BR112013021241B1 - Método para cristalizar um anidrido n-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico - Google Patents

Método para cristalizar um anidrido n-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico Download PDF

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Abstract

anidrido n-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico, e, método para cristalizar um anidrido n-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico o propósito da presente invenção é prover um polimorfo cristlaino tendo uma forma cristalina com densidade aparente elevada entre polimorfos cristalinos de anidrido n-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico, em que o polimorfo cristalino tem excelente estabilidade no armazenamento. através da presente invenção, um polimorfo cristalino de anidrido n-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico tendo uma densidade aparente de pelo menos 0,45 g/cm^ 3^ pode ser obtido por um processo em que anidrido n-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico é dissolvido em 0,5 l ou mais de um solvente por mol do anidrido n-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico, aquecido para uma temperatura menor do que o ponto de ebulição do mesmo, mas não menor do quer 40°c, 1,4 l ou mais de um solvente podre é adicionado por mol de anidrido n-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico a uma temperatura menor do que o ponto de ebulição do mesmo, mas não menor que 40°c, e um cristal é depositado a uma temperatura menor do que o ponto de ebulição, mas não menor do que 40°c e resfriado.

Description

[1] A presente invenção se refere a um método para cristalizar um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico que é um composto utilizável, e polimorfos cristalinos que podem ser obtidos pelo método.
[2] A prioridade é reivindicada no Pedido de Patente Japonês No. 2011-068878, depositado em 25 de março de 2011, o teor do qual é incorporado aqui como referência.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA [3] Um anidrido N-carboxílico obtido a partir de um α-aminoácido é um composto extremamente utilizável devido à atividade do grupo ácido do mesmo.
[4] Vários métodos de produção de anidrido N-carboxílico são conhecidos, e métodos de purificação realizados pela recristalização do composto são também conhecidos.
[5] Por exemplo, existe uma descrição com relação a um método de dissolução de um anidrido carboxílico grosseiro, que é obtido removendo álcool benzílico de N-benziloxicarbonila de benzil éster de ácido glutâmico como um precursor usando pentacloreto de fósforo e realizando condensação por ciclização em acetato de etila, e adicionando tetracloreto de carbono nos mesmos para causar a recristalização (referida como NPL 1). Com relação ao método de recristalização, a descrição simplesmente descreve o solvente usado e não descreve especificamente a temperatura de cristalização. Além disso, uma densidade aparente dos cristais obtida desta maneira é 0,23 g/cm3, que é um valor extremamente baixo.
[6] Além disso, existe uma descrição com relação a um método de cristalização que repete 6 vezes uma operação, em que um anidrido Ncarboxílico de benzil éster de ácido glutâmico grosseiro é obtido pela
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 19/50 / 12 ciclização de γ-benzil-L-glutamato usando trifosgênio, os cristais grosseiros são dissolvidos em acetato de etila, e hexano é adicionado aos mesmos para causar a cristalização (referida como PTL 1). Com relação ao método de recristalização, a descrição simplesmente descreve o solvente usado e não descreve especificamente a temperatura de cristalização. Além disso, uma densidade aparente dos cristais obtida desta maneira é 0,38 g/cm3, que é um valor extremamente baixo.
[7] Além disso, existe uma descrição com relação a um processo em que γ-benzil-L-glutamato é colocado em suspensão em acetato de etila, gás fosgênio é soprado na suspensão sob resfriamento, e a mistura é aquecida a 60oC e em seguida reagida durante 3 horas sob pressão reduzida a fim de ser destilada sob pressão reduzida, e heptano que está quase na mesma quantidade da mistura, é adicionado aos mesmos sob condições de aquecimento, a mistura é resfriada para 0oC, e os cristais precipitados são filtrados para obter um anidrido carboxílico alvo (referido como PTL 2). É considerado que, em uma operação geral de recristalização, os cristais são precipitados não em um estado onde heptano como um anti-solvente é adicionado sob uma condição de aquecimento, mas em um estado para realizar o resfriamento a 0o C. Além disso, PTL 2 não descreve que tipo de polimorfo cristalino dos cristais obtidos tem ou o grau de densidade aparente.
Lista de Citação
Literatura de Patente [PTL 1] Pedido de Patente Não examinado Japonês, Primeira Publicação No. 2005-154768.
[PTL 2] Pedido de Patente Não examinado Japonês, Primeira Publicação No. 2002-371070.
Literatura de Não Patente [NPL 1] J. Chem. Soc., 1950, 3239.
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 20/50 / 12
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Problemas a serem Resolvidos pela Invenção [8] Convencionalmente, com relação a um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico, cristais tendo uma densidade aparente elevada são bem conhecidos. Além disso, existe uma demanda para um polimorfo cristalino de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico que seja excelente em estabilidade no armazenamento.
[9] Um objeto da presente invenção é prover um anidrido Ncarboxílico de benzil éster de ácido glutâmico que tenha uma densidade aparente elevada e seja excelente em estabilidade no armazenamento.
Meios para Resolver os Problemas [10] Os presentes inventores conduziram uma pesquisa meticulosa para resolver os problemas acima. Como um resultado, eles verificaram que os cristais, que são precipitados a uma temperatura de igual a ou superior a um determinado grau, por meio da adição de um anti-solvente em uma quantidade de igual a ou maior do que um determinado grau, para um solvente bom em uma quantidade de igual a ou maior do que um determinado grau, se tornam cristais tendo uma densidade aparente elevada, completando assim a presente invenção.
[11] Isto é, a presente invenção se refere a um anidrido Ncarboxílico de benzil éster de ácido glutâmico que inclui polimorfos cristalinos (cristais A) tendo picos a 6,5o, 13,0o, e 19,5o em um ângulo de difração (2θ) em um diagrama de difração de energia de raios X usando raios CuKa como uma fonte de raios X e têm uma densidade aparente de 0,45 g/cm3 ou superior.
[12] É preferível que o anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico inclua os cristais A, em que os cristais A diferem um do outro em termos de orientação preferida e têm picos de 15,0o, 17,3o, 18,9o, 19,9o, 21,2o, 23,2o, 23,9o, 25,0o, e 27,7o em um ângulo de difração (2θ^ em
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 21/50 / 12 um diagrama de difração de energia de raios X usando raios CuKa como uma fonte de raios X.
[13] A presente invenção se refere também a um método para cristalizar um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico, incluindo dissolver anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico em um solvente que foi aquecido a uma temperatura igual a ou superior a 40oC e inferior ao ponto de ebulição do mesmo, e está em uma quantidade de 0,5 L ou mais por mol de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico, adicionar um anti-solvente que está em uma quantidade de 1,4 L ou mais por mol de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico a uma temperatura igual a ou superior a 40o C e inferior ao ponto de ebulição do mesmo, precipitar os cristais a uma temperatura igual a ou superior a 40oC e inferior ao ponto de ebulição dos mesmos, e resfriar os cristais.
[14] O solvente aquecido a uma temperatura igual a ou superior a 40oC e inferior ao ponto de ebulição do mesmo é preferivelmente acetato de etila, o anti-solvente é preferivelmente hidrocarboneto alifático, e o hidrocarboneto alifático é preferivelmente heptano, hexano, pentano, ou éter de petróleo. Além disso, no método de cristalização acima de um anidrido Ncarboxílico de benzil éster de ácido glutâmico, a densidade aparente dos cristais obtidos é preferivelmente 0,45 g/cm3 ou superior.
Efeitos da Invenção [15] Se os polimorfos cristalinos da presente invenção são usados, a estabilidade no armazenamento se torna melhor do que a dos cristais convencionais. Além do mais, se o método de cristalização da presente invenção é usado, polimorfos cristalinos com excelente estabilidade no armazenamento podem ser obtidos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [16] A FIG. 1 é um resultado obtido pela análise de energia de raios X do cristal realizada em um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 22/50 / 12 glutâmico obtido no Exemplo 1.
[17] A FIG. 2 é um resultado obtido pela análise de energia de raios X do cristal realizada em um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico obtido no Exemplo 2.
[18] A FIG. 3 é um resultado obtido pela análise de energia de raios X do cristal realizada em um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico obtido no Exemplo 3.
[19] A FIG. 4 é um resultado obtido pela análise de energia de raios X do cristal realizada em um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico obtido no Exemplo comparativo 1.
[20] A FIG. 5 é um resultado obtido pela análise de energia de raios X do cristal realizada em um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico obtido no Exemplo comparativo 2.
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO [21] No método de cristalização da presente invenção, um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico é dissolvido em um solvente que foi aquecido a uma temperatura igual a ou superior a 40oC e inferior ao ponto de ebulição do mesmo, e está em uma quantidade de 0,5 L ou mais por mol de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico, um antisolvente que está em uma quantidade de 1,4 L ou mais de anti-solvente por mol de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico é adicionado ao mesmo na mesma temperatura a fim de precipitar os cristais na mesma temperatura, e os cristais são resfriados. A temperatura para o resfriamento após o aquecimento não é particularmente limitada, mas é preferivelmente de 0oC a temperatura ambiente e mais preferivelmente em uma faixa de 3oC a 10oC.
[22] O solvente usado não é particularmente limitado, contanto que o anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico se dissolva no solvente. Entretanto, um solvente polar é particularmente preferível, e
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 23/50 / 12 exemplos específicos dos mesmos incluem ésteres, tais como acetato de etila e acetato de butila, éteres, tais como dietil éter, dibutil éter, metil terc-butil éter, dimetil éter de etileno glicol, THF, e dioxano, amidas, tais como dimetilformamida e dimetilacetamida, cetonas, tais como acetona e metil etil cetona, sulfóxido de dimetila, clorofórmio, diclorometano, e similares. Entre estes, ésteres são preferíveis, e acetato de etila é particularmente preferível. Compostos tendo um átomo de hidrogênio ativo, tais como alcoóis não são preferíveis já que eles reagem com um substrato.
[23] O anti-solvente usado não é particularmente limitado, contanto que a solubilidade do anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico seja baixa. Entretanto, hidrocarboneto alifático é preferível, e exemplos específicos dos mesmos incluem heptano, hexano, pentano, éter de petróleo, e similares. Dois ou mais tipos destes podem ser usados sendo misturados uns com os outros.
[24] Para dissolver um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico em um solvente a uma temperatura igual a ou superior a 40oC e inferior ao ponto de ebulição do mesmo, o anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico pode ser aquecido após ser adicionado ao solvente aquecido, ou o anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico pode ser adicionado ao solvente ainda não tendo sido aquecido. Após o anidrido Ncarboxílico de benzil éster de ácido glutâmico ter se dissolvido completamente, um anti-solvente é adicionado ao mesmo a uma temperatura mantida igual a ou superior a 40o C e inferior ao ponto de ebulição do mesmo, e os cristais são precipitados a uma temperatura igual a ou superior a 40o C e inferior ao ponto de ebulição dos mesmos. A quantidade de solvente para dissolver o anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico é preferivelmente 0,5 L ou mais com base em 1 mol de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico. A quantidade de anti-solvente usado não é particularmente limitada, contanto que a quantidade seja suficiente para
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 24/50 / 12 precipitar os cristais. Entretanto, a quantidade é preferivelmente 1,4 L ou mais com base em 1 mol de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico.
[25] O método de adição de um anti-solvente não é particularmente limitado, contanto que a temperatura da solução possa ser mantida dentro da faixa acima. Especificamente, o anti-solvente pode ser adicionado em gotas, pouco a pouco, ou um método de adicionar o mesmo em uma determinada quantidade pode ser usado.
[26] Além do mais, como outro método de cristalização, se um método de dissolver anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico sob aquecimento usando clorofórmio como um solvente e resfriando o resultante para causar a cristalização é usado, um polimorfo cristalino alvo tendo uma densidade aparente elevada pode ser obtido.
[27] A quantidade de clorofórmio não é particularmente limitada, contanto que a quantidade esteja dentro de uma faixa em que a recristalização geral ocorra, e a quantidade é preferivelmente dentro de uma faixa de 1,5 L a 3,0 L e mais preferivelmente dentro de uma faixa de 1,8 L a 2,2 L, com base em 1 mol de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico.
[28] Se o método de cristalização da presente invenção é usado, é possível obter polimorfos cristalinos (cristais A) tendo picos a 6,5o, 13,0o, e 19,5o em um ângulo de difração (20o) em um diagrama de difração de energia de raios X e tendo uma densidade aparente de 0,45 g/cm3 ou superior. Além disso, os cristais A podem incluir cristais A que diferem um do outro em termos de orientação preferida e têm picos a 15,0o, 17,3o, 18,9o, 19,9o, 21,2o, 23,2o, 23,9o, 25,0o, e 27,7o em um ângulo de difração (20o) em um diagrama de difração de energia de raios X.
Exemplos [29] Nas partes que se seguem, a invenção será descrita em maiores detalhes com base nos exemplos, mas a presente invenção não está limitada
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 25/50 / 12 aos exemplos.
Exemplo 1 [30] 237,0 g (1,0 mol) de benzil éster de ácido L-glutâmico foram dissolvidos em 1,315 ml (1,3 L/mol) de acetato de etila, e a pressão interna do sistema de reação foi reduzida para estar levemente inferior a pressão atmosférica. Neste estado, 137,0 g (1,4 equivalentes) de gás fosgênio foram soprados dentro do sistema de reação enquanto a temperatura do mesmo estava sendo aumentada para 60oC a partir da temperatura ambiente durante 1 hora, e 518,0 g (5,2 equivalentes) de gás fosgênio foram soprados ainda dentro do sistema de reação durante 3 horas e 45 minutos a 60oC para causar a reação. Após o término da reação, nitrogênio foi injetado dentro do sistema para remover fosgênio, e em seguida para ajustar a concentração, acetato de etila e fosgênio foram destilados sob pressão reduzida até que a pressão dos mesmos se tornasse 0,5 L/mol, seguido por aquecimento a 60oC. Depois disso, enquanto a temperatura dos mesmos era mantida a 60oC, 1,340 ml (1,4 L/mol) de heptano foram adicionados em gotas aos mesmos durante 1 hora e 20 minutos para precipitar os cristais. Os cristais obtidos foram resfriados a 5oC ou uma temperatura inferior, e em seguida filtrados, seguido por secagem sob pressão reduzida, obtendo assim 233,99 g (rendimento de 89%) de um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico alvo.
[31] 26,5 g (0,1 mol) do anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico obtido foram colocados em suspensão em 50 ml (0,5 L/mol) de acetato de etila e dissolvidos aumentando a temperatura para 60oC. Subsequentemente, enquanto a mesma temperatura estava sendo mantida, 140 ml (1,4 L/mol) de heptano foram adicionados aos mesmos para precipitar os cristais. Os cristais obtidos foram resfriados a 5oC ou uma temperatura inferior, e em seguida filtrados, seguido por secagem sob pressão reduzida, obtendo assim 24,9 g (rendimento de 94%) de um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico alvo.
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 26/50 / 12 [32] Os cristais obtidos foram colocados até encher em um recipiente cilíndrico tendo um diâmetro interno de 1,45 cm. Neste momento, a densidade aparente dos cristais era 0,50 g/cm3.
<Método de análise de energia de raios X do cristal>
[33] Os cristais foram colocados em uma porção de enchimento da amostra de uma placa de teste de vidro e medidos com um difratômetro de energia de raios X (fabricado pela Spectris Co., Ltd.:X'PertPro) (fonte de raios X: CuKa, saída: 1,8 kW (45 kV-40 mA), faixa de medição: 2Θ = 4o a 60o).
[34] A partir da FIG. 1, foi entendido que os cristais obtidos são polimorfos cristalinos de um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico que inclui polimorfos cristalinos (cristais A) tendo picos de 6,5o, 13,0o, e 19,5o em um ângulo de difração ^θ'3) e cristais A que diferem um do outro em termos de orientação preferida e têm picos a 15,0o, 17,3o, 18,9o, 19,9o, 21,2o, 23,2o, 23,9o, 25,0o, e 27,7o.
Exemplo 2 [35] 10,0 g (0,04 mol) de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico obtido pelo mesmo método de cristalização do Exemplo 1, foram colocados em suspensão em 38 ml (1,0 L/mol) de acetato de etila e dissolvidos aumentando a temperatura dos mesmos para 40o C. Depois disso, enquanto a mesma temperatura era mantida, 106 ml (2,8 L/mol) de heptano foram adicionados aos mesmos para precipitar os cristais. Os cristais obtidos foram resfriados para temperatura ambiente e em seguida filtrados, seguido pela secagem sob pressão reduzida, obtendo assim 9,3 g (rendimento de 93%) de um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico alvo.
[36] A FIG. 2 mostra o resultado da análise de energia de raios X do cristal que foi realizada nos cristais obtidos sob as mesmas condições que o Exemplo 1. Além disso, a densidade aparente dos cristais era 0,47 g/cm3. Exemplo 3
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 27/50 / 12 [37] 5,0 g (0,02 mol) de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico obtidos pelo mesmo método de cristalização do Exemplo 1, foram colocados em suspensão em 38 ml (2,0 L/mol) de clorofórmio e dissolvidos aumentando a temperatura dos mesmos para 60oC, e em seguida a solução foi resfriada para precipitar os cristais. Os cristais obtidos foram resfriados para 5oC ou uma temperatura inferior e em seguida filtrados, seguido por secagem sob pressão reduzida, obtendo assim 3,3 g (rendimento de 65%) de um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico alvo.
[38] A FIG. 3 mostra o resultado da análise de energia de raios X do cristal que foi realizada nos cristais obtidos sob as mesmas condições que o Exemplo 1. Além disso, a densidade aparente dos cristais era 0,50 g/cm3. Exemplo comparativo 1 [39] 10,0 g (0,04 mol) de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico obtido pelo mesmo método de cristalização do Exemplo 1, foram colocados em suspensão em 27 ml (0,7 L/mol) de acetato de etila e dissolvidos aumentando a temperatura dos mesmos para 70o C. Depois disso, enquanto a mesma temperatura era mantida, 53 ml (1,4 L/mol) de heptano foram adicionados aos mesmos, e a solução foi resfriada para precipitar os cristais. Os cristais obtidos foram resfriados para 5oC ou uma temperatura inferior e em seguida filtrados, seguido pela secagem sob pressão reduzida, obtendo assim 9,4 g de (rendimento de 94%) de um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico alvo.
[40] A FIG. 4 mostra o resultado da análise de energia de raios X do cristal que foi realizada nos cristais obtidos sob as mesmas condições que o Exemplo 1. Além disso, a densidade aparente dos cristais era 0,43 g/cm3. Exemplo comparativo 2 [41] 14,0 g (0,05 mol) de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico obtidos pelo mesmo método de cristalização do Exemplo 1,
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 28/50 / 12 foram colocados em suspensão em 389 ml (7,4 L/mol) de metil terc-butil éter e dissolvidos aumentando a temperatura dos mesmos para 55oC, e em seguida a solução foi resfriada para precipitar os cristais. Os cristais obtidos foram resfriados para 5oC ou uma temperatura inferior e em seguida filtrados, seguido pela secagem sob pressão reduzida, obtendo assim 9,4 g de (rendimento de 67%) de um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico alvo.
[42] A FIG. 5 mostra o resultado da análise de energia de raios X do cristal que foi realizada nos cristais obtidos sob as mesmas condições que o Exemplo 1. Além disso, a densidade aparente dos cristais era 0,29 g/cm3. [Teste de estabilidade no armazenamento] [43] Cerca de 0,4 g dos cristais obtidos nos Exemplos 1 e 2, e Exemplos comparativos 1 e 2, foram colocados em um recipiente cilíndrico e secos sob pressão reduzida em um dissecador durante 6 horas. Subsequentemente, a pressão dos mesmos foi retornada a pressão normal usando ar com uma temperatura de 23oC e uma umidade de 41%, e o dissecador em uma atmosfera de ar foi colocado em um banho em temperatura constante a 20oC para comparar a estabilidade em armazenamento dos cristais. A Tabela 1 mostra a taxa residual do anidrido Ncarboxílico de benzil éster de ácido glutâmico após 7 dias.
Tabela 1 - Resultados do teste
Densidade aparente (g/cm3) Taxa residual (%)
Exemplo 1 0,50 98,99*i
Exemplo 2 0,47 97*1
Exemplo comparativo 1 0,43 88
Exemplo comparativo 2 0,29 54
*1 indica o resultado obtido quando a atmosfera foi substituída com ar com uma temperatura de 23oC e uma umidade de 31%.
[44] A partir do resultado acima, foi entendido que a estabilidade no armazenamento é excelente nos poliformos cristalinos tendo uma densidade aparente de 0,45 g/cm3 ou superior.
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 29/50 / 12
APLICABILIDADE INDUSTRIAL [45] Se os polimorfos cristalinos da presente invenção são usados, a estabilidade no armazenamento se torna melhor comparada a dos cristais convencionais. Além disso, se o método de cristalização da presente invenção é usado, polimorfos cristalinos com excelente estabilidade no armazenamento podem ser obtidos. Consequentemente o presente pedido de patente é extremamente utilizável no campo industrial.
Petição 870190015327, de 14/02/2019, pág. 30/50

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para cristalizar um anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico, caracterizado pelo fato de que compreende:
    dissolver anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico em um solvente que foi aquecido a uma temperatura igual a ou superior a 40oC e inferior ao ponto de ebulição do mesmo e está em uma quantidade de 0,5 L ou mais por mol de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico;
    adicionar um anti-solvente que está em uma quantidade de
    1,4 L ou mais por mol de anidrido N-carboxílico de benzil éster de ácido glutâmico a uma temperatura igual a ou superior a 40oC e inferior ao ponto de ebulição do mesmo;
    precipitar os cristais a uma temperatura igual a ou superior a 40oC e inferior ao ponto de ebulição dos mesmos; e resfriar os cristais, em que o solvente que foi aquecido a uma temperatura igual a ou superior a 40oC e inferior ao ponto de ebulição do mesmo é acetato de etila, e em que o anti-solvente é heptano, hexano, pentano, ou éter de petróleo.
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