TW201725200A - 奧拉帕尼之結晶形式及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明在某些方面提供了多種奧拉帕尼(4-[(3-[(4-環丙基羰基)哌嗪-4-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)-酞嗪-1-酮)的結晶形式。在相關方面，本發明提供了製備所述奧拉帕尼結晶形式的方法。所述方法包括：形成包含粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液；向所述溶液中加入反溶劑以形成包含沉澱物的漿料；分離所述沉澱物；並乾燥所述沉澱物，得到奧拉帕尼結晶形式I或奧拉帕尼結晶形式II。
Description
本申請案係關於奧拉帕尼(olaparib)之結晶形式(結晶形式1和2)及其製備方法。
本申請案主張2016年1月14日申請之美國臨時專利申請案第62/278,599號申請之美國臨時專利申請案號之優先權。此臨時專利申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
奧拉帕尼是一種作為用於治療癌症(包括卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌)的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑所開發的酞嗪酮化合物。美國專利號8,247,416、7,692,006和8,183,369中公開了奧拉帕尼的合成和該化合物固體形式的特性。具體地，美國專利號8,247,416要求保護實質為結晶形式的4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物A)，特別是結晶形式A的該化合物。該專利還要求保護一種由2-氟-5-(4-氧-3,4-二氫-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酸合成4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的方法。美國專利號7,692,006要求保護獲得4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物A)結晶形式A的一些方法。該專利還要求保護一種用於製備奧拉帕尼的2-氟-5-(4-氧-3,4-二氫-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酸(ED)中間體和一種合成該中間體的方法。至於美國專利號
8,183,369，其涉及4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的結晶形式L和一種由4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的結晶形式A獲得該結晶形式的方法。奧拉帕尼已經被美國食品和藥物管理局批准用於治療患有與缺陷型BRCA基因相關的晚期卵巢癌的婦女。需要奧拉帕尼的新固體形式以增強該化合物在此類癌症治療中顯示的功效，以及用於改善含該藥物的藥物製劑的製備方法。本發明滿足了這種需要，提供了奧拉帕尼的新結晶形式和用於製備該結晶形式的方法。
在第一方面，本發明提供了奧拉帕尼結晶形式I，其特徵在於本文所描述的X射線粉末繞射資料、熱重分析資料和差示掃描量熱資料。
在第二方面，本發明提供了一種用於製備所述奧拉帕尼結晶形式I的方法。該方法包括：形成一包含粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液；於所述溶液中加入反溶劑以形成包含沉澱物的漿料；分離所述沉澱物；並乾燥所述沉澱物以獲得所述奧拉帕尼結晶形式I。
在第三方面，本發明提供了奧拉帕尼結晶形式II，其特徵在於本文所描述的X射線粉末繞射資料、熱重分析資料和差示掃描量熱資料。
在第四方面，本發明提供了一種用於製備所述奧拉帕尼結晶形式II的方法。該方法包括：形成一包含粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液；於所述溶液中加入反溶劑以形成包含沉澱物的漿料；分離所述沉澱物；並乾燥所述沉澱物以獲得所述奧拉帕尼結晶形式II。
圖1顯示所記錄之奧拉帕尼結晶形式I的X射線粉末繞射(XRPD)
圖。
圖2顯示所紀錄之奧拉帕尼結晶形式I的熱重分析(TGA)圖。
圖3顯示所記錄之奧拉帕尼結晶形式I的差示掃描量熱(DSC)熱分析圖。
圖4顯示所記錄之奧拉帕尼結晶形式II的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖5顯示所紀錄之奧拉帕尼結晶形式II的熱重分析(TGA)圖。
圖6顯示所記錄之奧拉帕尼結晶形式II的差示掃描量熱(DSC)熱分析圖。
本發明提供了奧拉帕尼的新的固體形式，其特徵在於，優越的結晶度和穩定性。在其它優點中，該新的固體形式可以在溫和條件下使用高產率方法製備。此外，無需轉化為其它形式如非結晶形式，該新的固體形式可被儲存和/或用於製備藥物。
術語「奧拉帕尼」指具有以下結構的4-[(3-[(4-環丙基羰基)哌嗪-4-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮：
術語「粗製」指含有所需化合物(例如，奧拉帕尼)和至少一種其它種類(例如溶劑、試劑如酸或鹼、起始物或產生所需化合物之反應的副產物)的混合物。
本文中所使用的術語「溶劑」意指能夠在60℃以至少約2.5%
(w/w)的濃度溶解奧拉帕尼的液體物質。術語“反溶劑”意指在60℃不能以小於約2.5%(w/w)的濃度溶解奧拉帕尼的液體物質。更具體地，適用於奧拉帕尼的反溶劑和溶劑如下表及概述所示：
概述
本文所描述的合適的溶劑意指在60℃有高溶解度特性的物質；而通常被認為是“不良溶劑”的反溶劑意指在60℃具有低溶解度的物質。在上表中，良溶劑的例子包括但並不限於乙酸、二甲基乙醯胺、二甲亞碸和吡啶。不良溶劑(反溶劑)的例子包括但並不限於水、甲苯、乙腈、環己烷、異丙醇、四氫呋喃、正丁醇、二甲苯、乙酸乙酯和正庚烷。
“冷卻”意指降低物質或物質混合物溫度的過程。“加熱”指升高物質或物質混合物溫度的過程。
“沉澱”意指使溶液中的化合物聚結成物質的固體形式(即沉澱物)的過程。溶液中化合物的全部或其任何部分均可能導致沉澱。物質的固體形式可以是無定形的或結晶的。
“結晶形式”意指化合物的固體形式，其中組成分子以規則有序的重複模式填充。結晶形式可包括三斜晶體、單斜晶體、斜方晶體、四方晶體、三方晶體、六方晶體和立方晶體的幾何形狀。結晶形式可包含一個或多個具有不同晶體邊界的區域，即晶粒。結晶固體可包含兩種或多種晶體幾何形狀。
“無定形形式”意指沒有確定的晶體結構，即缺少組成分子規則有序的重複模式的化合物固體形式。
“分離”意指從含第一物質(例如沉澱物)和至少一種額外物質的混合物中分離至少一部分該第一物質的方法。在一些情況下，分離的物質實質上不含存在於原始混合物中的至少一種額外物質。
“乾燥”意指從物質中除去液體，例如溶劑。乾燥通常藉由加熱物質、降低物質儲存的壓力或透過兩者來進行。
本文中用於修飾數值的術語“約”和“周圍”意指接近該明確值的範圍。若“X”為該值，則“約X”或“在X周圍”表示從0.9X至1.1X的值，較佳為從0.95X至1.05X的值。對“約X”或“在X周圍”的任何引用具體指明至少為數值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“約X”和“在X周圍”旨在教導並對例如“0.98X”的請求項限制的書面描述提供支持。
在第一方面，本發明提供了奧拉帕尼結晶形式I。奧拉帕尼結晶形式I的特徵在於其X射線粉末繞射圖在6.4、12.7、15.1、19.7、22.0和23.0度的2θ(±0.2度的2θ)處包括一個或多個峰(即1、2、3、4、5或6個峰)。在一些實施態樣中，該X射線粉末繞射圖在6.9、8.3、15.9、17.9、20.8、26.2和29.1度2θ(±0.2度2θ)處還包括一個或多個峰(即1、2、3、4、5、6或7個峰)。在一些實施態樣中，該X射線粉末繞射圖在7.5、13.7、16.4、18.7、24.0和30.4度2θ(±0.2度2θ)處還包括一個或多個峰(即1、2、3、4、5或6個峰)。
在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式I的特徵在於其X射線粉末繞射圖在6.4、12.7、15.1、19.7、22.0和23.0度2θ(±0.2度2θ)處含有峰。在一些此類實施態樣中，該X射線粉末繞射圖在6.9、8.3、15.9、17.9、20.8、26.2和29.1度2θ(±0.2度2θ)處還含有峰。在一些此類實施態樣中，該X射線粉末繞射圖在7.5、13.7、16.4、18.7、24.0和30.4度的2θ(±0.2度的2θ)處還含有峰。
在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式I的特徵在於其X射線粉末繞射圖在6.4、6.9、7.5、8.3、12.7、13.7、15.1、15.9、16.4、17.9、18.7、19.7、20.8、22.0，23.0、24.0、26.2、29.1和30.4度的2θ(±0.2度的2θ)處含有峰。在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式I的特徵在於實質上與圖1的X射線粉末繞射保持一致。
收集XRPD資料的方法是本領域已知的，並且任何這樣的方法可以用於表徵奧拉帕尼的結晶形式。例如，本文所述的X射線粉末繞射圖可使用Cu Kα1輻射生成。
在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式I的特徵在於，當通過熱重分析測量時，在約150℃加熱時，失重範圍為約3.5%至約4.5%。在一些此類的實施態樣中，使用重量約10-20mg的樣品測量重量損失，使用10℃/min的升溫速率使樣品承受範圍為30℃至300℃的溫度。
在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式I的特徵在於其差示掃描量熱熱分析圖在約62.9、138.7和210.2℃處包含一個或多個吸熱峰(即1、2或3個吸熱峰)。在一些此類的實施態樣中，該差示掃描量熱熱分析圖在約62.9、138.7和210.2℃處包括多個吸熱峰。在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式I的特徵在於實質上與圖3的差示掃描量熱熱分析圖保持一致。在一些此類的實施態樣中，使用重量約1-10mg的樣品記錄熱分析圖，其使用10℃/min的升溫速率使樣品承受範圍為30℃至270℃的溫度。
在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式I是水合形式。在一些此類的實施態樣中，該水合形式含有約3.5%(w/w)至約4.5%(w/w)的水。
在第二方面，本發明提供了製備奧拉帕尼結晶形式I的方法。該方法包括：a)形成含粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液；b)於所述溶液中加入反溶劑以形成含有沉澱物的漿料；c)分離所述沉澱物；和d)乾燥所述沉澱物以獲得所述奧拉帕尼結晶形式I。
在一些實施態樣中，形成所述溶液包括加熱所述溶液。在一些此類的實施態樣中，該方法還包括在分離所述沉澱物之前冷卻所述漿
料。
通常，用於本發明方法的粗製奧拉帕尼包含奧拉帕尼和至少一種與奧拉帕尼的合成和/或純化相關的其它物質(例如溶劑、起始物或中間體、試劑例如酸或鹼、或其組合)。通常，所述粗製奧拉帕尼含有至少50%(w/w)的奧拉帕尼。所述粗製奧拉帕尼可包括例如約50%(w/w)至約55%(w/w)的奧拉帕尼，或約55%(w/w)至約60%(w/w)的奧拉帕尼，或約60%(w/w)至約65%(w/w)的奧拉帕尼，或約65%(w/w)至約70%(w/w)的奧拉帕尼，或約70%(w/w)至約75%(w/w)的奧拉帕尼，或約75%(w/w)至約80%(w/w)的奧拉帕尼，或約80%(w/w)至約85%(w/w)的奧拉帕尼，或約85%(w/w)至約90%(w/w)的奧拉帕尼，或約90%(w/w)至約95%(w/w)的奧拉帕尼，或約95%(w/w)至約99%(w/w)的奧拉帕尼。所述粗製奧拉帕尼可以含有約50%(w/w)至約99%(w/w)的奧拉帕尼，或約55%(w/w)至約95%(w/w)的奧拉帕尼，或約60%(w/w)至約90%(w/w)的奧拉帕尼，或約65%(w/w)至約85%(w/w)的奧拉帕尼，或約70%(w/w)至約80%(w/w)的奧拉帕尼。根據本發明的方法，在溶解之前，可以多種形式獲得所述粗製奧拉帕尼。例如，所述粗製的化合物可以是結晶形式、無定形形式、玻璃狀或泡沫狀。
在本發明的方法中，適用於溶解所述粗製奧拉帕尼的任何溶劑可用於形成所述溶液。合適溶劑的例子包括但並不限於甲醇(MeOH)、乙酸(AcOH)、N，N-二甲基乙醯胺(DMac)和二甲亞碸(DMSO)。在一些實施態樣中，所述有機溶劑是甲醇。
適合溶解所述粗製奧拉帕尼的任何溶劑量可用於形成所述溶液。通常，所述溶劑的用量使得所述溶液含有至少含量約5%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼。在一些實施態樣中，所述溶液含有含量範圍為約5%(w/w)至約30%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼。該溶液可以含有，例如，含量範圍為約5%(w/w)至約10%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼，或約10
%(w/w)至約15%(w/w)，或約15%(w/w)至約20%(w/w)，或約20%(w/w)至約25%(w/w)，或約25%(w/w)至約30%(w/w)。所述溶液可含有含量範圍為約5%(w/w)至約29%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼，或約10%(w/w)至約25%(w/w)。該溶液可含有含量約5%(w/w)、10%(w/w)、15%(w/w)、20%(w/w)、25%(w/w)或30%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼。
在一些實施態樣中，所述溶液含有甲醇和含量範圍為約5%(w/w)至約10%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼。在一些實施態樣中，所述溶液含有乙酸和含量範圍為約25%(w/w)至約30%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼。在一些實施態樣中，所述溶液含有N，N-二甲基乙醯胺和含量範圍為約10%(w/w)至約15%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼。在一些實施態樣中，所述溶液含有二甲基亞碸和含量範圍為約15%(w/w)至約20%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼。
如上所述，形成所述溶液可以包括加熱所述溶液。在一些實施態樣中，將所述溶液加熱至至少約50℃的溫度。例如可以在範圍約50℃至約55℃的溫度加熱該溶液，或約55℃至約60℃，或約60℃至約65℃，或約65℃至約70℃，或約70℃至約75℃，或約75℃至約80℃，或約80℃至約85℃，或約85℃至約90℃，或約90℃至約95℃，或約95℃至約100℃。可以在範圍約50℃至約100℃的溫度加熱該溶液，或約55℃至約95℃，或約60℃至約90℃，或約65℃至約85℃，或約70℃至約80℃。在一些實施態樣中，形成所述溶液包括將所述溶液加熱至範圍約55℃至約65℃的溫度。
本領域技術人員將理解，所述加熱溫度將部分取決於一種或多種因素，包括特定的有機溶劑、溶劑的量和所述粗製奧拉帕尼的純度水準。這些因素還將在一定程度上決定溶解所述粗製化合物所需的時間長度。可以使用任何合適的時間長度，範圍從幾分鐘到幾小時。例
如，含所述粗製奧拉帕尼和所述有機溶劑的混合物可以在加熱或不加熱的情況下進行混合約10分鐘，或約20分鐘，或30分鐘，或約40分鐘，或約1小時。
適合於沉澱奧拉帕尼的任何液體物質可以用作製備奧拉帕尼結晶形式I方法中的反溶劑。在一些實施態樣中，所述反溶劑是水。可使用任何反溶劑量以形成所述漿料。通常，所述反溶劑將以使得所述漿料包含至少約50%(w/w)反溶劑的量使用。例如，所述漿料可以含有範圍為約50%(w/w)至約55%(w/w)的量的反溶劑，或約55%(w/w)至約60%(w/w)，或約60%(w/w)至約65%(w/w)，或約65%(w/w)至約70%(w/w)，或約70%(w/w)至約75%(w/w)，或約75%(w/w)至約80%(w/w)，或約80%(w/w)至約85%(w/w)，或約85%(w/w)至約90%(w/w)，或約90%(w/w)至約95%(w/w)，或約95%(w/w)至約99%(w/w)。所述漿料可含有含量範圍為約50%(w/w)至約99%(w/w)的反溶劑，或約55%(w/w)至約95%(w/w)，或約60%(w/w)至約90%(w/w)，或約65%(w/w)至約85%(w/w)，或約70%(w/w)至約80%(w/w)。
在一些實施態樣中，所述漿料包含含量範圍為約60%(w/w)至約95%(w/w)的反溶劑。在一些實施態樣中，所述漿料含有甲醇；含量範圍為約5%(w/w)至約10%(w/w)的奧拉帕尼；和含量範圍為約70%(w/w)至約75%(w/w)的水。在一些實施態樣中，所述漿料含有乙酸；含量範圍為約25%(w/w)至約30%(w/w)的奧拉帕尼；和含量範圍為約90%(w/w)至約95%(w/w)的水。在一些實施態樣中，所述漿料含有N，N-二甲基乙醯胺；含量範圍為約10%(w/w)至約15%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼；和含量範圍為約85%(w/w)至約90%(w/w)的水。在一些實施態樣中，所述漿料含有二甲基亞碸；含量範圍為約15%(w/w)至約20%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼；和含量範圍為約85%(w/w)至約
90%(w/w)的水。
如上所述，所述方法可以包括在分離所述奧拉帕尼沉澱物之前加熱所述粗製奧拉帕尼溶液並冷卻所述奧拉帕尼漿料。通常，將所述漿料冷卻至低於30℃的溫度。例如，可以將所述漿料冷卻至約25℃、約20℃、或約4℃的溫度。本領域技術人員將理解所述冷卻溫度可以部分取決於奧拉帕尼在溶劑/反溶劑混合物中的溶解度以及在該方法中使用的溶劑和反溶劑的量。所述冷卻可以在任何合適的時間長度進行，通常為幾分鐘至幾小時。
在漿料形成後，可通過許多技術完成從溶劑/反溶劑混合物中分離所述經沉澱的奧拉帕尼，包括使混合物通過濾器以分離固體物料或離心所述混合物並除去溶劑/反溶劑上清液。或者，可以將漿料冷凍並且可以經由昇華從沉澱物中除去溶劑/反溶劑混合物。在一些實施態樣中，該方法還包括洗滌分離的沉澱物。洗滌可以通過用另外部分的反溶劑或溶劑/反溶劑混合物研磨沉澱物來進行。如果雜質存在的話，可通過該洗滌而去除。在一些實施態樣中，製備奧拉帕尼結晶形式I的方法包括用一份或多份水或一份或多份水/甲醇溶液洗滌分離的沉澱物。
在分離所述沉澱的奧拉帕尼之後，在有或沒有另外的洗滌步驟的情況下，乾燥該奧拉帕尼以從固體物料中除去溶劑和反溶劑。乾燥可以在環境溫度和壓力下進行。可通過使固體物料與空氣、氮氣、氬氣或其它氣體或氣體混合物的氣流接觸來促進溶劑和反溶劑的蒸發。在一些實施態樣中，將沉澱物在減壓下乾燥。在一些實施態樣中，將沉澱物在減壓和升高的溫度下乾燥。在一些實施態樣中，乾燥沉澱物包括將沉澱物加熱至約30℃至約80℃的溫度。在一些實施態樣中，乾燥沉澱物包括將沉澱物加熱至約40℃至約70℃的溫度。可以使用任何合適的壓力、溫度和乾燥時間以從所述沉澱的奧拉帕尼中部分或完全除
去溶劑和反溶劑。例如，可在減壓和升高的溫度下進行乾燥，直到所述奧拉帕尼的重量保持恒定。
在第三方面，本發明提供了奧拉帕尼結晶形式II。在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式II的特徵在於其X射線粉末繞射圖在6.8、11.3、14.4、20.9、21.7和25.0度的2θ(±0.2度的2θ)處包括一個或多個峰(即1、2、3、4、5或6個峰)。在一些實施態樣中，該X射線粉末繞射圖在10.4、12.3、14.5、20.4、23.4和26.4度的2θ(±0.2度的2θ)處還包括一個或多個峰(即1、2、3、4、5或6個峰)。在一些實施態樣中，該X射線粉末繞射圖在16.0、17.4、18.5、24.0、25.0、28.2、28.5和34.3度的2θ(±0.2度的2θ)處還包括一個或多個峰(即1、2、3、4、5、6或7個峰)。
在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式II的特徵在於其X射線粉末繞射圖在6.8、11.3、14.4、20.9、21.7和25.0度的2θ(±0.2度的2θ)處含有多個峰。在一些此類實施態樣中，該X射線粉末繞射圖在10.4、12.3、14.5、20.4、23.4和26.4度的2θ(±0.2度的2θ)處還含有多個峰。在一些此類實施態樣中，該X射線粉末繞射圖在16.0、17.4、18.5、24.0、25.0、28.2和34.3度的2θ(±0.2度的2θ)處還包括多個峰。
在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式II的特徵在於其X射線粉末繞射圖在6.8、10.4、12.3、11.3、14.4、14.5、16.0、17.4、18.5、20.4、20.9、21.7、23.4、24.0、25.0、26.4、28.2和34.3度的2θ(±0.2度的2θ)處含有多個峰。在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式II的特徵在於其X射線粉末繞射圖實質上與圖4保持一致。
在一些實施態樣中，奧拉帕尼的形式II的進一步特徵在於，通過熱重分析(TGA)測量時，加熱至約200℃時實質上並無失重。
在一些實施態樣中，奧拉帕尼的形式II的進一步特徵在於其差示掃描量熱熱分析圖在約171.3℃和210.7℃包含一個或兩個吸熱峰。在
一些此類實施態樣中，該差示掃描量熱熱分析圖在約171.3℃和210.7℃包含兩個吸熱峰。在一些實施態樣中，奧拉帕尼的形式II的進一步特徵在於其差示掃描量熱熱分析圖實質上與圖6保持一致。
在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式II是無水形。
在第四方面，本發明提供了製備奧拉帕尼結晶形式II的方法。該方法包括：i)形成包含粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液；ii)於所述溶液中加入反溶劑以形成包含沉澱物的漿料；iii)分離所述沉澱物；和iv)乾燥所述沉澱物以獲得所述奧拉帕尼結晶形式II。
可以如上所述製備所述粗製的奧拉帕尼溶液。在一些實施態樣中，所述溶液含有甲醇和含量範圍為約5%(w/w)至約10%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼。可用於本發明方法的反溶劑的例子包括但並不限於正己烷、正庚烷、石油醚、正辛烷、環己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、氯仿和二乙醚。在一些實施態樣中，所述反溶劑選自正庚烷、正己烷、環己烷、石油醚及其組合。在一些實施態樣中，所述反溶劑是正庚烷。
適於沉澱奧拉帕尼的任何反溶劑量可用於形成所述漿料。通常，所述反溶劑將以使得漿料包含至少約50%(w/w)反溶劑的量使用。例如，所述漿料可以含有含量範圍為約50%(w/w)至約55%(w/w)的反溶劑，或約55%(w/w)至約60%(w/w)，或約60%(w/w)至約65%(w/w)，或約65%(w/w)至約70%(w/w)，或約70%(w/w)至約75%(w/w)，或約75%(w/w)至約80%(w/w)，或約80%(w/w)至約85%(w/w)，或約85%(w/w)至約90%(w/w)，或約90%(w/w)至約95%(w/w)，或約95%(w/w)至約99%(w/w)。所述漿料可以含有含量範圍為約50%(w/w)至約99%(w/w)的反溶劑，或約55%(w/w)至約95%(w/w)，或約60%(w/w)至約
90%(w/w)，或約65%(w/w)至約85%(w/w)，或約70%(w/w)至約80%(w/w)。
在一些實施態樣中，所述漿料包含含量範圍為約60%(w/w)至約95%(w/w)的反溶劑。在一些實施態樣中，所述漿料含有甲醇；含量範圍為約5%(w/w)至約10%(w/w)的奧拉帕尼；和含量範圍為約60%(w/w)至約65%(w/w)的正庚烷。
如上所述在溶解和沉澱步驟中可以採用加熱和冷卻。可以將含有沉澱的奧拉帕尼和反溶劑的漿料冷卻至例如約25℃、約20℃或約4℃的溫度。在一些實施態樣中，將含有沉澱的奧拉帕尼和反溶劑的漿料冷卻至約10℃或更低的溫度。製備奧拉帕尼結晶形式II的方法一般包括對沉澱的奧拉帕尼進行如上所述的分離、任意的洗滌、和乾燥。
以下實施例描述了多種奧拉帕尼的結晶形式和適於在實驗室規模或工業規模上製備它們的方法。本發明包括但並不限於實施例中描述的實施態樣。
X射線粉末繞射 在Bruker AXS D8 Advance衍射儀上使用CuKα1輻射(40kV，40mA)，θ-2θ測角儀，Ge單色器和LynxEye探測器收集粉末X射線繞射圖。在環境條件下收集XRPD圖。掃描參數包括5-40°的角度範圍、0.02°的步長和0.6秒/步的掃描速度。
熱重分析(TGA) 在TA Instrument Q500 TGA上收集TGA資料。將每個樣品(15-20mg)裝載到預配衡的鉑坩堝上，並在分析之前用氮氣吹掃天平和爐子，流速分別設定為40±5和60±5mL/min。程式設計加熱過程以10℃/min的升溫速率從30℃開始並且在300℃停止。
差示掃描量熱(DSC) 在TA Instrument MDSC Q200上收集DSC資料。將每個樣品(2-5mg)裝載到密封盤上，並在恒定氮氣流量
(60mL/min)下進行分析。程式設計加熱過程以10℃/min的升溫速率從30℃開始並且在270℃停止。
在約60℃下將4g奧拉帕尼溶解在84mL甲醇中。攪拌所得混合物直至觀察到完全溶解。在約60℃下於所述溶液中加入約168mL的水。將所得懸浮液冷卻至室溫(約25℃)，並過濾以得到濕濾餅。經由氮氣吹掃乾燥該濕濾餅約1小時，然後在70℃下在烘箱中真空乾燥21小時，得到奧拉帕尼結晶形式I。記錄乾燥的奧拉帕尼結晶形式I的XRPD圖。參見圖1。XRPD資料總結在下表1中。
在約60℃下將0.2g奧拉帕尼溶解在4.5mL甲醇中。攪拌所得混合物直至觀察到完全溶解，並將所述混合物在室溫(約25℃)下加入到約10mL水中。將所得懸浮液過濾，得到濕濾餅。經由氮氣吹掃乾燥該
濕濾餅約1小時，隨後在70℃真空烘箱乾燥23小時，得到奧拉帕尼結晶形式I。記錄乾燥的奧拉帕尼的XRPD圖，其實質上與圖1所示的圖相同。
在室溫(約25℃)下將4g奧拉帕尼溶解在10mL乙酸中。攪拌所得混合物直至觀察到完全溶解，並在室溫下加入約188mL水。將所得懸浮液過濾，得到濕濾餅。經由氮氣吹掃乾燥該濕濾餅約1小時，隨後在烘箱中在70-80℃真空乾燥5天，得到奧拉帕尼結晶形式I。記錄乾燥的奧拉帕尼的XRPD圖，其實質上與圖1所示的圖相同。
在室溫(約25℃)下將0.2g的奧拉帕尼溶解在1.5mL的N，N-二甲基乙醯胺(DMAc)中。攪拌所得混合物直至觀察到完全溶解，並在室溫下加入約10mL水。將所得懸浮液過濾，得到濕濾餅。通過氮氣吹掃乾燥該濕濾餅約1小時，隨後在烘箱中在70℃-80℃下真空乾燥17.5小時，得到奧拉帕尼結晶形式I。記錄乾燥的奧拉帕尼的XRPD圖，其實質上與圖1所示的圖相同。
在室溫(約25℃)下將0.2g奧拉帕尼溶解在1mL二甲基亞碸(DMSO)中。攪拌所得混合物直至觀察到完全溶解，並在室溫下加入約10mL水。將所得懸浮液過濾，得到濕濾餅。經由氮氣吹掃乾燥該濕濾餅約1小時，隨後在烘箱中在70℃-80℃下真空乾燥17.5小時，得到奧拉帕尼的結晶形式I。記錄乾燥的奧拉帕尼的XRPD圖，其實質上與圖1所示的圖相同。
在約60℃下將0.2g奧拉帕尼溶解在4.5mL甲醇中。攪拌所得混合物直至觀察到完全溶解，並在約60℃下加入約9mL正庚烷。將所得懸
浮液冷卻至室溫(約25℃)，過濾得到濕濾餅。經由氮氣吹掃乾燥該濕濾餅約1小時，然後在70℃下在烘箱中真空乾燥19小時，得到奧拉帕尼結晶形式II。記錄乾燥的奧拉帕尼的XRPD圖。參見圖2。
雖然出於清楚理解的目的，藉由說明和例舉的方式對上述發明進行了某些細節性的描述，但本領域技術人員應該理解，可在附帶的請求項範圍內作出特定的改變和改進。此外，所提及的各篇參考文獻均藉由引用全文納入本文中，其納入程度就如同每一篇文獻單獨引用作為參考那般。
Claims (43)
- 一種奧帕拉尼結晶形式I，其特徵在於其粉末X射線繞射圖特性峰的位置在約6.4、12.7、15.1、19.7、22.0和23.0度2θ(±0.2度2θ)。
- 根據請求項1所述之奧帕拉尼結晶形式I，其進一步特徵在於其X射線繞射圖特性峰的位置在6.9、8.3、15.9、17.9、20.8、26.2和29.1度2θ(±0.2度2θ)。
- 根據請求項1或2所述之奧帕拉尼結晶形式I，其進一步特徵在於其X射線繞射圖特性峰的位置在約7.5、13.7、16.4、18.7、24.0和30.4度2θ(±0.2度2θ)。
- 一種奧帕拉尼結晶形式I，其特徵在於其X射線粉末繞射圖實質上與圖1一致。
- 如請求項1、2或4所述之奧帕拉尼結晶形式I，其特徵在於用熱重分析進行測量，在加熱至約150℃時，其失重範圍為約3.5%到4.5%。
- 根據請求項1、2或4所述之奧帕拉尼結晶形式I，其特徵在於其差示掃描量熱熱分析圖在約62.9、138.7和210.2℃處含有吸熱峰。
- 根據請求項6所述之奧帕拉尼結晶形式I，其特徵在於所述差示掃描量熱熱分析圖實質上與圖3一致。
- 根據請求項4所述之奧帕拉尼結晶形式I，其進一步特徵在於差示掃描量熱熱分析圖實質上與圖3一致。
- 根據請求項1、2、4或8所述之奧帕拉尼結晶形式I，其中所述奧帕拉尼之結晶形式I是水合形式。
- 一種製備如請求項1所述之奧帕拉尼結晶形式I的方法，其中該方法包括：a)形成包含粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液； b)於所述溶液中加入反溶劑以形成包含沉澱物的漿料；c)分離所述沉澱物；和d)乾燥所述沉澱物以獲得所述奧拉帕尼結晶形式I。
- 根據請求項10所述之方法，其特徵在於形成所述溶液包括加熱所述溶液。
- 根據請求項11所述之方法，其特徵在於將所述溶液加熱至至少約50℃的溫度。
- 根據請求項11及12所述之方法，其特徵在於將所述溶液加熱至範圍為約55℃至約65℃的溫度。
- 根據請求項11或12所述之方法，其特徵在於還包括在分離所述沉澱物之前冷卻所述漿料。
- 根據請求項14所述之方法，其特徵在於將所述漿料冷卻至低於約30℃的溫度。
- 根據請求項10-12中任一項所述之方法，其特徵在於所述有機溶劑選自選自於由甲醇、乙酸、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及其組合所組成的群組。
- 根據請求項10-12中任一項所述之方法，其特徵在於所述有機溶劑是甲醇。
- 根據請求項10-12中任一項所述之方法，其特徵在於所述反溶劑是水。
- 根據請求項10-12中任一項所述之方法，其特徵在於所述溶液包含重量範圍為約5%(w/w)至約30%(w/w)的粗製奧拉帕尼。
- 根據請求項10-12中任一項所述之方法，其特徵在於所述漿料包含重量範圍為約60%(w/w)至約95%(w/w)的所述反溶劑。
- 根據請求項10-12中任一項所述之方法，其特徵在於乾燥所述沉澱物包括將所述沉澱物加熱至約30℃至約80℃的溫度。
- 根據請求項10-12中任一項所述之方法，其特徵在於還包括在乾燥所述沉澱物之前洗滌所述沉澱物。
- 一種奧帕拉尼結晶形式II，其特徵在於其粉末X射線繞射圖特性峰的位置在約6.8、11.3、14.4、20.9、21.7和25.0度2θ(±0.2度2θ)。
- 根據請求項23所述之奧帕拉尼結晶形式II，其進一步特徵在於其X射線繞射圖特性峰的位置在10.4、12.3、14.5、20.4、23.4和26.4度2θ(±0.2度2θ)。
- 根據請求項23或24所述之奧帕拉尼結晶形式II，其進一步特徵在於其X射線繞射圖特性峰的位置在約16.0、17.4、18.5、24.0、25.0、28.2和34.4度2θ(±0.2度2θ)。
- 一種奧帕拉尼結晶形式II，其特徵在於其X射線粉末繞射圖實質上與圖4一致。
- 根據請求項23、24或26所述之奧帕拉尼結晶形式II，其特徵在於用熱重分析進行測量，在加熱至約200℃時，實質上並無失重。
- 根據請求項23、24或26所述之奧帕拉尼結晶形式II，其特徵在於其差示掃描量熱熱分析圖在約171.3和210.7℃處含有吸熱峰。
- 根據請求項23、24或26所述之奧帕拉尼結晶形式II，其特徵在於所述差示掃描量熱熱分析圖實質上與圖6一致。
- 根據請求項26所述之奧帕拉尼結晶形式II，其進一步特徵在於差示掃描量熱熱分析圖實質上與圖6一致。
- 根據請求項23、24、26或30所述之奧帕拉尼結晶形式II，其中所述奧帕拉尼之結晶形式I是無水形式。
- 一種製備如請求項23所述之奧帕拉尼結晶形式II的方法，其中該方法包括：i)形成包含粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液； ii)於所述溶液中加入反溶劑以形成包含沉澱物的漿料；iii)分離所述沉澱物；和iv)乾燥所述沉澱物以獲得所述奧拉帕尼結晶形式II。
- 根據請求項32所述之方法，其特徵在於形成所述溶液包括加熱所述溶液。
- 根據請求項33所述之方法，其特徵在於將所述溶液加熱至範圍為約55℃至約65℃的溫度。
- 根據請求項33或34所述之方法，其特徵在於還包括在分離所述沉澱物之前冷卻所述漿料。
- 根據請求項35所述之方法，其特徵在於將所述漿料冷卻至約10℃或更低的溫度。
- 根據請求項32-34中任一項所述之方法，其特徵在於所述有機溶劑是甲醇。
- 根據請求項32-34中任一項所述之方法，其特徵在於，所述反溶劑選自於由正庚烷、正己烷、環己烷、石油醚及其組合所組成的群組。
- 根據請求項32-34中任一項所述之方法，其特徵在於所述反溶劑是正己烷。
- 根據請求項32-34中任一項所述之方法，其特徵在於所述溶液包含重量範圍為約5%(w/w)至約30%(w/w)的粗製奧拉帕尼。
- 根據請求項32-34中任一項所述之方法，其特徵在於所述漿料包含重量範圍為約60%(w/w)至約95%(w/w)的所述反溶劑。
- 根據請求項32-34中任一項所述之方法，其特徵在於乾燥所述沉澱物包括將所述沉澱物加熱至約30℃至約80℃的溫度。
- 根據請求項32-34中任一項所述之方法，其特徵在於還包括在乾燥所述沉澱物之前洗滌所述沉澱物。
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