BR112012011294B1 - Composição nutricional para administração a um indivíduo - Google Patents
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Abstract
composição nutritiva para promover o equilíbrio de microbiotas do intestino e a saúde. a presente invenção refere-se a composições nutritivas que compreendem um fruto-oligosacarídeo (fos) em uma quantidade de 35 a 44% em peso; um polissacarídeo que não seja uma goma de guar parcialmente hidrolizada de guar tal como, pro exemplo, uma arabinogalactana, em um quantidade de 50% a 38% em peso, e inulina em uma quantidade de 12% a 24% em peso. o fos e o polissacarídeo podem estar presentes em uma relação de peso de carca de 1:1. mais especificamente, o fos e a inulina podem estar presentes em uma relação de peso de cerca de 7:3. também são apresentados os métodos de promoção do equilíbrio de microbiotas do intestino e saúde. os métodos incluem a administração de uma quantidade eficaz da composição nutritiva aos pacientes com necessidades da mesma.
Description
(54) Título: COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL PARA ADMINISTRAÇÃO A UM INDIVÍDUO (73) Titular: NESTEC S.A., Sociedade Suíça. Endereço: Avenue Nestle 55, CH-1800 Vevey, SUIÇA(CH) (72) Inventor: ZAMZAM (FARIBA) ROUGHEAD; JALIL BENYACOUB; CLAUDIA ROESSLE; JENNIFER RAE MAGER; JULIE ANN SWANSON; NORMAN ALAN GREENBERG; DOUGLAS RICHARD BOLSTER; CLARA LUCIA GARCIARODENAS; FLORENCE ROCHAT
Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 11/11/2010, observadas as condições legais
Expedida em: 20/03/2018
Assinado digitalmente por:
Júlio César Castelo Branco Reis Moreira
Diretor de Patente
1/72
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL PARA ADMINISTRAÇÃO A UM INDIVÍDUO. REFERÊNCIAS REMISSIVAS A PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS
O presente pedido de patente reivindica a prioridade ao pedido U.S. n° de série 61/260.495, depositado em 12 de novembro de 2009, cujo teor integral é aqui expressamente incorporado a título de referência ao mesmo.
ANTECEDENTES
A presente invenção refere-se às composições nutritivas que compreendem fibras dietéticas para promover o equilíbrio de microbiotas do intestino e a saúde e aos métodos para melhorar o equilíbrio de microbiotas do intestino e a saúde, o que inclui a administração de uma quantidade eficaz de tal composição.
É bem sabido que a infecção pelas bactérias patogênicas pode ser prejudicial à saúde. Os exemplos destas bactérias incluem Clostridium perfringens, C. difficile, Salmonella e outros enteropatógenos.
No passado, era permitido que a infecção por estas bactérias nocivas prosseguisse até que devia ser tratada por antibióticos. Os antibióticos têm um bom efeito nas bactérias nocivas. No entanto, eles padecem do problema que também matam populações das bactérias intestinais que não são nocivas e ajudam à digestão dos alimentos e propiciam outros benefícios da saúde adicionais. Estas populações bacterianas são consultadas frequentemente como amigáveis.
As bactérias anaeróbicas gram-positivas, sem mobilidade frequentemente ramificadas (Bifidobactérias) são um dos principais gêneros de bactérias que compõem os microbiota do intestino, as bactérias que residem no cólon. As Bifidobacteria ajudam na digestão, são associadas com uma incidência menor de alergias e também previnem algumas formas de crescimento de tumores. Outros benefícios da saúde das Bifidobacteria incluem uma maior defesa contra as bactérias patogênica, a estimulação do sistema imunológico, e os benefícios de saúde relacionados à produção de ácidos
2/72 graxos de cadeia curta (SCFAs), bem como menos sensibilidade abdominal.
Os prebióticos são substâncias não digeríveis que podem afetar beneficamente o hospedeiro ao estimular seletivamente o crescimento de microbiotas do intestino. Os Fruto-Oligosacarídeos (FOS) são compostos para promover o crescimento de Bifidobacteria e outros microbiotas do intestino benéficos, e têm sido estudados extensivamente como prebióticos. Os FOS são polímeros de cadeia curta de carboidratos simples que não se comportam como açúcares simples no corpo. Os FOS ocorrem naturalmente na chicória, nas bananas, no alho e em determinados outros alimentos e, tecnicamente, consiste em uma fibra solúvel. Foi mostrado que os FOS suportam seletivamente a proliferação de probióticos intestinais, em especial as Bifidobacteria.
A oligofrutose (DE) é obtida a partir da inulina, a qual é extraída da chicória ao usar água quente. Isto resulta em um produto com:
-92% de frutanas do tipo inulina (moléculas com ligações glicosídicas β-2,1 frutosil-frutose);
Grau de Polimerização (DP) que varia de 2-60 (média de 1012); e ~6-10% de açúcares livres (frutose, glicose e sacarose).
Um processamento adicional (hidrólise enzimática parcial ou procedimentos de separação) pode resultar em produtos de OF. Isto também pode aumentar a pureza pela remoção dos açúcares livres. Todas as ligações nestes produtos estão na configuração β-2,1.
Alternativamente, o FOS é produzido sinteticamente, começando com uma molécula de sacarose. A enzima fungai β-frutosidase é usada para adicionar unidades de frutose com ligações β-2,1 em um processo chamado transfrutosilação. Um número limitado de outras ligações também é formado por este processo. A faixa de DP é normalmente de 2-4, e todos começam com um resíduo de glicose.
O termo frutanas do tipo inulina (ITF) refere-se a todas as frutanas lineares que contêm ligações glicosídicas β-2,1 frutosil-frutose.
3/72
O produto contém moléculas com DP variável e proporção de glicose; descrito geralmente pelo DP médio, DP máximo, ou faixa de DP.
Alguns ITFs têm uma glicose como unidade de partida (GFntipo), ao passo que outros não têm (Fn-tipo)
As ITFs não são etiquetadas uniformemente na literatura, uma vez que não há nenhum padrão oficial. No entanto, elas podem ser categorizados por DP:
Cadeia Longa = > 10 DP; e
Cadeia Curta = < 10 DP.
A nomenclatura para as ITFs é inconsistente na literatura. Alguns consideram OF e FOS sinônimos e eles são definidos como ITFs com DPmax < 10. Outros usam o FOS para descrever as ITFs de cadeia curta (DP < 10) que são sintetizadas a partir da sacarose e têm a estrutura química GFn e unidades de frutose enzimaticamente unidas. OF descreve as moléculas de cadeia curtas derivadas da hidrólise da inulina e pode ter a estrutura GFn ou a estrutura Fn.
O aditivo PREBIO1™, disponível junto à Nestlé SA, é uma mistura prebiótica singular de FOS em fibras solúveis e inulina, destinado a suportar a saúde do cólon completa, em particular a saúde do cólon proximal e distai, para ajudar a manter a integridade do cólon e a promover microbiotas do intestino saudáveis. As fórmulas que contêm o aditivo PREBIO1™ também podem prover o suporte de nutrição para pacientes com comprometimento gastrointestinal (Gl), tais como diarréia crônica/desnutrição, alimentação enteral prematura, transição a partir de TPN, síndrome do intestino delgado, pancreatite crônica, má absorção relacionada ao tratamento do câncer, HIV/AIDS, esvaziamento gástrico retardado, e fibrose cística.
A presente descrição atual satisfaz as necessidades da indústria de suporte nutritivo ao prover uma composição com maior tolerância e maiores benefícios prebióticos em comparação ao aditivo PREBIO1™, provendo desse modo uma nova composição que promove o equilíbrio dos microbiotas do intestino e a saúde dos indivíduos aos quais é administrada.
Sumário
4/72
A presente descrição apresenta agora uma nova composição nutritiva que inclui a combinação de um FOS, um polissacarídeo e inulina em quantidades relativas suficientes para prover a nutrição quando administrada a um indivíduo com necessidade da mesma. A composição provê um suplemento nutritivo às necessidades do indivíduo, e pode ser administrada oralmente. A administração enteral para os pacientes com necessidade de alimentação via tubo também é possível.
A composição compreende em geral o FOS em uma quantidade de cerca de 38% a cerca de 44% em peso. O polissacarídeo é tipicamente uma arabinogalactana, tal como uma goma e, em uma modalidade, goma de acácia (AG), e está presente em uma quantidade de cerca de 38% a cerca de 44% em peso. A inulina está presente em uma quantidade de cerca de 12% a cerca de 24% em peso. A AG é uma molécula altamente ramificada de elevado peso molecular que compreende unidades de galactose, arabinose, ramnose, e ácido glucurônico. Ela é lentamente fermentada em comparação a outras fibras solúveis, e aumenta a produção de SCFA e, portanto, pode beneficiar o cólon distai. Vide Cherbut, et al., Acacia Gum is a Bifidogenic Dietary Fibre with High Digestive Tolerance in Healthy Humans, Microbial Ecology in Health and Disease, 15(1):43-50 (2003). *A AG tem uma tolerância gastrointestinal muito elevada, em que até 70 g/dia não causam nenhum grande efeito colateral. Vide, Id. Foi mostrado que doses baixas de AG (3 g/dia) são prebióticas e suportam o crescimento de Bifidobacteria quando combinadas com 3 g/dia de FOS. Vide Rochat, et al., Method of Treating Irritable Bowel Syndrome, Patente U.S. n°. 7.141.554. Os estudos com animais sugerem uma capacidade da AG de incrementar os sintomas da diarréia, e expreimentos com seres humanos revelaram efeitos sobre a normalização da função do intestino. Vide Wapnir, et al., Gum Arabic Promotes Rat Jejunal Sodium and Water Absorption from Oral Rehydration Solutions in Two Models of Diarrhea, Gastroenterology, 112(6):1979-1985 (1997). Vide, ainda, Bliss, et al., Supplementation with Gum Arabic Fiber Increases Fecal Ntrogen Excretion and Lowers Serum Urea Nitrogen Concentrationin Chronic Renal Failure Patients Consuming a Low-protein
5/72
Diet, Am. J. Clin. Nutr., 63(3):392-398 (1996). Vide, ainda, Cherbut, et al. Além disso, foi mostrado que 5 g de AG adicionados a uma refeição reduzem a resposta glicêmica, e o consumo crônico de 25 g/dia tem um efeito redutor de lipídios. Vide Ross, et al., A Study of the Effects of Dietary Gum Arabic in Humans, Am. J. Clin. Nutr., 37(3):368-375 (1983).
Em uma modalidade, a composição nutritiva da presente descrição compreende FOS e arabinogalactana, cada qual presente em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 42% em peso; e inulina presente em uma quantidade de cerca de 16% a cerca de 20% em peso.
Em uma modalidade, a composição nutritiva da presente descrição compreende FOS e arabinogalactana, cada qual presente em uma quantidade de cerca de 41% em peso; e inulina presente em uma quantidade de cerca de 18% em peso.
É vantajoso que o FOS e a arabinogalactana estejam presentes em uma relação de peso de cerca de 44:38 a cerca de 35:50, ou de cerca de 42:40 a cerca de 40:42, ou de cerca de 1:1. Além disso, é vantajoso que o FOS e a inulina estejam presentes em uma relação de peso de cerca de 38:24 a cerca de 44:12, ou de cerca de 40:20 a cerca de 42:16, ou de cerca de 7:3.
Em uma modalidade da composição nutritiva da presente descrição, o FOS está presente em uma quantidade entre 1,5 e 5,5 g/l, ou cerca de 4,12 g/l, a arabinogalactana como, por exemplo, AG, está presente em uma quantidade de 1,5-5,5 g/l, ou de cerca de 4,12 g/l, e a inulina está presente em uma quantidade de 0,5-2,5 g/l, ou de cerca de 1,76 g/l. Esta composição pode ainda compreender goma de guar parcialmente hidrolisada (PHGG) em uma quantidade de até 10 g/l. Por exemplo, a PHGG pode ser fornecida em uma quantidade de cerca de 2 g/l a cerca de 9 g/l. Em uma modalidade, a PHGG pode estar presente em uma quantidade de 7 g/l. Em uma outra modalidade, a PHGG pode estar presente em uma quantidade de 2,6 g/l. Em uma outra modalidade, a PHGG está presente em uma quantidade de 5 g/l.
Deve-se observar que, embora a goma de guar seja, química6/72 mente falando, um polissacarídeo, e embora uma PHGG ainda possa ser, pelo menos em uma pequena parte, um polissacarídeo, o polissacarídeo incluído na composição nutritiva atualmente reivindicada não inclui a PHGG. Ao invés disto, a PHGG pode ser adicionada além do polissacarídeo de maneira tal que, por exemplo, a AG e a PHGG não são adicionadas em conjunto para obter o polissacarídeo a 38-50%. Ao invés disto, a PHGG pode ser adicionada às composições nutritivas além de polissacarídeo a 38-50%.
Em ainda uma outra modalidade, a composição nutritiva da presente descrição também compreende pelo menos uma fibra insolúvel, tal como uma fibra de soja, uma fibra exterior da ervilha, ou ambas. Em uma modalidade, pelo menos uma fibra insolúvel é uma combinação de uma fibra de soja e uma fibra exterior da ervilha. A relação entre a fibra solúvel da composição, isto é, FOS, arabinogalactanas tais como AG, e inulina, e a fibra insolúvel fica compreendida entre 1,5:1 e 1:1,5, ou entre 1,25:1 e 1:1,25, ou cerca de 1:1. Em uma modalidade, cada um dentre o FOS e a AG está presente em uma quantidade entre 2,5 e 3,5 g/l, e a inulina está presente em uma quantidade entre 1,25 e 1,75 g/l, e cada uma dentre a fibra de soja e a fibra exterior da ervilha está em uma quantidade entre 3,25 e 4,25 g/l. Em ainda uma outra modalidade, o FOS e a AG estão presentes em uma quantidade de cerca de 3 g/l, a inulina está presente em uma quantidade de cerca de 1,5 g/l, e cada uma dentre a fibra de soja e a fibra exterior da ervilha está presente em uma quantidade de cerca de 3,75 g/l.
Uma outra modalidade da presente descrição refere-se a uma formulação em pó seca que compreende um das composições nutritivas aqui descritas. Estas composições em pó podem ser obtidas por um método que inclui a preparação de uma das composições nutritivas aqui apresentadas como um líquido e então a secagem do líquido através de secagem por aspersão, secagem por congelamento ou outras técnicas de secagem. Também é contemplada a adição de componentes ou composições nutritivas adicionais ao líquido antes da secagem para propiciar benefícios nutritivos incrementados à composição em pó.
A presente descrição também se refere a uma série de métodos
7/72 de tratamento diferentes que são projetados para prover nutrição a vários indivíduos. Em geral, os métodos de tratamento promovem o equilíbrio e a saúde dos microbiotas do intestino mediante a administração de uma quantidade eficaz da composição nutritiva da presente descrição a um indivíduo com necessidade de tal tratamento.
Um outro método refere-se ao aumento da tolerância do paciente aos vários tratamentos médicos que conduzem a distúrbios do trato gastrointestinal, e tais tratamentos incluem a radioterapia, a quimioterapia, a cirurgia gastrointestinal, a anestesia, a administração de antibiótico, drogas analgésicas ou aos tratamentos para a diarréia. O método inclui a administração a tais pacientes de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas.
Um outro método refere-se à provisão de benefícios sistêmicos, tais como melhor crescimento retomado, às crianças hospitalizadas. O método inclui a administração a tais crianças de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas.
Ainda um outro método refere-se à redução do tempo de hospitalização para pacientes. O método inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas a um paciente de hospital, tal como um paciente idoso, para permitir que tais pacientes atinjam níveis de nutrição aceitáveis e objetivos de alimentação com tolerância maior de tais formulações para aumentar desse modo a conformidade com a alimentação para melhorar a condição do paciente de modo a reduzir o tempo de hospitalização.
Os métodos adicionais incluem tratamentos para minimizar evoluções negativas de microbiotas do intestino nos indivíduos idosos devido à idade avançada mediante a administração de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas a tais indivíduos para permitir que tais indivíduos mantenham níveis de microbiotas por mais tempo apesar de sua idade crescente enquanto também diminui a Clostrídium e aumenta as Bifidobacteria.
A presente descrição também apresenta um método para au8/72 mentar a produção de butirato no cólon de um paciente, mediante a administração de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas ao paciente para aumentar a produção de butirato em comparação às formulações que não contêm AG para produzir a proliferação e a diferenciação de células no cólon e para abaixar o pH do cólon de modo a inibir o crescimento das bactérias patogênicas para propiciar benefícios antiinflamatórios que ajudam a protege a barreira do intestino do paciente.
Ainda um outro método refere-se à intensificação da função imunológica de um indivíduo mediante a administração de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas para diminuir a Clostridium difficile enquanto a função das células T, do tecido linfóide associado ao intestino (GALT) e IgA secretor (slgA) é intensificada de modo a aumentar a capacidade do indivíduo de resistir a doenças.
Um método para melhorar a tolerância a transplante de órgão também é provido mediante a administração a um indivíduo que recebe um transplante de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas para prover colonizações específicas que propiciam uma regulagem descendente singular da resposta imunológica e modulação das citocinas inflamatórias que conduzem à massa do corpo magra diminuída, que GLP-1 e GLP-2 conduzem a uma maior liberação de insulina. GLP-1 é insulinotrófico, mas GLP-2 tem efeitos tráficos no intestino, por exemplo, proliferação de células de cripta intestinais intensificada e a altura vilosa, vide Martin GR et al., Nutrient-stimulated GLP-2 release and crypt cell proliferation in experimental short bowel syndrome, Am. J. PhysioL, Gastrointest, Liver PhysioL, G431-G438 (2005), e uma redução no equilíbrio entre as respostas de células T-helper (TH) 1 and TH 2, vide Zhao Y, et. al., Th1 and Th2 cytokines in organ transplantation: paradigm lost?, Crit Rev Immunol., 1999; 19(2): 155-72.
Ainda um outro método refere-se à melhora do crescimento do osso ou à prevenção da degradação do osso em um paciente com necessidade do mesmo, ao aumentar a absorção das vitaminas e dos nutrientes no intestino e no cólon de um indivíduo. O método inclui a administração ao pa9/72 ciente de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas para aumentar a absorção de nutrientes tais como vitamina D, zinco, ou cálcio para ajudar a melhorar a estrutura, o crescimento e a função do osso.
Um outro método da presente descrição refere-se à intensificação da massa muscular de um paciente ao aumentar a absorção de vitaminas e outros nutrientes no intestino e no cólon de um indivíduo. O método inclui a administração a um indivíduo que deseja tal massa muscular intensificada e maior absorção de um uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas a fim de aumentar especificamente a absorção de vitaminas e minerais tais como (mas sem ficar a eles limitados) vitamina D, folato, B12, magnésio ou cálcio no indivíduo, para ajudar na melhora do bem estar geral, da saúde musculoesqueletal, da mobilidade e da saúde cognitiva, na prevenção da diminuição da massa muscular ou na melhora da recuperação da massa muscular.
A presente descrição também se refer a um método para melhorar o metabolismo de um indivíduo. O método inclui a administração a um indivíduo que deseja tal metabolismo que melhorado de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas a fim de intensificar a absorção de micronutrientes, de modo a melhorar a biodisponibilidade de tais micronutrientes.
A presente descrição também se refere a um método para propiciar uma sensação mais completa ou saciedade de modo que o indivíduo possa ter um melhor início da manhã, de modo a evitar comida em excesso, diminuir a ingestão calórica ou prover energia sustentada após a administração da composição.
Um outro método da presente descrição refere-se ao tratamento de diabetes em um paciente com necessidade de tal tratamento. O método inclui a administração a tal paciente de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas a fim de diminuir a resistência à insulina, de modo diminuir as excursões de glicose no sangue ou diminuir o risco de CVD e reduzir a azotemia nas pessoas com insuficiência renal.
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A presente descrição também se refere ao uso de um polissacarídeo, tal como uma goma incluindo, por exemplo, a AG em uma composição nutritiva que inclui um FOS e uma inulina para a administração a um indivíduo para prover nutrição. O polissacarídeo pode estar presente em uma quantidade eficaz de modo a propiciar uma tolerância maior a tais composições nutritivas quando administrado ao indivíduo, em que o polissacarídeo, o FOS e a inulina estão presentes nas quantidades aqui apresentadas.
Um outro aspecto da presente descrição é o uso de um polissacarídeo, tal como uma goma incluindo, por exemplo, goma de acácia para a preparação de uma composição nutritiva para promover o equilíbrio de microbiotas do intestino e saúde em um indivíduo. A composição nutritiva também pode incluir um FOS e uma inulina nas quantidades aqui apresentadas.
Características e vantagens adicionais são aqui descritas, e serão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e das figuras.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 mostra a hora de atingir a ingestão calórica alvo em crianças hospitalizadas na unidade de cuidado intensive pediátrica (PICU) que recebem ventilação mecânica e alimentação enteral contendo a Mistura14- (com probióticos NCC2461/NCC3001 + prebióticos (PREBIO1™ + AG) + DHA) ou a Mistura1 (sem pro- e o prebióticos ou DHA adicionados).
A figura 2 mostra uma configuração padrão de um Simulador do Ecosistema Microbial Intestinal Humano (SHIME), que inclui cinco reatores sequenciais que simulam as regiões diferentes do trato intestinal humano.
As figuras 3A-3F mostram gráficos das concentrações de SCFA total, acetato, propionato e butirato no cólon ascendente, transversal e descendente para experimentos executados com a Mistura1 (designados pelo número 1) e a Mistura14- (designados pelo número 2).
As figuras 4A-4F mostram gráficos de barras de relações A/P/B no cólon ascendente, transversal e descendente de experimentos realizados com a Mistura1 (designados pelo número 1) e a Mistura14- (designados pelo número 2).
As figuras 5A-5E mostram os dados para os efeitos da Mistura1
11/72 (designados como SHIME 1) e a Mistura1* (designados como SHIME 2) na produção nos vasos diferentes do cólon dos experimentos SHIME. Os dados são apresentados por semana de experimento. As diferenças em concentrações de ACFA entre os compartimentos do cólon foram avaliadas por meio de um ANOVA de sentido único, e os meios individuais foram comparados ao usar o teste de Tukey.
As figuras 6A-6B mostram gráficos de barras que representam graficamente as concentrações de amônio (MG de NH47l_) no cólon ascendente, transversal e descendente para experimentos executados ao usar a Mistura1 (designados como SHIME 1) e a Mistura1* (designados como SHIME 2). Os dados são apresentados por período de experimento. As diferenças significativas na produção de amônio (CTRL v. TREAT) foram avaliadas por meio de um Tteste de duas caudas de Student e são indicadas com * para P < 0,05 e ** para P < 0,01.
As figuras 7A-7B mostram gráficos de barras que representam graficamente as concentrações de lactato no cólon ascendente, transversal e descendente para experimentos executados ao usar a Mistura1 (designados como SHIME 1) e a Mistura1* (designados como SHIME 2). Os dados são apresentados por período de experimento. As diferenças significativas na produção de lactato (CTRL v. TREAT) foram avaliadas por meio de Tteste de duas caudas de Student e são indicadas com * para P < 0,05.
As figuras 8A-8F mostram o consumo de ácido-base no cólon ascendente, transversal e descendente para experimentos executados ao usar a Mistura1 (designados como SHIME 1) e a Mistura1* (designados como SHIME 2). Os dados são apresentados por período de experimento.
A figura 9 mostra um ensaio de seleção de curta duração que consiste na incubação sequencial de uma dose representativa do composto selecionado sob condições simuladas para o estômago, o intestino delgado e o cólon ascendente.
A figura 10 mostra um esquema da amostragem de experimento de grupo para as medições do pH e do gás.
As figuras 11A-11B mostram a mudança nas produções de gás
12/72 total e CO2 no experimento de grupo. A Mistura1 é designada como A, a Mistura1+ é designada como B. As diferenças significativas (em comparação aos pontos de amostragem anteriores) foram avaliadas por meio de Tteste de duas caudas de Student e são indicadas com * para P < 0,05.
A figura 12 mostra a mudança no pH no experimento do grupo que compara os valores no tempo 0 hora e 48 horas. A Mistura1 é designada como A, a Mistura1+ é designada como B. As diferenças significativas (em comparação ao outro produto) foram avaliadas por meio de Tteste de duas caudas de Student e são indicadas com * para P < 0,05.
As figuras 13A-13B mostram os dados de qPCR para o total de bactérias apresentado por semana experimental em cada compartimento do cólon. A figura 13A representa dados dos experimentos com a Mistura1 e a figura 13B representa dados dos experimentos com a Mistura1*. Onde designado por *, a diferença da média do controle é estatisticamente significativa de acordo com um T-teste (p < 0,05).
As figuras 14A-14B mostram os dados de qPCR para o total de Bacteríodetes apresentado por semana experimental em cada compartimento do cólon. A figura 14A representa dados dos experimentos com a Mistura1 e a figura 14B representa dados dos experimentos com a Mistura1*. Onde designado por *, a diferença da média do controle é estatisticamente significativa de acordo com um T-teste (p < 0,05).
As figuras 15A-15B mostram os dados de qPCR para o total de Firmicutes apresentado por semana experimental em cada compartimento do cólon. A figura 15A representa dados dos experimentos com a Mistura1 e a figura 15B representa dados dos experimentos com a Mistura1*. Onde designado por *, a diferença da média do controle é estatisticamente significativa de acordo com um T-teste (p < 0,05).
As figuras 16A-16B mostram os dados de qPCR para o total de Lactobacilli apresentado por semana experimental em cada compartimento do cólon. A figura 16A representa dados dos experimentos com a Mistura1 e a figura 16B representa dados dos experimentos com a Mistura1*. Onde designado por *, a diferença da média do controle é estatisticamente significati13/72 va de acordo com um T-teste (p < 0,05).
As figuras 17A-17B mostram os dados de qPCR para o total de Bifidobacteria apresentado por semana experimental em cada compartimento do cólon. A figura 17A representa dados dos experimentos com a Mistura1 e a figura 17B representa dados dos experimentos com a Mistura1*. Onde designado por *, a diferença da média do controle é estatisticamente significativa de acordo com um T-teste (p < 0,05).
As figuras 18A-18B ilustram comparações dos dados de cada vaso do cólon para os dois produtos em um gráfico de difusão. AC1, TC1, e DC1 referem-se à Mistura1; AC2, TC2, e DC2 referem-se à Mistura1*. As semanas 1-2 foram o período de controle e semanas 3-5 foram o período de tratamento. A seta vermelha indica para cada grupo a posição do nó no modelo de ranhura.
As figuras 19A-19B ilustram comparações dos dados de cada vaso do cólon para os dois produtos em um gráfico de difusão. AC1, TC1, e DC1 referem-se à Mistura1; AC2, TC2, e DC2 referem-se à Mistura1*. As semanas 1-2 foram o período de controle e as semanas 3-5 foram o período de tratamento. A seta vermelha indica para cada grupo a posição do nó no modelo de ranhura.
A figura 20 é uma comparação dos dados de cada vaso do cólon para os dois produtos em um gráfico de difusão. AC1, TC1, e DC1 referemse à Mistura1; AC2, TC2, e DC2 referem-se à Mistura1*. As semanas 1-2 foram o período de controle e as semanas 3-5 foram o período de tratamento. A seta vermelha indica para cada grupo a posição do nó no modelo de ranhura.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Definições
Tal como empregado nesta descrição e nas reivindicações anexas, as formas singulares um, uma e o/a incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente em contrário. Desse modo, por exemplo, a referência a um aminoácido inclui uma mistura de dois ou mais aminoácidos, e similares.
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Tal como aqui empregado, cerca de deve ser compreendido como referente aos números em uma escala de numerais. Além disso, todas as escalas numéricas aqui devem ser compreendidas como incluindo todo número inteiro ou frações, dentro da faixa.
Tal como aqui empregado, o termo aminoácido deve ser compreendido como incluindo um ou mais aminoácidos. O aminoácido pode ser, por exemplo, alanina, arginina, asparagina, aspartato, citrulina, cisteina, glutamato, glutamina, glicina, histidina, hidroxiprolina, hidroxiserina, hidroxitirosina, hidroxilisina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, taurina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ou as combinações das mesmas.
Tal como aqui empregado, animal inclui, mas sem ficar a eles limitado, mamíferos, que incluem mas sem ficar a eles limitados, roedores, mamíferos aquáticos, animais domésticos tais como cães e gatos, animais de fazenda tais como carneiros, porcos, vacas e cavalos, e seres humanos. Onde os termos animal ou mamífero ou seus plurais são usados, contempla-se que se aplicam também a todos os animais que têm a capacidade do efeito exibido ou que se pretende que seja exibido pelo contexto da passagem.
Tal como aqui empregado, o termo antioxidante deve ser compreendido como incluindo qualquer uma ou mais de várias substâncias tais como o beta-caroteno (um precursor da vitamina A), a vitamina C, a vitamina E, e o selênio) que inibem a oxidação ou as reações promovida pela Espécie de Oxigênio Reativa (ROS) e outras espécie de radicai e não radicais. Além disso, os antioxidantes são moléculas com capacidade de retardar ou impedir a oxidação de outras moléculas. Os exemplos não limitadores dos antioxidantes incluem carotenoides, coenzima Q10 (CoQ10), flavonoides, glutationa de Goji (lício da barbária), hesperidina, lactogoji, lignana, luteina, licopenp, polifenóis, selênio, vitamina A, vitamina B1, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina D, vitamina E, zeaxantina, ou as combinações destes.
Tal como aqui empregado, nutrição completa refere-se aos
15/72 produtos nutritivos que contêm tipos e níveis suficientes de macronutrientes (proteína, gorduras e carboidratos) e micronutrientes para que sejam suficientes como uma única fonte de nutritição para o animal ao qual são administrados.
Tal como aqui empregado, quantidade eficaz é uma quantidade que impede uma deficiência, trata uma doença ou uma condição médica em um indivíduo ou, de maneira mais geral, reduz sintomas, controla a progressão das doenças ou propicia um benefício nutritivo, fisiológico ou médico ao indivíduo. Um tratamento pode ser relacionado com o paciente ou com o médico.
Tal como aqui empregado, nutrição incompleta refere-se aos produtos nutritivos que não contêm níveis suficientes de macronutrientes (proteína, gorduras e carboidratos) ou micronutrientes para que sejam suficientes como uma única fonte de nutrição para o animal ao qual são administrados.
Embora os termos indivíduo e paciente sejam aqui usados frequentemente para se referir a um ser humano, a invenção não fica assim limitada. Por conseguinte, os termos indivíduo e paciente referem-se a qualquer animal, mamífero ou ser humano que tem ou está correndo o risco de uma condição médica que pode se beneficiar do tratamento.
Tal como aqui empregado, os exemplos não limitadores de óleos de peixes incluem o ácido docosahexenoico (DHA) e o ácido eicosapentenoico (EPA). O DHA e o EPA também podem estar presentes oriundos de uma fonte de óleo que não de peixe (por exemplo, algas, plantas modificadas, etc.).
Tal como aqui empregado, micro-organismos do grau de alimentos referem-se aos micro-organismos que são usados e em geral considerados como seguros para o uso nos alimentos.
Tal como aqui empregado, administrações de longa duração são administrações contínuas por mais de seis semanas.
Tal como aqui empregado, mamífero inclui, mas sem ficar a eles limitado, roedores, mamíferos aquáticos, animais domésticos tais como
16/72 cães e gatos, animais de fazenda tais como carneiros, porcos, vacas e cavalos, e seres humanos. Onde o termo mamífero, contempla-se que também se aplica a outros animais que têm a capacidade do efeito exibido ou que se pretende que seja exibido pelo mamífero.
O termo micro-organismo presta-se a incluir bactérias, levedura e/ou fungos, um meio de crescimento de célula com o micro-organismo, ou um meio de crescimento de célula em que o micro-organismo foi cultivado.
Tal como aqui empregado, o termo minerais deve ser compreendido como incluindo o boro, o cálcio, o cromo, o cobre, o iodo, o ferro, o magnésio, o manganês, o molibdênio, o níquel, o fósforo, o potássio, o selênio, o silício, o estanho, o vanádio, o zinco, ou as combinações destes.
As composições nutritivas, tal como aqui empregado, devem ser compreendidas como incluiindo qualquer número de ingredientes adicionais opcionais, incluindo aditivos de alimentos convencionais, por exemplo, um ou mais acidulantes, espessantes adicionais, agentes tampão ou agentes para o ajuste do pH, agentes de quelação, corantes, emulsionantes, excipientes, agentes flavorizantes, minerais, agentes osmóticos, um veículo farmaceuticamente aceitável, conservantes, estabilizantes, açúcares, adoçantes, texturizantes, e/ou vitaminas. Os ingredientes opcionais podem ser adicionados em qualquer quantidade apropriada.
Tal como aqui empregado o termo paciente deve ser compreendido como incluindo um animal, especialmente um mamífero, e mais especialmente um ser humano que esteja recebendo ou que se pretende que receba o tratamento, tal como aqui definido.
Tal como aqui empregado, fitoquímicos ou fitonutrientes são os compostos não nutritivos que são encontrados em muitos alimentos. Os fitoquímicos são alimentos funcionais que têm benefícios de saúde além da nutrição básica, e são compostos promotores da saúde que são oriundos de fontes de plantas. Tal como aqui empregado, os fitoquímicos e os fitonutrientes referem-se a qualquer produto químico produzido por uma planta que propicia um ou mais benefícios de saúde no usuário. Os fitoquímicos
17/72 podem ser administrados por quaisquer meios, incluindo tópica, enteral e/ou parenteralmente. Tal como aqui empregado, os exemplos não limitadores dos fitoquímicos e dos fitonutrientes incluem aqueles que são i) compostos fenólicos que incluem monofenóis (tais como: Apiole, Carnosol, Carvacrol, Dillapiole, Rosemarinol); Flavonoides (polifenóis) incluindo Flavonóis (tais como: Quercetin, Gingerol, kaempferol, miricetina, rutina, Isorramnetina), flavanonas (tais como: Hesperidina, naringenina, Silibina, Eriodictiol), flavonas (tais como: Apigenina, Tangeritina, luteolina), Flavan-3-óis (tais como: Catequinas, (+)-Catequina, (+)-Galocatequina, (-)-Epicatequina, (-)Epigalocatequina, gaiato de (-)-epigallocatequina (EGCG), 3-galato de (-)epicatequina, teaflavina, 3-galato de teaflavina, 3'-galato de teaflavina, 3,3'digalato de teaflavina, Tearubiginas), anticianinas (flavonais) e antocianidas (tais como: Pelargonidina, peonidina, cianidina, delfinidina, malvidina, petunidina), isoflavonas (fitoestrogênios) (tais como: Daidzeina (formononetina), Genisteina (biocanina A), Gliciteina), Diidroflavonóis, chalconas, Coumestanas (fitoestrogênios), e Coumestrol; Ácidos fenólicos (tais como: Ácido elágico, ácido gálico, ácido tânico, vanilina, curcumina); Ácidos hidroxicinâmicos (tais como: Ácido cafeico, ácido clorogênico, ácido cinâmico, ácido ferúlico, cumarina); Lignanas (fitoestrogênios), Silimarina, Secoisolariciresinol, Pinoresinol e lariciresinol); Esteres de tirosol (tais como: Tirosol, Hidroxitirosol, Oleocantal, Oleuropeina); Estilbenóides (tais como: Resveratrol, Pterostilbeno, Piceatanol) e Punicalaginas; ii) Terpenos (isoprenóides) que incluem carotenóides (tetraterpenóides) incluindo carotenos (tais como: α-caroteno, βcaroteno, γ-caroteno, δ-caroteno, licopeno, Neurosporeno, fitoflueno, fitoeno), e xantofilas (tais como: Cantaxantina, Criptoxantina, Zeaxantina, Astaxantína, Luteina, Rubixantina); Monoterpenos (tais como: Limoneno, álcool perilílico); Saponinas; Lipídios incluindo: Fitoesteróis (tais como: Campesterol, beta sitosterol, gama sitosterol estigmasterol), tocoferóis (vitamina E), e ácidos graxos omega-3, -6 e -9 (tais como: ácido gama-linolênico); Triterpenóides (taiscomo: Ácido oleanólico, ácido ursólico, ácido betulínico, ácido morônico); iii) Betalainas que incluem betacianinas (tais como: betanina, isobetanina, probetanina, neobetanina); e Betaxantinas (versões não glicosídi18/72 cas) (tais como: Indicaxantina e Vulgaxantina); iv) Organosulfetos que incluem Ditioltionas (isotiocianatos) (tais como: Sulforafano); e tiosulfonatos (compostos de allium) (tais como: Trisulfefto de alil metila, e sulfeto de dialila), Indóis, glucosinolatos que incluem lndol-3-carbinol; sulforafano; 3,3'Diindolilmetano; Sinigrina; Alicina; Aliina; Isotiocianato de alila; Piperina; Sinpropanothial-S-óxido; v) Inibidores de proteínas que incluem inibidores de protease; vi) outros ácidos orgânicos que incluem o ácido oxálico, o ácido fítico (hexafosfato de inositol); Ácido tartárico; e ácido anacárdico; ou as combinações destes.
Tal como aqui empregado, um prebiótico é uma substância de alimento que promove seletivamente o crescimento das bactérias benéficas ou inibe o crescimento ou a aderência mucosal das bactérias patogênicas nos intestinos. Eles não são inativados no estômago e/ou no intestino superior nem são absorvidos no trato gastrointestinal da pessoa que ingere os mesmos, mas fermentados pela microflora gastrointestinal e/ou pelos probióticos. Prebiótico, é definido, por exemplo, por Glenn R. Gibson and Marcei B. Roberfroid, Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics, J. Nutr. 1995 125: 1401-1412. Os exemplos não limitadores de prebióticos incluem a goma de acácia, alfa glucano, arabinogalactanas, beta glucano, dextranas, fructooligosacarídeos, fucosilactose, galactooligosacarídeos, galactomananas, gentiooligosacarídeos, glucooligosacarídeos, goma de guar, inulina, isomaltooligosacarídeos, lactoneotetraose, lactosacarose, lactulose, levana, maltodextrinas, oligosacarídeos do leite, goma de guar parcialmente hidrolisada, pecticoligosacarídeos, amidos resistentes, amido retrogradados, sialooligosacarídeos, sialilactose, soioligosacarídeos, álcoois de açúcar, xilooligosacarídeos, ou seus hidrolisatos, ou as combinações destes.
Tal como aqui empregado, os micro-organismos probióticos (daqui por diante, probióticos) são microorganismos do grau de alimentos (vivos, incluindo os semi-viáveis ou enfraquecidos, e/ou não-replicáveis), metabólitos, preparados de células microbiais ou componentes de células microbiais que podem conferir benefícios de saúde no hospedeiro quando ad19/72 ministrados nas quantidades adequadas, mais especificamente, que afetam beneficamente um hospedeiro ao melhorar o seu equilíbrio microbial intestinal, conduzindo a efeitos na saúde ou no bem estar do hospedeiro. Vide Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al., Probiotics: how should they be defined?, Trends Food Sei. Technol., 1999:10, 107-10. De maneira geral, acredita-se que estes micro-organismos inibem ou influenciam o crescimento e/ou o metabolismo das bactérias patogênicas no trato intestinal. Os probióticos também podem ativar a função imunológica do hospedeiro. Por esta razão, há muitas abordagens diferentes para incluir os probióticos em produtos de alimentos. Os exemplos não limitadores de probióticos incluem Aerococcus, Aspergillus, Bacillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Candida, Clostridium, Debaromyces, Enterococcus, Fusobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostoc, Melissococcus, Micrococcus, Mucor, Oenococcus, Pediococcus, Penicillium, Peptostrepococcus, Pichia, Propionibacterium, Pseudocatenulatum, Rhizopus, Saccharomyces, Staphylococcus, Streptococcus, Torulopsis, Weissella, ou as combinações destes.
Os termos proteína, peptidio, oligopeptídeos ou polipeptídeo, tal como aqui empregado, devem ser compreendidos como se referindo a qualquer composição que inclui um único aminoácidos (monômeros), dois ou mais aminoácidos unidos um ao outro por uma ligação peptídica (dipeptídeo tripeptídeo, ou polipeptídeo), colágeno, precursor, homólogo, análogo, mimética, sal, pródroga, metabólito, ou fragmento dos mesmos, ou as combinações destes. Para fins de clareza, o uso de alguns dos termos acima é intercambiável, a menos que esteja especificado em contrário. Deve ser apreciado que os polipeptídeos (ou peptídeos ou proteínas ou oligopeptídeos) contêm frequentemente aminoácidos com excepção dos 20 aminoácidos normalmente indicados como os 20 aminoácidos de ocorrência natural, e que muitos aminoácidos, incluindo os aminoácidos terminais, podem ser modificados em um determinado polipeptídeo, tanto por processos naturais tais como glicosilação e outras modificações pós-translacionais, quanto por técnicas de modificação química que são bem conhecidas no estado da técnica. Entre as modificações conhecidas que podem estar presentes nos po20/72 lipeptídeos da presente invenção estão incluídos, mas não sem ficar a elas limitadas, a acetilação, a acilação, a ADP-ribosilação, a amidação, a ligação covalente de um flavanóide ou uma porção heme, a ligação covalente de um polinucleotídeo ou derivado de polinucleotídeo, a ligação covalente de um lipídio ou um derivado de lipídio, a ligação covalente de fosfatidilinositol, a reticulação, a ciclização, a formação de ligações bissulfeto, a demetilação, a formação de reticulações covalentes, a formação de cistina, a formação de piroglutamato, a formilação, a gama-carboxilação, a glicação, a glicosilação, a formação de âncora de membrana de glicosilfosfatidil inositol (GPI), a hidroxilação, a iodinação, a metilação, a miristoilação, a oxidação, o processamento proteolítico, o FOSforilação, a prenilação, a racemização, a selenilação, a sulfatação, a adição mediada por transferência de RNA de aminoácidos a polipeptídeos tais como a arginilação e a ubiquitinação. O termo proteína também inclui proteínas artificiais que se referem aos polipeptídeos lineares ou não lineares, que consistem em repetições alternadas de um peptídeo.
Os exemplos não limitadores das proteínas incluem as proteínas à base de produtos lácteos, as proteínas à base de plantas, as proteínas à base de animais e as proteínas artificiais. As proteínas à base de produtos lácteos incluem, por exemplo, a caseína, os caseinatos (por exemplo, todas as formas incluindo os caseinatos de sódio, cálcio, e potássio), os hidrolisatos de caseina, o soro de leite coalhado (por exemplo, todas as formas incluindo a concentrada, a isolada e a desmineralizada), os hidrolisatos do soro de leite coalhado, o concentrado de proteína do leite, e o isolato de proteína do leite. As proteínas à base de plantas incluem, por exemplo, a proteína de soja (por exemplo, todas as formas incluindo a concentrada e a isolada), proteína da ervilha (por exemplo, todas as formas incluindo a concentrada e a isolada), proteína de canola (por exemplo, todas as formas incluindo a concentrada e a isolada), outras proteínas de plantas que são comercialmente as proteínas do trigo e de trigo fracionado, proteínas do milho e as suas frações incluindo a zeina, arroz, aveia, batata, amendoim, ervilha verde em pó, feijão em pó, e todas as proteínas derivadas de feijão, lentilha e legumino21/72 sas.
Tal como aqui empregado, as administrações de curta duração são administrações contínuas por menos de seis semanas.
Tal como aqui empregado, um simbiótico é um suplemento que contém um prebiótico e um probiótico que trabalham em conjunto para melhorar a microflora do intestino.
Tal como aqui empregado, os termos tratamento, tratar3' e aliviar incluem o tratamento profilático ou preventivo (que impede e/ou retarda o desenvolvimento de uma condição ou um distúrbio patológico alvo) e o tratamento curativo, terapêutico ou modificador de doença, incluindo as medidas terapêuticas que curam, retardam, diminuem os sintomas e/ou interrompem a progressão de uma condição ou um distúrbio patológico diagnosticado; e o tratamento dos pacientes com o risco de contrair uma doença ou sob a suspeita de terem contraído uma doença, bem como dos pacientes que estão doentes ou foram diagnosticados como sofrendo de uma doença ou uma condição médica. O termo não implica necessariamente que um indivíduo é tratado até a recuperação total. Os termos tratamento e tratar também se referem à manutenção e/ou à promoção da saúde em um indivíduo que não sofre de uma doença mas que pode ser suscetível ao desenvolvimento de uma condição insalubre, tal como o desequilíbrio do nitrogênio ou a perda muscular. Os termos tratamento, tratar e aliviar também se prestam a incluir a potencialização ou ou então a intensificação de uma ou mais medidas profilácticas ou terapêuticas primárias. Os termos tratamento, tratar e aliviar também se prestam a incluir o gerenciamento dietético de uma doença ou uma condição ou o gerenciamento dietético para a profilaxia ou a prevenção de uma doença ou uma condição.
Tal como aqui empregado, uma alimentação por tubo é um produto nutritivo ou uma composição completa ou incompleta que é administrada ao sistema gastrointestinal de um animal, que não através da administração oral, incluindo, mas sem ficar a eles limitada, um tubo nasogástrico, um tubo orogástrico, um tubo gástrico, um tubo de jejunostomia (J-tube), cirurgia de abertura do conduto do estômago endoscópica percutânea
22/72 (PEG), porta, tal como uma porta da parede toráxica que propicie acesso ao estômago, ao jejunum e a outras portas de acesso apropriadas.
Tal como aqui empregado, o termo vitamina deve ser compreendido como incluindo qualquer uma de várias substâncias orgânicas solúveis em gorura ou solúveis em água (cujos exemplos não limitadores incluem a vitamina A, a vitamina B1 (tiamina), a vitamina B2 (riboflavina), a vitamina B3 (niacina ou niacinamida), a vitamina B5 (ácido pantotênico), a vitamina B6 (piridoxina, piridoxal ou piridoxamina, ou cloridreto de piridoxina), a vitamina B7 (biotina), a vitamina B9 (ácido fólico), e a vitamina B12 (várias cobalaminas; normalmente a cianocobalamina em suplementos de vitaminas), a vitamina C, a vitamina D, a vitamina E, a vitamina K, o ácido fólico e a biotina) essenciais em quantidades minúsculas para o crescimento normal e a atividade do corpo e obtidos naturalmente dos alimentos oriundos de plantas e animais ou produzidos sinteticamente, pró-vitaminas, derivados, análogos.
Nutrição Enteral
A nutrição enteral é o método preferido de aplicação de nutrientes aos indivíduos que não conseguem satisfazer oralmente as suas necessidades nutritivas. Uma fórmula padrão é mais comumente usada nos indivíduos sem nenhum interesse médico específico. Estas fórmulas têm teores de macro- e micronutrientes que satisfazem as recomendações para uma população saudável e são geralmente bem tolerados. No passado, as fórmulas enterais isentas de fibras eram as preferidas devido aos problemas com o entupimento dos tubos, bem como a noção que o descanso do intestino era benéfico. Uma vez que a maior parte dos problemas de entupimento devido às fibras foi eliminada desde então, é agora reconhecido que a fibra pode ser incluída em tais formulações a fim de exercer um número de efeitos fisiológicos benéficos que são desejáveis para essa população.
Benefícios diretos da fibra
A fibra aumenta o teor de água e o volume de teores alimentares, normalizando a progressão da evacuação através do intestino. Desta maneira, a fibra dietética contribui de modo a melhorar a regularidade dos
23/72 movimentos do intestino, facilitando a geração de fezes formadas moles, e aumentando a facilidade e o controle da evacuação das fezes. Além disso, as fibras viscosas solúveis tem uma série de benefícios metabólicos, incluindo efeitos de redução do colesterol. A presença destas fibras aumenta a viscosidade do conteúdo intestinal e pode interferir na absorção de ácidos da bile no ileum, causando um aumento na perda de ácido da bile fecal. Em conseqüência disto, colesterol LDL é removido do sangue pelo fígado e convertido em ácidos da bile para compensar essa perda. Similarmente, as fibras viscosas também podem atenuar a resposta da glicose e da insulina à ingestão de nutrientes. Estas fibras podem aumentar a viscosidade do estômago, desse modo retardando o esvaziamento gástrico. Além, a viscosidade aumentada do quimo retarda a taxa de absorção intestinal da glucose e reduz a necessidade de insulina. Com o aumento da viscosidade do conteúdo do estômago, estas fibras também reduzem o número de episódios de refluxo gastroesofageal, regurgitação e vômito, o que aumenta a tolerância à alimentação enteral.
Benefícios indiretos da fibra
Cerca de 100 trilhões de microorganismos estão presentes no intestino de um adulto típico. O equilíbrio entre as bactérias benéficas e patogênica é extremamente importante para manter a fisiologia intestinal normal, porque este equilíbrio tem efeitos diretos na função imunológica e na digestão e na absorção de nutrientes. Por definição, uma substância prebiótica é um ingrediente seletivamente fermentado que permite mudanças específicas, tanto na composição e/ou quanto na atividade nos microbiotas gastrointestinais que confere benefícios no bem estar e na saúde do hospedeiro. Isto se refere tipicamente a um aumento nas Bifidobacteria e/ou nos lactobacilos. Os benefícios de substâncias prebióticas (ou de maneira abreviada prebióticos) incluem:
(1) uma melhora na função de barreira mucosal, ajudando a impedir a translocação das bactérias à corrente sanguínea;
(2) a promoção de benéficos e a redução de subpopulações bacterianas patogênicas;
24/72 (3) a produção de SCFA, por exemplo, butirato, a principal fonte de energia para as células epiteliais no intestino grosso; SCFA também ajudam a regular a absorção de Na+ e água; e (4) uma melhora na imunidade do hospedeiro, através das interações entre as células imunulógicas intestinais e as bactérias patogênicas. Benefícios de Fibras Dietéticas na Nutrição Clínica
A diarréia e a constipação são queixas comuns entre os pacientes que ingerem fórmulas enterais isentas de fibras. Foi mostrado que as fibras normalizam a frequência de defecatção e o tempo de trânsito, e a fibra pode desse modo ser adicionada às fórmulas para promover a regularidade. Uma meta-análise recente incluindo 51 estudos em fórmulas enterais suplementadas com fibras revelou que a administração de fibras reduziu a incidência de diarréia e aumentou a frequência de evacuação quando baixa, que sustenta um efeito de moderação das fibras na função do intestino. Do mesmo modo, um painel de consenso de peritos recomendou a inclusão de fibras nas dietas de todos os pacientes se não houver nenhuma contraindicação, com base nos benefícios na diarréia, na constipação, e na tolerância à alimentação. Vide ESPEN, Guidelines 2006. Os benefícios adicionais da fibra incluem a função melhorada da barreira do intestino, a proliferação epitelial do cólon, a absorção intensificada de fluidos e eletrólitos, o refluxo gastroesofageal aliviado, a regurgitação e o vômito, melhorando a tolerância à alimentação enteral e os benefícios no controle glicêmico e nos parâmetros de lipídios do soro. Por outro lado, o suplemento de fibras tem sido relatado algumas vezes como o causador de efeitos colaterais gastrointestinais tais como o inchaço e a flatulência. Portanto, é importante incluir tipos e quantidades de fibras com efeitos colaterais gastrointestinais mínimos.
Uma vez que é bem reconhecido que fibras diferentes exercem efeitos de saúde diferentes, o uso de misturas de fibras tornou-se cada vez mais comum. Acredita-se que as misturas se assemelham muito mais a uma dieta mista normal e permitem a obtenção de uma gama de efeitos fisiológicos. Não há atualmente nenhuma recomendação oficial quanto à relação entre as fibras solúveis e insolúveis, embora se estime que em uma dieta
25/72 mista cerca de 30% das fibras consumidas são solúveis.
A mistura de fibras Standard Tube Feeding da Nestlé Healthcare Nutrition é especificamente projetada para maximizar os benefícios de saúde enquanto otimiza a tolerância gastrointestinal e assegura taxas aceitáveis de viscosidade e de fluxo. A mistura satisfaz as recomendações atuais ao prover 15 g/l de fibra da fórmula e uma mistura de fibras solúveis e insolúveis. O componente solúvel da mistura de fibras é projetado para a contrução e melhora com a equidade científica e da marca existente do Branded Active Benefit da Nestlé, o aditivo PREBIO1™, que é uma mistura 70:30 de fructooligosacarídeos (FOS) e inulina, que são fibras solúveis de baixa viscosidade obtidas a partir da chicória. Estas moléculas são frutanas lineares que contêm ligações glicosídicas de β(2-1) fructosil-frutose. A inulina (incluída a 1,5 g/l) refere-se às moléculas com uma DP média = 10, ao passo que o FOS (incluída a 3 g/l) tem uma DP mais baixa e pode ser obtida como um produto da hidrólise da inulina ou pela síntese da frutose ou da frutose e glicose.
Ambas o FOS e a inulina foram estudadas extensivamente como prebióticos, com efeitos bifidogênicos observados em doses tão baixas quanto 4 g/d. Ambas são prontamente fermentáveis e parecem aumentar a produção de propionato e butirato, o que é considerado mais benéfico para a saúde do cólon. Estas fibras têm algumas propriedades de aumento do volume, e foi mostrado que a adição de FOS a uma fórmula enteral reduz a constipação. A inulina e o FOS também parecem beneficiar a função imunológca. A inflamação e a expressão de citocinas pró-inflamatórias foram reduzidas nos pacientes com colite ulcerativa que consomem 6 g/d de uma mistura de FOS/inulina, e os pacientes idosos de casas de repouso que receberam 8 g/d de FOS observaram uma melhora na resposta imunológica tal como indicado por um aumento nos linfócitos T. Além disso, foi mostrado que as misturas dessas fibras (8 g/d ou mais) aumentam a absorção de minerais, por exemplo, a absorção de cálcio, magnésio, zinco ou ferro, principalmente nos adolescentes e em mulheres pós-menopausa, o que resulta na pressão sanguínea reduzida e melhora a saúde cardiovascular, bem como uma me26/72
Ihor mineralização dos ossos. Para obter os melhores resultados de FOS, no entanto, a ingestão diária deve variar entre 5 e 10 gramas ao dia, uma vez que as dosagens acima de 15 gramas podem causar gases ou cólicas intestinais com um excesso de populações de Bifidobacteria. Foi verificado que a tolerância a Gl devido à produção de gases é melhorada quando as misturas de FOS/inulina são usadas em comparação ao uso de qualquer uma delas sozinha.
A presente descrição provê uma composição nutritiva com a dose destas fibras abaixo daquela que demostrou acarretar desconforto do intestino, enquanto ainda confere benefícios prebióticos. Tal como discutido na seguinte seção, a adição de AG na composição nutritiva da presente descrição permite o uso de doses baixos de inulin e FOS enquanto aumenta o teor total de fibras e confere um maior benefício prebiótico global.
Mistura de Alimentação Por Tubo Padrão
A presente descrição apresenta uma composição nova e aperfeiçoada que compreende uma relação de 70:30 entre FOS e inulina (PREBIO1 ™) e uma relação de 1:1 entre FOS e AG. Isto provê uma gama de fibras de cadeia curta (FOS), média (inulina), e longa (AG) que são fermentadas a taxas diferentes, conferindo desse modo benefícios ao longo de todo o comprimento do cólon.
A AG, também conhecida como goma Acácia, goma de acácia, goma arábica ou indiana, é uma fibra solúvel não viscosa natural que pertence à família complexa da arabinogalactana. A AG é uma molécula altamente ramificada de elevado peso molecular que compreende unidades de galactose, arabinose, ramnose e ácido glucurônico. Esta substância nativa tem um peso molecular médio entre 300 e 800 kDa. Ela é composta por 95% em peso seco de polissacarídeos e por 1 a 2% dependendo da espécie das proteínas. A AG é composta por três frações diferentes, isto é, 1% de glicoproteína, 1-10% de arabinogalactana-proteína, e 90-99% de arabinogalactana. A AG é fermentada lentamente em comparação a outras fibras solúveis e aumenta a produção de SCFA, e, portanto, pode beneficiar o cólon distai. Foi mostrado que as baixas doses de AG (3 g/d) são prebióticas quando
27/72 combinadas com 3 g/d de FOS. Os estudos animais sugerem uma capacidade da AG de melhorar os sintomas da diarréia, e as experimentações humanas mostraram efeitos na normalização da função do intestino. Além disso, foi mostrado que 5 g de AG adicionados a uma refeição reduzem a resposta glicêmica, e o consumo crônico de 25 g/d tem um efeito redutor de lipídios.
Os indivíduos têm geralmente uma tolerância gastrointestinal muito elevada à AG, em que a administração de até 70 g/d não causa nenhum grande efeito colateral em indivíduos saudáveis. Foi verificado que a combinação de FOS e AG a uma relação de 1:1, tal como provida na composição da presente descrição, reduz os efeitos colaterais de Gl, tais como o inchaço e o desconforto no estômago, em comparação à FOS sozinha, enquanto que ao mesmo tempo confere um benefício prebiótico sinergístico. Desse modo, a AG pode prover a substituição parcial para o FOS para oferecer benefícios prebióticos sem os problemas da tolerância. Além disso, a AG também pode proteger o FOS da hidrólise e ajudar a reduzir a viscosidade das fibras de soja e de outras fibras tais como a fibra exterior da ervilha. Acredita-se que a AG age de uma maneira similar a um emulsificanter para melhorar o desempenho do FOS em tais composições. Portanto, a adição da AG de grande peso molecular altamente complexa melhora o conforto do intestino enquanto aumenta o benefício prebiótico das fibras de FOS.
A AG também propicia uma série de benefícios inesperados nas formulações da presente descrição. Por exemplo, foi verificado que a AG nas quantidades aqui descritas protege o FOS da hidrólise, mantendo desse modo o FOS em uma forma que é ativa após a administração ao indivíduo. Acredita-se que a AG também ajuda a manter a viscosidade da formulação quando outras fibras tais como fibras de soja ou fibras de ervilha estão presentes. As vantagens adicionais da AG incluem a sua viscosidade relativamente baixa em água, a sua solubilidade elevada à temperatura ambiente, o seu sabor, cor e odor neutros, e a sua capacidade de melhorar a sensação na boca e de realçar a liberação do sabor (quando usada com flavorizantes).
No passado, a fermentação rápida da inulina e do FOS era as28/72 sociada com o excesso de gases e o desconforto do Gl, limitando desse modo a dose de fibras prebióticas que pode ser adicionado aos produtos. Vantajosamente, o uso da AG lentamente fermentada permite a aplicação de uma dose mais elevada de fibras prebióticas sem a intolerância a Gl associada. Além disso, foi mostrado que o uso de uma relação entre a AG e o FOS na razão de cerca de 1:1 promove um efeito prebiótico sinergístico, bem como uma maior tolerância gastrointestinal, tornando desse modo esta combinação de fibras solúveis ideal para a adição às fórmulas enterais.
Um dos problemas principais na nutrição enteral é a ocorrência de diarréia e outros efeitos colaterais gastrointestinais durante a nutrição. Há relatórios sobre a taxa de diarréia entre 2% e 67% dos pacientes recebendo nutrição enteral. Vide Patty Eisenberg, An OverView of Diarrhea in the Patient Receiving Enteral Nutrition, Gastroenterology Nursing, 25(3):95-104 (2002).
A composição da presente descrição usa fibras prebióticas fortes com uma faixa de pesos moleculares (de muito pequenos a muito grandes) e velocidades de fermentação (de rápidas a lentas), que permitem que a produção de SCFA e os efeitos prebióticos sejam mantidos ao longo de todo o comprimento do cólon.
As quantidades de FOS, inulina e AG podem variar, contanto que caiam dentro das relações reivindicadas. Tal como aqui indicado, as quantidades de cada uma do FOS ou da AG podem ficar dentro da faixa de 1,5 a 10 g/l, mas também podem ficar entre 3 e 5,5 g/l. A inulina pode variar entre 0,5 e 5 g/l, mas também pode ficar entre 1 e 2,5 g/l. Estas quantidades usadas dentro das relações reivindicadas são bem toleradas pelos indivíduos aos quais as composições são administradas.
Em uma outra modalidade, a composição da presente descrição compreende adicionalmente fibras exteriores da ervilha insolúveis. A fibra exterior da ervilha é uma fibra insolúvel obtida a partir da casca da ervilha e pode ser incluída em uma quantidade entre 5 e 10 g/l, ou entre 7 e 8 g/l, ou cerca de 7,5 g/l. A fibra exterior da ervilha é composta principalmente de hemiceluloses ricas em arabinose, celulose, e substâncias pécticas, tal como
29/72 o ácido urônico. A adição de 4 g/d da fibra da casca da ervilha à dieta de residentes institutionalizados idosos aumentou significativamente a frequência do intestino e diminuiu a necessidade quanto ao uso de laxantes (administração de purê de ameixa seca) em comparação à linha base. Também foi mostrado que aumenta o peso das fezes nos seres humanos e nos animais. Também foi verificado que a adição da fibra da casca da ervilha (10 g) a uma refeição reduz os níveis de colesterol no soro pós-prandiais.
A adição de fibras insolúveis tais como as fibras exteriores da ervilha, proteína de soja, celulose, ou hemicelulose propicia benefícios na regularidade e no aumento fecal. A fim de prover doses eficazes das fibras prebióticas e otimizar a tolerância a GI e o desempenho técnico, a relação das fibras solúveis/insolúveis pode ser ajustada em 50:50. Uma modalidade de tal composição é mostrada na Tabela 1. A quantidade de fibra oferecida pela mistura em uma alimentação completa satisfaz as recomendações estipuladas por diversas associações profissionais tais como:
(a) European Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ESPEN): Os pacientes com função de intestino normal, incluindo pacientes pós-cirurgia, podem se beneficiar com a fibra adicionada; 10-15 g fibra/l é uma quantidade mínima apropriada;
(b) Institute of Medicine (IOM) e American Dietetic Association (ADA): 14 g de fibra/1.000 kcal; e (c) American Diabetes Association (ADA): 15-25 g de fibra/1.000 kcal.
Tabela 1: Composição da mistura de alimentação por tubo padrão (fórmula adulta e pediátrica) *
/ Tipo de Fibra ζ-Λ' | Quantidade(g) • em 1 litro | ‘ Quantidade (g) em 1,51 (alimentação completa) |
FOS | 3 | 4,5 |
Inulina | 1,5 | 2,25 |
Goma de Acácia | 3 | 4,5 |
Fibra Exterior da Ervilha (fonte de celulose, hemicelulose e pectina) | 7,5 | 11,25 |
Total | 15 | 22,5 |
* Supondo a fórmula isocalórica (1,0-1,2 Kcal/ml)
30/72
Mistura de Fibra Renal
Os pacientes com doença renal de estágio final sofrem de distúrbios digestivos, especialmente de constipação. Cerca de 50% dos pacientes com doença renal de estágio final sofrem de constipação. Vide Murtagh FEM, Addington-Hall J, Higginson IJ. The Prevalence of Symptoms in EndStage Renal Disease: A Systematic Review. Advances in Chronic Kidney Disease 2007; 14(1):82-89. A PHGG é uma fibra dietética solúvel em água singular que é extraída da goma de guar. A viscosidade elevada original da goma de guar é quase eliminada após a hidrólise, o que a toma uma adição ideal aos alimentos líquidos e às fórmulas nutritivas. Há dados para suporte para o benefício de PHGG para a regularidade do intestino, e a constipação em particular. Muitos dos efeitos benéficos da PHGG são provavelmente devido à sua fermentação completa no cólon, que produz significativamente mais butirato do que outras fibras solúveis. Vide Velazquez M, Davies C, Marett R, Slavin J, Feirtag J. Effect of oligosacarídeos and fibre substitutes on short Chain fatty acid production by human faeca microflora. Anaerobe 2000; 6(2):87-92. Tal como no caso com outras fibras solúveis que são fermentadas rapidamente no cólon proximal, a PHGG não aumenta significativamente o peso das fezes. No entanto, um número de estudos mostrou que a PHGG é benéfica na normalização da função do intestino, na prevenção ou no alívio da diarréia e da constipação, especialmente nos pacientes que recebem nutrição enteral e outras populações do risco elevado. Vide Slavin JL, Greenberg NA. 2003. Partially Hydrolized Guar Gum: Clinicai Nutrition Uses. Nutrition; 19:549-552.
Em uma experimentação clínica cega dupla randomizada, foi avaliada a influência de uma fibra solúvel, PHGG, na taxa de diarréia em pacientes médicos e cirúrgicos. Trinta dos cem pacientes receberam a cirurgia gastrointestinal total (TEN) depois da cirurgia gastrointestinal superior, 70 pacientes receberam uma nutrição enteral suplementar de 1.000 ml/d. A diarréia ocorreu em 15 dos pacientes alimentados sem fibras (30%) e em 6 dos pacientes alimentados com fibras (12%) (P < 0,05). No grupo da dieta sem fibras, foram observados 40,6 dias em que os pacientes sofreram de
31/72 diarréia, e foram observados 10,2 dias no grupo suplementado (P < 0,05, P < 0,05). A evacuação da nutrição enteral por causa dos efeitos colaterais de Gl foi significativamente mais frequentemente no grupo sem fibras dos pacientes que receberam TEN do que no grupo suplementado. O uso de PHGG abaixou a taxa da ocorrência de diarréia nos pacientes com nutrição enteral total, bem com suplementar. Além disso, quando a diarréia ocorreu nos pacientes com nutrição enteral suplementada com fibras, a duração foi mais curta.
Em um estudo de residentes de casa de repouso de longa duração com a constipação controlada por enemas, a suplementação diária com PHGG (18 g) resultou em uma diminuição significativa nos requisitos de enema nos residentes com o uso maior do enema na linha base. Vide Soriano CV, Hibler KD, Maxey Kl. Long-term fiber intervention program: reduction in enema use at a developmental care facility. Journal of the American Dietetic Association 2000S; 100(9):A82. Além disso, a PHGG (8-12 g por dia) diminuiu a ocorrência de constipação e reduziu significativamente o uso de laxante nos residentes idosos da casa de repouso que estavam ingerindo laxantes em uma base diária. Vide Patrick P, Gohman S, Marx S, DeLegge M, Greenberg N. Effect of Supplements of Partially Hydrolized Guar Gum on the Occurrence of Constipation and Use of Laxative Agents. Journal of the American Dietetic Association 1998; 98(8):912-914. Similarmente, a ingestão diária de 11 g de PHGG aumentou a frequência de movimentos do intestino das mulheres com constipação. Vide Takahashi H, Yang S, Hayaski C, Kim M, Yamanaka J, Yamamoto T. Influence of partially hydrolized guar gum on constipation in women. Journal of Nutritional Science and Vitaminology 1994; 40:251-259. Também foi mostrado que a PHGG reduz os sintomas da síndrome de intestino irritável, bem como a produção aumentada de Bifidobacterium no intestino.
Além disso, também foi mostrado que o uso de PHGG alivia a dor abdominal e melhora os hábitos do intestino nos adultos com Síndrome de Intestino Irritável (IBS). A maior parte dos indivíduos nesse estudo tinha IBS com predominância de constipação. Os indivíduos que receberam 5 g
32/72 por dia de PHGG relataram uma melhora subjetiva maior em comparação aos indivíduos que receberam farelo de trigo. Vide Parisi G, Zilli M, Miani M et al. High-fiber diet supplementation in patients with irritable bowel syndrome (IBS): a multicenter, randomized, open trial comparison between wheat bran diet and partially hydrolized guar gum (PHGG). Dig Dis Sei 2002;47(8): 1697-704.
Um número de composições foi desenvolvido. Tal como aqui empregado, a composição indicada como mistura de fibras renal não se presta a ser limitada aos pacientes renais; ela é destinada aos grupos de pacientes que podem se beneficiar com tal mistura. Por exemplo, a mistura de fibras renal também confere benefícios para o controle glicêmico e, portanto, em uma modalidade, é destinada aos pacientes com falha renal aguda ou crônica, que também têm frequentemente hiperglicemia ou diabetes mellitus induzida por stress. Alternativamente, a mistura de fibras renal, uma vez que confere benefícios glicêmicos, também se destina, em uma modalidade, aos pacientes com hiperglicemia ou diabetes mellitus sem falha renal aguda ou crônica. Em uma modalidade, a composição da presente descrição é uma mistura de fibras renal que também compreende PHGG. Em uma modalidade, a mistura de fibras renal da presente descrição compreende 3-5,5 g/l de FOS, 1-2,5 g/l de inulina, 3-5,5 g/l de AG, e 0-10 g/l de PHGG.
Em uma outra modalidade, a mistura de fibras renal da presente descrição compreende 4,12 g/l de FOS, 1,76 g/l de inulina, 4,12 g/l de AG, e 7 g/l de PHGG.
Em ainda uma outra modalidade, a mistura de fibras renal da presente descrição compreende 4,12 g/l de FOS, 1,76 g/l de inulina, 4,12 g/l de AG, e 5 g/l de PHGG.
Em uma modalidade adicional, a mistura de fibras renal da presente descrição compreende 4,12 g/l de FOS, 1,76 g/l de inulina, 4,12 g/l de AG, e 2,6 g/l de PHGG.
Em uma outra modalidade ainda, a mistura de fibras renal da presente descrição compreende 4,0 g/l de FOS, 1,76 g/l de inulina, e 4,0 g/l de AG.
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As composições nutritivas da presente descrição podem ser preparadas na forma líquida. Embora a água seja o veículo mais comum para os outros componentes, também é contemplada a adição das composições a outros líquidos tais como o leite, sucos de frutas, café, chá ou outras bebidas quando tais composições são administradas oralmente. A água é usada tipicamente para outras formulações enterais.
A presente descrição também apresenta formulações em pó secas. Estas formulações em pó podem ser obtidas ao combinar ingredientes em pó secos ou podem ser obtidas a partir de uma das composições nutritivas líquidas aqui descritas. Tipicamente, as formulações em pó são preparadas mediante a secagem de composições nutritivas líquidas ao usar a secagem por aspersão, a secagem por congelamento ou outras técnicas de secagem. Se for desejado, outros componentes ou composições nutritivas podem ser adicionados ao líquido antes da secagem para prover maiores benefícios nutritivos à formulação em pó. Tais formulações em pó têm uma vida útil muito maior e podem ser acondicionadas para a armazenagem e o transporte para uso futuro. Nesse momento, as formulações em pó podem ser reconstituídas com água ou outros líquidos e então ser administradas ao indivíduo oralmente. A formulação em pó pode ser acondiconada em vários recipientes, incluindo aqueles para a provisão a granel de tais formulações em pó para a adição a um líquido em um vidro, um frasco ou um outro vaso contendo fluido, ou uma única dose pode ser provida com o pó presente em um recipiente ao qual a água ou outros líquidos podem ser adicionados para formar o líquido para a administração oral.
Também é contemplado que vários aditivos convencionais podem ser incluídos nas formulações líquidas da presente descrição. Por exemplo, vários flavorizantes, vitaminas, minerais, antioxidantes, conservantes ou aditivos de benefício para a saúde podem ser incluídos em quantidades convencionais para as suas finalidades convencionais.
As composições da presente descrição também podem ser administradas aos indivíduos para aumentar a estabilidade probiótica. Este benefício é particularmente útil para produtos em pó, de maneira tal que as
34/72 composições nutritivas em pó podem ser reconstituídas quando o indivíduo deseja consumir o produto para ajudar a manter a estabilidade probiótica.
As composições nutritivas da presente descrição são em geral usadas para promover a saúde dos microbiotas do intestino. Os dados experimentais mostraram que a composição nutritiva da presente descrição é bem tolerada quando fornecida enteralmente. Particularmente, as presentes composições nutritivas conferem uma maior tolerância a PREBIO1™, bem como maiores benefícios prebióticos.
A composição da presente descrição pode ser incluída como uma composição nutritiva parcial ou completa para o uso nas formulações enterais que são administradas para prover nutrição aos pacientes com HIV, da unidade de tratamento intensivo (UTI) e pediátricos, assim como para melhorar a saúde do intestino. Foi verificado que o ganho de peso retomado é melhorado em tais pacientes, muito provavelmente devido à maior tolerância às composições. Também se acredita que a imunidade do indivíduo é intensificada devido ao equilíbrio microbiótico melhorado que é obtido após a administração das composições.
A composição nutritiva da presente descrição também pode ser usada para melhorar a tolerância dos vários tratamentos que conduzem aos distúrbios de Gl, tais como a radioterapia, a quimioterapia, antibióticos, tratamentos da diarréia, cirurgia gastrointestinal, anestesia, e drogas analgésicas. A composição nutritiva também pode confereir benefícios sistêmicos, tais como um melhor crescimento retomado em crianças hospitalizadas.
As composições nutritivas da presente descrição também podem ser administradas para ajudar os pacientes no controle da absorção de Na/H2O ou minerais em seus intestinos, bem como a normalizar o tempo de trânsito. Esses avanços na melhora da função do intestino também conduzem a uma redução nos efeitos colaterais das várias drogas que são administradas para tratamentos diferentes, uma vez que essas drogas são eliminadas mais eficientemente do indivíduo. Acredita-se que estas melhoras sejam pelo menos em parte devido à capacidade da AG de prover uma quantidade maior de butirato nos intestinos do paciente. A AG confere quantidades
35/72 muito maiores de butirato em comparação à pectina, ao farelo do trigo, à ispagula ou à celulose. Por outro lado, o FOS produz principalmente acetatos ao invés de butiratos, e os acetatos são metabolizados pelo fígado. A inulina e a PHGG também produzem butiratos. Os butiratos são desejáveis porque eles consistem no combustível principal para que as células do cólon produzam a proliferação das células. Os butiratos também reduzem o pH do cólon de modo a inibir o crescimento de bactérias patogênicas. Isto resulta em benefícios anti-inflamatórios que ajudam a proteger a barreira do intestino.
Para os pacientes idosos, por exemplo, aqueles com mais de 65 anos de idade, a administração das composições nutritivas da presente descrição permite que tais pacientes atinjam níveis aceitáveis de nutrição e objetivos de alimentação com tolerância maior a tais formulações. Para os pacientes hospitalizados, a concretização dos objetivos de alimentação e a provisão da nutrição adequada conduzem tipicamente a um período diminuído da estada no hospital, uma maior conformidade com os requisitos de alimentação, e menos complicações tais como a diarréia ou a constipação. A menor estada no hospital conduz a custos diminuídos tanto para o paciente quanto para a seguradora.
A administração das composições nutritivas da presente descrição também minimiza a evolução negativa dos microbiotas do intestino devido à idade maior do indivíduo. Isto permite que os indivíduos que recebem tais composições mantenham níveis saudáveis de microbiotas por mais tempo apesar de sua idade crescente. Além disso, a Clostrídium diminui, aopasso que as Bifidobacteria aumentam.
A administração das presentes composições nutritivas aqui apresentadas também pode intensificar o sistema imunológico de um indivíduo. Em particular, a Clostridium difficile é diminuída, ao passo que a função das células T e GALT são aumentadas. A imunidade adaptável do indivíduo slhA e a imunidade dos internados são aumentadas, de maneira tal que aumenta a capacidade do indivíduo de resistir à doença. As colonizações específicas que são propiciadas pelas presentes composições propiciam uma
36/72 regulação ascendente singular de maneira tal que a citocina inflamatória conduz a menos massa magra do corpo, GLP-1 e GLP-2 conduzem ao aumento da resistência à insulina, e o desequilíbrio de TH1/TH2 é reduzido. Acredita-se que estes benefícios irão conduzir a uma melhor tolerância ao transplante em tais indivíduos.
Ainda um outro método refere-se à melhora do crescimento dos ossos ou à prevenção da degradação dos ossos em um paciente com necessidade do mesmo mediante o aumento da absorção das vitaminas e dos nutrientes no intestino e no cólon de um indivíduo. O método inclui a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas para aumentar a absorção dos nutrientes tais como vitamina D, zinco ou cálcio para ajudar a melhorar a composição e a função dos ossos.
Um outro método da presente descrição refere-se à intensificação da massa muscular de um paciente mediante o aumento da absorção dos nutrientes no intestino e no cólon de um indivíduo. O método inclui a administração a um indivíduo que deseja tal massa muscular intensificada e uma maior absorção de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas a fim de aumentar especificamente a absorção de nutrientes tais como folatos, vitamina D, magnésio ou B12 no indivíduo para ajudar no crescimento do músculo, impedir a redução da massa muscular ou melhora a recuperação da massa muscular.
O metabolismo de um indivíduo pode ser melhorado através da administração de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas. Isto permite que o indivíduo melhore a absorção de micronutrientes, melhore a biodisponibilidade de tais micronutrientes, ou propicie uma maior absorção calórica. Isto pode conferir uma série de vantagens, uma vez que o indivíduo pode ter um melhor início da manhã com tal absorção melhorada. Além disso, isto pode também ser usado para tratar a obesidade, uma vez que o indivíduo que recebe a composição terá uma sensação mais completa ou uma saciedade para evitar comer em excesso. Isto também pode conduzir a uma diminuição na ingestão calórica enquanto também
37/72 provê uma energia sustentada de modo que o indivíduo seja capaz de participar de exercícios ou outras atividades que irão queimarão calorias após a administração da composição.
As composições também são úteis no tratamento de diabetes em um paciente com necessidade de tal tratamento. A administração de uma das composições nutritivas aqui apresentadas pode reduzir a resistência à insulina, diominuir as excursões da glicose no sangue ou reduzir o risco de CVD.
Modalidades Exemplificadoras
Uma modalidade da presente descrição é uma composição nutritiva para a administração a um indivíduo que inclui um fruto-oligosacarídeo (FOS) em uma quantidade de 35 a 44% em peso; um polissacarídeo em uma quantidade de 38% a 50% em peso; e inulina em uma quantidade de 12 a 24% em peso. O FOS e o polissacarídeo podem estar presentes em uma relação de peso de 62:38 a 38:62, e o FOS e a inulina podem estar presentes em uma relação de peso de 82:18 a 58:42. Em uma modalidade adicional, o FOS é de 40 a 42% em peso. Em ainda uma outra modalidade, o FOS é de cerca de 41% em peso. Em uma outra modalidade adicional, o polissacarídeo é a AG. Em uma modalidade adicional, o polissacarídeo é de 40 a 50% em peso. Em ainda uma outra modalidade, o polissacarídeo é de cerca de 41% em peso. Em uma modalidade adicional, a AG é de 40 a 42% em peso. Em uma outra modalidade adicional, a AG é de cerca de 41% em peso. Em uma modalidade adicional, a inulina é de 15 a 21% em peso. Em ainda uma outra modalidade adicional, a inulina é de 18% em peso. Em uma modalidade adicional ainda, a composição nutritiva compreende: (FOS) em uma quantidade de 40 a 42% em peso; AG em uma quantidade de 40% a 42% em peso; e inulina em uma quantidade de 15 a 21 em peso. Em uma modalidade adicional, a composição nutritiva compreende: (FOS) em uma quantidade de 41% em peso; AG em uma quantidade de 41% em peso; e inulina em uma quantidade de 18% em peso. Em uma outra modalidade adicional, o FOS e o polissacarídeo estão presentes em uma relação de peso de 55:45 a 45:55. Em ainda uma outra modalidade adicional, o FOS e o po38/72 lissacarídeo estão presentes em uma relação de peso de cerca de 1:1. Em uma modalidade adicional ainda, o FOS e a inulina estão presentes em uma relação de peso de 76:24 a 64:36. Em uma modalidade adicional, o FOS e a inulina estão presentes em uma relação de peso de 7:3. Em uma outra modalidade adicional, o polissacarídeo é uma arabinogalactana e o FOS está presente em uma quantidade entre 3 e 5,5 g/l, a arabinogalactana está presente em uma quantidade de 3-5,5 g/l e a inulina está presente em uma quantidade de 1-2,5 g/l. Em uma outra modalidade adicional, a composição nutritiva compreende adicionalmente até 10 g/l de (PHGG). Em ainda uma outra modalidade, a arabinogalactana é AG e cada um dentre o FOS e a AG está presente em uma quantidade de 4,12 g/l, a inulina está presente em uma quantidade de 1,76 g/l e a PHGG está presente em uma quantidade de 7 g/l. Em uma modalidade adicional, a arabinogalactana é AG e cada um dentre o FOS e a AG está presente em uma quantidade de 4,12 g/l, a inulina está presente em uma quantidade de 1,76 g/l e a PHGG está presente em uma quantidade de 5 g/l. Em uma outra modalidade adicional, a arabinogalactana é AG e cada uma dentre o FOS e a AG está presente em uma quantidade de 4,12 g/l, a inulina está presente em uma quantidade de 1,76 g/l e a PHGG está presente em uma quantidade de 2,6 g/l. Em ainda uma outra modalidade, o (FOS) em uma quantidade de 35% em peso; um polissacarídeo em uma quantidade de 50% em peso; e a inulina em uma quantidade de 15% em peso. Em uma modalidade adicional, o (FOS) em uma quantidade de 35% em peso; a AG em uma quantidade de 50% em peso; e a inulina em uma quantidade de 15% em peso.
Outra vez, deve ser observado que embora a goma de guar, quimicamente falando, seja um polissacarídeo, e embora uma PHGG ainda possa ser, pelo menos em pequena parte, um polissacarídeo, o polissacarídeo incluído na composição nutritiva atualmente reivindicada não inclui PHGG. Ao invés disto, a PHGG pode ser adicionada além do polissacarídeo de maneira tal que, por exemplo, a AG e a PHGG não são adicionadas em conjunto para obter 38-50% de polissacarídeo. Ao invés disto, a PHGG pode ser adicionada às composições nutritivas além do polissacarídeo a 38-50%.
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Em uma modalidade, a composição nutritiva compreende adicionalmente pelo menos uma fibra insolúvel em uma quantidade eficaz para intensificar a função digestiva no indivíduo, em que pelo menos uma fibra insolúvel é uma fibra de soja, uma fibra exterior da ervilha, ou uma combinação das mesmas. Em uma modalidade adicional da composição nutritiva a fibra solúvel e a fibra insolúvel estão presentes a uma razão entre 1,5:1 e 1:1,5, e o FOS e a AG estão presentes em uma quantidade total entre 2,5 e 3,5 g/l, a inulina está presente em uma quantidade entre 1,25 e 1,75 g/l, e cada uma dentre a fibra de soja e a fibra exterior da ervilha está presente em uma quantidade entre 3,25 e 4,25 g/l. Em uma modalidade adicional da composição nutritiva, a fibra solúvel e a fibra insolúvel estão presentes a uma razão de 1,25:1 e 1:1,25. Em uma outra modalidade adicional da composição nutritiva, a fibra solúvel e a fibra insolúvel estão presentes a uma razão de 1:1. Em uma outra modalidade ainda da composição nutritiva, o FOS e a AG estão presentes em uma quantidade total de cerca de 3 g/l. Em uma modalidade adicional ainda da composição nutritiva, a inulina está presente em uma quantidade de cerca de 1,5 g/l. Em uma outra modalidade adicional ainda da composição nutritiva, cada uma dentre a fibra de soja e a fibra exterior da ervilha está presente em uma quantidade de cerca de 3,75 g/i.
Em uma modalidade, a composição nutritiva compreende adicionalmente antioxidantes.
Em uma modalidade, a composição nutritiva compreende adicionalmente óleos de peixes ou óleos que não de peixes, tais como algas.
Em uma modalidade, a composição nutritiva compreende adicionalmente DHA, EPA, ou as combinações destes.
Em uma modalidade, a composição nutritiva compreende adicionalmente vitaminas, minerais, ou as combinações destes.
Em uma modalidade, a composição nutritiva compreende adicionalmente fitonutrientes.
Em uma modalidade, a composição nutritiva compreende adicionalmente proteínas.
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Em uma modalidade, a composição nutritiva compreende adicionalmente gorduras.
Em uma modalidade, a composição nutritiva compreende adicionalmente probióticos.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é uma formulação em pó seca. Em uma outra modalidade, a composição nutritiva é obtida ao preparar uma das composições como um líquido e ao secar a composição líquida por um dos processos conhecidos no estado da técnica, incluindo a secagem por aspersão, a secagem por congelamento ou outras técnicas de secagem para produzir uma composição em pó seca. Em uma outra modalidade adicional os componentes ou composições nutritivos são adicionados ao líquido antes da secagem para conferir maiores benefícios nutritivos à composição em pó. Em uma modalidade adicional, uma composição nutritiva é obtida através da reconstituição das formulações em pó secas das reivindicações 35 a 37 ao combinar a formulação com um líquido.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é um complexo nutritivo completo. Em uma modalidade, a composição nutritiva é um complexo nutritivo incompleto.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método de promoção do equilíbrio dos microbiotas do intestino e da saúde. O método inclui uma quantidade eficaz da composição nutritiva a um indivíduo que pode se beneficiar de tal tratamento.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método para melhorar a tolerância do paciente aos vários tratamentos médicos que conduzem aos distúrbios do trato gastrointestinal, e tais tratamentos incluem a radioterapia, a quimioterapia, a cirurgia gastrointestinal, a anestesia, a administração de antibióticos, drogas analgésicas ou tratamentos para a diarréia. O método inclui a administração a tais pacientes de uma quantidade eficaz da composição nutritiva.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método para conferir benefícios tais como melhor crescimento retomado às crianças. O método inclui a administração a tais crianças de uma quantidade
41/72 eficaz da composição nutritiva.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método de redução do tempo de hospitalização para pacientes. O método inclui a administração de uma quantidade eficaz da composição nutritiva a um paciente de hospital, para permitir que tais pacientes atinjam níveis de nutrição aceitáveis e objetivos de alimentação com maior tolerância a tais formulações para aumentar a sua conformidade com os requisitos de alimentação, e complicações diminuídas tais como a diarréia ou a constipação de modo a melhorar a condição do paciente para reduzir desse modo o tempo de hospitalização. Em uma modalidade adicional, o paciente é adulto e idoso.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método de minimização das evoluções negativas dos microbiotas do intestino em um indivíduo idoso devido à idade avançada mediante a administração de uma quantidade eficaz da composição nutritiva a tais indivíduos para permitir que tais indivíduos mantenham níveis saudáveis de microbiotas pó mais tempo apesar de sua idade crescente. Em uma modalidade adicional, o método compreende a diminuição de Clostrídium. Em uma outra modalidade, o método compreende o aumento de Bifidobacteria.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método para aumentar a produção de butirato no cólon de um paciente. O método inclui a administração de uma quantidade eficaz da composição nutritiva ao paciente para aumentar a produção de butirato em comparação às formulações que não contêm AG para produzir a proliferação de células no cólon e para abaixar o pH do cólon de modo a inibir o crescimento das bactérias patogênicas. Em uma modalidade adicional, o método conduz a benefícios anti-inflamatórios, o que ajuda a proteger a barreira do intestino do paciente. Em uma modalidade adicional, o método conduz a um aumento da absorção de minerais. Em uma modalidade adicional, o método conduz a uma normalização do tempo de trânsito gastrointestinal. Em uma modalidade adicional, o método conduz à diminuição da diarréia. Em uma modalidade adicional, o método conduz a uma diminuição da constipação.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um mé42/72 todo para intensificar o sistema imunológico de um indivíduo. O método inclui, para um indivíduo que deseja estimular o seu sistema imunológico, uma quantidade eficaz da composição nutritiva. Em uma modalidade adicional, o sistema imunológico estimulado diminui os micro-organismos patogênicos, tais como Clostrídium difficile. Em uma modalidade adicional, o sistema imunológico estimulado compreende a função melhorada das células T. Em uma modalidade adicional, o sistema imunológico estimulado compreende a função melhorada de GALT. Em uma modalidade adicional, o sistema imunológico estimulado compreende a produção intensificada de slgA. Em uma modalidade adicional, o sistema imunológico estimulado aumenta a capacidade do indivíduo de resistir a doenças.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método para melhorar a tolerância ao transplante de órgão através da administração a um indivíduo que recebe um transplante de uma quantidade eficaz do complexo nutritivo para prover colonizações específicas que conferem uma regulação descendente singular. Em uma modalidade adicional, a regulação ascendente conduz a uma diminuição de citocina inflamatória que conduz a um aumento da massa magra do corpo. Em uma modalidade adicional, a regulação ascendente conduz à liberação aumentada de insulina através de GLP-1 e GLP-2. Em uma modalidade adicional, a regulação ascendente conduz a um menor desequilíbrio de TH1/TH2.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método para melhorar o crescimento dos ossos ou impedir a degradação dos ossos em um paciente com necessidade do mesmo mediante o aumento da absorção das vitaminas e dos nutrientes no intestino e no cólon de um indivíduo. O método inclui a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas para aumentar a absorção de nutrientes tais como a vitamina D, zinco ou cálcio para ajudar a melhorar a composição e a função dos ossos.
Um outro método da presente descrição refere-se à intensificação da massa muscular de um paciente mediante o aumento da absorção dos nutrientes no intestino e no cólon de um indivíduo. O método inclui a
43/72 administração a um indivíduo que deseja tal massa muscular intensificada e aumentar a absorção de uma quantidade eficaz de uma das composições nutritivas aqui apresentadas a fim de aumentar especificamente a absorção de nutrientes tais como o cálcio, vitamina D, folatos, magnésio ou B12, no indivíduo para ajudar no crescimento do músculo, impedir a redução da massa muscular ou melhorar a recuperação da massa muscular.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método para aumentar a absorção das vitaminas e dos nutrientes no intestino e no cólon de um indivíduo. O método inclui a administração a um indivíduo que deseja tal adsorção aumentada de uma quantidade eficaz da composição nutritiva a fim de aumentar especificamente a absorção das vitaminas ou cálcio e outros minerais ou vitaminas e minerais no indivíduo. Em uma modalidade adicional, as vitaminas são a vitamina D, folatos, B12, etc. Em uma modalidade adicional, os minerais são pelo menos magnésio ou cálcio. Em uma modalidade adicional, o método ajuda no crescimento do músculo. Em uma modalidade adicional, o método impede a redução da massa muscular. Em uma modalidade adicional, o método melhora a recuperação da massa muscular depopis de uma doença ou um ferimento.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método para melhorar o metabolismo de um indivíduo. O método inclui a administração a um indivíduo que deseja tal metabolismo melhorado de uma quantidade eficaz da composição nutritiva. Em uma modalidade adicional, o método intensifica a absorção de micronutrientes. Em uma modalidade adicional, o método melhora a biodisponibilidade dos micronutrientes. Em uma modalidade adicional, o método provê uma maior absorção calórica. Em uma modalidade adicional, o método provê uma maior absorção calórica de modo que o indivíduo possa ter um melhor início da manhã. Em uma modalidade adicional, o método confere uma sensação de saciedade. Em uma modalidade adicional, o método confere uma sensação de saciedade para evitar comer em excesso. Em uma modalidade adicional, o método confere uma sensação de saciedade para diminuir a ingestão calórica. Em uma modalidade adicional, o método confere uma sensação de saciedade para tratar
44/72 a obesidade. Em uma modalidade adicional, o método provê energia sustentada depois de tal administração.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método de tratamento de diabetes em um paciente que pode se beneficiar com tal tratamento. O método inclui a administração a tal paciente de uma quantidade eficaz da composição nutritiva. Em uma modalidade adicional, o método diminui a resistência à insulina. Em uma modalidade adicional, o método diminui as excursões da glicose no sangue. Em uma modalidade adicional, o método diminui o risco de CVD.
Uma modalidade da presente descrição inclui um uso de um polissacarídeo, tal como uma goma, em uma composição nutritiva que inclui o FOS e a inulina para a administração a um indivíduo para prover nutrição ao mesmo, em que o polissacarídeo está presente em uma quantidade eficaz para conferir uma tolerância maior a tais composições nutritivas quando administrada ao indivíduo, em que o polissacarídeo, o FOS e a inulina estão presentes nas quantidades aqui apresentadas. Em uma modalidade adicional, o polissacarídeo é AG.
Uma modalidade da presente descrição inclui um uso de um polissacarídeo, tal como uma goma, para a preparação de uma composição nutritiva para promover o equilíbrio dos microbiotas do intestino e a saúde em um indivíduo, em que a composição nutritiva também inclui um FOS e uma inulina, nas quantidades aqui apresentadas. Em uma modalidade adicional, o polissacarídeo é AG.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método de uso de uma quantidade eficaz da composição nutritiva para a administração de longa duração.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método de uso de uma quantidade eficaz do nutritivo para a administração de curta duração.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método de uso de uma quantidade eficaz da composição nutritiva para a administração com alimentação por tubo.
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Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método para modular os hormônios produzidos pelo trato gastrointestinal ou regulados pelo trato gastrointestinal, o qual compreende a administração a um indivíduo que pode se beneficiar do mesmo de uma quantidade eficaz da composição nutritiva. Em uma modalidade adicional, os hormônios inflamatórios são diminuídos no indivíduo. Em uma modalidade adicional, uma sensação de bem estar do indivíduo é aumentada. Em uma modalidade adicional, a serotonina é aumentada. Em uma modalidade adicional, a serotonina conduz a padrões melhorados do sono no indivíduo. Em uma modalidade adicional, a serotonina conduz à qualidade melhorada do sono para o indivíduo. Em uma modalidade adicional, a serotonina conduz a uma diminuição na depressão. Em uma modalidade adicional, a serotonina conduz a uma normalização do apetite. Em uma modalidade adicional, a cognição é melhorada.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método para melhorar o equilíbrio bacteriano em um paciente pediátrico através da administração a um indivíduo que pode se beneficiar do mesmo de uma quantidade eficaz da composição nutritiva em que há um desequilíbrio de TH1/TH2 diminuído, em que o desequilíbrio de TH1/TH2 é um fator favorecido do subconjunto TH2. Em uma modalidade adicional, o desequilíbrio de TH1/TH2 diminuído conduz a uma incidência diminuída de alergias. Em uma modalidade adicional, o desequilíbrio de TH1/TH2 diminuído conduz a uma incidência diminuída de dermatite atópica. Em uma modalidade adicional, o desequilíbrio de TH1/TH2 diminuído conduz a uma incidência diminuída de asma. Em uma modalidade adicional, o desequilíbrio de TH1/TH2 diminuído conduz a uma incidência diminuída de alergias por alimentos. Em uma modalidade adicional, o desequilíbrio de TH1/TH2 diminuído conduz a uma incidência diminuída de otite. Em uma modalidade adicional, o desequilíbrio de TH1/TH2 diminuído conduz a uma incidência diminuída de infecções virais. Em uma modalidade adicional, o desequilíbrio de TH1/TH2 diminuído conduz a uma incidência diminuída de doenças autoimunes. Em uma modalidade adicional, o desequilíbrio de TH1/TH2 diminuído conduz a uma incidência
46/72 diminuída de rinite alérgica.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método para prover nutrição a um paciente com um distúrbio renal. O método inclui a administração a tal paciente de uma quantidade eficaz da composição nutritiva. Em uma modalidade adicional, o paciente tem uma falha renal. Em uma modalidade adicional, o paciente é submetido a tratamentos de diálise.
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método para o gerenciamento de pelo menos uma condição inflamatória através da administração a um paciente individual de uma quantidade eficaz da composição nutritiva. Em uma modalidade adicional, a condição inflamatória é a prevenção de uma condição inflamatória. Em uma modalidade adicional, a condição inflamatória é uma inflamação gastrointestinal. Em uma modalidade adicional, a condição inflamatória é a doença inflamatória do intestino (IBD).
Em uma modalidade, a composição nutritiva é usada em um método que conduz a uma diminuição nos custos das despesas com cuidados com a saúde. Em uma modalidade adicional, a diminuição nos custos das despesas com cuidados com a saúde é devida ao menor período de estada em um hospital. Em uma modalidade adicional, a diminuição nos custos das despesas com cuidados com a saúde é devida ao menor período de estada em uma instalação de uma casa de repouso. Em uma modalidade adicional, a diminuição nos custos das despesas com cuidados com a saúde é devida à diminuição das complicações. Em uma modalidade adicional, a diminuição nos custos das despesas com cuidados com a saúde é devida à menor incidência de diarréia. Em uma modalidade mais adicional, a diminuição nos custos das despesas com cuidados com a saúde é devida à menor incidência de constipação. Em uma modalidade adicional, a diminuição nos custos das despesas com cuidados com a saúde é devida à menor incidência de diverticulite.
A descrição acima de vários aspectos da presente descrição foi apresentada para finalidades de ilustração e descrição. Não se pretende que
47/72 ela seja exaustiva ou limitadora da presente descrição à forma precisa apresentada e, obviamente, muitas modificações e variações são possíveis. Tais modificações e variações que podem ser aparentes a um elemento versado na técnica devem ser incluídas dentro do âmbito da presente descrição tal como definido pelas reivindicações anexas.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Fórmula enteral que contém pro- e prebióticos na unidade de tratamento intensivo pediátrica (PICU): tolerância, uso seguro e ecologia intestinal
Antecedentes
O objetivo deste projeto era a renovação de um suplemento com um conceito nutritivo inovador para aumentar a proposição do valor do produto na área de benefício de crescimento e proteção (reforça as defesas da criança).
Para essa finalidade a fórmula foi enriquecida com uma mistura de duas bactérias probióticas, Lactobacillus paracasei NCC2467 (ST11) e Bifidobacterium longum NCC 3001 (Bb536), uma combinação singular de PREBIO1™:AG e DHA.
Para a substanciação da tolerância/segurança e do benefício no contexto do ambiente de cuidados com a saúde, uma experimentação clínica foi iniciada:
Experimentação Clínica
A experimentação clínica foi realizada em Nakhon Ratchasima, Tailândia com 94 crianças hospitalizadas na unidade de tratamento intensivo pediátrica (PICU) com necessidade de ventilação mecânica e alimentação enteral. O estudo foi realizado durante quase três anos. A análise de tolerância/segurança leva em consideração tanto a porcentagem total de ingestão calórica quanto o momento de atingir a ingestão calórica alvo enquanto a análise de benefícios avalia a composição de microbiotas fecais, incluindo a presença das cepas NCC 2461 (ST11) e NCC 3001 (BB536).
Métodos
Esta foi uma experimentação clínica randomizada controlada
48/72 cega dupla. Dois produtos estavam sob investigação, um produto experimental e um produto de controle.
Produto Experimental (Nutren Junior)
Fórmula enteral com os probióticos NCC2461/NCC3001 + os prebióticos (PREBIO1™ + AG) + DHA.
Produto de Controle (Nutren Junior)
Fórmula isocalórica e de isoproteina sem a adição de pro- e prebióticos ou DHA.
Resultados pacientes foram randomizados e destinados ao tratamento, em que todos tiveram pelo menos em um dia algum estudo da ingestão do produto. 88 pacientes ingeriram mais de 3 dias da alimentação enteral (conjunto de dados PP).
Análise da Tolerância/Segurança
Porcentagem total de ingestão calórica
A porcentagem total de ingestão calórica durante a hospitalização foi calculada ao somar o volume total administrado em 24 horas em relação aos dias disponíveis, dividido pelo número de dias vezes o peso vezes 70 kcal/kg/dia. Isto foi feito para cada indivíduo. A porcentagem total de ingestão calórica foi analisada pelo teste de grau-soma de Wilcoxon, e os intervalos de confiança foram calculados de acordo com Hodges-Lehman. A estatística resumida e a diferença de tratamento são apresentadas na Tabela 2.
Tabela 2: Estatística resumida da porcentagem total de ingestão calórica e diferença de tratamento. Para a estatística resumida, o número médio e os quartis são apresentados, para a diferença de tratamento, a pseudo média e o intervalo de confiança de 95% de dois lados. Tudo se refere ao conjunto de dados PP.
Conjunto de dados
Novo Nutren Junior | Nutren Junior | Δ | IC de 95% | |||||
Médio | 25% | 75% | Médio | 25% | 75% | inferior | superior | |
PP 76,2 | 65,3 | 84,3 | 75,1 | 69,2 | 83,6 | 0,3 | -7,1 | 7,9 |
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O intervalo de confiança de 95% de dois lados vai de -7,1% a 7,9% de ingestão calórica total. O limite inferior do intervalo de confiança, 7,1%, é maior do que -15%, que foi definido como uma diferença significativa. Desse modo, uma não inferioridade entre os dois produtos foi demonstrada. Momento de atingir a ingestão calórica alvo
O momento de atingir a ingestão calórica diária alvo é o momento em que a ingestão diária de energia (DEI) passa por 100%. Uma vez que não se esperava que uma criança atingiría exatamente 100% em um determinado dia, esse tempo foi calculado para cada criança pela interpolação linear entre o dia antes dos 100% e o dia depois que 100% de DEI foram medidos. As crianças que não atingiram o objetivo calórico diário durante os sete dias de alimentação por tubo foram censuradas. Tal como mostrado no gráfico de Kaplan Meyer apresentado na figura 1, 36% e 29% das crianças não atingiram o objetivo calórico nos grupos de teste e de controle, respectivamente, por sete dias. O tempo médio de atingir o objetivo calórico foi de 5,10 e 5,03 dias nos grupos de teste e de controle, respectivamente. A diferença do tempo foi de uma hora, o intervalo de confiança de 95% vai 29 horas a 61 horas. Isto mostra ainda a não inferioridade entre os dois produtos testados.
O momento de atingir o objetivo calórico também foi analisado por um teste de registro-grau. O p-valor é de 0,67. O tempo médio de atingir o objetivo é apresentado pelo grupo de tratamento na Tabela 3.
Tabela 3: Estatística resumida do momento de atingir o objetivo calórico. O tempo médio e o intervalo de confiança de 95% de dois lados são apresentados. Tudo se refere ao conjunto de dados de PP.
n | eventos | médio | IC de 95% | ||
inferior | superior | ||||
Novo Nutren Junior | 44 | 28 | 5,10 | 4,64 | 00 |
Nutren Junior | 44 | 30 | 5,03 | 4,46 | 6,14 |
A segurança foi concvretizada através de melhora geral do estado de saúde e dos parâmetros de tolerância como evidências de suporte (distensão abdominal, vômitos, frequência de evacuação/diarreia, etc.). Foi verificado que o uso da fórmula enteral que contém pre- e probiótics é seguro com respeito aos quatro parâmetros indicados acima.
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De acordo com registros clínicos, os pacientes de ambos os grupos se recuperaram da condição crítica e foram finalmente liberados da PICU no quadro temporal de práticas clínicas regulares (max. +/- sete dias pós-hospitalização). Além disso, nenhum efeito colateral relacionado ao pro5 duto foi relatado pelo pesquisador durante o estudo, suportando a segurança dos produtos testados.
Análise dos Benefícios Prebióticos
A composição de microbiotas fecais foi selecionada como um parâmetro chave que reflete o equilíbrio do intestino em tal ambiente crítico (pacientes sob tratamento com antibióticos com risco elevado de infecções). Os seguintes grupos bacterianos foram medidos: o gênero Bifidobacterum, o gênero Lactobacillus, o grupo Bacteroides/Porphiromonas/Prevotella, a família Enterobactericeae, a espécie Clostrídium perfringens e o gênero Enterococcus. Os valores médios (Iog10) são apresentados na Tabela 4.
Tabela 4: Estatística resumida em famílias de bactérias (escala
Iog10), conjunto de dados PP. Onde n é número de indivíduos, n > número DL de indivíduos com medições acima do limite de detecção, p > porcentagem de DL dos indivíduos com medições acima do limite de detecção.
n | Nutoen Junior | max | Novo Nutren Junior | ||||||||||
n>DL | p>DL | min | média | n | n>DL | p>DL | min | média | max | ||||
Bmdobactería | Baseline | 40 | 32 | 80% | 5.00 | 7.72 | 9.95 | 43 | 35 | 81% | 3.00 | 7.01 | 10.11 |
7 dias | 39 | 28 | 71% | 3.00 | 7.03 | 10.00 | 41 | 27 | 65% | 3.00 | 7.36 | 9.60 | |
14 dias | 36 | 25 | 69% | 5.00 | 7.20 | 9.52 | 37 | 30 | 81% | 5.00 | 7.76 | 9.78 | |
iaefo&aáffi' | Baseline | 40 | 38 | 95% | 3.48 | 5.84 | 9.40 | 44 | 42 | 95% | 3.00 | 5.56 | 8.48 |
7 dias | 39 | 38 | 97% | 3.30 | 6.03 | 9.27 | 42 | 40 | 95% | 3.48 | 5.86 | 9.95 | |
14 dias | 36 | 35 | 97% | 3.00 | 5.81 | 9.16 | 38 | 36 | 94% | 4.11 | 656 | 8.85 | |
Bademdes | Baseline | 40 | 37 | 92% | 6.20 | 8.75 | 10.43 | 44 | 42 | 95% | 5.00 | 8.57 | 10.28 |
7 dias | 39 | 38 | 97% | 5.00 | 8.56 | 10.30 | 42 | 39 | 92% | 5.60 | 8.62 | 10.36 | |
14 dias | 36 | 34 | 94% | 5.00 | 8.47 | 10.23 | 38 | 35 | 92% | 5.00 | 8.86 | 10.11 | |
Enterebatíeria | Baseline | 40 | 38 | 95% | 3.48 | 7.92 | 9.70 | 44 | 40 | 90% | 3.30 | 7.57 | 9.30 |
7 dias | 39 | 36 | 92% | 4.45 | 7.62 | 9.48 | 42 | 39 | 92% | 3.00 | 6.61 | 9.95 | |
14 dias | 36 | 34 | 94% | 3.00 | 7.46 | 8.85 | 38 | 38 | 100% | 3.00 | 7.08 | 9.30 | |
Ciostridium perfringens Baseline | 40 | 13 | 32% | 3.48 | 5.50 | 7.50 | 44 | 14 | 31% | 3.00 | 4.58 | 5.95 | |
7 dias | 39 | 7 | 17% | 3.48 | 4.69 | 7.85 | 42 | 4 | 9% | 3.48 | 3.73 | 3.95 | |
14 dias | 36 | 11 | 30% | 3.00 | 4.57 | 7.48 | 38 | 11 | 28% | 3.00 | 4.47 | 6.15 | |
Enterococã | Baseline | 40 | 37 | 92% | 3.70 | 6.72 | 9.29 | 44 | 41 | 93% | 3.00 | 625 | 9.23 |
7 dias | 39 | 34 | 87% | 3.48 | 7.49 | 9.45 | 42 | 38 | 90% | 3.00 | 7.08 | 9.67 | |
14 dias | 36 | 32 | 88% | 4.43 | 7.30 | 9.33 | 38 | 36 | 94% | 3.00 | 7.22 | 9.82 |
Dentro do gênero Bifídobacterium, a cepa Bifidobacterium lon51/72 gum NCC 3001 foi identificada por meio de PCR específica, e dentro do gênero Lactobacilli, a cepa Lactobacillus paracasei NCC 2461 também foi identificada por meio de PCR específica. As cepas NCC 3001 e NCC 2461 foram identificadas em 18% a 84% dos pacientes que recebem a fórmula enteral com pre- e probióticos durante a estada na PICU.
As diferenças em contagens de mudança a partir da linha de base de Bifidobacteria, entre os grupos de controle e de teste foram de 0,17 Iog10 CFU/mg e 1,43 Iog10 CFU/mg em sete dias e catorze dias, respectivamente. A diferença em catorze dias era estatisticamente significativa, p = 0,013. O aumento em Bifidobacteria não deve ser unicamente atribuído à cepa de Bifidobacterium contida no produto de teste, mas também pode refletir um efeito bifidogênico adicional da mistura prebiótica (PREBIO1™ + AG) adicionada ao produto. As diferenças para Lactobacilli seguem a mesma tendência (não significativa) com um registro de nível 0,75 mais alto no grupo de teste em comparação ao controle no final do período de suplementação (dia 14). Os valores médios de níveis de Bacteroides e Enterococci foram mantidos inalterados em ambos os grupos de tratamento.
Em ambos os grupos, houve um declínio progressivo nos níveis de Clostridium perfringens ao longo do período de hospitalização (PICU). A mesma observação foi feita para Enterobacteria. Embora não seja estatisticamente significativo, o efeito para esta última foi mais pronunciado (declínio de cerca de 1 long em sete dias) com a alimentação com o produto de teste. Conclusões
Os resultados mostram que a alimentação enteral com o/um suplemento que compreende PREBIO1™ e AG é melhor tolerada do que Nutren Junior já no mercado que compreende somente PREBIO1™. Além disso, na comparação com Nutren Junior, o novo Nutren Junior é mais eficaz na promoção não somente da redução dos grupos bacterianos que compreendem patógenos conhecidos entre seus membros (Enterobacteria, Clostridia), mas também no aumento dos grupos microbiais de efeitos benéficos reputados (Bifidobacteria), desse modo equilibrando positivamente a composição de microbiota em crianças doentes.
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Exemplo 2: Fórmula enteral contendo pro- e prebióticos em PICU: tolerância, uso seguro e ecologia intestinal
Antecedentes
A desnutrição em crianças hospitalizadas em conjunto com distúrbios globais do microbiotas intestinais são as condições que favorecem ambos os episódios de diarréia aguda e também o refúgio de longa duração de patógenos intestinais que são fontes de infecções nosocomiais.
Objetivos
O objetivo do presente estudo é a demonstração da tolerância de uma fórmula enteral contendo pro- e prebióticos, seu uso seguro na PICU e a sua capacidade de suportar a flora bacteriana intestinal.
Desenho/Métodos pacientes da PICU entre 1 e 3 anos de idade com necessidade de ventilação mecânica e alimentação enteral foram randomizados para receber uma fórmula de teste que contém probióticos, prebióticos e DHA, ou um controle isocalórico e fórmula de isoproteina. Os pacientes permaneceram sete dias na PICU e foram ainda examinados no dia 14. O objetivo preliminar era avaliar a tolerância medida pela progressão até o alvo calórico e os objetivos secundários consistiam em determinar o uso seguro e a melhora dos microbiotas do intestino.
Resultados
A ingestão calórica total não era diferente entre as duas formulações. O tempo médio de atingir o objetivo calórico era de 5,1 no grupo de teste e 5,03 no grupo de controle (p = 0,67). No que diz respeito à segurança, os pacientes de ambos os grupos se recuperaram da condição crítica e foram liberados da PICU dentro do quadro temporal da prática clínica atual. Como evidência de suporte para o uso seguro de fórmulas enterais, nenhuma diferença na distensão abdominal, vômitos e frequência de evacuação/diarreia foi observada entre os dois produtos testados. Além disso, nenhum efeito colateral foi observado em qualquer um dos grupos.
As Bifidobacteria diminuiram no grupo de controle, ao passo que aumentaram no grupo de teste, atingindo uma diferença de significância es53/72 tatística no dia 14 (P = 0,013). Uma tendência similar foi observada para Lactobacilli com níveis de 0,75 de registro maiores no grupo de teste versus o controle (NS). A cepa de Lactobacillus paracasei NCC2461 probiótica usada no estudo foi recuperada das fezes em 84% dos casos. A cepa de Bifídobacterium longum NCC3001, a segunda cepa probiótica, foi recuperada em somente 18% dos casos. Bacteroides e Enterococci permaneceram inalteradas. Um declínio progressivo em Ctostrídium perfringens durante a hospitalização foi observado em ambos os grupos. Embora os níveis de Enterobactería tenham pemanecido inalterados no grupo de controle, os seus níveis diminuíram em 1 log no grupo de teste durante a estada na PICU.
Conclusões
O uso de fórmula suplementada com pro- e prebióticos não altera a tolerância da nutrição enteral na PICU. Além disso, tal fórmula é segura e promove um equilíbrio positivo da composição do microbiota em crianças críticamente doentes.
Exemplo 3: Avaliação in vitro de uma mistura prebiótica utilizando o Simulador do Ecosistema Microbial Intestinal Humano (SHIME).
Foi realizada uma avaliação in vitro de duas misturas prebióticas em que um simulador do trato gastrointestinal humano (modelo TWINSHIME) foi usado parea avaliar a atividade prebiótica de uma mistura prebiótica das presentes composições nutritivas (indicadas como Mistura1*) para a aplicação tanto como um suplemento nutritivo oral (ONS) quanto em uma formulação de alimentação por tubo (TF). O foco da avaliação consistia em avaliar o impacto da substituição parcial de FOS e inulina por AG em uma mistura de fibras singular (indicada como Mistura1) nas características de fermentação microbial em uma estratégia de ONS.
As abordagens in vitro para estudar os processos microbiis do trato gastrointestinal e intestinais oferecem uma excelente configuração experimental para estudar as possíveis propriedades prebióticas de ingredientes de alimentos selecionados. A aplicação de modelos contínuos bem projetados permite o estudo profundo da atividade biológica de moléculas selecionadas no intestino sob condições ambientais representativas. Além disso,
54/72 os avanços recentes na modelagem in vitro também permitem combinar o estudo de interações de bactéria-hospedeiro, tais como a aderência mucosal e a interação com o sistema imunológico, com o modelo contínuo, desse modo promovendo o aumento daprodução científica e da relevância comercial.
As duas misturas prebióticas que foram usadas neste estudo incluíram 30% de gordura, 25% de proteínas e 50% de carboidratos. As misturas diferiram na composição do carboidrato. A Misturai (SHIME1) continha o FOS e a inulina em uma relação de 70% a 30%. A Misturai + (SHIME2) continha 41% de FOS, 41% de goma de acácia e 18% de inulina. Os produtos estavam disponíveis em porções contendo 3,3 g de fibras. Uma quantidade total que corresponde a duas porções das misturas por dia foi administrada ao respectivo modelo de SHIME. As misturas foram administradas aos modelos como parte do meio nutritivo líquido que entra nos compartimentos do estômago três vezes ao dia, resultando na administração de três vezes aao dia de 2,2 g de fibras.
Simulador do Ecosistema Microbial Intestinal Humano
Para estudar as propriedades prebióticas potenciais dos produtos selecionados em detalhes utilizando uma configuração in vitro, um modelo contínuo foi usado, o qual permite cultivar o ecosistema microbial intestinal complexo por um período longo e sob condições representativas. Além disso, uma vez que os estudos in vivo e in vitro anteriores mostraram que a avaliação das propriedades prebióticas só pode ser efetuada depois de duas a três semanas da administração contínua do composto, o modelo deve permitir a simulação da ingestão repetida dos prebióticos. Portanto, o simulador SHIME dinâmico do trato gastrointestinal humano foi usado para avaliar a eficácia do tratamento prebiótico.
A configuração do reator foi adaptada a partir de SHIME, representando o trato gastrointestinal (GIT) do ser humano adulto, tal como descrito por Molly et al. Vide Molly, et al., Development of a 5-step multichamber reactor as a simulation of the human intestinal microbial ecosystem, Applied Microbiology and Biotechnology 39: 254-258 (1993). O
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SHIME consiste em uma sucessão de cinco reatores que simulam as partes diferentes do trato gastrointestinal humano. Vide, por exemplo, a figura 2.
Os primeiros dois reatores são do princípio de encher e extrair para simular etapas diferentes na absorção e na digestão de alimentos, com bombas peristálticas adicionando uma quantidade definida de alimentação SHIME (140 ml 3x/dia) e líquido pancreático e da bile (60 ml 3x/dia), respectivamente, ao compartimento do estômago (V1) e do duodeno (V2) e esvaziando os respectivos reatores depois de intervalos específicos. Os últimos três compartimentos são reatores continuamente agitados com volume constante e controle do pH. O tempo de retenção e o pH dos vasos diferentes são escolhidos a fim de se assemelharem a condições in vivo nas partes diferentes do trato gastrointestinal. O tempo de residência total dos últimos três vasos, simulando o intestino grosso, é de 72 horas. Com a inoculação com microbiotas fecais, estes reatores simulam os cólons ascendente (V3), transversal (V4) e descendente (V5). A preparação do inoculum, o tempo de retenção, o pH, os ajustes de temperatura e a composição de alimentação do reator foram descritos previamente por Possemiers et al. Vide Possemiers et al., PCR-DGGE-based quantification of stability of the microbial community in a simulator of the human intestinal microbial ecosystem, FAMS Microbiology Ecology 49: 495-507 (2004).
O SHIME foi usado extensivamente por mais de 15 anos para projetos científicos e industriais e foi validado com parâmetros in vivo. Com a estabilização da comunidade microbial nas regiões diferentes do cólon, uma comunidade microbial representativa é estabelecida nos três compartimentos do cólon, que difere na composição e também funcionalmente nas regiões diferentes do cólon.
Para estas experimentos, uma configuração de TWINSHIME foi usada ao operar dois sistemas em paralelo ao mesmo tempo (SHIME1 = Mistura1; SHIME2 = Mistura1*). As condições ambientais idênticas para ambos os sistemas foram obtidas pelo controle idêntico do pH e da temperatura e ao usar as bombas de duas colunas para a transferência de líquido entre os reatores.
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O experimento SHIME consistiu em três estágios. O primeiro estágio era um estágio de partida. Depois da inoculação dos reatores do cólon com uma amostra fecal apropriada (doador idoso com uma baixa concentração de bifidobactérias), um período de partida de duas semanas permitiu que a comunidade microbial se diferenciasse nos reatores diferentes dependendo das condições ambientais locais. O segundo estágio era um período de controle que foi o começo real do experimento, em que a alimentação SHIME padrão foi dosada ao modelo por um período de 14 dias. O meio basal foi composto tal como segue: arabinogalactana (1 g/i), pectina (2 g/l), xilana (1 g/l), amido (3 g/l), glucose (0,4 g/l), extrato de levedura (3 g/l), peptona (1 g/l), mucina (4 g/l), cisteina (0,5 g/l). A análise das amostras neste período permitiu determinar a composição e a atividade microbial da comunidade da linha base nos reatores diferentes, que foram usados como controle para comparar com os resultados do tratamento prebiótico. O terceiro estágio final era um período de tratamento. Durante um este período de três semanas o reator de SHIME foi operado sob condições nominais, mas com uma dieta modificada contendo uma quantidade menor de amido no meio em comparação àquela do período basal (1 g/l). Isto permitiu localizar o efeito dos dois produtos no topo de uma dieta típica nas pessoas idosas (dieta que contém baixo teor de nutrientes). Em paralelo, a dieta de SHIME foi suplementada com prebióticos (que corresponde a duas porções das misturas por dia).
Resultados
Uma série de parâmetros microbiais foi monitorada por todo o experimento incluindo, por exemplo, ácidos graxos de cadeia curta, amônio, análise de lactato, análise de gás, pH intestinal e coleta de amostra.
Ácidos Graxos de Cadeia Curta (SCFAs'')
Os SCFAs são produtos finais típicos principalmente da fermentação sacarolítica pelas bactérias intestinais e os perfis de SCFA consistem principalmente em acetato, propionate e butirato com quantidades pequenas de outros ácidos tais como os ácidos isobutírico, valérico, isovalérico e capróico. Enquanto o acetato pode ser absorvido do intestino e ser usado co57/72 mo substrato de energia pelo hospedeiro, o butirato age como substrato de energia principal para o epitélio do intestino e evidenciou efeitos de proteção contra a inflamação e câncer do cólon. O propionato, por fim, tem uma atividade local similar no intestino em comparação ao butirato, contudo, também é transportado ao fígado onde revelou ter efeitos redutores do colesterol positivo e efeitos no controle glicêmico. Por esta razão, o butirato e o propionato são considerados mais benéficos à saúde para o hospedeiro em comparação ao acetato, e a modulação dos perfis de fermentação microbial no intestino para a produção aumentada de butirato e/ou propionato é considerada benéfica.
Com respeito aos SCFAs, as amostras foram coletadas três vezes por semana de todos os compartimentos do cólon para analisar a concentração do ácido acético, do ácido propiônico, do ácido isobutírico, do ácido butírico, do ácido isovalérico, do ácido valérico, do ácido isocapróico e do ácido capróico. Nas Figuras 3A-F, os dados são apresentados como produção total de SCFA, acetato, propionato e butirato por semana de experimento do experimento de TWINSHIME. Tal como mencionado acima, as propriedades prebióticas são avaliadas por um aumento relativo de propionato e/ou butirato na produção total de SCFA. Os dados também são resumidos por período experimental e por compartimento do cólon nas Tabelas 5 e 6.
Uma vez que o acetato (A), o propionato (P) e o butirato (B) são o SCFA principal produzido pelas bactérias intestinais, os dados também podem ser expressos como uma relação de A/P/B. Para fazer isto, a produção de cada ácido graxo é apresentada como a relação da concentração de cada ácido graxo individual em relação à soma das concentrações dos três ácidos graxos. Neste experimento, os efeitos prebióticos de um tratamento, tal como determinado por um aumento relativo da produção de propionato e/ou butirato, foram avaliados por um aumento de P e/ou B e uma diminuição de A na relação de A/P/B. As relações de A/P/B são apresentadas, por semana de experimento, nas figuras 4A-F.
Com base nas considerações feitas acima, ambos os produtos forneceram indicações claras da atividade prebiótica. Ambos os tratamentos
58/72 induzem um aumento na concentração total de SCFA em todos os vasos do cólon, o que indica que ambos os produtos fermentaram bem no GIT. Além disso, ambos os produtos induzem uma concentração maior de propionato e butirato e são capazes de mover a relação de Acetato-Butirato-Propionato para uma composição mais saudável. Ao avaliar as diferenças estatísticas na produção de SCFA entre o controle e o tratamento, as mudanças claras só começam tipicamente a partir da segunda semana de tratamento. Isto também foi observado neste experimento e refere-se ao período de adaptação que as bactérias necessitam para se adaptar ao novo ambiente nutritivo. Isto conduz a mudanças graduais nos perfis de SCFA durante a primeira semana do tratamento (desvio padrão elevado) e resulta frequentemente em uma carência de significado estatístico quando a média das concentrações de SCFA da primeira semana de tratamento é comparada com aquelas do período de controle. Com a adaptação às misturas de fibras (a partir da semana 2 de período do tratamento), claras diferenças significativas foram observadas nos perfis de SCFA.
Nas figuras 5A-E, uma comparação entre os dois sistemas SHIME é apresentada, permitindo comparar o potencial prebiótico da mistura original e da mistura com fibras adaptada. A comparação foi executada em separado para cada semana do experimento. Dentro de cada semana, as concentrações de SCFA total, acetato, propionato e butirato em cada compartimento do cólon foram comparadas por meio de ANOVA de sentido único, e os meios individuais foram comparados ao empregar o teste de Tukey.
Com base nas duas corridas de SHIME, foi verificado que nenhuma diferença estatística na produção de SCFA foi observada em nenhum dos compartimentos do cólon durante o período de controle (ctr), indicando que o ponto de partida para os dois tratamentos diferentes era similar. Também foi verificado que nenhuma diferença estatística significativa foi observada no efeito dos dois produtos durante a primeira semana do período de tratamento (tr). Acredita-se que isto esteja relacionado com o período de adaptação para que os microbiotas do intestino adaptem o seu metabolismo aos compostos de teste administrados. Além disso, a partir da segunda se59/72 mana de tratamento, ocorreram diferenças estatísticas. Isto indica que ambos os produtos tiveram um perfil de fermentação distinto, resultando em perfis específicos da produção de SCFA.
O presente experimento também demonstra que a substituição parcial do FOS e da inulina pela foma de acácia induz diferenças nos perfis de fermentação bacteriana. Em primeiro lugar, o efeito butirogênico da Mistura1 era mais elevado do que aquele da Mistura1+, ao passo que a Mistura1+ mostrou uma concentração maior de propionato (mesmo nem sendo sempret suportado pela estatística). Em segundo lugar, estas descobertas mostram que embora ambas as misturas tenham um efeito muito positivo em termos da produção de SCFA, o perfil de fermentação específico dependeu da composição específica das misturas.
Amônio
Uma vez que a produção de amônio é principalmente o resultado da degradação da proteína e é associada com os efeitos nocivos à saúde diretos e indiretos, uma redução na produção de amônio, portanto, deve ser considerada como benéfica. Durante este experimento, as amostras foram coletadas três vezes por semana de todos os compartimentos do cólon. A análise das concentrações de amônio nas regiões diferentes do cólon durante todo o curso do experimento é apresentada nas figuras 6A e 6B. Tal como é claramente indicado, ambos os produtos induzem uma diminuição na produção de amônio durante o período de tratamento.
Adicionalmente, as concentrações do amônio no SHIME também podem ser vistas como um marcador para a disponibilidade de substrato limitada para as bactérias durante o período de tratamento. Se determinadas bactérias não puderem usar os produtos administrados tão eficientemente tal como podem utilizar o amido como fonte de energia, estas bactérias podem passar para um metabolism mais proteolítico, o que resulta em maiores concentrações de amônio. A diminuição observada nas concentrações de amônio, portanto, também é um sinal de um fermentabilidade elevada de ambas as misturas.
Finalmente, nenhuma diferença estatística foi observada entre
60/72 as duas corridas de SHIME, indicando que a substituição parcial do FOS e da inulina pela goma de acácia não afetou a diminuição na produção de amônio, e que a Mistura14 também ficou bem fermentada, o que resulta em uma maior fermentação sacarolítica no cólon.
Análise do Lactato
O intestino do ser humano abriga bactérias que produzem lactato e bactéricas que utilizam lactato. O lactato é produzido pelas bactérias do ácido láctico e diminui o pH do meio ambiente, também agindo como um agente microbicida. Ele também pode ser rapidamente convertido em acetato, butirato e propionato por outros micro-organismos. Para finalidades do presente estudo, as amostras foram coletadas três vezes pora semana de todos os compartimentos do cólon. A análise das concentrações de lactato nas regiões diferentes do cólon durante todo o curso do experimento é apresentada nas figuras 7A e 7B.
A administração de ambas as misturas aumentou significativamente as concentrações de lactato restante no cólon ascendente. A comparação de ambas as corridas de SHIME mostra que a substituição parcial da inulina e do FOS diminui as concentrações de lactato restante. Isto pode estar relacionado a um fermentação mais rápida e mais intensa da inulina e do FOS no cólon ascendente em comparação à goma de acácia. As concentrações mais elevadas de lactato em SHIME 1 também são consistentes com as concentrações mais elevadas de butirato, uma vez que o lactato é um precursor importante do butirato.
Variação do pH em linha no TWINSHIME
Para se certificar que as condições ambientais ideais sejam mantidas, o pH em um sistema SHIME é controlado por controladores do pH nas seguintes faixas: (i) 5,6-5,8 (cólon ascendente, AC), (ii) 6,2-6,4 (cólon transversal, TC), e (iii) 6,6-6,8 (cólon descendente, DC). No entanto, com a estabilização da comunidade microbial nos reatores diferentes (a partir duas semanas após a inoculação), a comunidade microbial pode se autoregular e o consumo de ácido-base é normalmente baixo. Durante um tratamento, no entanto, quando as bactérias se adaptam ao produto de teste e
61/72 produzem, por exemplo, quantidades aumentadas de SCFA, o ambiente nos reatores pode ficar acidificado, o que resulta no controle adicional do pH por meio de mais administração de base aos respectivos reatores. Neste contexto, o grau de acidificação durante o experimento pode ser usado como uma medida da intensidade do metabolismo bacteriano da mistura prebiótica.
A análise do consumo de ácido e de base nas regiões diferentes do cólon durante todo o curso do experimento é apresentada na figura 8. Tal como mostrado pela figura 8, a administração de ambas as misturas induz a acidificação dos reatores de cólon simulados, indicativa da produção aumentada de SCFA e de um ambiente intestinal mais saudável. No entanto, uma vez que essa acidificação foi limitada ao cólon ascendente para a Mistura1, a acidificação ocorreu por todo o cólon simulado com a administração da Mistura14/ Isto mostra que a substituição parcial do FOS e da inulina pela goma de acácia muda o perfil da fermentação intestinal de uma fermentação intensificada no cólon proximal para uma fermentação mais gradual no cólon completo.
No que diz respeito ao perfil do pH em TC1 e DC1, esperava-se obter perfis similares do pH. Nenhuma explanação imediata está disponível para a diferença observada. No entanto, acredita-se que a diferença possa estar relacionada às diferenças na capacidade de equilíbrio do pH dos dois compartimentos do cólon.
Produção de gás e variação do pH em experimentos de batelada
A avaliação da produção total de gás é um aspecto importante relacionado às questões potenciais da tolerância para as duas misturas deste estudo. No entanto, as medidas totais de produção de gás em linha são difíceis nos modelos contínuos do intestino, devido ao fluxo de entrada e saída contínuo de gases. Por esta razão, a avaliação da produção total de gás e a medição das alterações na concentração de CO2 foram realizadas em configurações de batelada. Com respeito à análise do gás, um teste de batelada adicional foi realizado para medir a estimativa da produção total de gás e a composição da fase de gás sob condições do cólon simuladas.
O ensaio de seleção de curta duração típico (figura 9), consiste
62/72 na incubação sequencial (em triplicata) de uma dose representativa do composto selecionado sob condições simuladas para (i) o estômago (pH 2, pepsina), (ii) o intestino delgado: adição de enzimas pancreáticas e sais da bile, e (iii) o intestine grosso com um inoculum bacteriano representativo no meio basal. Este inoculum bacteriano derivou de uma comunidade microbial já adaptada in vitro do compartimento do cólon ascendente no sistema SHIME.
O experimento foi projetado de uma maneira tal que os tempos de residência típicos de produtos de alimentos no trato gastrointestinal são mantidos. O esquema da amostragem é relatado na figura 10. A análise da produção de gás total e da composição - de acordo com o esquema relatado na figura 10 - é apresentada nas figuras 11A e 11B.
A produção de gás segue tipicamente um padrão de Gauss. Embora pareça que um ocorreu um enorme salto entre 6 e 24 horas, que seria inconsistente com tal padrão, isto é somente devido ao fato que nenhuma amostra podería ser coletada entre 6 e 24 horas. Uma vez que a fração principal das fibras administradas é fermentada entre 6 e 24 horas, um grande pico aparente na produção de gás foi observado em 24 horas. A comparação de ambos os modelos de SHIME mostra que a fermentação da Mistura1* induz uma produção menor de gás em comparação à Mistura1 original mesmo se esta diferença entre os dois produtos depois de 24 horas não for estatisticamente significativa.
A produção de CO2 (normalmente entre 5 e 30% do gás total no intestino de acordo com Babb, RR, Intestinal Gas (Medicai Information), West J. Med. 127: 362-363 (1977)) confirmou que a Mistura1* fermentou de uma maneira mais lenta (a fermentação ainda ocorre entre 24 e 48 horas). Isto também confirma descobertas anteriores: a substituição parcial do FOS e da inulina pela goma de acácia muda o perfil de fermentação intestinal em uma fermentação mais gradual.
Tal como já foi indicado acima, o grau de acidificação no final do experimento é uma medida da intensidade do metabolismo bacteriano do prebiótico em potencial. O pH do meio nas incubações de batelada, portanto, foi determinado no começo e no final do experimento para confirmar os da63/72 dos obtidos com a mediçãoem linha (figura 12). O pH no experimento de batelada confirma outra vez que a Mistura1 fermentou mais rapidamente do que a Mistura1+.
Análise da composição da comunidade microbial
As amostras foram coletadas uma vez por semana de cada um dos compartimentos do cólon do TWINSHIME para avaliar o efeito do tratamento na composição da comunidade microbial luminal por meio da reação de cadeia de polimerase quantitativa (qPCR) e para analisar a comunidade microbial associada à mucosa por meio da contagem de placas.
Composição da comunidade microbial luminal
A qPCR foi usada para monitorar o total de bactérias, bifidobactería, lactobacilli, firmicutes e bacteroidetes. A qPCR é uma técnica molecular que é baseada na amplificação de sequências bacterianas específicas (165 genes do rRNA), combinada com a quantificação do número destas sequências específicas no ecosistema microbial em pontos diferentes no tempo. Devido ao fato que esta técnica não é dependente da (falta de) capacidade de cultura das bactérias, os dados gerados com este método oferecem uma visão geral mais confiável sobre os efeitos quantitativos na comunidade microbial, devido ao tratamento prebiótico.
A administração de ambas as misturas resultou em um aumento claro dos lactobacilli em todos os compartimentos do cólon e em um aumento significativo em Bifidobacteria nos cólons ascendente e transversal. A Mistura14- também induz um aumento pequeno, mas significativo, em Bifidobacteria no cólon descendente. Acima disto, a administração de ambas as misturas aumentou as contagens das populações bacterianas dominantes (as bactérias totais e Firmicutes). A Mistura1-1- também induz um aumento em Bacteroidetes no cólon descendente.
Firmicutes e Bacteroidetes são os dois ramos bacterianos mais dominantes no intestino. Bacteroidetes são consideradas como bactérias de fermentação sacarolítica muito importantes, uma vez que uma grande parte das proteínas codificadas por Bacteroidetes passa a decompor polissacarídeos e a metabolizar os seus açúcares. Algumas espécies que pertencem a
64/72 este grupo também são associadas com a produção de propionato. A concentração aumentada de Bacteroidetes no cólon descendente com a administração da Mistura14-, portanto, é uma confirmação adicional da fermentação mais gradual da goma de acácia, conduzindo a uma maior fermentação sacarolítica no cólon distai.
Firmicutes são usuários dos intermediários metabólicos produzidos pelo metabolismo de Bacteroidetes. Eles incluem Lactobacilli e Clostridia. Estes últimos são considerados frequentemente negativos para a saúde, uma vez que clostridia específicos são patógenos bem conhecidos. Além disso, entre os clostridia também estão vários dos produtores mais importantes de butirato, um metabólito bacteriano que é considerado como um composto benéfico à saúde chave.
As figuras 13A-B até as figuras 17A-B mostram os dados de qPCR de cada grupo bacteriano apresentados por semana experimental em cada compartimento do cólon. Todas as figuras A estão relacionadas com a Mistura1, ao passo que toda as figuras B estão relacionadas com a Mistura1+.
Para comparar o efeito dos dois produtos nos grupos bacterianos diferentes foi aplicada uma abordagem estatística longitudinal que permitiu avaliar as tendências diferentes induzidas pelos tratamentos. Um modelo de ranhura linear, que muda a posição do nó na segunda ou terceira semana (dependendo da extensão do atraso no efeito do tratamento - indicado com uma seta vermelha nas figuras 18A, 18B, 19A, 19B e 20) foi usado para adequar os dados e analisar o controle versus o período do tratamento. A abordagem é baseada na criação de um modelo complexo e na remoção subsequente, etapa por etapa, de preditores diferentes. A diferença dos valores de probabilidade máxima de duas equações comparadas com o respectivo Quadrado Chi fornece as informações quanto ao fato se o preditor removido teve ou não um significado estatístico. Nas figuras 18-20, a comparação dos dados de cada vaso do cólon para os dois produtos é apresentada em um gráfico de difusão. AC1, TC1 e DC1 referem-se sempre à Mistura1; AC2, TC2 e DC2 referem-se à Mistura14-. As semanas 1-2 representam um
65/72 período de controle, ao passo que as semanas 3-5 representam um período de tratamento. Abaixo de cada figura é discutida a interpretação estatística da tendência.
Tal como mostrado pelas figuras 18A e 18B, ambas as misturas exibiram propriedades bifidogênicas. A figura 18A indica que o aumento em Bifidobacteria induzido pela Mistura1 é estatisticamente maior do que pela Mistura1+. É sabido a partir da literatura que o FOS e a inulina podem aumentar as concentrações de Bifidobacteria no intestino humano, embora a substituição parcial pela goma de acácia ainda tenha aumentado as Bifidobacteria, confirmando que esta substituição não tem nenhuma consequência negativa para a sua atividade prebiótica. Além disso, tal como mostrado na figura 18B, a Mistura1* induz um aumento maior em Lactobacilli no cólon ascendente em comparação com a Mistura1.
As figuras 19A e 19B ilustram que, com base nos perfis para as bactérias totais, uma diminuição no número de cópia de 165 genes de rRNA pode ser observada para a Mistura1* no cólon ascendente durante a primeira semana de tratamento. Esta diminuição é correlacionada principalmente com a diminuição da família dominante de Firmicutes e Bacteroidetes no mesmo compartimento do cólon. Isto pode ser explicado pelo fato que a goma de acácia é mais seletiva e específica para fermentar em comparação ao FOS e à inulina, e que as bactérias necessitam de um tempo mais longo para se adaptar à Mistura1*. Estatisticamente, a Mistura1 também induz concentrações maiores de Firmicutes no cólon transversal.
Tal como mostrado na figura 20, a quantidade de Bacteroidetes no cólon ascendente do SHIME tratado com a Mistura1* é estatisticamente mais baixa do que aquela da Mistura1 durante a primeira semana de tratamento, tal como já foi explicado acima. Na parte restante do cólon não há nenhuma diferença no efeito gerado pelos dois produtos.
Comunidade microbial associada à mucosa
As interações e as modificações específicas de bactériahospedeiro neste processo devido a um determinado tratamento são consideradas agora como um dos fatores mais importantes que determinam os
66/72 efeitos de saúde das fibras prebióticas. O trato intestinal humano abriga uma comunidade grande e complexa de micróbios que está envolvida na manutenção da saúde humana, por exemplo, impedindo a colonização pelos patógenos e produzindo nutrientes importantes. Os micro-organismos não são distribuídos aleatoriamente por todo o intestino, e aqueles que aderem à parede do intestino desempenham um papel importante, uma vez que eles instruem as imuno respostas mucosais e ocupam um nicho à custa dos colonizadores potencialmente nocivos (patógenos). Uma vez que esta interação é muito difícil de estudar in vivo devido aos problemas com a acessibilidade e complexidade, a ProDigest e a LabMET (UGent) desenvolveram recentemente uma caixa de ferramentas in vitro inovadora para avaliar se um prebiótico tem a capacidade de aumentar a aderência de bactérias promotoras da saúde à parede do intestino. Este ensaio inclui a investigação da ligação da comunidade microbial intestinal das regiões específicas do cólon utilizando amostras tiradas do reator de SHIME em pontos diferentes no tempo e a quantificação de grupos bacterianos diferentes dentro da comunidade fixada (total anaerobes, Clostridia, Bifidobacteria, Lactobacilli e coliformes fecais). Os dados são processados então para calcular o chamado índice Prebiótico Relacionado à Aderência (AR-PI) (vide Van den Abbeele et al., In vitro model to study the modulation of the mucin-adhered bacterial community, Appl. Microbiol. Biotechnol. (2009)) de acordo com a seguinte fórmula:
AR-PI =
ClOS80/closgo:C
A Tabela 7 mostra o AR-PI calculada ao levar em consideração os valores médios do período de controle e tratamento._
AR-PI-TREAT | |||
I | AC | TC | I DC |
SHIME 1 [ | 8.7 | -0.4 | | -0.7 |
SHIME 2 | | -2.7 | -7.5 | 1 -2·1 |
Neste caso específico, não é possível aplicar uma estatística particular porque as medições eram medições simples e estes valores foram comparados dentro da mesma fórmula. Acredita-se que uma variação do
67/72 índice ±1 não é biologicamente significativa. Ao levar em consideração a Tabela 7, a Mistura1 (que é fermentada rapidamente) não teve um efeito imediato no AR-PI em CA e nenhum efeito nos últimos dois compartimentos do cólon. Por outro lado, a Mistura1* exerceu um efeito ao longo de todo o cólon.
Na Tabela 8, o AR-PI é apresentado separadamente para cada semana de tratamento ao comparar as únicas semanas de tratamento com a média do período de controle. Para cada valor, uma informação adicional também é fornecida para explicar as mudanças no AR-PI com relação à variação observada nos grupos bacterianos investigados.
AR-PI-TREAT | |||||||
J AC j TC | DC | ||||||
j Tri | Tr2 | Tr3 j Tri | Tr2 | Tr3 | Tri | Tr2 | Tr3 | |
SHIME1 | 28.19 | 8.67 | 1.96! -4.99 | -0.68 | 11.08 | -0.46 | 0.381 -1.07 |
SHIME 2 | 1 -2.43 | -0.02 | -0.221 -27.49 | -7.35 | -6.06 | -2.12 | 0.211 -1.40 |
Uma consideração geral: dentro da fórmula, as Clostridium spp.
são consideradas como bactérias negativas. No entanto, tal como discutido acima, entre as Clostrídia há diversas bactérias envolvidas no metabolismo de SCFA. Portanto, a sugestão consiste em interpretar também o valor do AR-PI em termos de quais grupos bacterianos são intensificados e não somente se o valor é positivo ou negativo.
Diversas conclusões podem ser extraídas da informação representada na Tabela 8. Em primeiro lugar, fica evidente que a Mistura1 fermentou principalmente no cólon proximal e exerce um efeito no AR-PI no cólon ascendente. Durante a segunda e a terceira semanas, as bactérias começam a se adaptar ao produto. Além disso, no cólon transversal as bactérias são afetadas positivamente pela Mistura1, mas leva o período inteiro de tratamento para observar este efeito. A Mistura1 não induziu nenhuma mudança no cólon distai. A Mistura1* é provavelmente uma formulação mais equilibrada e menos fácil de fermentar. Por esta razão, ela exerce um efeito por todo o cólon. Os números são sempre negativos e isto é correlacionado principalmente a um aumento nas Clostrídia e uma diminuição paralela nas Bifidobacteria.
68/72
Todas estas análises foram feitas ao usar contagens de placas para os grupos específicos. Também foi analisado o teor luminal por contagens de placas como parte do experimento de aderência, e estes dados também estão disponíveis. Desse modo, um resultado secundário das análises também é a quantificação do teor luminal de Clostridia e Coliformes. Estes dados são relatados na Tabela 9.
Tabela 9: Concentrações (CFU/ml) de Clostridia e Coliformes para testes realizados ao usar a Mistura1 (SHIME 1) e a Mistura14- (SHIME 2) por cinco semanas de experimentos SHIME. Os valores são comparados àqueles da segunda semana de controle: aqueles em vermelho são mais elevados, o branco está dentro da mesma faixa, e o verde é mais baixo. SHIME1
i | CTRWl | CTRW2 | TREÂT1 | TREAT2 | TREAT3 |
..........a*»»*»! ...... :AC CoHorms | _____2.17E+07___ 1.11E+08 | 1.14E4Q7 2.42E4O8 | 8.11E+07 | 3.35E+07 7J7E+07 | 1.166*07 2.90E+07 |
Clostridia )TC CoHorms \ ~ | 5.49E+06 3.17E+O7 | 127E+07 120E+08 | 1.80E+07 230E+07 | 1,02Ε*07 5-59£*06 | |
Clostridia }_, | 1.55E4O7 | 1.60E+07 | 3.84EKJ7 | 7.42E+06 | 8.54E+06 |
..................-..........—..................t uC Cdforms | 2.07E+O7 | 4.B7E+O7 | 2.91E407 | 1.30E+Ó7 | 1.77E-O7 |
SHIME 2
CTRWl
CTRW2
TREAT1 : TREAT2
Ctostricha
Coàíõims | 9.82E+O7 | . 8.S5E+07 | |
Clostridia | .........I τζ* 1....... | 813E+0G | | 37OE+OS |
CoHorms | ; IL \ | 4.03E*O7 | ! 7.81É+07 |
Ctoslridiâ | 1.57E+07 | I 4.43E+07 | |
CoHorms | .........[DC i..... | 5.75E+O7 | ) 1.41E*08 |
6.72E+07
552E+O7 sjíie&w
E.98E+C7
4.ME+0?
1.79E+08
3.53E+07
4.0S&+Ú7
TREAT3
3.91E+Ô7 1.156*07 1. SOE *07 1.53E+O7 1.ME*07
No total, a Mistura1 induz um aumento em Clostridia e Coliformes no cólon proximal durante a primeira semana de tratamento (com exceção dos Coliformes em AC), mas no final do período de tratamento os valores são comparáveis ou mais baixos do que aqueles do período de controle. O cólon descendente não foi afetado (isto está de acordo com o fato que a Mistura1 fermentou principalmente na primeira parte do cólon). A Mistura1* induz uma diminuição geral em Clostridia e Coliformes no final do tratamento com exceção de Clostridia no cólon ascendente.
Conclusões
Ambas as misturas fermentaram bem, o que resultou em uma menor produção de amônio tóxico. A substituição parcial do FOS e da inulina
69/72 por AG (Mistura1*) muda a fermentação intestinal de uma fermentação intensificada no cólon proximal para uma fermentação gradual no cólon completo, tal como mostrado pela acidificação de todas as partes do cólon e produção mais gradual de gás. A substituição do FOS e da inulina por AG induz diferenças na produção de SCFA. O efeito butirogênico da Mistura1 foi mais elevado. A Mistura1* induziu concentrações mais elevadas de propionato. Ambas as misturas exibiram propriedades bifidogênicas. A substituição parcial do FOS e da inulina pela goma de acácia não tem nenhuma consequência negativa para a sua atividade prebiótica. Além disso, a Mistura1* induz um aumento maior em Lactobacilli no cólon ascendente em comparação à Mistura1. A AG é mais seletiva e específica na fermentação em comparação ao FOS e à inulina.
De acordo com a literatura científica, os prebióticos do tipo inulina, que incluem o FOS e a inulina, resistem à digestão enzimática no trato gastrointestinal superior com o resultado que alcançam o cólon virtualmente intacto e são submetidos à fermentação bacteriana. Estes produtos são principalmente bifidogênicos mas, de acordo com alguns relatórios, também o crescimento de Lactobacilli pode ser estimulado. Os efeitos que eles têm em outros organismos do intestino são menos consistentes. De um ponto de vista fisiológico, estas fibras dietéticas são fermentadas até uma grande extensão por uma ampla variedade de bactérias anaeróbicas (principalmente Bifidobacteria e bacteroidetes) no cólon proximal, o que resulta em um aumento na biomassa bacteriana, um aumento na massa fecal, uma mudança no pH intracolônico, e na produção de SCFAs (principalmente acetato, butirato e propionato). A AG, por outro lado, também alcança o cólon intacto e foi correlacionada principalmente com o número aumentado de Bifidobacteria e Lactobacilli e uma maior produção de propionato.
Atividade da comunidade microbial
Algumas conclusões do presente estudo a respeito da atividade da comunidade microbial são resumidas abaixo.
Ambos os produtos fermentaram bem e forneceram indicações claras da atividade prebiótica.
70/72
A administração de ambas as misturas induz a acidificação dos reatores de cólon simulados, o que é indicativo da produção aumentada de SCFA e de um ambiente intestinal mais saudável.
A substituição parcial do FOS e da inulina pela goma de acácia muda o perfil de fermentação intestinal de uma fermentação intensificada no cólon proximal para uma fermentação mais gradual no cólon completo, tal como mostrado (i) pela acidificação de todos os compartimentos do cólon no caso da administração da Mistura1*, o que também foi confirmado no experimento de batelada, (ii) uma produção menor e mais gradual de gás no caso da administração da Mistura1* (experimento de batelada), e (iii) concentrações mais elevadas de lactato no cólon ascendente com a administração da Mistura1.
A substituição parcial do FOS e da inulina pela goma de acácia induz diferenças na produção de SFCA bacteriana. O efeito butirogênico da Mistura1 foi mais elevado do que aquele da Mistura1*, embora a Mistura1* tenha exibido uma concentração maior de propionato (mesmo que nem sempre suportado pela estatística). Isto mostra que embora ambas as misturas tenham um efeito muito positivo em termos da produção de SCFA (o butirato e o propionato são considerados benéficos para a saúde), o perfil de fermentação específico dependeu da composição específica das misturas.
A boa fermentação dos dois produtos, bem como o metabolismo sacarolítico mais elevado, também são confirmados por uma produção diminuída de amônio durante o período de tratamento sem diferenças estatísticas entre os produtos.
Composição da comunidade microbial
Algumas conclusões do presente estudo a respeito da composição da comunidade microbial são resumidas abaixo. O qPCR foi usado como técnica independente de cultura para monitorar o total de bactérias, Bifidobacteria, Lactobacilli, Firmicutes e Bacteroidetes.
Ambas as misturas exibiram propriedades bifidogênicas. O aumento em Bifidobactería induzido pela Mistura1 é estatisticamente maior do que aquele da Mistura1*, contudo a substituição parcial pela goma de acácia
71/72 ainda aumentou as Bifidobacteria, confirmando que esta substituição não tem nenhuma consequência negativa para a sua atividade prebiótica. Além disso, Mistura1* induz um aumento maior em Lactobacilli no cólon ascendente em comparação à Mistura1.
Uma diminuição nas bactérias totais pôde ser observada para a Mistura1* no cólon ascendente durante a primeira semana de tratamento. Esta diminuição é correlacionada principalmente com a diminuição da família dominante de Firmicutes e Bacteroidetes no mesmo compartimento do cólon. Isto pode ser explicado pelo fato que a goma de acácia é mais seletiva e específica para a fermentação em comparação ao FOS e à inulina, e que as bactérias necessitam de um tempo mais longo para se adaptar à Mistura1*.
Além disso, um tratamento prolongado com ambas as misturas induz uma diminuição em Clostridia e Coliformes no final do tratamento (Mistura1* > Mistura1).
Comunidade microbial associada à mucosa
A Mistura1 é principalmente fermentada no cólon proximal e exerce um efeito imediato no AR-PI no cólon ascendente. Durante a segunda e a terceira semanas, as bactérias começam a se adaptar ao produto. As bactérias no cólon transversal também foram afetadas, mas leva todo o período de tratamento para observar este efeito. Nenhum efeito foi observado no cólon descendente. Portanto, a Mistura1* é provavelmente uma formulação mais equilibrada e menos mais fácil de fermentar. Por esta razão, ela exerce um efeito sobre todo o cólon.
De maneira geral, pode ser observado que ambas as misturas exibem uma atividade prebiótica. A substituição parcial do FOS e da inulina por AG não diminuiu o potencial da Mistura1*, tal como mostrado pela produção aumentada de propionato e butirato de SCFA benéficos à saúde, a acidificação intestinal e a estimulação de Lactobacilli e Bifidobacteria. Por outro lado, a Mistura1* acidificou mais gradualmente e por todo o cólon simulado completo.
Deve ser compreendido que várias mudanças e modificações nas modalidades atualmente preferidas aqui descritas serão aparentes aos
72/72 elementos versados na técnica. Tais mudanças e modificações podem ser feitas sem que se desvie do caráter e do âmbito do presente objeto e sem diminuir as suas vantagens pretendidas. Pretende-se, portanto, que tais mudanças e modificações sejam cobertas pelas reivindicações anexas.
A invenção é reivindicada tal como segue.
1/4
Claims (18)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição nutricional para administração a um indivíduo, caracterizada pelo fato de que compreende:uma fibra solúvel compreendendo um fruto-oligossacarídeo (FOS), em uma quantidade de 35 a 44% em peso;um polissacarídeo, sendo que o polissacarídeo é goma de acácia (AG) e está presente em uma quantidade de 38% a 50% em peso; e inulina, em uma quantidade de 12 a 24% em peso;sendo que o FOS e o polissacarídeo estão presentes em uma proporção em peso de 62:38 a 38:62; e o FOS e a inulina estão presentes em uma proporção em peso de 82:18 a 58:42, e que compreende ainda pelo menos uma fibra insolúvel em uma quantidade eficaz para melhorar a função digestiva no indivíduo, sendo que a pelo menos uma fibra insolúvel é uma fibra exterior da ervilha, e sendo que a fibra solúvel e a fibra insolúvel estão presentes em uma proporção entre 1,5:1 e 1:1,5.
- 2. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o FOS e o polissacarídeo estão presentes em uma proporção em peso de 55:45 a 45:55, ou que o FOS e a inulina estão presentes em uma proporção em peso de 76:24 a 64:36.
- 3. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que:o FOS está presente em uma quantidade entre 1,5-5,5 g/L, a AG está presente em uma quantidade de 2,5-5,5 g/L, e a inulina está presente em uma quantidade de 0,5-2,5 g/L.
- 4. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda até 10 g/L de goma guar parcialmente hidrolisada.
- 5. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que:FOS e AG está presente em uma quantidade total entre 2,5-3,52/4 g/L, a inulina está presente em uma quantidade entre 1,25-1,75 g/L, e a fibra exterior da ervilha está presente em uma quantidade entre 3,25-4,25 g/L.
- 6. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a fibra solúvel e a fibra insolúvel estão presentes em uma proporção de 1,25: 1 a 1:1,25, respectivamente.
- 7. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um dos seguintes: antioxidantes, óleos de peixe, DHA, EPA, vitaminas, minerais, fitonutrientes, proteínas, gorduras, probióticos, e suas combinações.
- 8. Composição nutricional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é para uso na promoção do equilíbrio de microbiotas do intestino e a saúde.
- 9. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido equilíbrio de microbiotas do intestino e a saúde melhora a tolerância do paciente a vários tratamentos médicos que levam a distúrbios do trato gastrointestinal, tais como radioterapia, quimioterapia, cirurgia gastrointestinal, anestesia, administração de antibióticos, drogas analgésicas ou tratamentos para diarréia.
- 10. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido equilíbrio de microbiotas do intestino e a saúde promove benefícios sistêmicos, como um melhor crescimento de recuperação, para crianças.
- 11. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido equilíbrio de microbiotas do intestino e a saúde promover a redução do tempo de hospitalização aos pacientes, permitindo que tais pacientes obtenham níveis nutricionais aceitáveis e metas de alimentação com maior tolerância a tais formulações, aumentando assim o cumprimento dos requisitos de alimentação, e diminuição das complicações.3/4
- 12. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que as referidas complicações diminuídas são selecionadas do grupo que consiste em diarréia, constipação, refluxo gastroesofágico, regurgitação, vômitos, e suas combinações.
- 13. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido equilíbrio de microbiotas do intestino e a saúde estimula o sistema imunitário de um indivíduo.
- 14. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido equilíbrio de microbiotas do intestino e a saúde é:(i) aumento da produção de butirato no cólon de um doente, compreendendo administrar uma quantidade eficaz da composição nutricional, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o paciente para aumentar a produção de butirato em comparação com formulações que não contêm AG para produzir proliferação celular no colon e baixar o pH do cólon para inibir o crescimento de bactérias patogênicas, ou (ii) uma troca contínua de horas extras em balanço de microbiota favorecendo bactérias benéficas, como bifidobactérias, lactobacilos ou bifidobactérias e lactobacilos, ou (iii) fermentação sustentada, produção de ácido graxo em pequena cadeia, mudança na fermentação sacarolítica do cólon ascendente para o cólon descendente, levando à fermentação sustentada do carbohidarato no cólon descendente e à redução da fermentação protéica ou suas combinações ao longo do cólon,
- 15. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a referida produção de butirato leva a pelo menos um dos seguintes: benefícios anti-inflamatórios que ajudam a proteger a barreira intestinal do paciente; melhor absorção de minerais, normalização do tempo de trânsito gastrointestinal, diminuição da diarréia.
- 16. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que uma mudança sustentada ao longo do tempo no equilíbrio de microbiota reduz patógenos, em particular Clostridía.4/4
- 17. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a clostridia é reduzida no cólon distai.
- 18. Composição nutricional, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que por fermentação sustentada, produção pe5 quena de cadeia de ácido graxo, uma mudança na fermentação sacarolítica do cólon ascendente para o cólon descendente:(i) há melhor reabsorção de nutrientes, reabsorção de água ou reabsorção de eletrólitos, ou suas combinações, ou (ii) há uma regularidade intestinal melhorada, constipação me10 Ihorada, diarréia melhorada, síndrome do intestino irritável melhorada, doença de Crohn melhorada, colite ulcerativa melhorada, ou combinações destes, ou (iii) há um pH reduzido, um substrato preferido para colonócitos, melhor apresentação de nutrientes para os colonócitos, em todo o compri15 mento do cólon.1/28Probabilidade de atingir DEIDias
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