboidratos e equivalentes de proteínas e micronutrientes de vitaminas, oligoelementos e minerais. Com proteína equivalente entende-se : as proteínas, polipeptídeos e outras fontes de proteína para a síntese de proteínas, tais como aminoácidos livres. A presente invenção refere-se a composições nutricionais que compreendem os aminoácidos livres, pelo menos, como a principal proteína equivalente. Em geral, pelo menos 95 % em peso de equivalente de proteína é formado por meio dos aminoácidos livres. Portanto, em comparação com as composições líquidas ou em gel conhecidas comparáveis, o teor de água pode ser diminuído aumentando o teor de qualquer uma das proteínas de macronutrientes equivalente, gorduras e / ou carboidratos. As concentrações de sal não podem ser aumentadas, devido a problemas de gosto e osmolaridade. A concentração de aminoácidos livres pode ser surpreendentemente muito alta.

Fonte de proteína.

[00039] A concentração total de aminoácidos livres deverá ser entre 5 e 30 g / 100 ml, em especial entre 7,5 e 30 g / 100 ml, de preferência entre 15 e 25 g / 100 mL. Ao aumentar o teor de aminoácidos para acima de 30 g / 100 ml podem ocorrer vários problemas. O produto irá sofrer escurecimento quando a concentração é superior a 30 g / 100 mL. Este efeito é, provavelmente, devido a reações entre os aminoácidos livres e de açúcares redutores. A cor muda para uma cor marrom muito apetitosa. Além disso, o sabor se deteriora rapidamente. A uma concentração de 25 g / 100 ml ou mais, o forte sabor amargo de aminoácidos já se torna perceptível, mas acima de 30 g / 100 ml a pontu

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11/25 ação gustativa irá até níveis inaceitáveis e não pode ser mascarada por meio dos sabores dos outros ingredientes. A baixa solubilidade da tirosina se pensa ser importante para a formação de partículas. Os presentes inventores descobriram que a tirosina estava presente nas partículas formadas em tirosina contendo as composições com menos de 40 % em peso seco. Uma concentração adequada para os aminoácidos individuais pode ser escolhida com base em concentrações conhecidas adequadas para um propósito específico independente. Por exemplo, a composição de aminoácidos pode basear-se na dose geralmente recomendada para um paciente, com a condição de que os aminoácidos que não podem ser adequadamente metabolizados pelo paciente para o qual a composição se destina normalmente são omitidos da composição.

[00040] Em uma modalidade preferida, os aminoácidos considerados como essenciais para um ser humano ao qual a composição é administrada, uma vez que eles não são capazes de sintetizar-se com o aminoácido por si próprios em uma quantidade suficiente, estão presentes em uma composição da presente invenção. Os aminoácidos essenciais gerais são fenilalanina, valina, treonina, triptofano, isoleucina, metionina, leucina, lisina, e histidina. Como será entendido por meio de uma pessoa que é versada na técnica, um ou mais aminoácidos podem ser omitidos, em vista de uma condição médica, por exemplo, no caso do paciente a ser tratado com uma composição de acordo com a presente invenção ter PKU.

[00041] Além disso, cisteína, tirosina e arginina são necessárias para os bebês e crianças em crescimento.

[00042] Além disso, os aminoácidos de arginina, cisteína, glicina, glutamina, histidina, prolina, serina e tirosina são considerados condicionalmente essenciais, o que significa que não são normalmente necessários na dieta, mas devem ser fornecidos de forma exógena a pa

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12/25 cientes específicos, que não sintetizam-se a quantidades adequadas. Um exemplo seria a doença de fenilketonuria (PKU). Os pacientes que vivem com PKU devem manter sua ingestão de fenilalanina extremamente baixa para evitar o retardo mental e outras complicações metabólicas. No entanto, eles não podem sintetizar tirosina a partir de fenilalanina, de modo que tirosina torna-se essencial para a dieta dos pacientes com PKU.

[00043] Em particular, de acordo com a presente invenção, considera-se que os aminoácidos tirosina e cisteína são aminoácidos indispensáveis condicionalmente para pacientes que sofrem de distúrbios metabólicos específicos, dependendo de tratamentos nutritivos específicos, e, portanto, normalmente adicionados a composições nutricionais, em particular, para completar as composições nutricionais que devem conter todos os ingredientes necessários para uma dieta saudável.

[00044] Para fornecer as quantidades adequadas nutricionais, as composições de acordo com a presente invenção têm de preferência um teor de tirosina de pelo menos 1 g / 100 ml, mais de preferência entre 1 e 3 g / 100 ml e ainda mais de preferência entre 1,5 e 2,5 g / 100 ml.

[00045] Para fins nutricionais, as composições de acordo com a presente invenção têm de preferência um teor de cisteína de pelo menos 0,3 g / 100 ml, mais de preferência entre 0,3 e 1.5 g / 100 ml e ainda mais de preferência entre 0,4 e 1,0 g / 100 ml. Normalmente, a cisteína é fornecida totalmente ou em parte, sob a forma de cistina.

[00046] Como mencionado acima, geralmente, pelo menos 95 % em peso da fonte de proteína está presente na forma de aminoácido livre. De preferência de 99 a 100 % em peso. A fonte de proteína está presente na forma de aminoácido livre. Em particular, um rastreio de proteínas ou outros polipeptídeos pode estar presente, em particular,

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13/25 proveniente de um ingrediente da composição, que pode compreender alguma proteína ou outro polipeptídeo, por exemplo, suco de frutas. Peso seco [00047] O conteúdo de matéria seca pode ser calculado medindo o peso do produto líquido ou em gel (A) e, subsequentemente, a secagem do produto , por exemplo, em estufa de secagem por meio do processo de congelamento ou a seco, e medindo o peso seco do produto (B). O percentual de peso seco é então calculado por meio da relação B / A e multiplicado com 10 0%. Este é um método padrão conhecido.

[00048] De uma forma alternativa, o peso seco pode ser calculado a partir dos ingredientes, tendo em conta o teor de umidade conhecido dos ingredientes.

[00049] Como ilustrado nos exemplos, o peso seco deve ser de pelo menos 40 % em peso , a fim de evitar a formação de partículas (cristais). De preferência, o peso de matéria seca compreendido entre 40 e 60 % em peso , ainda mais de preferência entre 41 e 55 % em peso E mais de preferência entre 42 e 50 % em peso .

Partículas / cristais / grãos [00050] As partículas do produto líquido ou em gel resultam em um depósito visual desagradável e uma sensação desagradável na boca. Com as soluções da técnica anterior por exemplo dispersando as partículas com um aumento da viscosidade do produto, o problema de depósitos e o problema de sensação na boca ainda é visível, o que resulta em um produto não satisfatório. Nos exemplos , os produtos são comparados os quais compreendem os agentes de espessamento de xantana e pectina gelificante. Verifica-se que apenas o teor de água, ou o teor de matéria seca, é relevante para a diminuição da formação de partículas. Sem estar limitado por meio da teoria, os presentes inventores acreditam que o crescimento de partículas, em especial

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14/25 os cristais é inibido em maior teor de matéria seca. O Exemplo 3 mostra que uma redução clara do tamanho das partículas é observado na comparação entre os produtos de baixo (35 %) e alto (42 %) peso seco. Supõe-se que o tamanho de partícula superior a 100 micrômetros contribui para uma diminuição de apreço na sensação na boca, e que as partículas maiores do que 250 micrômetros serão visíveis no produto e as partículas superiores a 500 micrômetros são realmente indesejáveis em um produto líquido ou em gel.

Carboidratos de fácil digestão [00051] A concentração de carboidratos e, em particular , carboidratos poliméricos pode ser aumentada facilmente sem influenciar de forma significativa o sabor, ou afetar de forma negativa a osmolaridade. Portanto, uma modalidade preferida de acordo com a presente invenção compreende pelo menos 5 g por 100 ml, mais de preferência entre 7,5 e 30 g por 100 ml de aminoácidos livres, em particular, entre

7,5 e 25 g por 100 ml de aminoácidos livres, mais em particular entre 10 e 20 g por 100 ml de aminoácidos livres, pelo menos, 10 g por 100 ml de aminoácidos livres de carboidratos digeríveis.

[00052] O conteúdo de carboidratos digeríveis, de preferência é de entre 10 e 30 g por 100 ml, mais de preferência entre 15 e 25 g por 100 ml.

[00053] Glicose ou sacarose pode adequadamente ser usada como carboidratos digeríveis, mas também a frutose, a galactose, a maltose e as suas combinações podem ser utilizadas como os carboidratos digestíveis.

[00054] Uma modalidade preferida compreende um polissacarídeo digerível, tais como maltodextrinas, amidos, em particular um amido selecionado de entre o grupo de amidos modificados, tais como a isomaltulose ; amido de milho, e amido de milho ceroso. Estes carboidratos digeríveis têm a vantagem de que eles contribuem para um teor

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15/25 menor que a osmolaridade do produto, que o mesmo peso de um mono ou dissacarídeo. A osmolaridade é relativamente elevada nos produtos à base de aminoácidos; Por conseguinte, uma modalidade preferida de acordo com a presente invenção compreende polissacarídeos como carboidratos digeríveis. O conteúdo de polissacarídeo digestível como uma porcentagem do conteúdo total de carboidrato digerível pode ser escolhido dentro de uma ampla gama. Se estiver presente, o teor é normalmente pelo menos de 1 % em peso, Em particular, pelo menos, de 4 % em peso, Pelo menos 10 % em peso, Pelo menos 30 % em peso, Pelo menos 50 % em peso Ou pelo menos 70 % em peso.

Carboidratos não digeríveis.

[00055] Os carboidratos não digeríveis têm um duplo efeito na presente invenção. Os carboidratos não digeríveis estão presentes por seus benefícios nutricionais e devido ao seu efeito sobre a estabilidade do produto e bom gosto. Os presentes inventores creem que a adição de carboidratos não digeríveis melhora o sabor e sensação do produto na boca. Isso é importante para melhorar a conformidade do produto.

[00056] De preferência, a composição compreende pectina como gelatinizador, goma de feijão Locus e, goma de gelano, alginato, carragenaan, xantana, goma de guar, ou as misturas dos mesmos, como estabilizante. De preferência, xantana, goma de guar, ou ambos são utilizados como estabilizador. Em particular, a pectina tem a vantagem de aumentar a viscosidade apenas após a etapa de pasteurização ou esterilização de aquecimento e não antes de resfriar o produto. Portanto , tubos necessários para o processamento do produto não são entupidos pelo produto. Isto é ao contrário de muitos outros agentes de espessamento os quais aumentem a viscosidade do mesmo, antes do aquecimento ou durante o aquecimento, e complicando , dessa maneira , o processamento. Além disso, a pectina tem características de ge

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16/25 lificação excelentes em produto à base de aminoácido livre e melhora o sabor. Portanto, em uma modalidade preferida, a composição da presente invenção compreende pectina. De preferência, a concentração de pectina é entre 0,3 e 1,5 g / 100 ml.

[00057] Muitas crianças, particularmente aquelas com distúrbios neurológicos que são muitas vezes em alimentos a longo prazo, sofrem de constipação. Este objetivo nutricional é um problema complexo e é ao mesmo tempo angustiante para a criança e a família envolvida. Para a alimentação adequada dos pacientes pediátricos , é muito importante para resolver o problema de prisão de ventre, a fim de melhorar o cumprimento da dieta. Dessa maneira , a presente composição de acordo com a presente invenção compreende de preferência a composição adicionada com fibra dietética.

Gordura [00058] A gordura é uma forma concentrada de energia que contribui pouco para a fórmula da pressão osmótica. Como explicado acima, isto é importante para as composições à base de aminoácidos. Além disso, realiza as vitaminas solúveis em gordura e uma fonte de ácidos graxos essenciais. De preferência a gordura está presente entre 0 e 50 % da energia total da composição líquida ou em gel. De preferência, a gordura está presente em uma concentração entre 0 e 15 g / 100 ml, ainda mais de preferência entre 0,10 e 10 g / 100 ml e o mais preferível entre 0,30 e 5 g / 100 mL.

[00059] No que diz respeito ao tipo de gordura, uma ampla escolha é possível, desde que a gordura seja de qualidade alimentar. A gordura pode ser ou uma gordura animal ou uma gordura vegetal, ou uma combinação de ambos. O termo gordura, tal como utilizado na presente invenção, inclui os óleos graxos (gorduras que são líquidas à temperatura ambiente). Grandes exemplos de gorduras são triglicerídeos e fosfolipídios. A gordura é normalmente uma fonte de ácidos graxos. A

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17/25 gordura pode incluir uma fonte de ácidos graxos de cadeia média (principalmente de 8 a 10 átomos de carbono de comprimento), tais como os triglicerídeos de cadeia média (MCT), uma fonte de ácidos graxos de cadeia longa (principalmente pelo menos 18 átomos de carbono de comprimento), tais como poli ácidos graxos insaturados como ácidos ômega-3 e ômega-6, incluindo EPA, DHA e triglicerídeos de cadeia longa (TCL), e ácidos graxos ligados a fosfolípidios, como a capa de fosfolipídios EPA ou DHA, ou qualquer combinação dos dois tipos de fontes.

[00060] A fonte de gorduras fornece de preferência o ácido docosahexaeinóico (DHA). Uma concentração preferida de DHA situa-se entre 0,10 e 0,50 g / 100 mL.

Micronutrientes [00061] O cálcio é um mineral importante para bebês, crianças e adultos. A ingestão diária recomendada varia de 200 a 1200 mg / dia desde a criança até adultos. Ela desempenha um papel importante no metabolismo e, portanto, é um ingrediente essencial nas composições nutricionais. O cálcio é de preferência adicionado a produtos nutricionais como um sal de lactato ou fosfato, em especial um sal de fosfato dicálcico.

[00062] Os presentes inventores verificaram que o cálcio contribui para a formação de partículas / cristais nos produtos à base de aminoácidos, com um peso em seco inferior a 40 %. Surpreendentemente, o cálcio pode estar presente em uma concentração de 50 mg / 100 ml ou mais, sem causar a formação de partículas inaceitáveis em uma composição de acordo com a presente invenção. De preferência o cálcio está presente em uma concentração de pelo menos 50 mg / 100 ml, ainda mais de preferência entre 50 e 500 mg / 100 ml, mais de preferência entre 100 e 500 mg / 100 ml.

[00063] Também, magnésio é um micronutriente importante e esPetição 870190101821, de 10/10/2019, pág. 26/41

18/25 sencial. O magnésio está, de preferência presente em uma concentração de pelo menos 25 mg / 100 ml, ainda mais de preferência entre 25 e 250 mg / 100 ml e mais de preferência entre 50 e 200 mg / 100 ml. [00064] A fonte de magnésio preferida é o acetato de magnésio.

[00065] Processo para a fabricação de produtos de acordo com a presente invenção.

[00066] Em um processo vantajoso para a preparação de uma composição da presente invenção, os outros ingredientes além da água são primeiro misturados a seco para proporcionar uma mistura, esta mistura é subsequentemente misturada com água, e - se presente - os outros ingredientes líquidos, após o que a mistura é pasteurizada ou esterilizada .

[00067] A pasteurização ou esterilização pode ser levada a cabo de uma maneira conhecida por si. Em especial, bons resultados foram obtidos usando um tratamento térmico, por exemplo, por meio da pasteurização a cerca de 100 graus C, durante 2 a 4 segundos.

[00068] A homogeneização é geralmente levada a cabo após a pasteurização ou esterilização. Qualquer homogeneizador multi-fase pode ser utilizado de acordo com procedimentos padrão na indústria alimentar. Bons resultados têm sido obtidos com uma homogeneização em várias fases, em que uma primeira etapa de homogeneização realizase, levando a composição a uma primeira pressão, e em uma segunda fase de homogeneização, a pressão é aumentada a pressão do segundo s.

[00069] A diferença de pressão entre o segundo e o primeiro estado, de preferência é de 25 a 100 bar, em particular de 40 a 80 bar mais elevada do que a primeira pressão.

[00070] A primeira fase da homogeneização é geralmente realizada levando a composição a uma pressão de 100 a 250 bar, em particular de 150 a 225 bar. A temperatura é geralmente inferior a 100 graus C,

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19/25 em particular 60 a 90 graus C, mais em particular de 70 a 90 graus C. [00071] Na segunda fase de homogeneização, a pressão é aumentada. A temperatura no segundo estágio é geralmente inferior a 100 graus C, em particular 60 a 90 graus C, mais em particular de 70 a 90 graus C [00072] Depois de homogeneização, o produto é geralmente embalado e resfriado até à temperatura ambiente.

[00073] Se um agente modificador da viscosidade sensível à temperatura, tal como a pectina, estiver presente no produto, é importante que seja tomado o cuidado de que o agente de viscosidade não venha a provocar entupimento, durante o processo de preparação. A pessoa que é versada na técnica geralmente será capaz de escolher uma temperatura apropriada durante todo o processo, com base no conhecimento geral comum, a informação descrita na presente invenção e, opcionalmente, uma quantidade limitada de testes de rotina. Em particular, se a pectina está presente, é importante perceber que a pectina geralmente agir como um agente de espessamento ou agente de gelificação apenas após o aquecimento e resfriamento subsequente do produto. Isto significa que, após a pasteurização, a composição que contém pectina deve normalmente ser mantida acima de 60 graus C, de preferência entre 60 e 90 graus, ainda mais de preferência entre 70 e 85 graus Celsius, quando se homogeneizar o produto, a fim de reduzir o risco de entupimento.

Uso da composição de acordo com a presente invenção [00074] A composição de acordo com a presente invenção é de preferência utilizada para o manejo nutricional de um paciente, em particular um ser humano. Uma composição de acordo com a presente invenção pode ser utilizada em particular para a administração a um indivíduo que tem uma doença selecionada de entre o grupo que consiste em fenilcetonúria, homocistinúria, bordo doença urina xarope,

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20/25 tirosinemia, acidemia propiónico, acidemia metilmalónico, acidemia isovalérico, perturbações do ciclo da ureia e aciduria glutáricos.

[00075] De preferência, a composição de acordo com a presente invenção, é para a melhoria do estado nutricional, a melhoria da saúde do intestino, ou para a estimulação do crescimento de recuperação em crianças que sofrem de doenças metabólicas selecionado a partir do grupo que consiste fenilcetonúria, homocistinúria, doença de urina de xarope de bordo, tirosinemia, acidemia propiônica , acidemia metilmalônica, acidemia isovalérica, distúrbios do ciclo da ureia e aciduria glutárica .

[00076] Uma composição de acordo com a presente invenção pode ser utilizada em particular para o tratamento de um distúrbio neurológica, tal como para o tratamento profilático ou terapêutico de distúrbios neurológicos que ocorrem em um paciente com uma doença metabólica em que o paciente não é capaz de metabolizar adequadamente um específico aminoácido (por exemplo, um paciente com PKU) ou um metabolito do aminoácido. A composição pode, então, em particular, ser utilizada para evitar a ocorrência de um nível elevado de um aminoácido ou de um seu metabolito que causam ou contribuem para um problema neurológico, ou para tratar um paciente que tenha um nível elevado do referido aminoácido ou um seu metabolito, , a fim de diminuir o nível elevado de aminoácido ou um seu metabolito. Por exemplo aumento dos níveis de fenilalanina provoca danos cerebrais em pacientes com PKU.

[00077] O tratamento inclui, em particular, o manejo nutricional / dietético. Para a presente invenção, isto significa proporcionar a nutrição com uma fonte de proteína dedicada que compreende todos os aminoácidos necessários e sem o aminoácido que não pode ser metabolizado de forma adequada a um metabolito inofensivo por um paciente para o qual a composição é destinada.

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21/25 [00078] O uso de uma composição de acordo com a presente invenção compreende, geralmente, a administração de uma quantidade eficaz da composição a um paciente com necessidade do mesmo. A quantidade eficaz pode ser geralmente com base no que é conhecido na técnica anterior como sendo as quantidades eficazes de aminoácidos para a finalidade a que se destina, a informação descrita na presente invenção e, opcionalmente, uma quantidade limitada de experimentação de rotina.

[00079] A composição pode, em princípio, ser administrada em qualquer forma. De um modo preferido é ingerida oralmente ou alimentada no trato gastro-intestinal por alimentação por sonda.

Exemplos [00080] Processo para a fabricação de produtos de acordo com a presente invenção.

[00081] Primeiro todos os ingredientes secos foram misturados a seco, em seguida uma mistura com água e outros ingredientes líquidos. A mistura resultante foi pasteurizada a 100 oC para 2 a 4secs. Subsequentemente, uma homogeneização de 2 fases foi realizada em um homogeneizador de duas fases padrão, a 180 a 250 bar de primeira fase, em seguida, com o aumento adicional da pressão de 50 bar no segundo estágio de 70 a 90 graus oC. O produto foi posteriormente embalado e resfriado até à temperatura ambiente.

Exemplo 1 [00082] A Tabela 1 mostra que o aumento do teor de matéria seca superior a 40 % das partículas / cristais surpreendentemente desaparece utilizando uma avaliação microscópica. Todos os ingredientes foram mantidos os mesmos, com exceção do teor de aminoácidos. Uma experiência semelhante foi feita com o aumento dos sólidos de xarope de milho (carboidratos digestíveis), mantendo todos os outros ingredientes o mesmo (com aminoácidos 20g / 100 ml), resultando em efeitos

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22/25 similares. A conclusão é a de que aumentando o peso seco de pelo menos 40 % dos grãos surpreendentemente desaparece do produto melhorando assim a estabilidade. As misturas de aminoácidos 1 a 3 em conjunto proporcionam um perfil de aminoácidos completo de acordo com o grupo de indivíduos (grupo do paciente) para o qual o produto se destina

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Tabela 1:

Ter de aminoácidos	20g/100m l		22.5g/100m l		25g/100ml		27.5g/100ml		30g/100ml
Água	58,78	0,00	56,19	0,00	53,60	0,00	51,01	0,00	48,42	0,00
Mistura de aminoácido 1	14,64	14,6 4	16,27	16,2 7	18,08	18,08	19,89	19,89	21,69	21,69
Suco	11,57	6,43	11,57	6,43	11,57	6,43	11,57	6,43	11,57	6,43
Mistura de aminoácido 2	4,82	4,82	5,42	5,42	6,03	6,03	6,63	6,63	7,23	7,23
Xarope de Milho	3,18	3,02	3,18	3,02	3,18	3,02	3,18	3,02	3,18	3,02
Mistura de aminoácido 3	1,43	1,43	1,61	1,61	1,79	1,79	1,97	1,97	2,15	2,15
Vitaminas pré- misturadas	1,13	1,13	1,13	1,13	1,13	1,13	1,13	1,13	1,13	1,13
Sal de cálcio	2,31	2,31	2,31	2,31	2,31	2,31	2,31	2,31	2,31	2,31
Sal de magnésio	0,58	0,58	0,58	0,58	0,58	0,58	0,58	0,58	0,58	0,58
Ácido cítrico	0,56	0,56	0,56	0,56	0,56	0,56	0,56	0,56	0,56	0,56
Pectina	0,69	0,61	0,69	0,61	0,69	0,61	0,69	0,61	0,69	0,61
Sorbato de potássio	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
Goma Guar	0,19	0,16	0,19	0,16	0,19	0,16	0,19	0,16	0,19	0,16
Goma Xantana	0,09	0,08	0,09	0,08	0,09	0,08	0,09	0,08	0,09	0,08
Adoçante	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02
Adoçante	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
Sabor	0,11	0,00	0,11	0,00	0,11	0,00	0,11	0,00	0,11	0,00
Matéria Seca g/100g		35,9		38,3		40,9		43,5		46,1

Grãos		++		++		nenhum		nenhum		nenhum

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Exemplo 2a.

Tabela 2: Especificação do produto em gramas.

Água	51,60
Aminoácido 1	14,64
suco	11,71
Aminoácido 2	4,88
GS Sólidos	11,13
Aminoácido 3	1,45
Vitaminas pré-misturadas	1,15
TE pré-misturado	1,15
Ácido cítrico	0,56
Pectina	0,70
Sorbato de potássio	0,04
Goma Guar	0,19
Goma Xantana	0,09
Adoçante	0,00
Sacarose	0,03
Sabor	0,11
Acetato de magnésio	0,58

Teor de matéria seca a 40,4g/100g

Exemplo 2b.

Tabela 3: Especificação do produto Líquido / não espesso em grama

Água	51,60
Aminoácido 1	14,64
suco	11,71
Aminoácido 2	4,88
GS Sólidos	11,13
Aminoácido 3	1,45
Vitaminas pré-misturadas	1,15

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TE pré-misturado	1,15
Ácido cítrico	0,56
Pectina	0
Sorbato de potássio	0,04
Goma Guar	0,19
Goma Xantana	0,09
Adoçante	0,00
Sacarose	0,03
Sabor	0,11
Acetato de magnésio	0,58

Exemplo 3 [00083] A distribuição de tamanho de partícula de uma composição com baixo teor de matéria seca (< 35 %) e elevado teor de matéria seca (> 40 %) foi determinada, vide a figura 1 . No eixo-x o tamanho de partícula em micrômetros e no eixo y a porcentagem em peso está representada. Claramente uma porcentagem em peso reduzida das partículas grandes é visível com a matéria seca elevada (linha sólida) em comparação com baixo teor de matéria seca (linha pontilhada).

[00084] O tamanho de partícula é gerado utilizando um analisador de tamanho de partículas por laser Malvern Mastersizer 2000. O procedimento foi realizado de acordo com as instruções do fabricante e as adaptações seguintes: O gel de produto foi primeiro quebrado para baixo usando uma pectinase. Subsequentemente, uma aliquota deste material foi dispersa em água e bombeada através da célula de medição, com 20.000 varrimentos de laser a ser levado a cabo usando lasers azuis e vermelhos. A figura com a distribuição de tamanhos foi produzida usando o software padrão do Malvern Mastersizer 2000.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição em gel pasteurizada ou esterilizada, caracterizada pelo fato de que compreende aminoácidos livres, cálcio, um carboidrato digerível, e carboidratos não digeríveis, em que os carboidratos não digeríveis compreendem pectina e pelo menos um carboidrato não digerível selecionado do grupo de goma xantana e goma de guar, em que os aminoácidos livres estão presentes em uma concentração entre 15 e 30 g / 100 mL, e em que o peso seco total da composição é de 42 a 60% em peso.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor de carboidratos digeríveis é entre 10 e 20 g por 100 mL.
3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que os aminoácidos livres compreendem pelo menos, tirosina em uma concentração entre 1 a 3 g / 100 mL.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição compreende o sumo de fruta ou purê de fruta.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda gordura, em uma concentração entre 0,3 e 15 g / 100 mL.
6. Método para a preparação de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de homogeneização multiestágio, no qual a temperatura é mantida a pelo menos 60 graus Celsius.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a temperatura é mantida de 60 a 90 graus Celsius.
8. Uso de uma composição como definida em qualquer uma

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2/2 das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser na preparação de um medicamento.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para o tratamento de um ser humano que sofre de um distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em fenilcetonúria, homocistinúria, doença de urina de xarope de bordo, tirosinemia, acidemia propiônica, acidemia metilmalônica, acidemia isovalérica, distúrbios do ciclo da ureia e aciduria glutárica.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para melhorar o estado nutricional, ou para melhorar a saúde do intestino, ou para estimular o crescimento de recuperação de uma criança.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para uso no tratamento de uma doença neurológica em um sujeito que sofre de fenilcentonuria.