BR112012006103B1 - dispositivo de implante e kit - Google Patents
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Abstract
DISPOSITIVOS DE IMPLANTE QUE DIFEREM PELO PERFIL DE LIBERAÇÃO E MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E UTILIZAÇÃO DOS MESMOS. A invenção se refere a dispositivos de implante, aos kits que compreendam os dispositivos de implante, e a métodos de fabricação e utilização dos dispositivos e kits. Em um aspecto, uma pluralidade de dispositivos de implante compreende, pelo menos, dois implantes que apresentam um perfil de liberação diferente de um agente bioativo. Em outro aspecto, o dispositivo de implante compreende um ou mais corpos de polímero unidos em que, pelo menos, dois dos corpos do polímero apresentam um perfil de liberação diferente de um agente bioativo. Em outro aspecto, o kit compreende um ou mais dispositivos de implante apresentados. Em outro aspecto, os métodos de administração de um agente bioativo em um paciente compreendem a administração no paciente de um ou mais dispositivos de implante apresentados.
Description
[001] Este pedido baseia-se e reivindica o beneficio de prioridade do Pedido Provisório de Patente anterior dos EUA, sob o Número 61/243.303, depositado em 17 de setembro de 2009, cujo conteúdo integral é incorporado a ele como referência.
[002] As formulações de implante podem ser projetadas para liberar agentes bioativos no fluido ou tecido de um paciente. As formulações úteis são aquelas que compreendem um polímero que libera o agente bioativo enquanto o polímero se biodegrada. Uma finalidade do polímero consiste em restringir o influxo de água, o que, por sua vez, controla a dissolução do agente bioativo seguida da liberação do agente bioativo do implante. Embora o polímero apresente uma série de vantagens, tais como restringir o influxo de água, pode ser difícil fornecer uma formulação de polímero apropriada que seja eficaz para atingir um perfil de liberação pretendido ou efetivo. Faz-se necessária uma variedade de diferentes perfis de liberação nas invenções farmacêuticas que dependem, geralmente, das variáveis do paciente a ser tratado e das características particulares da doença. Infelizmente, a estratégia comum da administração de medicamentos baseada em uma única composição de implante falha com frequência ao ir ao encontro das necessidades dos perfis de liberação variados.
[003] Desta forma, é necessário existir estratégias na administração de fármacos que ofereçam de forma efetiva um perfil de liberação pretendido sem limitações indevidas na fabricação. Estas necessidades, além de outras, são preenchidas pela presente invenção.
[004] São apresentados neste relatório dispositivos de implante, kits que compreendem os dispositivos de implante e os métodos de fabricação e utilização dos dispositivos e kits. Em um aspecto, uma pluralidade dos dispositivos de implante compreende, pelo menos, dois implantes que apresentam um perfil de liberação diferente de um agente bioativo. Em outro aspecto, o dispositivo de implante compreende um ou mais corpos de polímero unidos em que, pelo menos, dois dos corpos do polímero apresentam um perfil de liberação diferente de um agente bioativo. Em outro aspecto, o kit compreende um ou mais dispositivos de implante apresentados. Em outro aspecto, os métodos de administração de um agente bioativo em um paciente compreendem a administração no paciente de um ou mais dispositivos de implante apresentados.
[005] As vantagens da invenção são descritas parcialmente na descrição a seguir, sendo, em parte, óbvias pela descrição, ou podendo ser assimiladas pela prática dos aspectos descritos a seguir. As vantagens descritas a seguir são compreendidas e obtidas por meio dos elementos e das combinações particularmente ressaltados nas concretizações em anexo. Deve ser compreendido que a descrição geral anterior e a descrição detalhada a seguir são para fins de exemplo e explicação, não sendo restritivas.
[006] As Figuras 1A-C são desenhos de dispositivos de implante como exemplo.
[007] As Figuras 2A-D são desenhos de dispositivos de implante como exemplo que compreendem corpos de polímero unidos.
[008] A FIG. 3 é uma representação que mostra goserelina cumulativa e liberada de formulações com carga de medicamentos similares, porém com polímeros diferentes.
[009] A FIG. 4 é uma representação que mostra goserelina cumulativa e liberada de formulações elaboradas com o mesmo polímero, porém com carga de medicamentos diferentes.
[0010] A FIG. 5 é uma representação que mostra goserelina cumulativa e liberada de formulações elaboradas com carga de medicamentos variados e polímeros.
[0011] A FIG. 6 é uma representação que mostra goserelina cumulativa e liberada de formulações com carga de medicamentos variados e polímeros.
[0012] Antes que sejam apresentados e descritos compostos, composições, compósitos, artigos, dispositivos e/ou métodos, deve ser compreendido que os aspectos descritos a seguir não se limitam a compostos, composições, compósitos, artigos, dispositivos, métodos ou utilizações específicos, podendo, naturalmente, variar. Também deve ser compreendido que a terminologia aqui utilizada tem a finalidade de descrever aspectos particulares somente, não pretendendo ser limitada.
[0013] Neste relatório e nas concretizações anexas, é feita referência a uma série de termos a serem definidos e que apresentam os significados abaixo:
[0014] Ao longo deste relatório, salvo indicação em contrário no contexto, o termo "compreende", ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo", é interpretado como implicando a inclusão de um íntegro indicado ou etapa ou grupo de íntegros ou etapas, porém sem a exclusão de qualquer outro íntegro ou etapa ou grupo de íntegros ou etapas.
[0015] Deve ser observado que, como utilizadas no relatório e nas concretizações em anexo, as formas singulares "um", "uma" e "o(a)" incluem referências no plural, salvo clara indicação em contrário no contexto. Assim, por exemplo, a referência a "um agente bioativo" inclui as misturas de dois ou mais destes agentes e outros similares.
[0016] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o acontecimento ou a circunstância subsequentemente descrita pode ou não pode ocorrer, e que a descrição inclui momentos em que o acontecimento ou a circunstância ocorre e momentos em que ambos não ocorrem.
[0017] As variações podem ser aqui expressas desde "em torno de" um valor particular e/ou até "em torno de" outro valor particular. Quando a variação é expressa, outro aspecto inclui desde um valor particular e/ou até outro valor particular. Semelhantemente, quando os valores são expressos como aproximações, com o uso do antecedente "em torno de", deve ser compreendido que o valor particular forma outro aspecto. Deve ser compreendido também que os parâmetros de cada uma das variações são significativos em relação ao outro parâmetro e independentemente do outro parâmetro.
[0018] A porcentagem de peso de um componente, salvo especificado em contrário, baseia-se no peso total da formulação ou composição em que o componente está incluído.
[0019] O "dispositivo de implante", como aqui utilizado, refere-se a um dispositivo substancialmente sólido composto por um polímero que apresenta um agente bioativo em e/ou sobre a superfície do polímero. Os dispositivos de implante podem ser de qualquer tamanho. Em alguns exemplos, os dispositivos de implante podem ser dimensionados para caber dentro de um dispositivo de injeção, como um bisturi. Os dispositivos de implante também podem compreender outros aditivos, tratamentos de superfície, camadas e similares. Os dispositivos de implante podem ser administrados em um paciente por qualquer meio apropriado, incluindo injeção, administração oral e similares.
[0020] O termo "biocompatíver se refere a uma substância que é substancialmente não tóxica ao paciente.
[0021] "Biodegradável" é aqui referido, geralmente, como um material que corrói espécies solúveis ou que se degrada em condições fisiológicas em unidades ou espécies químicas menores que são propriamente não tóxicas (biocompatíveis) ao paciente e capazes de ser metabolizadas, eliminadas ou excretadas pelo paciente.
[0022] O "agente bioativo" se refere a um agente que apresenta atividade biológica. O agente biológico pode ser utilizado para tratar, diagnosticar, curar, mitigar, prevenir (isto é, profilaticamente), melhorar, modular ou apresentar qualquer outro efeito favorável em relação a uma doença, disfunção, infecção e similar. O "agente bioativo liberável" é aquele que pode ser liberado de um polímero apresentado. Os agentes bioativos também incluem aquelas substâncias que afetam a estrutura ou função de um paciente, ou um profármaco, que se tornam bioativas ou mais bioativas após terem sido colocadas em um ambiente psicológico predeterminado.
[0023] O "perfil de liberação", como aqui utilizado, refere-se à quantidade de agente bioativo que é liberada do dispositivo de implante ao longo do tempo. Assim, dois ou mais dispositivos de implante ou corpos de polímero que diferem pelo perfil de liberação liberam uma quantidade diferente do mesmo agente bioativo ao longo do tempo. Os perfis de liberação podem ser determinados pela medição da quantidade de agente bioativo liberada ao longo do tempo, utilizando os métodos conhecidos no estado da técnica. Ao comparar o perfil de liberação de dois dispositivos de implante diferentes ou corpos de polímero, pode ser útil representar a quantidade de agente bioativo liberada de cada dispositivo ou corpo e comparar cada representação, para determinar quando os dois dispositivos de implante diferentes ou corpos de polímero apresentam os mesmos ou diferentes perfis de liberação. Dois ou mais dispositivos ou corpos que apresentam diferentes perfis de liberação exibem diferentes perfis de liberação de forma mensurável. Por exemplo, diferentes perfis de liberação podem ser caracterizados por uma quantidade diferente de agente bioativo liberado (ou restante) em qualquer ponto durante a liberação. Ao comparar dois ou mais dispositivos de implante ou polímeros, a quantidade de agente bioativo liberada em qualquer ponto ao longo do tempo, durante a liberação, pode diferir em, pelo menos, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ou mais, incluindo diferenças de 100% ou mais.
[0024] A "porção" de um dispositivo de implante, como aqui utilizada, refere-se a uma parte do dispositivo de implante. Quando um dispositivo de implante apresenta "porções", pelo menos duas das porções diferem pelo perfil de liberação. Em alguns exemplos, a "porção" se refere à transversal do dispositivo de implante, ao segmento do dispositivo de implante ou à combinação destes. Em um exemplo específico, a "porção" se refere à transversal de um dispositivo de implante que compreende, pelo menos, outra porção de seção transversal (isto é, duas ou quatro porções de seção transversal). Em outro exemplo específico, a "porção" se refere ao segmento de um dispositivo de implante que é definido por uma ou mais extremidades em que, pelo menos, uma das extremidades é unida, isto é, é fisicamente conectada à extremidade de outra porção. Cada segmento em si pode compreender uma ou mais porções, como transversais.
[0025] O "kit", como aqui utilizado, refere-se à embalagem que contém um ou mais dispositivos de implante apresentados. Os dispositivos de implante do kit podem, opcionalmente, estar presentes em um veículo farmacêutico adequado. A embalagem do kit pode ser qualquer material de embalagem adequado, tais como embalagem estéril, seringa, ou bisturi, entre outros.
[0026] São apresentados compostos, composições e componentes que podem ser utilizados para, em conjunto e na preparação de produtos ou produtos que são dos métodos e composições apresentados. Estes e outros materiais são aqui apresentados, e é compreendido que, quando as combinações, subconjuntos, interações, grupos, etc. destes materiais são apresentados, mesmo que a referência específica de cada uma das várias combinações e trocas individuais e coletivas destes compostos não seja apresentada de forma específica, cada uma é especificamente contemplada e descrita neste relatório. Por exemplo, quando uma série de polímeros e agentes diferentes é apresentada e discutida, cada uma das combinações e permutações do polímero e do agente é especificamente contemplada, salvo especificação em contrário. Assim, quando uma classe de moléculas A, B e C são apresentadas, bem como uma classe de moléculas D, E e F em um exemplo de combinação molecular, A-D é apresentada, ainda que cada classe não seja individualmente citada, cada uma é individual e coletivamente contemplada. Desta forma, neste exemplo, cada uma das combinações A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E e C-F é contemplada especificamente e deve ser considerada apresentada a partir da apresentação A, B e C; D, E e F; e da combinação do exemplo AD. Semelhantemente, qualquer subconjunto ou combinação destas é também especificamente contemplada e apresentada. Assim, por exemplo, o subconjunto de A-E, B-F e C-E é especificamente contemplado e deve ser considerado apresentado a partir da apresentação de A, B e C; D, E e F; e da combinação do exemplo A- D. Este conceito se aplica a todos os aspectos desta apresentação, incluindo, mas não limitado, as etapas dos métodos de fabricação e utilização das composições apresentadas. Desta forma, quando existe uma variedade de etapas adicionais que pode ser realizada, é compreendido que cada uma destas etapas adicionais pode ser realizada com qualquer modalidade ou combinação específica das modalidades dos métodos apresentados, e que cada combinação é especificamente contemplada e deve ser considerada apresentada.
[0027] A presente invenção se refere a dispositivos de implante para obter um perfil de liberação pretendido de um agente bioativo. Em um aspecto, uma pluralidade dos dispositivos de implante pode ser administrada em um paciente em que, pelo menos, dois dos dispositivos de implante apresentam um perfil de liberação diferente para um determinado agente bioativo. Ao utilizar, pelo menos, dois dispositivos de implante que apresentam um perfil de liberação diferente do ou- tro(s), o perfil de liberação da pluralidade dos dispositivos de implante é diferente em relação à pluralidade dos dispositivos de implante em que todos apresentam individualmente o mesmo perfil de liberação, ou em relação ao dispositivo de implante individual capaz de apresentar somente um único perfil de liberação. Quando uma pluralidade dos dispositivos de implante é utilizada combinadamente ou está em conjunto em um kit, os dispositivos de implante podem apresentar o mesmo tamanho e/ou forma, ou ter um tamanho e/ou forma diferente.
[0028] Em outro aspecto, uma pluralidade de porções de polímero modulares pode ser unida em um único dispositivo de implante em que, pelo menos, duas das porções do polímero apresentam um perfil de liberação diferente. De acordo com este aspecto, as porções de polímero formadas podem ser interconectadas, apresentando uma única unidade. Em um aspecto semelhante, o dispositivo de implante pode ser preparado com a cofabricação de dois ou mais polímeros juntos em uma única unidade em que, pelo menos, dois dos polímeros apresentam um perfil de liberação diferente. Estes dispositivos de implante em uma única unidade modulares ou cofabricados podem, por sua vez, ser utilizados individual ou combinadamente com outros dispositivos de implante, dependendo do perfil de liberação pretendido.
[0029] A ser observado, um grande número de perfis de liberação pode ser obtido através da presente invenção. Geralmente, os dispositivos de implante aqui descritos proporcionam uma variedade de perfis de liberação controlada, liberação prolongada, liberação modificada, liberação contínua, liberação pulsátil, liberação retardada ou liberação programada que podem ser apresentados pelo uso dos dispositivos de implante múltiplos, corpos de polímero múltiplos que podem ser unidos ou sua combinação.
[0030] O dispositivo de implante compreende, geralmente, um ou mais corpos de polímero biodegradáveis que apresentam um agente bioativo liberável em ou sobre a superfície do corpo do polímero. Ao implantar o dispositivo de implante em um paciente, o agente bioativo é liberado do corpo do polímero, o que proporciona um resultado terapêutico pretendido.
[0031] O corpo do polímero do dispositivo de implante pode compreender qualquer polímero biocompatível adequado e biodegradável ou não biodegradável. Os polímeros podem ser homopolímeros ou copolímeros, incluindo polímeros em bloco ou co- ou terpolímeros em bloco, co- ou terpolímeros aleatórios, polímero-estrela ou dendríme- ros. Qualquer polímero com peso molecular pretendido pode ser utilizado, dependendo das propriedades pretendidas do corpo do polímero. Em alguns aspectos, quando é pretendido um corpo de polímero de resistência elevada, podem ser utilizados polímeros com peso molecular elevado, por exemplo, para satisfazerem condições de resistência. Em outros aspectos, os polímeros com peso molecular baixo ou médio podem ser utilizados quando, por exemplo, é pretendido o tempo de reabsorção do polímero, bem mais do que a resistência do material.
[0032] O peso molecular de um polímero pode ser importante pelo fato de que o peso molecular influencia na taxa de biodegradação do polímero biodegradável. Para o mecanismo de difusão da liberação do agente bioativo, o polímero deve permanecer intacto até que todo medicamento seja liberado do polímero e se degrade. O medicamento também pode ser liberado do polímero enquanto ele entra em biocorrosão. A partir de uma seleção apropriada de materiais poliméricos, a formulação do polímero pode ser elaborada de forma que o polímero resultante apresente propriedades de liberação difiisíveis e de liberação da biodegradação. Os pesos moleculares podem ser medidos pelos métodos conhecidos no estado da técnica, incluindo cromatografia de permeação em gel, viscosidade, dispersão de luz, entre outros métodos.
[0033] O polímero do corpo do polímero pode ser formulado para ser degradado dentro de um intervalo de tempo desejado, uma vez presente em um paciente ou meio biológico. Em alguns aspectos, o intervalo de tempo pode ser em torno de menos de um dia a em torno de 1 mês. Os intervalos de tempo maiores podem se estender até 6 meses, incluindo, por exemplo, polímeros que se degradam desde em torno de >0 até em torno de 6 meses ou entre em torno de 1 a em torno de 6 meses. Em outros aspectos, o polímero pode se degradar em intervalos de tempo maiores, em até 2 anos ou mais, incluindo, por exemplo, desde em torno de >0 até em torno de 2 anos ou entre em torno de 1 mês a em torno de 2 anos.
[0034] O mecanismo pretendido de liberação do agente bioativo pode influenciar na seleção do polímero e/ou na seleção de cada dispositivo de implante ou sua porção, conforme discutido acima. O polímero biocompatível, por exemplo, pode ser selecionado para liberar ou permitir a liberação do seu agente bioativo em um período decorrido e pretendido após o dispositivo de implante ter sido implantado em um paciente. Por exemplo, o polímero pode ser selecionado para liberar ou permitir a liberação do agente bioativo antes que o agente bioativo comece a diminuir sua atividade, enquanto o agente bioativo começa a diminuir sua atividade, quando o agente bioativo é parcialmente diminuído em sua atividade, por exemplo, pelo menos diminuída em 25%, pelo menos em 50% ou pelo menos em 75%, quando o agente bioativo é substancialmente diminuído em sua atividade, ou quando o agente bioativo é completamente inexistente ou não mais apresenta atividade.
[0035] Exemplos de polímeros adequados incluem, sem limitação, poliésteres, poli-hidroxialcanoatos, poli-hidroxibutiratos, polidioxanonas, poli-hidroxivaleratos, polianidridos, poliortoésteres, po- lifosfazonas, polifosfatos, polifosfoésteres, polidioxanonas, polifosfoésteres, polifosfatos, polifosfonatos, polifosfatos, poli- hidroxialcanoatos, policarbonatos, polialquilcarbonatos, poliortocarbo- natos, poliesteramidas, poliamidas, poliaminas, polipeptídeos, poliuretanos, alquilatos de polialquileno, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, ácidos graxos poli-hidróxi, poliacetais, policianoacrilatos, poliecetais, polieterésteres, poliéteres, polialquile- noglicóis, óxidos de polietileno, polipetídeos, polissacarídeos ou polivinilpirrolidona. Outros polímeros não biodegradáveis, porém duráveis, incluem, sem limitação, copolímero de etileno-vinil acetato, poli- tetrafluoretileno, polipropileno, polietileno e similares. Semelhantemente, outros polímeros não biodegradáveis adequados incluem, sem limitação, silicones e poliuretanos.
[0036] O dispositivo de implante pode compreender uma variedade de polissacarídeos, tais como celulose, celulose modificada incluindo etil celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose. O dispositivo de implante pode também compreender amilase, amido, maltodextrina, glicogênio, quitina ou polissacarídeos modificados, tais como polissacarídeos modificados hidrofobicamente. Exemplos de polissacarídeos modificados hidrofobicamente incluem maltodextrinas que são modificadas hidrofobicamente com cadeias laterais de alquila CI-CIO, cadeias laterais saturadas, cadeias laterais não saturadas, cadeias laterais de ácido graxo ou similares.
[0037] Outros exemplos específicos de polímeros adequados incluem polímeros CAMEO (polímeros de esteramida), polímeros POLIATIVOS e polímeros SIMBIÓTICOS (polímeros estér-uretanos). Outros exemplos incluem poliésteres com ou sem cadeias laterais, incluindo poli(glicolida), poli(lactídeo), que apresenta um grupo de metila pendente, e glicolidas que apresentam cadeias laterais de C2- C12, tais como glicolida de hexila modificada.
[0038] Outros exemplos específicos de polímeros adequados incluem um ou mais poli(lactídeo), poli(glicolida), poli(lctídeo-co- glicolida), poli(caprolactona), poli(ortoéster), poli(fosfazano), poli(hidroxibutirato) ou copolímero que contêm poli(hidroxibutirato), poli(lactídeo-co-caprolactona), policarbonato, poliesteramida, polianidro, poli(dioxanona), poli(alquileno alquilato), copolímero de polietilenoglicol e poliortoéster, poliuretano biodegradável, poli(aminoácido), poliamida, poliesteramida, polieteréster, poliacetal, policianocrilato, copolímero de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno), poliacetais, policetais, polifosfoésteres, poli-hidroxivaleratos ou copolímero que contêm poli-hidroxivalerato, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, poli(ácido maleico) e copolímeros, terpolímeros, combinações ou misturas destes.
[0039] Quando é pretendido um copolímero em bloco, exemplos de polímeros biodegradáveis úteis são aqueles que compreendem um ou mais blocos de polímeros hidrofílicos ou solúveis em água, incluindo, porém não limitados, polietilenoglicol, (PEG), ou polivinilpirrolidona (PVP) combinados com um ou mais blocos e outro polímero biocompatível ou biodegradável que compreendem lactídeo, glicolida, caprolactona ou uma combinação destes.
[0040] Em um aspecto preferido, polímeros biocompatíveis úteis são aqueles que compreendem um ou mais resíduos de ácido láctico, ácido glicólico, lactídeo, glicolida, caprolactona, hidroxibutirato, hidroxivaleratos, dioxanonas, polietilenoglicol (PEG), óxido de polietileno, ou uma combinação destes. Em mais um aspecto, polímeros biocompatíveis úteis são aqueles que compreendem um ou mais resíduos de lactídeo, glicolida, caprolactona ou uma combinação destes.
[0041] Os polímeros baseados em lactídeo podem compreender qualquer resíduo de lactídeo, incluindo todas as formas de lactídeo racêmicas e estereoespecíficas, incluindo, porém não limitadas, L- lactídeo, D-lactídeo e D,L-lactídeo ou uma mistura destes. Os polímeros úteis que compreendem lactídeo incluem, porém não são limitados, poli(L-lactídeo), poli(D-lactídeo) e poli(DL-lactídeo); e poli(lactídeo-co-glicolida), incluindo poli(L-lactídeo-co-glicolida),poli(D- lactídeo-co-glicolída) e poli(DL-lactídeo-co-glicolida); ou copolímeros, termopolímeros, combinações ou misturas destes. Os polímeros de lactídeo/glicolida podem ser elaborados convenientemente com polimerização por fusão pela abertura do anel dos monômeros de lactídeo e glicolida. Adicionalmente, os polímeros DL-lactídeo, L- lactídeo e D-lactídeo racêmicos se encontram disponíveis comercialmente. Os polímeros L são mais cristalinos e apresentam reabsorção mais lenta do que os polímeros-DL. Além dos copolímeros que compreendem glicolida e DL-lactídeo ou L-lactídeo, os copolímeros de L-lactídeo e DL-lactídeo se encontram disponíveis comercialmente. Os homopolímeros de lactídeo ou glicolida também se encontram disponíveis comercialmente.
[0042] Em um aspecto particular, quando o polímero biodegradável é poli(lactídeo-co-glicolida) ou uma mistura de poli(lactídeo) e po- li(glicolida), a quantidade de lactídeo e glicolida no polímero pode variar. Em outro aspecto, o polímero biodegradável contém entre 0 e 100 % em de mol, entre 40 e 100 % em mol, entre 50 e 100 % em mol, entre 60 e 100 % em mol, entre 70 e 100 % em mol ou entre 80 e 100 % em mol no lactídeo e entre 0 e 100 % em mol, 0 a 60 % em mol, 10 a 40 % em mol, 20 a 40 % em mol, ou 30 a 40 % de em mol na glicolida, em que a quantidade de lactídeo e glicolida é 100% em mol. Em outro aspecto, o polímero biodegradável pode ser poli(lactídeo), po- li(lactídeo-co-glicolida) a 95:5, poli(lactídeo-co-glicolida) a 85:15, po- li(lactídeo-co-glicolida) a 75:25, poli(lactídeo-co-glicolida) a 65:35 ou poli(lactídeo-co-glicolida) a 50:50 em que as proporções são proporções em mols.
[0043] Em outro aspecto, o polímero pode ser poli(caprolactona) ou poli(lactídeo-co-prolactona). Em um aspecto, o polímero pode ser um poli(lactídeo-caprolactona) que, em vários aspectos, pode ser pode ser poli (lactídeo-co-caprolactona) a 95:5, poli(lactídeo-co- caprolactona) a 85:15, poli (lactídeo-co-caprolactona) a 75:25, po- li(lactídeo-co-caprolactona) a 65:35 ou poli(lactídeo-co-caprolactona) a 50:50 em que as proporções são proporções em mol.
[0044] O agente bioativo utilizado com o dispositivo de implante não é crítico, podendo ser utilizada uma grande variedade de agentes bioativos. Geralmente, o agente bioativo é aquele que pode ser liberado do dispositivo de implante ou de sua porção, geralmente enquanto o dispositivo se degrada ou entra em biocorrosão, porém podendo também ser liberado pelo mecanismo de difusão simples ou outro mecanismo. Em um aspecto, o processamento do polímero e do agente bioativo pode ser realizado em condições tais que o agente seja intimamente misturado ou disperso pelo polímero, isto é, de forma homogênea ou substancialmente homogênea. Alternativamente, o processamento do polímero e do agente bioativo pode ser realizado em condições tais que o agente esteja localizado sobre ou em somente uma porção ou porções do corpo do polímero ou dispositivo de implante. Assim, o polímero pode incluir áreas que são ricas em agente bioativo e áreas que não são tão ricas. O dispositivo de implante pode compreender um grande número de agentes bioativos de forma isolada ou combinada.
[0045] Podem ser utilizadas várias formas do agente bioativo que são capazes de ser liberadas do polímero em tecidos ou fluidos adjacentes. Para este fim, um agente líquido ou bioativo sólido pode ser incorporado nos implantes aqui descritos. Os agentes bioativos são, pelo menos, muito superficialmente solúveis em água e, preferivelmente, solúveis em água moderadamente. Os agentes bioativos podem incluir sais do ingrediente ativo. Assim, os agentes bioativos podem ser acídicos, básicos ou sais anfotéricos. Eles podem ser moléculas não iônicas, moléculas polares ou complexos moleculares capazes de efetuar ligação de hidrogênio. O agente bioativo pode ser incluído nas composições na forma, por exemplo, de molécula não carregada, complexo molecular, sal, éter, éster, amido, polímero conjugado de medicamento ou outra forma que garante a ati-vidade biológica ou fisiológica efetiva.
[0046] Exemplos de agentes bioativos que são incorporados nos sistemas aqui descritos incluem, porém não são limitados, peptídeos, proteínas, tais como hormônios, enzimas, anticorpos, fragmentos de anticorpos, conjugados de anticorpos, ácidos nucleicos, tais como aptâmeros, iRNA, siRNA, DNA, RNA, ácido nucléico antissenso ou similares, análogos de ácido nucléico antissenso ou similares, inibidores de VEGF, lactonas macrocíclicas, antagonistas de dopamina, compostos de baixo peso molecular ou compostos de alto peso molecular. Os agentes bioativos contemplados para uso nos implantes apresentados incluem agentes anabólicos, antácidos, agentes antiasmáticos, agentes anticolesterolêmicos e antilipídicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidiarreicos, antieméticos, agentes anti-infecciosos, incluindo agentes antibacterianos e antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, agentes antimaníacos, agentes antimetabólitos, agentes antinauseantes, agentes antineoplásticos, agentes antiobesidade, agentes antipiréticos e analgésicos, agentes antiespasmódicos, agentes antitrombóticos, agentes antitussivos, agentes antiuricêmicos, agentes antianginosos, anti-histaminas, inibidores de apetite, dilatadores biológicos, cerebrais, dilatadores coronários, broncodilatadores, agentes citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, agentes diagnósticos, agentes eritropoiéticos, expectorantes, sedativos gastrointestinais, agentes hiperglicêmicos, agentes hipnóticos, agentes hipoglicêmicos, agentes imunomoduladores, resinas de troca iônica, laxativos, suplementos minerais, agentes mucolíticos, medicamentos neuromusculares, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, sedativos, estimulantes, agentes da tireóide e antitireóide, agentes de crescimento dos tecidos, relaxantes uterinos, vitaminas ou materiais antigênicos.
[0047] Outros agentes bioativos incluem inibidores andrógenos, polissacarídeos, fatores de crescimento, hormônios, fatores anti an- giogênicos, dextrometorfano, Bromidrato de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano, cloridrato de clofedianol, maleato de clorfeniramina, tartarato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, cloridrato de fenilefrina, cloridrato de fenilpropanolamina, cloridrato de pseudoefedrina, efedrina, fosfato de codeína, sulfato de morfina e codeína, suplementos minerais, colestiramina, N-acetilprocainamida, acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, hidrocloridrato de fenilpropanolamina, cafeína, guaifenesina, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, peptídeos, polipeptídeos, proteínas, aminoácidos, hormônios, interferonas, citocinas, e vacinas.
[0048] Os medicamentos representativos que podem ser utilizados como agentes bioativos nos implantes incluem, porém não são limitados, medicamentos peptídicos, medicamentos de proteína, materiais dessensibilizantes, antígenos, agentes anti-infecciosos, tais como an-tibióticos, agentes antimicrobianos, antivirais, antibacterianos, antipa- rasitários, substâncias antifúngicas e suas combinações, antialergêni- cos, esteroides androgênicos, descongestionantes, hipnóticos, agentes anti-inflamatórios esteroidais, anticolinérgicos, simpatomiméticos, sedativos, mióticos, psicoenergéticos, tranquilizantes, vacinas, estro- gênios, agentes progestacionais, agentes humorais, prostaglandinas, analgésicos, antiespasmódicos, antimaláricos, antiestaminas, agentes cardioativos, agentes anti-inflamatórios não esteroidais, agentes anti- parkinsonianos, agentes anti-hipertensivos, agentes bloqueadores β- adrenérgicos, agentes nutricionais e os alcalóides de benzofenantridi- na. O agente pode também ser uma substância capaz de atuar como estimulante, sedativo, hipnótico, analgésico, anticonvulsivo e outras similares.
[0049] Outros agentes bioativos incluem, porém não são limitados, analgésico, tais como acetaminofeno, ácido acetilsalicílico e similares; anestésicos, tais como lidocaína, xilocaína e similares; anoréxicos, tais como dexedrina, tartarato de fendimetrazina e similares; antiarrítmicos, tais como metilprednisolona, ibuprofeno e similares; antiasmáticos, tais como sulfato de terbutalina, teofilina, efedrina e similares; antibióticos, tais como sulfisoxasol, penicilina G, anficilina, cefalosporinas, amicaci- na, gentamicina, tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, clindamicina, isoniazida, rifampicina e similares; antifungicos, tais como anfotericina B, nistatina, cetoconazol e similares; antivirais, tais como aciclovir, amantadina e similares; agentes anticancerígenos, tais como ciclofosfamida, metotrexato, etretinato e similares; anticoagulantes, tais como heparina, varfarina e similares; anticonvulsivos, tais como fenitoína de sódio, diazepam e similares; antidepressivos, tais como isocarboxazida, amoxapina e similares; antiestaminas, tais como dife- nidramina HC1, maleato de clorfeniramina e similares; hormônios, tais como insulina, progestinas, estrogênios, corticoides, glicocorticoides, androgênios e similares; tranquilizantes, tais como torazina, diazepam, clorpromazina HC1, reserpina, clordiazepóxido HC1 e similares; antiespasmódicos, tais como alcaloides de beladona, cloridrato de di- ciclomina e similares; vitaminas e minerais, tais como aminoácidos, cálcio, ferro, potássio, zinco, vitamina B12 essenciais e similares; agentes cardiovasculares, tais como prazosina HC1, nitroglicerina, propranolol HC1, hidralazina HC1, pancrelipase, desidrogenase de ácido succínico e similares; peptídeos e proteínas, tais como LHRH, somatostatina, calcitonina, hormônio de crescimento, peptídeos do tipo glucagon, fator deliberação de crescimento, angiotensina, FSH, EGF, proteína morfogênica do osso (BMP), eritropoietina (EPO), interferon, interleucina, colágeno, fabrinogênio, insulina, Fator VIII, Fator IX, En- brel®, Rituxan®, Herceptin®, alfa-glucosidade, Cerezyme/Ceratose®, vasopressina, ACTH, albumina de soro humano, gama globulina, proteínas estruturais, proteínas produtoras do sangue, proteínas complexas, enzimas, anticorpos, anticorpos monoclonais e similares; prosta- glandinas; ácidos nucleicos; carboidratos; gorduras; narcóticos, tais como morfina, codeína e similares, psicoterapêuticos; antimalariais, L- dopa, diurético, tais como furosemida, espironolactona e similares; medicamentos antiulcerígenos, tais como ranitidina HC1, cimetidi- naHCI e similares.
[0050] O agente bioativo também pode ser um imunomodulador, incluindo, por exemplo, citocina, interleucinas, interferon, fator de estimulação de colônias, fator de necrose tumoral e similares; alergê- nicos, tais como pelo de gato, pólen de bétula, ácaros de poeira doméstica, pólen de árvores ou arbustos e similares; antígenos de organismos bacterianos, tais como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthra- cis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens. Neisseria meningmdes, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus mutans. Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainflu- enzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptspirosis interrogans, Borrelia burgddorferi, Campylobacter jejuni e similares; antígenos destes vírus, tais como varíola, influenza A e B, respiratório sincicial, parainfluenza, sarampo, HIV, SARS, varicela-zóster, herpes simples 1 e 2, citomegalovirus, Epstein-Barr, rotavirus, rinovírus, adenovirus, papilo- mavírus, poliovirus, caxumba, raiva, rubéola, coxsackievirus, encefalite equina, encefalite japonesa, febra amarela, febre de Rift Valley, corio- meningite linfocítica, hepatite B e similares; antígenos de organismos fúngicos, protozoários e parasitários, tais como Cryptococcus neofor- mans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteróides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamyda psittaci, Chlamydia trachomatis, Plasmodium falciparum, Trypanasoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni e similares. Estes antígenos podem ser na forma de conjuntos de organismos mortos, peptídeos, proteínas, glicoproteínas, carboidratos ou suas combinações.
[0051] Em outro aspecto específico, o agente bioativo compreende um antibiótico. O antibiótico pode ser, por exemplo, uma ou mais Ami- cacina, Gentamicina, Canamicina, Neomicina, Netilmicina, Estreptomicina, Tobramicina, Paromomicina, Ansamicinas, Geldana- micina, Herbimicina, Carbacefen, Loracarbef, Carbapenems, Ertape- nem, Doripenem, Imipenem/Cilastatina, Meroprenem, Cefalosporinas (Primeira geração), Cefadroxila, Cefazolina, Cefalotina ou Cefalotina, Cefalexina, Cefalosporinas (Segunda geração), Cefaclor, Cefamandol, Cefoxitina, Cefprozil, Cefuroxima, Cefalosporinas (Terceira geração), Cefixima, Cefdinir, Cefditoreno, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpodoxima, Ceftazidima, Ceftibuteno, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Cefalosporinas (Quarta geração), Cefepima, Cefalosporinas (Quinta geração), Ceftobiprole, Glicopeptideos, Teicoplanina, Vancomicina, Macrolideos, Azitromicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Roxitromicina, Troleandomicina, Telitromicina, Espectinomicina, Monobactans, Aztreonam, Penicilinas, Amoxilina, Ampicilina, Azlocilina, Carbenicilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Mezlocilina, Meticilina, Nafcilina, Oxacilina, Penicilina, Piperacilina, Ticarcilina, Polipeptideos, Bacitracina, Colistina, Polimixina B, Quinolonas, Ciprofloxacina, Enoxacina, Gatifloxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Moxifloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina, Trovafloxacina, Sulfonamidas, Mafenide, Prontosil (arcaico), Sulfacetamida, Sulfametizol, Sulfanilamida (arcaica), Sulfasalazina, Sulfisoxasol, Trimetoprim-Sulfametoxazol (Cotrimoxazol), (TMP-SMX), Tetraciclinas, incluindo Demeclociclina, Doxiciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina e outros; Arsfenamina, Cloranfenicol, Clindamicina, Lincomicina, Etambutol, Fosfomicina, Acido Fusidico, Furazolidona, Isoniazida, Linezolida, Metronidazol, Mupirocina, Nutrofurantoina, Platensimicina, Pirazinamida, Quinupristina/Dalfopristina, Rifampicina (Rifampin nos EDA), Tinidazol, Ropinirol, Ivermectina, Moxidectina, Afamelanotide, Cilengitide ou suas combinações. Em um aspecto, o agente bioativo pode ser uma combinação de Rifampicina (Rifampin nos EUA) e Minociclina.
[0052] A quantidade de medicamento incorporada no dispositivo de implante varia, dependendo do medicamento em particular, do efeito terapêutico pretendido e do período abrangido pretendido. Visto que é pretendida uma variedade de dispositivos em uma variedade de tamanhos e formas para oferecer regimes de doses terapêuticas de finalidades variadas, não existe limite máximo crítico na quantidade de medicamento incorporada no dispositivo. O limite mínimo também depende da atividade do medicamento e do período abrangido de sua liberação do dispositivo. Os conhecedores do estado da técnica farmacêutico conhecem a forma de determinar os níveis tóxicos de um determinado medicamento, bem como a dose mínima efetiva.
[0053] É observado que outros componentes, tais como, por exemplo, excipientes, veículos ou adjuvantes farmacêuticos, micropar- tículas e outros similares podem ser combinados com o polímero e/ou agente bioativo. Assim, em alguns aspectos, o agente bioativo pode estar presente como um componente na composição farmacêutica. As composições farmacêuticas podem ser convenientemente preparadas em uma forma de dosagem pretendida, incluindo, por exemplo, a forma de dosagem unitária ou forma de dosagem de liberação controlada, e preparada por qualquer um dos métodos bem conhecidos do estado da técnica farmacêutico. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas por meio da associação uniforme e íntima entre o agente bioativo e o veículo líquido ou entre o veículo sólido finamente dividido, ou ambos. O veículo farmacêutico empregado pode ser, por exemplo, sólido, líquido ou gasoso. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estereato de magnésio e ácido estereático. Exemplos de veículos líquidos são xarope de açúcar, óleo de amendoim, azeite de oliva e água. Exemplos de veículos gasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio. Outros veículos ou componentes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser misturados com o agente bioativo podem incluir, por exemplo, ácido graxo, açúcar, sal, polímero solúvel em água, tais como glicol polietileno, proteína, polissacarídeo ou carboximetil celulose, surfactante, plastificante, porosigênio de alto ou baixo peso molecular, como polímero ou sal ou açúcar, ou composto hidrofóbico de baixo peso molecular, como colesterol ou cera.
[0054] O polímero e o agente bioativo podem ser coprocessados por uma variedade de técnicas, tais como, por exemplo, extrusão por fusão, molde para injeção, molde para compressão ou compactação de rolo para mistura em uma forma ou estrutura pretendida, a ser discutido em seguida. Em alguns aspectos, o polímero e o agente bioativo são combinados ou misturados para formar uma combinação ou mistura. Os métodos de mistura podem ser efetuados com a utilização das técnicas conhecidas no estado da técnica. Por exemplo, o polímero e o agente bioativo podem ser misturados a seco (isto é, mistura de partículas do polímero e do agente) com o uso, por exemplo, de um misturador V de Patterson-Kelley, ou granulado antes do processamento.
[0055] Para preparar o dispositivo de implante do polímero, pode ser utilizada uma variedade de métodos. Em um aspecto preferido, os implantes são preparados pelos métodos de extrusão, por exemplo, pela extrusão proveniente de calor ou extrusão com solvente. O agente bioativo e o polímero podem primeiro ser misturados, por exemplo, utilizando um Misturador Turbula Shaker do Tipo T2F (disponível em uma série de fontes comerciais, incluindo Artisan Scientific Corporation 301E. Mercury Drive Champaign IL 61822). A mistura pode ser seca, formada em um filme ou formada em outro sólido apropriado e, subsequentemente, extrudada. O agente bioativo e o polímero também podem ser acrescentados separadamente no extrusor e, subsequentemente, combinados e misturados durante o processo de extrusão.
[0056] O misturador pode ser extrudado, utilizando um plastôme- tro adequado, por exemplo, como o plastômetro de fusão Modelo UE- 4-78 da Tinius Olsen (disponível pela Tinius Olsen Corporation, 1065 Easton Road, PO Box 1009, Horsham, PA 19044-8009). Outros extru- sores adequados e utilizados no estado da técnica farmacêutico também podem ser utilizados. Exemplos incluem extrusores de um único fuso, tais como o extrusor RANDCASTLE (Cedar Grove, New Jersey, U.S.A.), extrusores de duplo fuso ou mesmo combinações de dois ou mais extrusores. O dispositivo de implante pode ser preparado, utilizando uma única passagem pelo extrusor, ou a extrusão pode ser realizada inúmeras vezes para misturar e/ou processar a mistura do agente bioativo e do polímero. Adicionalmente, também podem ser utilizadas técnicas de moldagem para preparar os dispositivos de implante, incluindo, por exemplo, molde para injeção, molde para compressão e similares.
[0057] A formulação extrudada também pode ser preparada com a técnica de trefilação em que o artigo extrudado é puxado ou trefilado para fora em uma velocidade que é ligeiramente mais rápida do que a velocidade de extrusão efetiva. Esta ação de extrusão pode direcionar o polímero (induzindo possivelmente à cristalização de certos polímeros), o que pode afetar as características de liberação desta formulação.
[0058] Após a extrusão, o dispositivo de implante pode ser posteriormente processado. Em um aspecto, os dispositivos de implante múltiplos podem ser preparados a partir de um único artigo extrudado, com o corte do artigo extrudado em mais de um segmento. Quando o agente bioativo é homogeneamente distribuído no artigo extrudado, o tamanho do segmento do artigo extrudado determina a quantidade de agente bioativo neste segmento, afetando, assim, o perfil de liberação do segmento. Da mesma forma, a área de superfície do segmento afeta o perfil de liberação do agente bioativo.
[0059] Em outro aspecto, os dispositivos de implante múltiplos podem ser preparados a partir de um único artigo extrudado, com o corte do artigo extrudado em uma pluralidade de segmentos desconectados, e a pluralidade de segmentos pode ser, em seguida, administrada no paciente. O perfil de liberação da pluralidade de segmentos, neste aspecto, pode ser afetado pelo tamanho, área de superfície e tratamento de superfície (se for o caso), entre outras variáveis. Por exemplo, quando um único artigo extrudado é cortado em segmentos de 1 cm, 2 cm e 3 cm, o perfil de liberação exibido pelos segmentos do corte é diferente do perfil de liberação exibido pelo úni-co artigo extrudado (6 cm), podendo também ser diferente dos três segmentos de 3 cm preparados a partir do mesmo artigo extrudado de 6 cm. É observado, no entanto, em outros aspectos, que a pluralidade dos dispositivos de implante pode compreender dispositivos de implante individuais preparados a partir de mais de um artigo extrudado.
[0060] Em um aspecto, as porções modulares do corpo do polímero podem ser utilizadas, de forma que uma ou mais porções sejam unidas. Neste aspecto, os múltiplos artigos de implante extrudados podem ser conectados. Preferivelmente, os dispositivos de implante unidos não são unidos somente pela configuração coaxial em que uma porção forma uma bainha em torno de um núcleo. Entretanto, a disposição do núcleo/bainha pode ser utilizada, desde que, pelo menos, uma disposição a mais esteja presente, por exemplo, quando dois segmentos do dispositivo de implante formam um núcleo/bainha que apresentam duas extremidades, e um ou mais dispositivos de implante adicionais são conectados em, pelo menos, uma das extremidades, em que, pelo menos, um dos dispositivos de implante adicionais não é formado em uma disposição de núcleo/bainha. Em outro aspecto, quando o dispositivo de implante é uma haste que apresenta duas extremidades, uma ou mais das extremidades podem ser conectadas à extremidade do outro dispositivo de implante. Uma variedade de método para unir dispositivos de implante individuais pode ser utilizada, por exemplo, através do uso de adesivos biocompatíveis ou biodegradáveis, através de processamento de fusão, recozimento térmico, re- cozimento com solvente, processamento em solução, dentro outros métodos.
[0061] Em outro aspecto similar, o dispositivo de implante pode compreender diferentes porções de corpo de polímero que foram co- manufaturados para formar um artigo compósito único. Uma variedade de arranjos pode ser preparada de acordo com este aspecto, incluindo por exemplo um corpo de polímero ou porção do mesmo tendo mais de uma seção transversal quando visto perpendicularmente ao eixo alongado, e/ou um revestimento de núcleo ou outro arranjo adequado, como será discutido abaixo. Preferivelmente, dois ou mais corpos de polímero são co-extrudados juntos para formar um dispositivo de implante de compósito. Como discutido acima, pelo menos duas porções de corpo de polímero neste aspecto exibem um perfil de liberação diferente.
[0062] Vários métodos de extrusão podem ser utilizados para preparar dispositivos de implante compreendendo corpos de polímero co- extrudados. Para um dispositivo de implante tendo mais de uma seção transversal quando visto a partir de uma extremidade do dispositivo de implante, em que cada seção que compreende uma porção de polímero, pode ser formada simultaneamente entregando uma porção de ex- trudado de um extrudado e uma porção de extrudado de outro extru- dado e,então, juntando as duas ou mais porções próximo à saída do cabeçote de matriz. Para um dispositivo de implante tendo duas ou mais porções de corpo de polímero unidos em suas extremidades (segmentos), dois ou mais extrusores podem entregar polímero a partir de uma fonte de alimentação para um cabeçote de matriz que pode, então, produzir um artigo de cadeia simples alternando entre fontes de alimentação das dois ou mais extrusores. Para um arranjo nú- cleo/revestimento ou outro arranjo similar, métodos de extrusão coaxial típicos podem ser utilizados, em que duas ou mais porções de corpo de polímero são extrudadas ao mesmo tempo. De acordo com este arranjo, um cabeçote de matriz coaxial pode ser utilizado que forma a porção interior ou núcleo, então o cabeçote de matriz passa extrudado a partir de outro extrusor ao redor do núcleo, assim formando o revestimento externo.
[0063] A forma precisa do dispositivo de implante depende de uma série de fatores, incluindo o efeito terapêutico pretendido, o ambiente psicológico pretendido em relação ao dispositivo de implante, o proce-dimento e a conveniência cirúrgica. De acordo com vários aspectos, no entanto, o dispositivo de implante pode ser na forma de haste, fibra, cilindro, esfera, faixa, disco, pastilha, sólido de formato livre ou de uma série de outros sólidos formados. Os dispositivos podem apresentar qualquer forma regular ou irregular e podem ter qualquer transversal, tais como circular, retangular, triangular, oval, bilobado, trilobado, trevo, em forma de c, em formato de pizza, lua crescente e similares. Em um aspecto específico, o dispositivo de implante é na forma de uma haste que apresenta um corpo alongado e duas extremidades. Com referência à FIG. 1, por exemplo, pode ser utilizada uma série de dispositivos de implante 100 em forma de haste. De acordo com a FIG. 1A, pode ser utilizado um dispositivo de implante substancialmente homogêneo 100 que compreende um único corpo de polímero apre- sentando uma porção 110 com um ou mais outros dispositivos de implante que apresentam um perfil de liberação diferente. De acordo com a FIG. 1B e FIG. 1C, pode ser utilizado um dispositivo de implante 100 que compreende um corpo de polímero 110 apresentando duas porções de seção transversal (112, 114) ou quatro porções de seção transversal (116, 118, 120, 122). Estes dispositivos podem ser elaborados de acordo com os métodos de extrusão discutidos acima. Preferivelmente, quando o dispositivo de implante compreende, pelo menos, duas porções de seção transversal, pelo menos uma porção exibe um perfil de liberação diferente da outra.
[0064] Com referência à FIG. 2, um dispositivo de implante 200 pode compreender duas ou mais porções de corpos do polímero que são unidas. Estes dispositivos de implante podem ser preparados com a conexão de duas ou mais porções modulares ou cofabricação, por exemplo, coextrusão de duas ou mais porções juntas. Com referência à FIG. 2A, por exemplo, dois segmentos de haste de um corpo de polímero (205, 210) podem ser unidos em suas respectivas extremidades. Com referência às Figuras 2B-2D, a disposição extremo a extremo também pode ser utilizada e combinada com segmentos do dispositivo de implante que são transversalmente diferentes, por exemplo, um segmento que apresenta duas ou mais transversais (FIG. 2B, 215, 220 e FIG. 2D, 222, 224, 226 e 228) ou uma porção que apresenta um núcleo 235 circundado por uma bainha 230, como mostrado na FIG. 2C. Uma ou mais porções ou seções do dispositivo de implante, como discutido acima, podem exibir um perfil de liberação diferente da outra porção ou seção.
[0065] Geralmente, o tamanho do dispositivo de implante depende da finalidade pretendida e pode variar. Para os dispositivos de implante que são utilizados primordialmente na administração de medicamentos, por exemplo, e são administrados por um dispositivo de inje- ção, o dispositivo de implante é dimensionado para caber dentro do dispositivo de injeção, como um bisturi (isto é, na escala em centímetros). O tamanho de cada dispositivo de implante em uma pluralidade pode afetar a quantidade e, consequentemente, o perfil de liberação do agente bioativo, como discutido acima. Assim, o tamanho do dispositivo de implante pode ser selecionado para apresentar um perfil de liberação pretendido. A forma precisa do dispositivo de implante do kit depende de uma série de fatores, incluindo o efeito terapêutico pretendido, o ambiente psicológico pretendido em relação ao dispositivo de implante, o procedimento e a conveniência cirúrgica.
[0066] Os dispositivos de implante apresentados podem ser utilizados e combinados com virtualmente qualquer outro método de processamento de implante. Assim, uma ou mais superfícies do dispositivo de implante pode ser coberta por uma composição de revestimento. A composição de revestimento pode compreender também outros ingredientes, tais como agentes bioativos, aditivos e similares, incluindo, por exemplo, sais, açúcares, polissacarídeos, aditivos solúveis em água, aditivos não solúveis em água, aditivos parcialmente solúveis em água, polímeros solúveis em água, polímeros não solúveis em água e polímeros parcialmente solúveis em água, entre outros.
[0067] Os dispositivos de implante também podem ser tratados com solvente em, pelo menos, uma porção ou em toda superfície do dispositivo de implante. Os métodos de tratamento com solvente dos dispositivos de implante são descritos em Tice et al. "Methods for manufacturing delivery devices and devices thereofna Publicação do Pedido de Patente dos EUA N.° 20060029637, que faz parte deste relatório, como referência a esta em sua inteireza, visando às instruções dos métodos de tratamento com solvente. Em vários aspectos, o dispositivo de implante pode ser tratado somente em uma porção da superfície do dispositivo, como a extremidade ou lado longitudinal do dispositivo de implante. Em outros aspectos, uma pluralidade dos dispositivos de implante pode compreender um ou mais dispositivos de implante que são tratados com solvente e um ou mais dispositivos de implante que não são tratados com solvente e um ou mais dispositivos de implante que são tratados com solvente de forma diferente, isto é, em uma porção diferente ou com um solvente ou solução solvente diferente. Podem ser utilizadas também várias combinações de protocolos com tratamento de solvente para moldar posteriormente os perfis de liberação dos dispositivos de implante. Quando um dispositivo de implante é tratado com solvente, o solvente utilizado para tratar os dispositivos de implante pode conter somente solvente ou pode conter um polímero ou outra substância que cobre, pelo menos, uma porção do dispositivo de implante após o tratamento com solvente. Assim, em alguns aspectos, os dispositivos de implante podem ser revestidos por imersão, utilizando métodos de tratamento com solvente.
[0068] Em um aspecto preferido, uma pluralidade dos dispositivos de implante, em que, pelo menos, dois dos dispositivos de implante diferem pelo perfil de liberação, é utilizada para apresentar um perfil pretendido de liberação cumulativa. Em um aspecto específico, dois ou mais dispositivos de implante preparados a partir de hastes unicamente extrudadas são utilizados juntos para apresentar um perfil pretendido de liberação cumulativa. A pluralidade dos dispositivos de implante pode ser utilizada como uma única mistura, por exemplo, uma composição injetável que compreende a pluralidade, ou como implantes separados, por exemplo, implantes a serem injetados separadamente.
[0069] Em um aspecto, a pluralidade dos dispositivos de implante pode estar presente em um kit. Cada um dos dispositivos de implante do kit pode compreender um único ou múltiplos corpos de polímeros, desde que, pelo menos, dois dos dispositivos de implante no kit exibam um perfil de liberação diferente. O kit pode compreender uma embalagem ou contêiner adequado para os dispositivos de implante. Exemplos incluem, sem limitação, embalagens estéreis. Em outro aspecto, o kit pode incluir um dispositivo de injeção pré-embalado que compreende um dispositivo de injeção que é carregado com os dispositivos de implante. Dispositivo de injeçãoes adequados incluem, sem limitação, seringas, bisturis, e outros.
[0070] O kit também pode compreender uma composição que contém os dispositivos de implante, tais como uma composição farmacêutica, como discutido acima, com referência ao agente bioativo. Qualquer uma das composições farmacêuticas anteriormente citadas pode ser utilizada para conter ou apresentar um meio de administração dos dispositivos de implante em um paciente.
[0071] Como discutido acima, os dispositivos de implante são utilizados para administrar um agente bioativo em um paciente necessitado dele, por exemplo, para tratar uma doença em relação à qual o agente bioativo pode ser eficaz. Os dispositivos de implante podem ser administrados em qualquer tecido ou fluido em um paciente. Semelhantemente, o modo de administração pode ser qualquer modo adequado, por exemplo, injeção subcutânea, administração oral e outros similares. O número dos dispositivos de implante a ser administrado é geralmente selecionado com base na dosagem pretendida do agente bioativo, o que varia imensamente, dependendo da doença, porém pode ser facilmente determinado pelo conhecedor do estado da técnica farmacêutica.
[0072] O dispositivo de implante pode ser implantado em qualquer paciente visado. O paciente pode ser um vertebrado, como mamífero, peixe, ave, réptil ou anfíbio. O paciente dos métodos aqui apresentados pode, por exemplo, ser humano, primata não humano, cavalo, porco, coelho, cão, ovelha, bode, vaca, gato, porquinho da índia ou roedor. O termo não denota idade ou sexo em particular. Assim, pacientes adultos e recém-nascidos, bem como fetos masculinos ou femininos, visam ser contemplados.
[0073] Os agentes bioativos podem ser administrados em pacientes que os utilizam, de acordo com várias metodologias em relação às quais a presente invenção oferece vantagens. Por exemplo, os dispositivos de implante apresentados podem ser utilizados em pacientes que foram previamente tratados com titulação de dose, utilizando formas orais de agente bioativo, para alcançar um nível farmacocinético pretendido de medicamento no estado estacionário que trata a doença de forma adequada. O conhecedor do estado da técnica pode utilizar as informações sobre titulação de dose para formular um dispositivo de implante ou uma pluralidade dos dispositivos de implante que apresenta o perfil de liberação necessário. Assim, as informações sobre titulação de dose oral, junto com valores conhecidos de biodisponibilidade oral, podem ser utilizadas para estimar a dosagem equivalente necessária das formulações de implante para alcançar os mesmos (ou similares) níveis farmacocinéticos. A utilização do nível predeterminado de dose-alvo e as combinações de implantes múltiplos podem ser selecionadas e administradas no paciente, para alcançar o nível pretendido da dosagem alvo que é necessário à abordagem da forma e/ou da gravidade de sua doença.
[0074] Alternativamente, os estudos sobre titulação de dose podem ser realizados com a utilização das próprias formulações de implante (isto é, utilizando uma pluralidade dos dispositivos de implante). De acordo com este aspecto, as dosagens iniciais podem ser efetuadas concomitantemente ao monitoramento dos níveis farmacocinéticos de plasma, ao passo que as dosagens sucessivas podem ser efetuadas com o uso de diferentes combinações de implantes, ou combinações das porções de um implante, ou ambos, para alcançar os níveis farmacocinéticos pretendidos de medicamento no estado estacionário que tratam a doença de forma adequada. Uma vez identificada a formulação de implante adequada que proporciona os níveis pretendidos de medicamento no estado estacionário, esta formulação pode ser utilizada em dosagens subsequentes em um tratamento a longo prazo, ou no tratamento de doença crônica.
[0075] Os exemplos a seguir são apresentados para que os conhecedores do estado da técnica saibam do conteúdo e da descrição completas referentes à forma de elaboração e avaliação dos compostos, composições, artigos, dispositivos e/ou métodos aqui expressados, tendo fins puramente exemplificativos na invenção, e não limitando o escopo das considerações dos inventores em relação a sua invenção. São feitas tentativas para garantir a precisão em relação aos números (isto é, quantidades, temperatura, etc.), porém devem ser levados em consideração alguns erros e divergências. Salvo indicado em contrário, partes são partes por peso, temperatura é em °C ou está em temperatura ambiente e pressão está em ou próxima à atmosférica.
[0076] As formulações discutidas a seguir podem ser administradas por uma variedade métodos, incluindo implantação subcutânea do dispositivo de implante, ou pela injeção do dispositivo de implante no paciente, como na corrente sanguínea do paciente. Os perfis de liberação podem ser gerados pelo monitoramento sanguíneo ou pelos níveis de plasma do agente bioativo que utiliza, por exemplo, cromatografia líquida (LC), espectroscopia de massa (MS) ou métodos combinados de LC-MS.
[0077] Os dispositivos de implante específicos discutidos a seguir são elaborados com o Acetato de Goserelina do agente bioativo. Cada uma das formulações a seguir é misturada, utilizando um Agitador Turbula do Tipo T2 F. A mistura é elaborada com ajuste de 0,67, por vinte minutos, para cada mistura formulada. As misturas formuladas são, em seguida, extrudadas com o uso de um plastômetro de fusão Modelo UE-4-78 da Tinius Olsen. O Tinius Olsen é um bloco de aço sólido em torno de 80 mm de diâmetro e em torno de 160 mm de altura/comprimento com um núcleo oco em torno de 13 mm de diâmetro. A descarga do núcleo apresenta um ombro que permite a utilização de diferentes dimensões a serem utilizadas com base no diâmetro pretendido da haste extrudada. Para os exemplos a seguir, é utilizada uma dimensão de 1,2-mm, significando que o núcleo da dimensão é de 1,2 mm de diâmetro. O bloco principal do Tinius Olsen apresenta faixas de calefator envolvidas por isolamento e uma camisa que permite ao Tinius Olsen ser aquecido nas temperaturas pretendidas. Foi utilizado um termopar para medir a temperatura do bloco. O sistema de controle utiliza, em seguida, os valores do termopar para ligar e desligar as faixas de calefator. Durante o processo de extrusão, as faixas de calefator são ligadas e desligadas para manter a temperatura pretendida. A mistura, aproximadamente 2 gramas em cada instância, é carregada no Tinitus Olsen que é equilibrado a 90°. A haste de carga é colocada no núcleo do Tinitus Olsen para comprimir a mistura, e um peso é colocado na extremidade da haste de carga para auxiliar na compactação da mistura. A mistura é equilibrada. Depois que uma carga de extrusão é colocada na haste de carga, a tomada é removida da área de descarga para iniciar o percurso da extrusão. A carga de 2 gramas sustenta os segmentos da haste extrudada.
[0078] A Formulação A do implante é elaborada com agente bioativo e poli(DL-lactídeo). O poli(DL-lactídeo) apresenta uma viscosidade inerente de 0,26 dL/g, medida a 30°C, com concentração de polímero de 0,5gm/dL no clorofórmio. O conteúdo pretendido do agente bioativo no implante é Acetato de Goserelina a 5% em peso. A haste extrudada da Formulação A é cortada para que cada implante contenha 1 mg de agente bioativo.
[0079] A Formulação B do implante é elaborada com agente bioativo e poli(DL-lactideo-co-glicolida) a 85:15. O poli(DL-lactideo-co- glicolida) apresenta uma viscosidade inerente de 0,37 dL/g, medida a 30°C, com concentração de polímero de 0,5gm/dL no clorofórmio. O conteúdo pretendido do agente bioativo no implante é Acetato de Goserelina a 5% em peso.
[0080] A Formulação C do implante é elaborada com agente bioativo e um poli(DL-lactídeo). O poli(DL-lactídeo) apresenta uma viscosidade inerente de 0,26 dL/g, medida a 30°C com concentração de polímero de 0,5 gm/dL no clorofórmio. O conteúdo pretendido do agente bioativo no implante é Acetato de Goserelina a 10% em peso. A haste extrudada da Formulação C é cortada em vários comprimentos para que haja implantes contendo 1 mg de agente bioativo, 2 mg de agente bioativo e 4 mg de agente bioativo.
[0081] A Formulação D do implante é elaborada com agente bioativo e um poli(DL-lactídeo-co-glicolida) a 85:15. O poli(DL-lactídeo- co-glicolida) apresenta uma viscosidade inerente de 0,37 dL/g, medida a 30°C com concentração de polímero de 0,5 gm/dL no clorofórmio. O conteúdo pretendido do agente bioativo no implante é Acetato de Goserelina a 25% em peso. A haste extrudada da Formulação D é cortada em vários comprimentos para que haja implantes contendo 1 mg de agente bioativo, 2 mg de agente bioativo e 4 mg de agente bioativo.
[0082] A Formulação E do implante é elaborada com agente bioativo e um poli(DL-lactídeo-co-glicolida) a 85:15. O poli(DL-lactídeo- co-glicolida) apresenta uma viscosidade inerente de 0,37 dL/g, medida a 30°C com concentração de polímero de 0,5 gm/dL no clorofórmio. O conteúdo pretendido do agente bioativo no implante é Acetato de Goserelina a 10% em peso. A haste extrudada da Formulação E é cortada em vários comprimentos para que haja implantes contendo 1 mg de agente bioativo, 2 mg de agente bioativo e 4 mg de agente bioativo.
[0083] A Formulação F do implante é elaborada com agente bioativo e poli(DL-lactídeo). O poli(DL-lactídeo) apresenta uma viscosidade inerente de 0,26 dL/g, medida a 30°C, com concentração de polímero de 0,5gm/dL no clorofórmio. O conteúdo pretendido do agente bioativo no implante é Acetato de Goserelina a 25% em peso. A haste extrudada da Formulação F é cortada em vários comprimentos para que haja implantes contendo 1 mg de agente bioativo, 2 mg de agente bioativo e 4 mg de agente bioativo.
[0084] Para alcançar o perfil de liberação pretendido de um agente bioativo, o polímero pode ser alterado. Um exemplo disto é comparar as Formulações D e F como descrito acima. Os perfis de liberação das Formulações D e F são mostrados na Fig. 3.
[0085] Outra abordagem para alcançar o perfil de liberação pretendido consiste na alteração da carga do agente bioativo no implante. Este exemplo se dá ao comparar as Formulações C e F, como descrito acima. Os perfis de liberação das Formulações C e F são mostrados na Fig. 4.
[0086] Podem ser utilizadas formulações diferentes em quantidades variadas para formar a dose do agente bioativo num dado momento (Figuras 5, 6). A FIG. 5 mostra a liberação da Formulação C e Formulação F. Todas as demais mostradas no gráfico da FIG. 5 apresentam agente bioativo de 4 mg, porém são geradas pela combinação de implantes de formulações diferentes. A Figura 6 utiliza Formulação D e Formulação F como a base de comparação entre combinações diferentes. Como mostram estes gráficos, a capacidade de manipulação da cinética de liberação é enormemente aumentada com o uso de implantes múltiplos.
[0087] Pode ser preparada uma série de formulações de implante que, individualmente, proporciona dosagens diárias em média em por, aproximadamente, um período de 4 semanas. As formulações 1, 2 e 3 proporcionam doses diárias de, aproximadamente, 2, 4 e 8 microgramas no medicamento diário pelo período de 4 semanas (respectivamente).
[0088] O paciente 1, como é conhecido pela experiência anterior (com base nas titulações de dose anteriores que utilizam versões orais do medicamento), necessita de tratamento com este medicamento em um nível de, aproximadamente, 8 microgramas no medicamento diário para tratar a forma e a gravidade particulares de sua doença.
[0089] O paciente 2, como é conhecido (com base na experiência anterior similar), necessita de tratamento em um nível de 12 microgramas no medicamento diário para tratar a forma e a gravidade particulares de sua doença.
[0090] O paciente 3, como é conhecido (com base na experiência anterior similar), necessita de tratamento em um nível de 14 microgramas no medicamento diário para tratar a forma e a gravidade particulares de sua doença.
[0091] Ao utilizar a presente invenção, o Paciente 1 pode ser tratado com a administração de uma dose da Formulação 3. O paciente 2 pode ser tratado com a administração de uma dose da Formulação 2 e uma dose da Formulação 3. O paciente 3 pode ser tratado com a administração de uma dose da Formulação 1, uma dose da Formulação 2 e uma dose da Formulação 3. As formulações 1-3 podem ser proporcionadas com a utilização das combinações de implante, ou implantes que apresentam corpos de polímero ou seções diferentes, como na Fig. 1B, 1C, Figuras 2A-D, ou ambas, como discutido acima.
[0092] Várias modificações e variações podem ser efetuadas nos compostos, compósitos, kits, artigos, dispositivos, composições e métodos aqui descritos. Outros aspectos dos compostos, compósitos, kits, artigos, dispositivos, composições e métodos aqui descritos são apresentados nas considerações da descrição e prática dos compostos, compósitos, kits, artigos, dispositivos, composições e métodos aqui descritos. A descrição e os exemplos visam ser considerados para fins de exemplo.
Claims (11)
1. Dispositivo de implante (100) caracterizado pelo fato de que compreende um corpo de polímero (110) que possui pelo menos duas porções em que cada uma compreende um agente bioativo nela e/ou em uma superfície dela, o agente bioativo sendo liberável a partir das pelo menos duas porções unidas, sendo que um perfil de liberação constitui a liberação do agente bioativo de cada uma das porções e sendo que pelo menos duas porções diferem pelo perfil de liberação liberando uma quantidade diferente do agente bioativo ao longo do tempo, desde que as porções não sejam unidas somente em uma configuração alma-bainha, e sendo que o corpo de polímero (110) compreende pelo menos duas porções de seção transversal (112, 114); sendo que o dito dispositivo de implante (100) está na forma de uma haste, onde pelo menos duas porções de seção transversal (112, 114) possuindo diferentes perfis de liberação são formados em uma extremidade da haste; sendo que o dispositivo de implante (100) possui um perfil de liberação cumulativo das pelo menos duas porções e das pelo menos duas porções de seção transversal (112, 114).
2. Dispositivo de implante (100) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o corpo de polímero (110) compreende quatro porções de seção transversal (116, 118, 120, 122).
3. Dispositivo de implante (100) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção das pelo menos duas porções de seção transversal (112, 114) exibe um perfil de liberação diferente da outra porção.
4. Dispositivo de implante (100) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o corpo de polímero (110) compreende pelo menos dois segmentos (205, 210).
5. Dispositivo de implante (100) de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos segmentos é configurado em uma disposição alma-bainha, e pelo menos um outro segmento é configurado em uma disposição não alma- bainha.
6. Dispositivo de implante (100) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o corpo de polímero (110) é biodegradável.
7. Kit, que compreende uma pluralidade de dispositivos de implante (100), como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois dos dispositivos de implante (100) no kit exibem um perfil de liberação diferente.
8. Kit de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de dispositivos de implante (100) é contida em um transportador farmacêutico.
9. Kit de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um dispositivo de injeção para injetar a pluralidade de dispositivos de implante (100) em um paciente.
10. Kit de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de dispositivos de implante (100) é carregada no dispositivo de injeção.
11. Kit de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois dos implantes que diferem pelo perfil de liberação compreendem diferentes polímeros biodegradáveis, diferentes quantidades de agente bioativo, diferentes agentes bioativos, diferentes tamanhos, diferentes características de superfície, ou uma combinação destes.
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