BR102019028086A2 - Fármaco para tratamento ou profilaxia da dor e/ou da hipertermia em humanos e animais - Google Patents

Abstract

fármaco para tratamento ou profilaxia da dor e/ou da hipertermia em humanos e animais. a presente invenção trata de um novo composto (rmd86), e suas composições farmacêuticas ou veterinárias, bem como seus métodos para tratamento ou profilaxia da dor e/ou hipertermia em seres humanos e animais. o composto rmd86 é um derivado tiofênico, e um análogo estrutural de um anti-inflamatório não esteroidal (aine), conhecido com tinoridina (cloridrato de éster etílico de 2-amino 4,5,6,7-tetra-hidro-6-(fenilmetil)-tieno[2,3-c]piridina-3-carboxílico). a tinoridina é considerada um aine, portanto, apresenta mecanismo de ação envolvendo inibição de enzimas ciclooxigenase. o produto descrito proporciona efeito analgésico nos tempos de 30, 60, 180 e 240 minutos, desaparecendo os efeitos após o período de 14 dias.

Description

FÁRMACO PARA TRATAMENTO OU PROFILAXIA DA DOR E/OU DA HIPERTERMIA EM HUMANOS E ANIMAIS

[001] A presente invenção trata do composto sintético derivado tiofênico de nome químico 2-amino-6-(6-bromohexanoil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-3-carboxilato de etila (codificado nesse documento de RMD86), conforme a Figura 1, que pode ser utilizado como uma nova alternativa terapêutica (um novo princípio ativo) útil para o tratamento ou profilaxia da dor e/ou hipertermia em seres humanos e animais.

[002] A presente invenção foi desenvolvida principalmente para ser usada no tratamento da dor, sendo também útil na reversão de estados de hipertermia, vulgarmente conhecido como febre.

[003] A presente invenção se baseia em experimentos que comprovam que o composto da presente invenção (RMD86) quando administrado através de uma via de administração apresenta resposta antinociceptiva e antipirética.

[004] A dor é caracterizada como uma experiência sensorial e/ou emocional desagradável associada a um dano tecidual ou potencial. O processo doloroso envolve não somente a transdução do estímulo nociceptivo mas também um processamento cognitivo e emocional pelo encéfalo, o que o torna complexo e com diferentes respostas comportamentais. Além disso, ela pode estar associada a outras patologias como inflamação e febre (Loeser and Treed, 2008; Schnakers et al., 2012; Julius; Basbaum, 2001; Scholz; Woolf, 2002).

[005] Aproximadamente 30% da população mundial sofre de dor crônica, sendo assim, pôde-se inferir que esses pacientes usam os serviços de saúde cinco vezes mais que o restante da população. Somado a esse fato, a febre tem sido destacada como outro fator importante e recorrente aos Serviços de Urgência (SU), mas muitas vezes ela não está associada a uma infecção (Batista et al., 2018; Witte et al., 2010; Vasconcelos & Araújo, 2018).

[006] Atualmente, usa-se como tratamento dessas enfermidades anti-inflamatórios não-esteroidais (AINES), acetaminofeno, opióides fracos e fortes, relaxantes musculares, anticonvulsivantes e antidepressivos (Coluzzia et al., 2016; Manchikanti et al., 2012).

[007] Apesar do fato que os opioides são considerados a melhor escolha para o tratamento de dores fortes eles apresentam o risco de causar dependência. Além disso, os AINEs, embora usados frequentemente têm exposto a população a diversos efeitos colaterais no trato gastrointestinal e nos sistemas renal, cardiovascular e nervoso central (Kahan et al., 2011; Yan et al., 2016; Miranda et al., 2009; Pastor Cano et al., 2018; Roy et al., 2019).

[008] Outro medicamento usado para o tratamento da dor é o paracetamol (N-acetil-para- aminofenol ou acetaminofeno) que é considerado o analgésico mais utilizado e prescrito em todo o mundo, pois ele é o mais recomendado como terapia farmacológica tanto para dores agudas como crônicas e tem sido amplamente usado sozinho ou em formulações onde é combinado com outros fármacos (Jordan et al., 2003; Liu et al., 2013; Blieden et al., 2014).

[009] Apesar do seu frequente uso pela população, de acordo com a Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (AASLD), a incidência de hepatotoxicidade relacionada ao paracetamol tem aumentado significativamente ao longo das últimas décadas. Além disso, a intoxicação por esse medicamento é a causa mais comum de casos de Insuficiência Hepática Aguda (ALF) nos Estados Unidos, Grã-Bretanha e vários países da Europa (Ghanem et al., 2016).

[010] Baseado nessas limitações, a indústria farmacêutica tem buscado novos produtos para tratamento da dor e pirexia (Cano et al., 2018).

[011] O composto da presente invenção (RMD86) é um derivado tiofênico, e um análogo estrutural de um anti-inflamatório não esteroidal (AINE) conhecido com tinoridina (cloridrato de éster etílico de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-6-(fenilmetil)-tieno[2,3-c]piridina-3-carboxílico) (Shimada & Yasuda, 1986).

[012] A Tinoridina é considerada um AINE, portanto, apresenta mecanismo de ação envolvendo inibição de enzimas ciclooxigenase (Mendes et al., 2012).

[013] Estudos afirmam que além da atividade anti-inflamatória, constatou-se que a Tinoridina é capaz de inibir a peroxidação lipídica em microssomas de fígado de ratos e mitocôndrias, com uma atividade antiperoxidativa cerca de 50 vezes maior do que o α-tocoferol (Chance et al., 1979). Ainda, constatou-se que a administração desse composto em ratos previne a hepatotoxicidade induzida por CCl4 (Yasida et al., 1980).

[014] Recentemente, Pradipbhai et al (2015) demonstraram que as vias de biotransformação da tinoridina no rato incluíam hidroxilação, desidrogenação, glucuronidação, acetilação e desalquilação. Também se observou que segundo dados de toxicidade in silico seus metabólitos podem causar sensibilização cutânea e hepatotoxicidade. O estudo do metabolismo in vitro em microssomas de ratos e humanos demonstrou a mesma taxa de metabolismo, e um número semelhante de metabólitos indicando que ambos têm um mecanismo semelhante de formação de metabólitos.

[015] Visto que os AINEs estão inseridos em uma das classes de medicamentos mais usadas do mundo e considerando os inúmeros efeitos adversos associados (ZHOU et al, 2014), a presente invenção tem seu caráter inovador no sentido de reivindicar o uso de um novo composto sintético (RMD86) análogo estrutural de um AINE para fins terapêuticos no tratamento da dor e pirexia, com baixa toxicidade.

[016] A presente invenção demonstra que o uso de RMD86 é eficaz para o tratamento da dor e febre em modelo animal de nonicepção e pirexia, podendo, portanto, esse composto ser utilizado como nova alternativa terapêutica.

[017] Os resultados dos ensaios a seguir comprovam a eficácia e o potencial da presente invenção. Foram realizados estudos comportamentais e o teste do rota-rod.

[018] Avaliação comportamental: realizada após a administração de uma dose aguda do produto tem o objetivo de mapear possíveis alterações comportamentais, sugestivas de atividade sobre o Sistema Nervoso Central (SNC) ou Sistema Nervoso Autônomo (SNA) (Almeida e Oliveira, 2006). A triagem farmacológica foi realizada em camundongos Swiss machos divididos em dois grupos de 6 camundongos tratados com veículo e RMD86 na dose de 500 mg/kg, por via intraperitoneal (i.p.). Após a administração do produto, foi realizada observação cuidadosa para detecção de possíveis sinais tóxicos como hiperatividade, irritabilidade, agressividade, tremores, convulsões, catatonia, analgesia, anestesia, ptose, resposta ao toque diminuído, ambulação, capacidade de limpeza e ato de levantar, nos intervalos: 0, 15, 30 e 60 minutos e após 4 horas; e diariamente durante 14 dias, utilizando-se protocolo experimental descrito por Almeida et al. (1999) do Laboratório de Psicofarmacologia do PPgPNSB/CCS/UFPB.

[019] Como resultado foi observado que RMD86 não provocou mortes na dose de 500 mg/kg. Foram evidenciados efeitos como analgesia nos tempos de 30, 60, 180 e 240 minutos. Esses efeitos desaparaceram após o período de 14 dias.

[020] Teste do rota-rod: tem como intuito avaliar uma possível atividade miorelaxante ou neurotóxica de substâncias com perfil depressor no SNC (De Sousa et al.,2007). Esta metodologia consiste em verificar a coordenação motora por meio da capacidade do camundongo em equilibrar- se sobre uma barra giratória sob uma velocidade constante (Mattei e França, 2006). Os camundongos foram divididos em grupos de 6 animais para que pudesse ser realizada uma leitura basal. Em seguida, os animais foram tratados com RMD86 (100 mg/kg, i.p.), e o grupo controle recebeu salina e Tween 80 a 5% pela via oral. Após 30 minutos, os animais foram colocados no aparelho. Para cada animal foi registrado o tempo de permanência total na barra, em um período de até 3 minutos, sendo o limite máximo de três quedas para cada animal (Dunham e Miya, 1957). Este procedimento foi repetido com 60 e 120 minutos após os tratamentos.

[021] O tratamento com RMD86 na dose de 100 mg/kg não induziu alterações significativas na coordenação motora dos camundongos após avaliação da capacidade do animal em permanecer sobre a barra giratória nos tempos de observação de 30, 60 e 120 minutos dos tratamentos iniciais, quando comparados ao grupo controle nos mesmo tempos de observação (Figura 3).

[022] Avaliação da atividade antinociceptiva de RMD86 foi realizada por meio de modelos de nocicepção química (contorções abdominais induzidas pelo ácido acético e nocicepção induzida por formalina) e modelo de nocicepção térmica (teste da placa quente).

[023] No teste das contorções abdominais induzidas pelo ácido acético foram usados camundongos machos swiss (n=6, por grupo) e foram pré-tratados com RMD86 (25, 50 e 100 mg/kg, i.p.), morfina (6 mg/kg, i.p.) e veículo (Tween-80, 5%, i.p.). Após 1 hora, os camundongos receberam ácido acético a 1% (i.p.), o que provocou contorções caracterizadas por extensão dos membros posteriores e contração dos músculos abdominais. Após 5 minutos da administração do ácido acético, o número de contorções abdominais foi contabilizado, durante um período de 15 minutos. O tratamento com RMD86 nas doses de 25, 50 e 100 mg/kg reduziu significativamente o número de contorções abdominais induzidas por ácido acético em camundongos quando comparados ao controle (Figura 4).

[024] Na nocicepção induzida por formalina descrita por Hunskaar e Hole (1987) a nocicepção foi induzida por administração de 20 μΙ de formalina a 2% na região subplantar da pata traseira direita. Os camundongos (n=6, por grupo) receberam previamente RMD86 (25, 50 e 100 mg/kg, i.p.), morfina (10 mg kg, i.p.) ou veículo 30 minutos antes da administração de formalina. Eles foram colocados individualmente em câmaras espelhadas (25x25x25 cm) e o tempo (em segundos) que os camundongos passaram lambendo a pata foi registrado imediatamente. A nocicepção foi quantificada durante 0-5min (primeira fase, neurogênica) e 15-30min (segunda fase, inflamatória) após a administração de formalina. O tratamento com RMD86 nas doses de 50 e 100 mg/kg foi capaz de reduzir significativamente o tempo de lambida na primeira fase do teste da formalina quando comparados ao controle (Figura 5). Na segunda fase do teste o tratamento com RMD86 foi capaz de reduzir significativamente o tempo de lambida nas doses de 25, 50 e 100 mg/kg quando comparados ao controle (Figura 6).

[025] No modelo de nocicepção térmica foi utilizado o teste da placa quente que foi descrito inicialmente por Woolfe e MacDonald (1944) e modificado por Eddy e Leimback (1953), o teste da placa quente consiste em quantificar o tempo de reação do animal ao estímulo térmico, o animal é colocado sobre uma superfície metálica (55 ± 1 °C) sendo contabilizado o tempo em segundos até o mesmo apresentar o comportamento de tentativa de pular, sendo essa resposta indicativa de nocicepção (Almeida e Oliveira, 2006b). Nesse ensaio os camundongos receberam RMD86 (25, 50 e 100 mg/kg, i.p.), veículo ou morfina a 10 mg/kg (i.p.). os animais foram submetidos à avaliação decorridos 30, 60 e 120 minutos dos tratamentos iniciais. O tratamento com RMD86 na dose de 100 mg/kg foi capaz de aumentar significativamente a latência no teste da placa quente quando comparado ao controle no tempo de 30 minutos, já nos tempos de 60 e 120 minutos RMD86 não foi capaz de aumentar significativamente o tempo de latência quando comparado ao grupo controle (Figura 7).

[026] Avaliação dos possíveis mecanismos de ação da atividade antinociceptiva de RMD86 com auxílio de ferramentas farmacológicas.

[027] Participação do sistema opióide: para se avaliar se RMD86 possui a participação do sistema opióide no seu efeito antinociceptivo, grupos distintos de animais foram tratados com veículo, RMD86 (100 mg/kg i.p.), morfina (10 mg/kg i.p.) ou naloxona (5 mg/kg, i.p.), um antagonista opióide não seletivo (JIN et al., 2010). Dois grupos receberam pré-tratamento com naloxona (5 mg/kg, i.p.) 15 min antes da administração de RMD86 (100 mg/kg i.p.) ou de morfina (10 mg/kg i.p.). A morfina foi usada como droga padrão. Após um período de 30 min foi avaliado o efeito deste tratamento no teste da formalina. O tratamento prévio com a naloxona no grupo tratado com RMD86 não foi capaz de ocasionar alterações significativas no tempo de lambida da primeira e na segunda fase do teste (Figuras 8 e 9, respectivamente), indicando que o mesmo não possui seus efeitos envolvendo receptores opióides.

[028] Participação do sistema adenosinérgico: a possível participação do sistema adenosinérgico no mecanismo de ação do RMD86 foi estudada utilizando a cafeína um antagonista não seletivo dos receptores de adenosina (Sawynok, 2015). Grupos de 6 animais foram divididos onde um recebeu cafeína (10 mg/kg, i.p) 15 minutos antes da administração de RMD86 (100 mg/kg i.p.). Os outros grupos receberam apenas veículo, cafeína ou RMD86. Após 30 minutos os camundongos foram submetidos ao teste da formalina. O tratamento prévio com a cafeína no grupo tratado com RMD86 não foi capaz de ocasionar alterações significativas no tempo de lambida da primeira e na segunda fase do teste (Figuras 10 e 11, respectivamente) , indicando que o mesmo não possui seus efeitos envolvendo receptores adenosinérgicos.

[029] Participação dos canais de K+ATP: Para investigar o envolvimento de RMD86 no seu efeito antinociceptivo ativando canais de K+ATP, foi utilizada a glibenclamida, uma sulfoniluréia que bloqueia especificamente estes canais (Ocana, et al., 2004; Lopes et al., 2012). Foram utilizados grupos de 6 camundongos que foram tratados com: veículo, RMD86 (100 mg/kg i.p.) ou glibenclamida (10 mg/kg, i.p.). E um outro grupo recebeu o pré-tratamento com glibenclamida e, após 15 minutos, RMD86 (100 mg/kg i.p.). E contabilizado o tempo de 30 minutos, foi administrada formalina na pata posterior direita e avaliado o tempo de lambida desta pata, como descrito anteriormente. O tratamento prévio com a glibenclamida no grupo tratado com RMD86 não foi capaz de ocasionar alterações significativas no tempo de lambida da primeira e na segunda fase do teste (Figuras 12 e 13, respectivamente), indicando que o mesmo não possui seus efeitos envolvendo canais de K+ATP.

[030] Avaliação da atividade antipirética de RMD86 foi realizada por meio de modelo de pirexia. No modelo de pirexia a hipertermia foi induzida pela injeção de levedura de cerveja 20% por via subcutânea. Após 24 horas da injeção do agente indutor da febre a temperatura corporal dos animais foi verificada com termômetro digital. E em seguida os animais foram tratados com veículo, RMD86 (25, 50 e 100 mg/kg, i.p.) ou paracetamol a 250 mg/kg (v.o.). As temperaturas foram medidas nos tempos 0, 30, 60, 120 e 180 minutos após administração dos compostos. O tratamento com RMD86 nas doses de 25, 50 e 100 mg/kg reduziu significativamente a pirexia nos tempos de 30, 60 e 120 minutos em camundongos quando comparados ao controle, mas não foi capaz e reduzir a pirexia no tempo de 180 minutos (Figura 14).

[031] Esses resultados comprovam as atividade antipirética e antiinflamatória do composto ora reivindicado, sem a existência de efeitos toxicológicos graves, e demonstram que a atividade antiinflamatória se dá por via independente dos receptores opióides, receptores adenosinérgicos e canais de K+ATP.

[032] O composto da presente invenção pode ser obtido por diversas rotas sintéticas. A seguir descreve-se uma das possíveis rotas de obtenção. A rota apresentada é uma rota sintética linear composta por cinco etapas. Em resumo, a reação de Gewald fornece um derivado de 2-amino-tiofeno, que tem sua amina primária protegida por reação com anidrido trifluoroacético. A desprotecção do grupo Boc seguida de reação com cloreto de 6-bromo-hexanoíla e, finalmente, a desprotecção da amina primária fornecem RMD86 (Figura 2). Dados de ressonância magnética nuclear (RMN) de hidrogênio e de carbono 13 confirmam a estrutura do composto e são apresentados a seguir: RMN 1H (CDCl3, 400MHz) δ: 6,05 (sl, 2H), 4,69 (sl, 2H); 4.51, (s, 1H); 4.38 (s, 1H); 4.25 (quint, 2H, J = 5,6Hz); 3,79 (t, 1H, J = 4,4Hz); 3,64 (t, 1H, J = 4,4Hz); 3,41 (q, 2H, J = 5,2Hz); 2,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz); 2,36 (dt, 1H, J = 6,0, 1,2 Hz); 1,86-1,92 (m, 2H); 1,63-1,72 (m, 2H); 1,46-1,53 (m, 2H); 1,33 (t, 3H, J = 6,0 Hz); RMN 13C (CDCl3, 100MHz) δ: 171,3; 162,4; 130,6; 130,5; 114,0; 104,8; 59,6; 44,2; 43,1; 40,8; 39,3; 33,6; 33,0; 32,5; 27,9; 27,7; 26,8; 24,3; 14,46.

[033] A presente invenção também inclui o uso de quaisquer sais fisiologicamente aceitáveis e/os quaisquer sais de bases convencionais do composto RMD86, que sejam incorporados em uma composição farmacêuticas e/ou veterinárias para uso com fins terapêuticos para tratamento ou profilaxia da dor e/ou hipertermia. Como exemplo de sais, incluem-se: os sais de metais alcalinos, de preferência (por exemplo, sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo sais de cálcio e magnésio) e os sais de amônio derivados a partir de amônia ou de aminas orgânicas, tendo de 1 a 16 átomos de carbono, por meio de exemplo e com preferência etilamina, dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.

[034] A presente invenção inclue também composições farmacêuticas e/ou veterinárias de RMD86 que possam atuar de modo sistêmico e/ou local. Para este propósito, eles podem ser administrados de uma maneira adequada, por exemplo, por via parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, oral, vaginal, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, via ótica, ou como um implante ou stent.

[035] As formas de administração adequadas para administração oral são aquelas que liberam as composições farmacêuticas e/ou veterinárias contendo RMD86 rapidamente e/ou de uma forma modificada/controlada e que contêm o RMD86 de acordo com a presente invenção na forma cristalina e/ou amorfa e/ou forma dissolvida ou sob forma de sais, por exemplo comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo com resistência ao suco gástrico retardado ou por meio da dissolução ou revestimentos insolúveis que controlam a liberação do composto), os comprimidos ou filmes/hóstias, que se desintegram rapidamente na cavidade bucal, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos de açúcar, grânulos, pastilhas, pós, emulsões, suspensões, pílulas, pós, grânulos, drágeas, aerossóis ou soluções.

[036] A administração parentérica pode ignorar uma etapa de absorção (por exemplo, por via intravenosa, intra-arterial, intracardial, intraespinal ou intralombalmente) ou incluir uma absorção (por exemplo, por via intramuscular, por via subcutânea, intracutânea, por via percutânea ou por via intraperitoneal). As formas de administração adequadas para administração parentérica incluem as preparações para injeção e infusão, sob a forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados e pós-estéreis.

[037] Para as outras vias de administração, os exemplos adequados são medicamentos de inalação (incluindo os inaladores de pó, nebulizadores), gotas nasais, soluções ou sprays; comprimidos para a administração lingual, sublingual ou bucal, filmes ou cápsulas/hóstias, supositórios, preparações de ouvido ou olhos, cápsulas vaginais, óvulos, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), géis, suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, adesivos), leite, pastas, espumas, pós, implantes ou stents.

[038] A presente invenção proporciona as formas farmacêuticas e/ou veterinárias que compreendem composições farmacêuticas e/ou veterinárias contendo RMD86, normalmente em conjunto com um ou mais auxiliares farmaceuticamente adequados (adjuvantes/excipientes farmacêuticos), e o uso dos mesmos para os fins acima mencionados.

[039] Uma formulação contendo RMD86 de acordo com a presente invenção para gerar composições farmacêuticas e/ou veterinárias pode ser realizada de um modo conhecido per se, através da conversão do RMD86 para a forma de administração desejada, com os agentes auxiliares habituais de uma composições farmacêuticas e/ou veterinárias. Carreadores e formulações adequadas são conhecidos dos elementos versados na técnica ou poderão ser obtidos a partir de, por exemplo United States Pharmacopoeia, European Pharmacopoeia, British Pharmacopoeia, Farmacopéia Brasileira, Remington's e similares.

[040] Os agentes auxiliares usados podem, por exemplo, ser substâncias veiculares, agentes de enchimento, desintegrantes, aglutinantes, umectantes, agentes de deslizamento, absorventes e adsorventes, diluentes, solventes, cossolventes, emulsionantes, solubilizantes, corretores de gosto, corantes, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, sais para modificação da pressão osmótica ou tampões. Também são considerados como agentes auxiliares: lipídios, ciclodextrinas, tensoativos não iônicos, polímeros como (acrilatos e seus derivados, poli-ε-caprolactona, ácido poli(lático), ácido poli(glicólico), ácido poli lático co-glicólico, derivados metacrilados, colesterol, entre outros.

[041] Os agentes auxiliares usados no contexto da presente invenção, podem, por exemplo, ser sais de sacarídeos (mono-, di-, tri-, oligo- e/ou polissacarídeos), proteínas, aminoácidos, peptídeos, gorduras, ceras, óleos, hidrocarbonetos e os derivados dos mesmos e os auxiliares podem ser de origem natural ou sintética ou parcialmente sintética.

[042] As composições farmacêuticas e/ou veterinárias da presente invenção podem se apresentar na forma sólida, por exemplo na forma de comprimidos, pastilhas, pílulas, supositórios, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, filmes, hóstias, sistemas transdérmicos revestidos de açúcar ou em forma semissólida, por exemplo, como pomadas, cremes, géis, supositórios, emulsões ou em forma líquida, por exemplo como soluções, tinturas, suspensões ou emulsões. composições farmacêuticas desta invenção podem se apresentar ainda sob a forma de novas formas farmacêuticas incluindo: lipossomas, complexos com ciclodextrina, nanoesferas, nanocapsulas, nanopartículas, microcápsulas, microesferas, nanoemulsões, microemulsões e partículas lipídicas sólidas.

[043] A presente invenção proporciona, além disso, o uso de composições farmacêuticas e/ou veterinárias de RMD86 de acordo com a presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia da dor e/ou hipertermia em seres humanos ou animais.

[044] As composições farmacêuticas e/ou veterinárias de RMD86 de acordo com a presente invenção podem ser empregados por si só, de forma isolada ou individual ou, se necessário, em combinação com uma ou outras substâncias farmacologicamente ativas, desde que esta combinação não conduza a efeitos secundários inaceitáveis. Por conseguinte, a presente invenção proporciona ainda os medicamentos que compreendem composições farmacêuticas e/ou veterinárias de RMD86 de acordo com a presente invenção e um ou mais outros compostos ativos ou medicamentos, em particular usados na profilaxia e/ou para a terapia da dor e/ou hipertermia.

[045] Por exemplo, as composições farmacêuticas e/ou veterinárias de RMD86 de acordo com a presente invenção podem ser combinados com outras substâncias ou agentes anti-inflamatórios, ou imunomodulatórios, corticoides, analgésicos, antitumorais, anticonvulsivantes, relaxante muscular, ou imunomoduladoras, usados corriqueiramente em associação ou para tratamento ou profilaxia da dor e/ou hipertermia. De maneira muito promissora, as composições farmacêuticas de RMD86 de acordo com a presente invenção também podem ser combinadas com terapias biológicas, a exemplo de anticorpos e outras proteínas recombinantes.

Claims (6)

1. “Fármaco para tratamento ou profilaxia da dor e/ou da hipertermia em humanos e animais” caracterizado pelo composto RMD86 ser o 2-amino-6-(6-bromohexanoil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-3-carboxilato de etila e conforme a representação exposta na Figura 1.
2. “Fármaco para tratamento ou profilaxia da dor e/ou da hipertermia em humanos e animais”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por servir para o tratamento ou profilaxia da dor e/ou hipertermia em seres humanos e animais.
3. “Fármaco para tratamento ou profilaxia da dor e/ou da hipertermia em humanos e animais”, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por apresentar em sua composição uma quantidade eficaz de RMD86, quaisquer sais ou sais de bases fisiologicamente aceitáveis de RMD86, juntos, se desejável, na mistura com um ou mais diluentes ou veículos fisiologicamente aceitáveis dotada de atividade analgésica e/ou antipirética.
4. “Fármaco para tratamento ou profilaxia da dor e/ou da hipertermia em humanos e animais”, de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, e pelos sais farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pela composição farmacêutica e/ou veterinária contendo uma quantidade eficaz de RMD86 em conjunto com um ou mais auxiliares farmaceuticamente adequados, tais como: adjuvantes, excipientes, veículos farmacêuticos e/ou veterinários.
5. “Fármaco para tratamento ou profilaxia da dor e/ou da hipertermia em humanos e animais”, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por ser administrado por quaisquer uma das seguintes vias: parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, oral, vaginal, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica, intravenosa, intra-arterial, intracardial, intraespinal, intralumbalmente, subcutânea, intracutânea, percutânea, intramuscular, intraperitoneal ou como um implante ou stent, para tratamento ou profilaxia de patologias inflamatórias agudas ou crônicas.
6. “Fármaco para tratamento ou profilaxia da dor e/ou da hipertermia em humanos e animais”, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado por compreender a administração de uma formulação farmacêutica e/ou veterinária, ou uma forma farmacêutica ou de um medicamento contendo uma quantidade eficaz de RMD86, em associação ou combinação com um ou mais agentes anti-inflamatórios, ou imunomodulatórios, corticoides, analgésicos, antitumoral, relaxante muscular, anticonvulsivante, ou antibiótico ou imunobiológicos, comumente indicado ou utilizado para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias.

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