BRPI0609425A2 - preparo de cabergolina - Google Patents

Abstract

PREPARO DE CABERGOLINA. O presente pedido se refere a um método de preparo da Forma I de cabergolina compreendendo formação de um solvato incluindo cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ou 1,3,5-trimetilbenzeno e obtenção de uma Forma I de cabergolina do solvato. Outro aspecto da presente invenção proporciona um método para preparo da Forma I de cabergolina compreendendo a dissolução da cabergolina em benzeno p-dissubstituído ou 1,3,5- trimetilbenzeno e recuperação de polimorfo da Forma I de cabergolina, adequadamente através de cristalização direta da Forma I ou através de recuperação de um solvato o qual pode ser convertido à Forma I. Outro aspecto da presente invenção proporciona um novo polimorfo de cabergolina designado Forma F~B~ de cabergolina e um método de preparo do referido polimorfo através da dissolução ou formação de um solvato de cabergolina em fluorobenzeno e recuperação da Forma F~B~ de cabergolina.

Description

Relatório Descritivo

Pedido de Patente de Invenção para: "PREPARO DE CABERGOLINA"

CAMPO DA INVENÇÃO

O presente pedido se refere ao preparo de cabergolina, em particular a um novo processo para o preparo da Forma I de cabergolina e à produção de um novo polimorfo Forma Fb de cabergolina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A cabergolina é um derivado de ergolina com fórmula 1- ((6-alilergolin-8β-il)-carbonil)-1-(3-dimetilaminopropil) - 3-etiluréia. Ela é conhecida para o tratamento de uma série de doenças, incluindo distúrbios do SNC, doença obstrutiva reversível das vias aéreas, inibição de prolactina, para controle de pressão intra-ocular e pára o tratamento de glaucoma.

Uma série de diferentes formas de cabergolina são conhecidas e, a título de exemplo, a publicação de patente PCT no. WO 01/72747 descreve a Forma II de cabergolina e a publicação de patente PCT no. WO 01/72746 descreve a Forma VII de cabergolina.

O preparo da Forma I de cabergolina é descrito nas publicações de patente PCT nos. WO 01/70740, WO 03/078392 e WO 03/078433. Por exemplo, a publicação de patente PCT no. WO 01/70740 ensina o preparo da Forma I cristalina de cabergolina a partir de um solvente compreendendo uma mistura de tolueno/dietiléter, enquanto que as publicações de patente PCT nos. WO 03/078392 e WO 03/078433 ensinam uma Forma I cristalina de cabergolina que é obtida através de secagem de um solvato de cabergolina e tolueno.

O pedido de patente do Reino Unido pendente no. GB 0409785.3 ensina um processo para o preparo da Forma I de cabergolina em alto rendimento e pureza e com distribuição de tamanho de partícula desejável usando etilbenzeno opcionalmente em conjunto com um anti-solvente, tal como n- heptano. O GB 0409785.3 ainda descreve um solvato de etilbenzeno de cabergolina.

Uma série de polimorfos de cabergolina também são descritos na publicação de patente PCT no. WO 2004/101510.

É desejado, na presente invenção, preparar a Forma I cristalina de cabergolina tendo alta pureza. Também é desejado preparar cabergolina tendo um tamanho de partícula (após cristalização) o qual é relativamente pequeno e o qual não requer ou requer relativamente pouca trituração para obter o tamanho de partícula desejado no produto farmacêutico eventual. A trituração e outro processamento é indesejável uma vez que ele tende a levar à conversão de formas polimórficas puras de cabergolina em misturas polimórficas. Um problema com os métodos descritos na publicação de patente PCT no. WO 03/078433, por exemplo, é que cristais da Forma I de cabergolina obtidos têm um tamanho de partícula relativamente grande.

Também é desejado proporcionar um processo para o preparo de cabergolina no qual a conversão de um solvato intermediário ao produto final Forma I de cabergolina é rápida e eficiente. Uma dificuldade com processos conhecidos para essa conversão é que são requeridos períodos de secagem prolongados para remover o solvente do solvato — acima de 48 horas - para os métodos apresentados na publicação de patente PCT no. WO 03/078433.

RESUMO DA INVENÇÃO

Um aspecto da presente invenção proporciona um método para preparo da Forma I de cabergolina compreendendo dissolução de cabergolina em um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A): <formula>formula see original document page 4</formula>

onde X é um halogênio e Y é selecionado do grupo consistindo um halogênio ou uma alquila inferior e a recuperação do polimorfo Forma I de cabergolina da solução no benzeno p-dissubstituído, adequadamente através de cristalização direta ou a recuperação de um solvato o qual pode ser convertido à Forma I de cabergolina. Outro aspecto da presente invenção proporciona uma nova forma polimórfica de cabergolina, designada aqui como Forma Fb de cabergolina, a qual pode ser obtida através de um processo compreendendo formação de um solvato de cabergolina e fluorobenzeno e a recuperação da Forma Fb de cabergolina desse solvato.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é um padrão de difração de raios-X de pó para a Forma I de cabergolina obtida usando 4-fluorotolueno como solvente (Exemplo 1).

A Figura 2 é um espectro por 13C CPMAS da Forma I de cabergolina obtida usando 4-fluorotolueno como solvente (Exemplo 1).

A Figura 3 é um padrão de difração de raios-X de pó de Forma I de cabergolina obtida usando l-cloro-4- fluorotolueno como solvente (Exemplo 4).

A Figura 4 é um traço de calorimetria por rastreamento diferencial (DSC) da Forma I de cabergolina úmida obtida usando l-cloro-4-fluorobenzeno como solvente (Exemplo 4).

A Figura 5 é um traço de calorimetria por rastreamento diferencial (DSC) da Forma I de cabergolina seca obtida usando l-cloro-4-fluorobenzeno como solvente (Exemplo 4).

A Figura 6 é um rastreamento por FTIR da Forma I de cabergolina obtida usando l-cloro-4-fluorobenzeno como solvente (Exemplo 4). A Figura 7 é um espectro por 13C CPMAS de Forma I de cabergolina obtida usando l-cloro-4-fluorobenzeno como solvente (Exemplo 4).

A Figura 8 é um padrão de difração de raios-X de pó de Forma I de cabergolina obtida usando 1,4-difluorobenzeno como solvente (Exemplo 6).

A Figura 9 é um espectro por 13C CPMAS da Forma I de cabergolina obtida usando 1,4-difluorobenzeno como solvente (Exemplo 6).

A Figura 10 é um padrão de dif ração de raios-X de pó da Forma Fb de cabergolina.

A Figura 11 é um traço de calorimetria por rastreamento diferencial (DSC) da Forma Fb de cabergolina úmida obtida usando fluorobenzeno como solvato (Exemplo 9).

A Figura 12 mostra um traço de calorimetria por rastreamento diferencial (DSC) da Forma Fb de cabergolina seca obtida usando fluorobenzeno como solvente (Exemplo 9). Uma vez que os traços de DSC úmido e seco são essencialmente idênticos, pode ser inferido que a Forma Fb de cabergolina é solvatada.

A Figura 13 é um rastreamento por FTIR da Forma Fb de cabergolina.

A Figura 14 é um espectro por 13C CPMAS da Forma Fb de cabergolina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção envolve preparo da Forma I de cabergolina através de dissolução de cabergolina em um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A),

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde X é um halogênio e Y é selecionado do grupo consistido de halogênios ou alquilas inferiores para formar uma solução e, então, recuperação do polimorfo Forma I de cabergolina. A Forma I de cabergolina pode ser recuperada da solução, adequadamente através de cristalização direta, para obter Forma I de cabergolina ou através de recuperação de um solvato o qual pode ser convertido à Forma I de cabergolina.

De preferência, o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) é substituído por flúor na posição X. Mais preferivelmente, o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) é substituído por flúor na posição X e onde Y é selecionado do grupo consistindo de metila, flúor ou cloro. Ainda mais preferivelmente, o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) é selecionado do grupo consistido de 4-fluorotolueno, 1- cloro-4-fluorobenzeno ou 1,4-difluorobenzeno.

Em uma modalidade preferida da invenção, Forma I de cabergolina pode ser obtida através de formação de um solvato de cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A), opcionalmente ainda compreendendo um anti- solvente e obtendo Forma I de cabergolina desse solvato.

Em outra modalidade da presente invenção, Forma I de cabergolina é preparada através de dissolução de cabergolina em um solvente compreendendo um benzeno p- dissubstituído da fórmula (A), opcionalmente adicionando um anti-solvente, para formar um solvato e o solvato é seco para obter Forma I de cabergolina.

Em ainda outra modalidade da presente invenção, Forma I de cabergolina é preparada através de um método compreendendo dissolução de cabergolina em 1,3,5- trimetilbenzeno (mesitileno) e recuperação do polimorfo Forma I de cabergolina. A Forma I de cabergolina pode ser obtida da solução em 1,3,5-trimetilbenzeno, adequadamente através de cristalização direta, para obter Forma I de cabergolina ou através de recuperação de um solvato o qual pode ser convertido à Forma I de cabergolina. Em uma modalidade preferida da presente invenção, Forma I de cabergolina é preparada através de formação de um solvato de cabergolina e 1,3,5-trimetilbenzeno, opcionalmente adicionando um anti-solvente, para obter o solvato e obtenção de Forma I de cabergolina desse solvato.

Outra modalidade da invenção compreende dissolução de cabergolina em um solvente compreendendo 1,3,5- trimetilbenzeno, opcionalmente adicionando um anti- solvente, para formar um solvato e secagem do solvato para obter Forma I de cabergolina.

Em outra modalidade da presente invenção, cabergolina é dissolvida em um solvente o qual compreende um benzeno p- dissubstituído da fórmula (A) ou 1,3,5-trimetilbenzeno e a solução é esfriada para uma temperatura de -5 0C ou inferior. O solvente compreende, de preferência, pelo menos 75% em volume de um benzeno p-dissubstituldo da fórmula (A). Considera-se, de acordo com a presente invenção, que o solvente pode consistir unicamente de um benzeno p- dissubstituído da fórmula (A) . De acordo com outro aspecto da invenção, o solvente compreende, de preferência, pelo menos 75% em volume 1,3,5-trimetilbenzeno. Além disso, considera-se, de acordo com a presente invenção que o solvente pode consistir unicamente de 1,3,5- trimetilbenzeno.

Em uma outra modalidade da presente invenção, cabergolina é dissolvida em um solvente selecionado de um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) e 1,3,5- trimetilbenzeno. O processo de dissolução é opcionalmente realizado em temperatura ambiente, tipicamente cerca de 25- 30 ºC e a solução resultante é, de preferência, filtrada para remover material em partículas. A temperatura da solução é, então, abaixada para cerca de -17 ºC ou inferior, de preferência -23 0C ou inferior, desse modo, formando um precipitado de cabergolina. A formação do precipitado de cabergolina pode, opcionalmente, ser encorajada através de agitação ou cultura usando Forma I cristalina de cabergolina.

À cabergolina precipitada, um anti-solvente é adicionado. Conforme usado aqui, um anti-solvente é geralmente um líquido no qual cabergolina, solvato de cabergolina/benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) e/ou solvato de cabergolina/1,3,5-trimetilbenzeno é altamente solúvel. 0 anti-solvente compreende, de preferência, hexano, heptano, dietiléter, diisopropiléter, butilmetil éter terciário ou misturas desses solventes. O anti- solvente compreende, mais preferivelmente, heptano e ainda mais preferivelmente compreende n-heptano.

A adição do anti-solvente resulta em formação e precipitação de cabergolina, um solvato de cabergolina/benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ou um solvato de cabergolina/1,3,5-trimetilbenzeno, formação de uma pasta que pode ser filtrada para recuperar um sólido o qual é opcionalmente lavado, por exemplo, com outro anti- solvente e, então, seco para proporcionar Forma I de cabergolina tendo alta pureza.

A proporção do primeiro solvente, isto é, o solvente compreendendo um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ou 1,3,5-trimetilbenzeno para o segundo solvente, isto é, o anti-solvente, está geralmente na faixa de 4-10:5-20 volumes, de preferência na faixa de 5-7:8-15 volumes e mais preferivelmente na faixa de 5-7:10-12 volumes. É mais preferível que a proporção do primeiro solvente para o segundo solvente seja de aproximadamente 5-6:11.

Vantajosamente, o solvato úmido da presente invenção que pode ser recuperado através de filtração pode ser rapidamente seco para formar cristais da Forma I de cabergolina. Secagem do solvato úmido pode ser obtida através de uma série de diferentes formas. Por exemplo, secagem foi realizada sob pressão reduzida, em pressões de 90 KPa ou menos, 80 KPa ou menos e 70 kPa ou menos. Em cada um desses exemplos, uma Forma I de cabergolina pura, seca, foi obtida dentro de 30 horas. Secagem também pode ser realizada em temperaturas elevadas. Considera-se, de acordo com a presente invenção, que o solvato úmido pode ser rapidamente seco em 40°C a 60°C.

Ainda outra opção é secar o solvato úmido em uma atmosfera de gás inerte. A atmosfera de gás inerte compreende nitrogênio, argônio e/ou outros gases inertes em uma concentração 80% ou mais em volume. De preferência, a atmosfera de gás inerte compreende 5% ou menos oxigênio. Além disso, uma corrente de nitrogênio ou outro gás inerte pode ser usada para secar o solvato úmido ou a secagem pode ser realizada em uma corrente de um gás inerte. Descobriu- se que secagem usando um gás inerte pode ser concluída em menos de aproximadamente 20 horas. Isso é especialmente uma vantagem quando de preparo da Forma I de cabergolina em larga escala.

Descobriu-se, vantajosamente, que os métodos acima proporcionam Forma I de cabergolina tendo um tamanho de partícula relativamente pequeno, tipicamente com um diâmetro volumétrico médio (VMD) de menos de 90 mícrons. 0 Exemplo 8 abaixo ilustra as vantagens do tamanho de partícula associadas à Forma I de cabergolina preparada usando 4-fluorotolueno, l-cloro-4-fluorobenzeno e 1,4- difluorobenzeno, respectivamente. Qualquer trituração do produto após cristalização tende a resultar em perda de pureza do polimorfo e, portanto, esse tamanho de partícula relativamente pequeno é uma vantagem significativa no preparo de um produto farmacêutico tendo a Forma I de cabergolina de alta pureza. Também proporcionada pela presente invenção é a Forma I de cabergolina obtida através dos métodos da invenção, um solvato de cabergolina compreendendo cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) e um solvato de cabergolina compreendendo cabergolina e 1,3,5- trimetilbenzeno.

Outro aspecto da presente invenção proporciona uma nova forma polimórfica de cabergolina (designada Forma Fb de cabergolina) . A nova Forma Fb de cabergolina pode ser caracterizada através do padrão de difração de raios-X de pó na Figura 10, as explorações por DSC nas Figuras 11 e 12, a exploração por FTIR na Figura 13 ou o espectro por 13C CPMAS na Figura 14.

A Forma Fb de cabergolina pode ser preparada através de um processo compreendendo dissolução de cabergolina em fluorobenzeno (um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) onde X é flúor e Y é hidrogênio), para formar uma solução e recuperação da referida Forma Fb de cabergolina da solução.

Em outra modalidade, Forma Fb de cabergolina pode ser preparada através de um processo compreendendo formação de um solvato de cabergolina e fluorobenzeno (um benzeno p- dissubstituído da fórmula (A) onde X é flúor e Y é hidrogênio) e obtenção de Forma Fb de cabergolina do solvato.

Os exemplos a seguir ilustram a invenção sem destinar a limitar o escopo da invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1

Preparo de Forma I de cabergolina usando 4-fluorotolueno 5,0 gramas de cabergolina (pureza de 99,9% através da área de pico percentual por HPLC) foram dissolvidos em 15 mL de um solvente (4-f luorotolueno) para formar uma solução. A solução foi esfriada para -20 °C a fim de proporcionar um gel. Após 7 horas, 110 mL de uma solução pré-filtrada de um anti-solvente (n-heptano), também a -20 °C, foram adicionados gota a gota durante um período de 20 minutos.

Uma vez que a adição estava completa, a pasta foi agitada a -20 a -15 °C durante 3,5 horas. O produto foi, então, coletado através de filtração sob uma corrente de nitrogênio e o bolo no filtro lavado com n-heptano gelado (-20 a -15 °C). O bolo no filtro foi, então, seco sob uma corrente de nitrogênio durante 30 minutos.

O sólido resultante foi, então, colocado em um forno a vácuo com uma purgação de nitrogênio a 45-50 °C. Vácuo total foi, então, aplicado ao sólido no forno a vácuo a 40 a 50 °C, até que a amostra estivesse em um peso constante.

Amostras do produto foram submetidas a testes cromatográficos, tais como análise por FTIR, DSC e cristalográfica por raios X (conforme apresentado na Figura 1) e determinado como sendo a Forma I de cabergolina pura. O rendimento foi de 96,7%.

Exemplo 2

Preparo de Forma I de cabergolina usando 4-fluorotolueno

O procedimento do Exemplo 1 foi repetido, exceto que 2,0 gramas de cabergolina foram dissolvidos em 10 mL de 4- fluorotolueno e 22 mL de n-heptano foram adicionados no estágio subseqüente.

Amostras do produto foram submetidas à FTIR e determinado como sendo Forma I de cabergolina pura. Análise por DSC do material úmido mostrou um pico a 52,5 °C e análise por DSC do material seco mostrou um pico a 104,20 °C. O rendimento foi de 77,8%.

Exemplo 3

Preparo de Forma I de cabergolina usando 4-fluorotolueno

O procedimento do Exemplo 1 foi repetido, exceto que 2,0 gramas de cabergolina foram dissolvidos em 6 mL de 4- fluorotolueno e 44 mL de n-heptano foram adicionados no estágio subseqüente.

Amostras do produto foram submetidas à análise por FTIR, DSC e cristalográfica por raios X e determinadas como sendo Forma I de cabergolina pura. Análise por DSC do material úmido mostrou um pico a 52,5 °C e análise por DSC do material seco mostrou um pico a 104,16 °C. O rendimento foi de 82%.

Exemplo 4

Preparo de Forma I de cabergolina usando l-cloro-4- fluorobenzeno

2,0 gramas de cabergolina foram dissolvidos em 8 mL de solvente (1-cloro-4- fluorobenzeno) através de aquecimento para formar uma solução. A solução foi, então, filtrada através de um filtro de 0,45 μ o qual foi, então, lavado com 2 mL "de 1-cloro-4-fluorobenzeno. A solução foi, então, agitada em um congelador em -15 a -20 °C durante 20 horas. 44 mL de n-heptano gelado foram adicionados durante 2 0 minutos.

Uma vez que a adição estava completa, a suspensão foi agitada em -15 a -20 °C durante 3,5 horas. 0 produto foi, então, coletado através de filtração e o filtrado foi lavado com heptano gelado. 0 filtrado foi, então, seco sob uma corrente de nitrogênio durante 3 0 minutos, proporcionando 2,3 g (peso úmido) de produto (DSC = 67 °C) .

0 sólido resultante foi, então, submetido a um fluxo de nitrogênio a 40 °C, seguido por secagem in vácuo a 40 °C durante 24 horas (DSC = 67 °C) e, então, secagem do sólido seco in vácuo a 50 °C durante mais 96 horas (DSC = 103,1 °C) .

Amostras do produto em ambos os estágios de secagem foram submetidas a testes cromatográficos, tais como análise FITR, DSC e 13C CPMAS (conforme apresentado nas Figuras 3-7) e determinado como sendo a Forma I de cabergolina pura.

Exemplo 5

Preparo de Forma I de cabergolina usando 1-cloro-4- fluorobenzeno

Foram dissolvidos 2,25 gramas de cabergolina em 6,75 mL de solvente (1-cloro-4-fluorobenzeno) a . 19,5 °C para formar uma solução homogênea amarela. A solução foi filtrada e o filtro foi lavado com 2,25 mL de 1-cloro-4- fluorobenzeno. A solução foi, então, agitada em um congelador em -15 a -17 °C até que um sólido branco se precipitasse sem cultura. Foram adicionados 49,5 mL de n- heptano gelado (em -20 a -25 °C) sob uma corrente de nitrogênio durante um período de 15 minutos. 0 frasco contendo a mistura foi retornado para o congelador e agitado durante a noite.

O sólido foi, então, filtrado no dia seguinte e lavado com filtrado gelado (solução mãe) para ajudar a transferir o sólido. 0 sólido filtrado foi, então, mantido sob sucção e uma corrente positiva de nitrogênio durante 20 minutos e, então, transferido para um forno quente (40 °C) durante 3 horas. 0 peso úmido era de 2,69 g.

O sólido foi, então, seco em um forno in vácuo a 45 cC durante a noite para proporcionar 2,113 g de sólido seco.

Amostras do produto foram submetidas à análise por DSC resultando nos resultados a seguir e confirmando que o produto formado era Forma I de cabergolina pura.

<table>table see original document page 13</column></row><table> Exemplo 6 Preparo de Forma I de cabergolina usando 1,4- difluorobenzeno

Foram dissolvidos 2,0 gramas de cabergolina em 6 mL de solvente (1,4- difluorobenzeno) a 18 0C. A solução foi, então, filtrada e o filtro foi lavado com 1 mL de 1,4- difluorobenzeno. A solução foi, então, mantida em um congelador a -17 0C sem agitação. Nenhum precipitado se formou e a solução foi cultivada com a Forma I de cabergolina e deixada durante a noite a -17 0C em um congelador sem agitação. Foram adicionados 44 mL de n- heptano gelado durante um período de 15 minutos. 0 frasco contendo a mistura foi retornado para o congelador para descansar durante a noite a -17 0C sem agitação.

No dia seguinte, o sólido foi filtrado e lavado com filtrado gelado (solução mãe) para ajudar a transferir o sólido. O sólido filtrado foi, então, mantido sob sucção e uma corrente positiva de nitrogênio durante 20 minutos e, então, transferido para um forno quente (40 °C) com nitrogênio durante 3 horas. 0 peso úmido era de 2,203 g. 0 sólido foi, então, seco em um forno in vácuo a 4 5 0C durante 24 horas para proporcionar 1,82 g de sólido seco.

Amostras do produto foram submetidas à análise FTIR resultando em uma determinação de que o produto formado era Forma I de cabergolina pura.

Exemplo 7

Preparo de Forma I de cabergolina usando 1,3,5- trimetilbenzeno

O procedimento do Exemplo 1 foi repetido usando 1,3,5- trimetilbenzeno (mesitileno) como solvente.

Especificamente, 2,0 gramas de cabergolina foram dissolvidos em 50 mL de 1,3,5-trimetilbenzeno e a solução resultante foi processada conforme descrito no Exemplo 1.

Análise do produto resultante mostrou que ele consistia predominantemente da Forma I de cabergolina, junto com uma quantidade mínima (3,8 %) da Forma II.

Exemplo 8

Comparação de polimorfos obtidos de diferentes solventes

O procedimento do Exemplo 4 foi repetido usando os solventes indicados na tabela a seguir. A forma polimórfica obtida é indicada na coluna à direita.

<table>table see original document page 15</column></row><table>

Comparação do tamanho de partícula de polimorfos de cabergolina obtidos de diferentes solventes

O procedimento do Exemplo 1 foi repetido usando 4- fluorotolueno/heptano, 1,3,5-trimetilbenzeno, 1-cloro-4- fluorobenzeno/heptano e 1,4-difluorobenzeno, respectivamente. O tamanho de partícula do polimorfo Forma I de cabergolina obtido em cada caso foi medido e comparado com o tamanho de partícula de Forma I de cabergolina obtida de acordo com o WO 03/078433, que divulga o preparo a partir de tolueno/heptano e ao tamanho de partícula da Forma II de cabergolina. Os resultados são mostrados na Tabela abaixo. <table>table see original document page 16</column></row><table>

Exemplo 9

Preparo de Forma Fb de cabergolina usando 4-fluorobenzeno

Foram dissolvidos 2,0 gramas de cabergolina em 4 mL de solvente (4-fluorobenzeno). A solução foi, então, filtrada através de um filtro de 0,45 μ e colocada em um congelador a - 15 °C.

O sólido formado foi lavado com 4 mL de n-heptano e seco sob uma corrente de nitrogênio. 0 sólido foi, então, colocado em um forno durante a noite a 4 0 0C. No dia seguinte, o sólido foi seco in vácuo durante 30 minutos.

Amostras do produto foram submetidas a testes cromatográficos, tais como DRIFT IR e cromatografia por raios X e descobriu-se não ser nem a Forma I ou a Forma II de cabergolina. 0 produto é considerado como sendo uma nova forma polimórfica, Foinna Fb de cabergolina. Testagem por DSC do produto úmido e seco (veja Figuras 11 e 12) indica que a Forma I de cabergolina é solvatada. Esse resultado foi confirmado através de cromatografia gasosa (solvente de fluorobenzeno residual - 9,3 % em peso).

Conseqüentemente, a presente invenção proporciona métodos para obtenção da Forma I cristalina de cabergolina com alta pureza, a qual é fácil de secar do solvato intermediário e a qual tem um tamanho de partícula que facilita o preparo de um produto farmacêutico com processamento pós-cristalização reduzido. Ela também proporciona uma nova forma polimórfica que é designada aqui como Forma Fb de cabergolina.

O uso dos termos "um" e "uma" e "o", "a" e referências similares no contexto de descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser construídos para abranger as formas no singular e no plural, a menos que de outro modo indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" devem ser construídos como termos abertos (isto é, significando "incluindo, mas não limitado a"), a menos que de outro modo observado. Menção de faixas de valores aqui se destinam meramente a servir como um método abreviado de referência individualmente a cada valor separado que cai dentro da faixa, a menos que de outro modo indicado aqui e cada valor separado é incorporado na especificação como se fosse individualmente mencionado aqui. Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. 0 uso de qualquer e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como") proporcionada aqui se destina meramente a esclarecer melhor a invenção e não impõe uma limitação sobre o escopo da invenção, a menos que de outro modo reivindicado. Nenhuma linguagem na especificação deverá ser construída como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.

Modalidades preferidas da presente invenção são descritas aqui, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realização da invenção. Variações dessas modalidades preferidas podem se tornar evidentes para aqueles habilitados na técnica quando de leitura da descrição precedente. Os inventores esperam que os técnicos habilitados empreguem tais variações conforme apropriado e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outro modo que não conforme especificamente descrito aqui. Conseqüentemente, a presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto em questão mencionado nas reivindicações em anexo conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as possíveis variações é abrangida pela invenção, a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.

Claims (134)

1. Método de preparo de Forma I de cabergolina caracterizado pelo fato de compreender: formação de um solvato de cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A): <formula>formula see original document page 19</formula> em que X é um halogênio e Y é selecionado do grupo consistido de halogênios ou alquilas inferiores; e obtenção da Forma I de cabergolina desse solvato.

2. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de compreender formação de um solvato de cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor.

3. Método de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo fato de compreender formação de um solvato de cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que Y é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro ou metila.

4. Método de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo fato de compreender formação de um solvato de cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor e Y é cloro.

5. Método de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo fato de compreender formação de um solvato de cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor e Y é metila.

6. Método de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo fato de compreender formação de um solvato de cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor e Y é flúor.

7. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo £ato de o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ser 4-fluorotolueno.

8. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ser l-cloro-4-fluorobenzeno.

9. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ser 1,4-difluorobenzeno.

10. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de o solvato ser formado através de dissolução de cabergolina em um solvente compreendendo um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A).

11. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo £ato de o solvente compreender pelo menos 75% em volume de um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A).

12. Método de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelo fato de o solvente compreender um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) apenas.

13. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de resfriamento da solução formada através de dissolução de cabergolina em um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) para uma temperatura de no máximo cerca de -5 0C.

14. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de filtração da solução formada através de dissolução de cabergolina em um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A).

15. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de adição de um anti-solvente para formar o solvato.

16. Método de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser selecionado do grupo consistindo de hexano, heptano, dietiléter, diisopropiléter, butilmetil éter terciário e misturas dos mesmos.

17. Método de acordo com a reivindicação 16 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser heptano.

18. Método de acordo com a reivindicação 17 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser n-heptano.

19. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de a Forma I de cabergolina ser obtida a partir do solvato através de secagem.

20. Método de acordo com a reivindicação 19 caracterizado pelo fato de a secagem ser realizada em uma pressão de 90 KPa ou menos.

21. Método de acordo com a reivindicação 19 caracterizado pelo fato de a secagem ocorre em uma temperatura de pelo menos cerca de 40 0C.

22. Método de acordo com a reivindicação 19 caracterizado pelo fato de a secagem ocorrer em uma atmosfera de gás inerte.

23. Método de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de a atmosfera de gás inerte compreender menos de 5 % de oxigênio.

24. Método de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de a atmosfera de gás inerte compreender um gás inerte selecionado do grupo consistindo de gás nitrogênio e gás argônio.

25. Método de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de a atmosfera de gás inerte compreender uma mistura de gás incluindo pelo menos cerca de 80 % de gás inerte.

26. Método de acordo com a reivindicação 25 caracterizado pelo fato de a mistura de gás compreender gás nitrogênio.

27. Método de acordo com a reivindicação 25 caracterizado pelo fato de a mistura de gás compreender gás argônio.

28. Forma I de cabergolina caracterizada pelo fato de ser obtida através do método de acordo com a reivindicação 1.

29. Solvato de cabergolina caracterizado pelo fato de compreender cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A): <formula>formula see original document page 22</formula> em que X é um halogênio e Y é selecionado do grupo consistido de halogênios ou alquilas inferiores.

30. Solvato de acordo com a reivindicação 29 caracterizado pelo fato de compreender cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor.

31. Solvato de acordo com a reivindicação 30 caracterizado pelo fato de compreender cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que Y é selecionado do grupo consistido de flúor, cloro ou metila.

32. Solvato de acordo com a reivindicação 31 caracterizado pelo fato de compreender cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor e Y é cloro.

33. Solvato de acordo com a reivindicação 31 caracterizado pelo fato de compreender cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor e Y é metila.

34. Solvato de acordo com a reivindicação 31 caracterizado pelo fato de compreender cabergolina e um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor e Y é flúor.

35. Solvato de acordo com a reivindicação 29 caracterizado pelo fato de o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ser 4-fluorotolueno.

36. Solvato de acordo com a reivindicação 29 caracterizado pelo fato de o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ser 1-cloro-4-fluorobenzeno.

37. Solvato de acordo com a reivindicação 29 caracterizado pelo fato de o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ser 1,4-difluorobenzeno.

38. Solvato de acordo com a reivindicação 32 caracterizado pelo fato de ainda compreender um anti- solvente.

39. Solvato de acordo com a reivindicação 38 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser selecionado do grupo consistindo de hexano, heptano, dietiléter, diisopropiléter, butilmetil éter terciário e misturas dos mesmos.

40. Solvato de acordo com a reivindicação 39 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser heptano.

41. Solvato de acordo com a reivindicação 40 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser n-heptano.

42. Método de preparo de Forma I de cabergolina caracterizado pelo fato de compreender dissolução de cabergolina em um solvente compreendendo um benzeno p- dissubstituído da fórmula (A): <formula>formula see original document page 24</formula> em que X é um halogênio e Y é selecionado do grupo consistido de um halogênio ou uma alquila inferior para formar uma solução e obtenção de Forma I de cabergolina da solução.

43. Método de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de o solvente compreender um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor.

44. Método de acordo com a reivindicação 43 caracterizado pelo fato de o solvente compreender um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que Y é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro ou metila.

45. Método de acordo com a reivindicação 44 caracterizado pelo fato de o solvente compreender um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor e Y é cloro.

46. Método de acordo com a reivindicação 44 caracterizado pelo fato de o solvente compreender um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor e Y é metila.

47. Método de acordo com a reivindicação 44 caracterizado pelo fato de o solvente compreender um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) em que X é flúor e Y é flúor.

48. Método de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ser 4-fluorotolueno.

49. Método de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ser l-cloro-4-fluorobenzeno.

50. Método de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de o benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) ser 1,4-difluorobenzeno.

51. Método de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de o solvente compreender pelo menos 75 % em volume do referido benzeno p-dissubstituído da fórmula (A).

52. Método de acordo com a reivindicação 51 caracterizado pelo fato de o solvente compreender um benzeno p-dissubstituído da fórmula (A) apenas.

53. Método de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de resfriamento da solução para uma temperatura de no máximo cerca de -5 °C.

54. Método de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de a dissolução ocorrer em temperatura ambiente.

55. Método de acordo com a reivindicação 54 caracterizado pelo fato de a dissolução ocorrer entre 25-3 0 °C.

56. Método de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de filtração da solução para remover o material em partículas.

57. Método de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de resfriamento da solução para uma temperatura de no máximo cerca de -17 °C para formar um precipitado.

58. Método de acordo com a reivindicação 57 caracterizado pelo fato de a solução ser esfriada para uma temperatura de no máximo cerca de -23 °C para formar um precipitado.

59. Método de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de adição de um segundo solvente à solução.

60. Método de acordo com a reivindicação 59 caracterizado pelo fato de o segundo solvente ser selecionado do grupo consistindo de hexano, heptano, dietiléter, diisopropiléter, butilmetil éter terciário e misturas dos mesmos.

61. Método de acordo com a reivindicação 60 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser heptano.

62. Método de acordo com a reivindicação 61 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser n-heptano.

63. Método de acordo com a reivindicação 59 caracterizado pelo fato de a proporção do benzeno p- substituído da fórmula (A) para o segundo solventé ser de -4-10:5-20 volumes.

64. Método de acordo com a reivindicação 63 caracterizado pelo fato de a proporção do benzeno p- substituído da fórmula (A) para o segundo solvente ser de -5-7:10-12 volumes.

65. Método de acordo com a reivindicação 64 caracterizado pelo fato de a proporção do benzeno p- substituído da fórmula (A) para o segundo solvente ser de -5-6:11 volumes.

66. Método de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de secagem da solução para obter a Forma I de cabergolina.

67. Método de acordo com a reivindicação 66 caracterizado pelo fato de a secagem ser realizada em uma pressão de 90 KPa ou menos.

68. Método de acordo com a reivindicação 66 caracterizado pelo fato de a secagem ocorrer em uma temperatura de pelo menos cerca de 40 °C.

69. Método de acordo com a reivindicação 66 caracterizado pelo fato de a secagem ocorrer em uma atmosfera de gás inerte.

70. Método de acordo com a reivindicação 69 caracterizado pelo fato de a atmosfera de gás inerte conter menos de 5 % oxigênio.

71. Método de acordo com a reivindicação 69 caracterizado pelo fato de a atmosfera de gás inerte compreender um gás inerte selecionado do grupo consistindo de gás nitrogênio e gás argônio.

72. Método de acordo com a reivindicação 69 caracterizado pelo fato de a atmosfera de gás inerte compreender uma mistura de gás incluindo pelo menos cerca de 80 % de gás inerte.

73. Método de acordo com a reivindicação 72 caracterizado pelo fato de a mistura de gás compreender gás nitrogênio.

74. Método de acordo com a reivindicação 72 caracterizado pelo fato de a mistura de gás compreender gás argônio.

75. Forma I de cabergolina caracterizada pelo fato de ser obtida através do método de acordo com a reivindicação -42.

76. Método de preparo de Forma I de cabergolina caracterizado pelo fato de compreender formação de um solvato incluindo cabergolina e 1,3,5-trimetilbenzeno e obtenção da Forma I de cabergolina do solvato.

77. Método de acordo com a reivindicação 76 caracterizado pelo fato de o solvato ser formado através de dissolução de cabergolina em um solvente compreendendo -1,3,5-trimetilbenzeno.

78. Método de acordo com a reivindicação 77 caracterizado pelo fato de o solvente compreender pelo menos 75 % em volume de 1,3,5-trimetilbenzeno.

79. Método de acordo com a reivindicação 78 caracterizado pelo fato de o solvente compreender 1,3,5- trimetilbenzeno apenas.

80. Método de acordo com a reivindicação 77 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de resfriamento da solução formada através de dissolução de cabergolina em 1,3,5-trimetilbenzeno para uma temperatura de no máximo cerca de -5°C.

81. Método de acordo com a reivindicação 77 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de filtração da solução formada através de dissolução de cabergolina em 1,3,5-trimetilbenzeno.

82. Método de acordo com a reivindicação 77 caracterizado pelo fato de àinda compreender a etapa de adição de um anti-solvente para formar o solvato.

83. Método de acordo com a reivindicação 82 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser selecionado do grupo consistindo de hexano, heptano, dietiléter, diisopropiléter, butilmetil éter terciário e misturas dos mesmos.

84. Método de acordo com a reivindicação 83 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser heptano.

85. Método de acordo com a reivindicação 84 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser n-heptano.

86. Método de acordo com a reivindicação 77 caracterizado pelo fato de a Forma I de cabergolina ser obtida a partir do solvato através de secagem.

87. Método de acordo com a reivindicação 86 caracterizado pelo fato de a secagem ser realizada em uma pressão de 90 KPa ou menos.

88. Método de acordo com a reivindicação 86 caracterizado pelo fato de a secagem ocorrer em uma temperatura de pelo menos cerca de 40°C.

89. Método de acordo com a reivindicação 86 caracterizado pelo fato de a secagem ocorrer em uma atmosfera de gás inerte.

90. Método de acordo com a reivindicação 89 caracterizado pelo fato de a atmosfera de gás inerte conter menos de 5% de oxigênio.

91. Método de acordo com a reivindicação 89 caracterizado pelo fato de a atmosfera de gás inerte compreender um gás inerte selecionado do grupo consistindo de gás nitrogênio e gás argônio.

92. Método de acordo com a reivindicação 89 caracterizado pelo fato de a atmosfera de gás inerte compreender uma mistura de gás incluindo pelo menos cerca de 80 % de gás inerte.

93. Método de acordo com a reivindicação 92 caracterizado pelo fato de a mistura de gás compreender gás nitrogênio.

94. Método de acordo com a reivindicação 92 caracterizado pelo fato de a mistura de gás compreender gás argônio.

95. Forma I de cabergolina caracterizada pelo fato de ser obtida através do método de acordo com a reivindicação 76.

96. Solvato de cabergolina caracterizado pelo fato de compreender cabergolina e 1,3,5- trimetilbenzeno.

97. Solvato de acordo com a reivindicação 96 caracterizado pelo fato de ainda compreender um anti- solvente.

98. Solvato de acordo com a reivindicação 97 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser selecionado do grupo consistindo de hexano, heptano, dietiléter, diisopropiléter, butilmetil éter terciário e misturas dos mesmos.

99. Solvato de acordo com a reivindicação 98 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser heptano.

100. Solvato de acordo com a reivindicação 99 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser n-heptano.

101. Método de preparo de Forma I de cabergolina caracterizado pelo fato de compreender dissolução de cabergolina em um solvente incluindo 1,3,5-trimetilbenzeno para formar uma solução e obtenção da Forma I de cabergolina da solução.

102. Método de acordo com a reivindicação 101 caracterizado pelo fato de o solvente compreender pelo menos 75 % em volume de 1,3,5-trimetilbenzeno.

103. Método de acordo com a reivindicação 102 caracterizado pelo fato de o solvente compreender 1,3,5- trimetilbenzeno apenas.

104. Método de acordo com a reivindicação 101 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de resfriamento da solução para uma temperatura de no máximo cerca de -5 °C.

105. Método de acordo com a reivindicação 101 caracterizado pelo fato de a dissolução ocorrer em temperatura ambiente.

106. Método de acordo com a reivindicação 101 caracterizado pelo fato de a dissolução ocorrer entre 25- 30 °C.

107. Método de acordo com a reivindicação 106 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de filtração da solução para remover material em partículas.

108. Método de acordo com a reivindicação 106 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de resfriamento da solução para uma temperatura de no máximo cerca de -17 °C para formar um precipitado.

109. Método de acordo com a reivindicação 108 caracterizado pelo fato de a solução ser esfriada para uma temperatura de no máximo cerca de -23 °C para formar um precipitado.

110. Método de acordo com a reivindicação 101 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de adição de um segundo solvente à solução.

111. Método de acordo com a reivindicação 110 caracterizado pelo fato de . o segundo solvente ser selecionado do grupo consistindo de hexano, heptano, dietiléter, diisopropiléter, butilmetil éter terciário e misturas dos mesmos.

112. Método de acordo com a reivindicação 111 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser heptano.

113. Método de acordo com a reivindicação 112 caracterizado pelo fato de o anti-solvente ser n-heptano.

114. Método de acordo com a reivindicação 110 caracterizado pelo fato de a proporção de 1,3,5- trimetilbenzeno para o segundo solvente ser de 4-10:5-20 volumes.

115. Método de acordo com a reivindicação 114 caracterizado pelo fato de a proporção de 1,3,5- trimetilbenzeno para o segundo solvente ser de 5-7:10-12 volumes.

116. Método de acordo com a reivindicação 115 caracterizado pelo fato de a proporção de 1,3,5- trimetilbenzeno para o segundo solvente ser de 5-6:11 volumes.

117. Método de acordo com a reivindicação 101 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de secagem da solução para obter a Forma I de cabergolina.

118. Método de acordo com a reivindicação 117 caracterizado pelo fato de a secagem ser realizada em uma pressão de 90 KPa ou menos.

119. Método de acordo com a reivindicação 117 caracterizado pelo fato de a secagem ocorrer em uma temperatura de pelo menos cerca de 4 0 0C.

120. Método de acordo com a reivindicação 117 caracterizado pelo fato de a secagem ocorrer em uma atmosfera de gás inerte.

121. Método de acordo com a reivindicação 120 caracterizado pelo fato de o gás inerte compreender menos de 5 % de oxigênio.

122. Método de acordo com a reivindicação 120 caracterizado pelo fato de a atmosfera de gás inerte compreender um gás inerte selecionado do grupo consistindo de gás nitrogênio e gás argônio.

123. Método de acordo com a reivindicação 120 caracterizado pelo fato de a atmosfera de gás inerte compreender uma mistura de gás incluindo pelo menos cerca de 80 % de gás inerte.

124. Método de acordo com a reivindicação 123 caracterizado pelo fato de a mistura de gás compreender gás nitrogênio.

125. Método de acordo com a reivindicação 123 caracterizado pelo fato de a mistura de gás compreender gás argônio.

126. Forma I de cabergolina caracterizada pelo fato de ser obtida através do método de acordo com a reivindicação 101.

127. Forma caracterizada pelo fato de ser a Forma Fb de cabergolina.

128. Método de preparo da Forma Fb de cabergolina caracterizado pelo fato de compreender dissolução de cabergolina em um solvente de fluorobenzeno para formar uma solução e obtenção da Forma Fb de cabergolina dessa solução.

129. Método de acordo com a reivindicação 128 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de filtração da solução de cabergolina em fluorobenzeno.

130. Método de acordo com a reivindicação 128 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de secagem da solução para obter a Forma Fb de cabergolina.

131. Método de acordo com a reivindicação 130 caracterizado pelo fato de a secagem ocorrer em uma atmosfera de gás inerte.

132. Método de acordo com a reivindicação 128 caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de adição de um segundo solvente à solução.

133. Método de acordo com a reivindicação 132 caracterizado pelo fato de o segundo solvente ser n- heptano.

134. Método de preparo da Forma Fb de cabergolina caracterizado pelo fato de compreender formação de um solvato de cabergolina e fluorobenzeno e obtenção de cabergolina FB do solvato.