BR102012020929B1 - Composição farmacêutica para a preparação de soluções de infusão de preparações antimicrobianas, seu processo de produção (variações) - Google Patents

Composição farmacêutica para a preparação de soluções de infusão de preparações antimicrobianas, seu processo de produção (variações) Download PDF

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Abstract

composição farmacêutica para a preparação de soluções de infusão de preparações antimicrobianas, seu processo de produção (variações). a presente invenção pertence à farmacologia, medicina, ciência veterinária e indústria farmacêutica, a saber, a composições farmacêuticas para a preparação de soluções de infusão de preparações antimicrobianas potenciadoras da eficiência terapêutica dos produtos farmacêuticos antimicrobianos, durante o processo de preparação de suas soluções imediatamente antes da realização de infusões intravenosas e os meios de produção de ingredientes farmacêuticos compostos originais. as composições farmacêuticas oferecidas para a preparação de soluções de injeção de todas as preparações antimicrobianas testadas contendo o pó finamente disperso de sílica coloidal nanoestruturada, aumentam fielmente a sua eficiência terapêutica no tratamento de sepse fulminante de animais de teste, provocada por staphylococcus aureus, escherichia coli, pseudomonas aeruginosa e candida albicans. as composições farmacêuticas oferecidas para a preparação de soluções de preparações antibacterianas e antifúngicas para infusões intravenosas (nacl: sílica coloidal e dextrose:sílica coloidal) têm uma ação de potencialização importante clinicamente significativa sobre o seu potencial terapêutico no tratamento de doenças contagiosas malignas e inflamatórias, em comparação a solventes tradicionais (protótipos da invenção).

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA A PREPARAÇÃO DE SOLUÇÕES DE INFUSÃO DE PREPARAÇÕES ANTIMICROBIANAS, SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO (VARIAÇÕES)
A presente invenção pertence a preparações farmacêuticas adequadas para a preparação de soluções de preparações injetáveis de farmacêuticos antimicrobianos, a tecnologias da sua composição, pode ser utilizada em medicina e medicina veterinária no tratamento de doença contagiosa e inflamatória de etiologia diferente, bem como na indústria farmacêutica para a produção de substâncias e formas de dosagem finais.
Tradicionalmente, durante muitas décadas na prática clinica para a preparação de soluções da maioria das preparações antimicrobianas (antibacterianas intravenosas, inj eção, 0,9% para as suas os ingredientes mais injeções e utilizados são de solução de cloreto de sódio, infusões água para % de solução de dextrose (glicose), menos frequentemente 0,45% de solução de cloreto de sódio, 2% e 10% de solução de dextrose, Solução de Ringer, solução de Ringer lactato, soluções de cloreto de potássio e cloreto de sódio para infusões intravenosas e alguns outros, o que por si só não têm ação antimicrobiana e não têm uma ação potenciadora para a eficiência terapêutica dos produtos farmacêuticos antimicrobianos [1].
Devido a esse fato e tendo em conta que neste momento muitas cepas microbianas clinicamente significativas adquiriram resistibilidade mais ou menos expressa a muitas preparações antimicrobianas, a elaboração de novas abordagens originais com o objetivo de crescimento
2/28 essencial da atividade antimicrobiana e eficiência clinica de muitos produtos farmacêuticos antibacterianos e antifúngicos no tratamento das doenças contagiosas e inflamatórios é a tarefa urgente da farmacologia moderna experimental e da medicina prática.
Ao longo dos últimos anos, foi descoberto que é a utilização de várias nanoparticulas como transportadores para a entrega de antibióticos diferentes diretamente para células do sistema imunológico que assegura a proteção anti-infecciosa do organismo (macrófagos), com a finalidade de crescimento da concentração intracelular dessas preparações e, consequentemente, a intensificação das suas propriedades antimicrobianas (que é mais importante no que diz respeito aos microrganismos persistentes nessas células, clamidias, micoplasmas, micobactérias, etc.), bem como para a estimulação da atividade antibacteriana dos macrófagos e seu recrutamento adicional para os tecidos infectados, é uma tendência muito promissora do desenvolvimento de novas tecnologias farmacêuticas e de novos métodos eficazes da terapia antibiótica [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9].
O objetivo da presente invenção é a elaboração de composições farmacêuticas para a preparação de soluções de infusão de formas injetáveis pulverizadas de preparações antimicrobianas com base no uso de cloreto de sódio, dextrose e silica coloidal, tendo uma ação de potencialização sobre a preparações antibacterianas aos solventes tradicionais eficiência terapêutica de e antifúngicas em comparação (água para injeção, 0,9% de solução do cloreto de sódio, 5% de solução de dextrose
3/28 solução de Ringer e outros), que são examinados nesta invenção como protótipos) e seu processo de produção.
O resultado técnico alcançado durante a realização da presente invenção é a intensificação da eficácia terapêutica de formas parenterais de preparações antibacterianas e antifúngicas com base na utilização de nanoparticulas e microparticulas de silica coloidal.
As nanoparticulas e microparticulas de silica coloidal diferindo por propriedades farmacologicamente vantajosas de biocompatibilidade, biodistribuição, biodegradação e baixa toxicidade, são capazes durante a introdução parentérica de servir como o transportador de antibióticos para a entrega intracelular de macrófagos que são concentrados nos tecidos inflamatórias nos pulmões, fígado, rins, baço, linfonodos, coração, pele, bexiga e outros órgãos de mamíferos (ou seja, aumenta consideravelmente a concentração de antibióticos no nivel intracelular e nos tecidos infectados do corpo), e aumenta consideravelmente a atividade antimicrobiana dessas células dos sistemas imunológicos (particularmente, por meio de estímulo da geração de óxido nítrico, e ativando o processo de fagocitose), aumentando, assim, significativamente o efeito terapêutico de fármacos antibacterianos e antifúngicos [10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,
17] .
Esse problema foi resolvido por um grupo de invenções através da criação de uma composição farmacêutica para a preparação de soluções de infusão de preparações antibacterianas e antifúngicas.
Primeira variação
A composição farmacêutica para a preparação de
4/28 soluções de infusão de preparações antimicrobianas solúveis em água estéril para injeção, 0,45% e 0,9% de solução de cloreto de sódio, distinguida por sua forma de pó, contém cloreto de sódio e silica coloidal, em uma razão em peso igual 4,5 ou 9: (1-5), respectivamente.
novo meio de produção da presente composição farmacêutica foi elaborado para a preparação de soluções de infusão de preparações antimicrobianas, incluindo a mistura de cloreto com outros componentes, que se distingue pelo fato de o cloreto de sódio em pó ser misturado com o pó de silica coloidal semelhante no razão em peso igual a 4,5 ou 9: (1-5), respectivamente, e a mistura derivada é usinada por meio de impacto da influência de fricção até que a fração de massa de partículas finamente dispersas (menos de 5 mícron) seja aumentada pelo menos o dobro.
Para a preparação de soluções de infusão com base no uso da composição farmacêutica sugerida, a dose única do pó seco da preparação antimicrobiana (solúvel na água para injeção), indicada na informação de prescrição, é dissolvida em 10 ml de água para injeção, após o qual todo o volume da solução derivada é transportado para o frasco com o pó seco da composição farmacêutica acima indicado, o mesmo é intensivamente agitado durante 2 ou 3 minutos, após a qual a suspensão recebida consistindo na solução da preparação antimicrobiana e da composição farmacêutica é adicionalmente dissolvida em 50-100-200 ml da solução de 0,45% ou 0,9% do cloreto de sódio (dependendo dos teores da composição) e é injetada por via intravenosa como uma infusão de acordo com os requisitos indicados na informação de prescrição da preparação antimicrobiana.
5/28
Segunda variação
Composição farmacêutica para a preparação de soluções de infusão de preparações antimicrobianas solúveis em água estéril para injeção, 2% e 5% de solução de dextrose, distinguida por sua forma de pó, contém dextrose e silica coloidal, em uma razão em peso igual 20 ou 50: (1-5), respectivamente.
Meio de produção da composição farmacêutica para a preparação de soluções de infusão de preparações antimicrobianas, caracterizado por incluir a mistura de dextrose com outros componentes, que se distingue pelo fato de que a dextrose em pó é misturada com o pó de silica coloidal semelhante na razão em peso de dextrose para silica coloidal igual ou 50:
a mistura derivada usinada por meio de impacto da influência de fricção até que a fração de massa de partículas finamente dispersas (menos de micron) aumentada pelo menos o dobro.
Para a preparação de soluções de infusão com base no uso da composição farmacêutica sugerida, a dose única do
Pó seco da preparação antimicrobiana (solúvel na água para na informação de prescrição, é dissolvida em 10 ml de água para injeção, após o qual todo o volume da solução derivada é transportado para o frasco com o pó seco da composição farmacêutica acima indicado, o mesmo é intensivamente agitado durante 2 ou 3 minutos,após a qual a suspensão recebida consistindo na solução da preparação antimicrobiana e da composição farmacêutica é adicionalmente dissolvida em 50-100-200 ml da solução de 2% ou 5% de solução de dextrose (dependendo dos teores da
6/28 composição) e é injetada por via intravenosa como uma infusão de acordo com os requisitos indicados na informação de prescrição da preparação antimicrobiana.
A eficiência terapêutica de preparações antimicrobianas quando utilizando a composição farmacêutica proposta é aumentada se a mistura obtida (cloreto de sódio + silica coloidal ou dextrose + silica coloidal) for usinada por meio de impacto de influência de fricção (atrito) de modo que os teores de partículas de silica coloidal com o tamanho 5 pm foram de ao menos 35%.
Para a preparação de composições farmacêuticas, utilizou-se o aplicável em pó cristalino de farmácia de cloreto de sódio e pó cristalino de dextrose fornecidos pelo produtor russo de produtos farmacêuticos «ABOLmed» LLC, juntamente com as preparações antimicrobianas (amoxicilina+clavulanato, aztreonam, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona+sulbactam, cefepima, meropenem, sulfato de amicacina, azitromicina, vancomicina, capreomicina, fosfomicina e voriconazol). Como a silica coloidal foi utilizada, o aplicável em farmácia AEROSIL 200 (nome genérico: silica coloidal), produzido pela «Evonik Degussa Corporation» (Alemanha) consistindo em nanopartícuias de silica não porosas de forma arredondada (diâmetro médio de 7-40 nm) unidas em micropartículas não habituais com o tamanho inferior a 100 pm.
A escolha da formulação composição baseia-se no fenômeno da sorção recíproca das moléculas de preparações antibacterianas e antifúngicas por nanopartículas e micropartículas de silica coloidal, e a diminuição das dimensões de micropartículas de silica coloidal no caso da
7/28 ativação mecânica dos seus compostos com o pó cristalino de cloreto de sódio e pó cristalino de dextrose, por meio de impacto de fricção mecânica intensiva.
A introdução nas composições propostas da silica coloidal de acordo com a razão em peso fornecida foi definida experimentalmente em ratos de laboratório seguindo o critério da ação potenciadora máxima para a eficiência terapêutica de preparações antimicrobianas com a probabilidade minima do emersão de efeitos colaterais.
O processo de produção declarado de composições farmacêuticas indicadas acima, por meio de ativação mecânica da mistura de pó de cloreto de sódio ou de glicose com silica coloidal por impacto de fricção mecânica intensiva permite, em comparação com outros meios conhecidos, o aumento da proporção de partículas finas de silica coloidal com o tamanho de 5 pm no qual as moléculas de preparações antimicrobianas são adsorvidas e que são ativamente fagocitadas por macrófagos [18].
Para isso, a mistura dos agentes indicados (cloreto de sódio + silica coloidal ou silica coloidal + dextrose) são submetidos à ativação mecânica por meio de impacto de fricção mecânica intensiva até que a razão em peso da fração do pó fino de silica coloidal (< 5pm) é aumentada pelo menos o dobro.
As composições farmacêuticas em pó obtidas são usadas para a produção de soluções de infusão constituídas por finas partículas de silica coloidal com as moléculas de várias preparações antimicrobianas inversamente adsorvidas na sua superfície, solúveis em água estéril para injeções.
Para a obtenção das composições, utilizou-se uma
8/28 abordagem mecanoquímica consistindo no tratamento da mistura de ingredientes sólidos por impacto mecânico intensivo, ou seja, pressão e cisalhamento realizados preferencialmente em vários moinhos que realizam impacto na influência de fricção sobre as substâncias. Ά mistura de substâncias em pó sólidas (cloreto de sódio + silica coloidal ou dextrose + silica coloidal) é submetida à ativação mecânica em moinhos de tambor. A forma utilizada de obtenção de compostos permite a realização da homogeneidade completa dos componentes em pó, em comparação à obtenção de misturas por simples mistura dos componentes, ou por vaporação das suas soluções e, como resultado, prevê a elevada atividade farmacológica da composição farmacêutica.
Como critério quantitativo da dose minimamente necessária de ação mecânica, é conveniente utilizar o método de granulometria da suspensão da composição obtida. Assim, é necessário que o teor em peso de partículas de silica coloidal não superiores a 5 pm que possam ser medidas por meio de fotometria de laser aumente pelo menos o dobro. O tratamento mecânico de compostos em pó é realizada em moinhos rotativos, moinhos de vibração ou planetários. Como meios de moagem, é possível utilizar bolas, pivôs, etc.
Os ensaios farmacológicos das composições obtidas nos roedores de laboratório (ratos) mostraram que a composição declarada produzida pelo meio declarado tem uma ação potenciadora expressa para a eficiência terapêutica de preparações antimicrobianas (antibacterianas e antifúngicas) durante o tratamento de sepse bacteriana
9/28 induzida por Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeniginosa, bem como sepse micótica induzida por Cândida albicans, em comparação com os solventes habituais de medicamentos antimicrobianos.
Por conseguinte, o uso das composições farmacêuticas declaradas e seu processo de produção prevê as seguintes vantagens:
1) aumento clinicamente significativo da eficiência e da qualidade da terapia antimicrobiana de doenças malignas e contagiosas inflamatórias, diminuição da mortalidade;
2) segurança ecológica, tecnologia de baixo custo e sem desperdício de produção farmacêutica.
A invenção é ilustrada pelos exemplos listados abaixo.
Exemplo 1. Produção de composição sólida de NaCl:sílica coloidal.
A mistura de cloreto de sódio e sílica coloidal em razões em peso 4,5:1, 4,5:2, 4,5:5, 9:1, 9:2 e 9:05 é tratada por 1, 2 ou 4 horas no o moinho de tambor rotativo.
A análise do teor de água de suspensões granulométricas das partículas de sílica coloidal inicial, bem como variações diferentes de composições com NaCl, foi realizada no analisador a laser de dimensões de partículas Microsizer-201 a produzido pela «VA Instalt», Rússia. De lg a 5g de o pó investigado foi colocado dentro do módulo de preparação da amostra (volume de líquido de 150 sm3) na quantidade suficiente para atingir 70-75% de transmissão óptica através da cuvete. A medição foi realizada após a falta de um ou dois minutos, com o tratamento simultâneo de suspensão para a destruição das aglomerações. O tratamento
10/28 dos dados foi realizado de acordo com o programa de cálculo incorporado no analisador. Os resultados foram expressos sob a forma de histogramas de distribuição de peso por dimensões de partículas.
Para definir o número de preparações antimicrobianas sorvidas por partículas de silica coloidal, 0,5 g de substância antibiótica (por matéria ativa) foi dissolvido em água a 5 sm3 para injeções. Depois disso, a quantidade conhecida de composições secas de NaCl:silica coloidal suspendeu na solução antibiótica fresca, a suspensão obtida foi centrifugada em 30 minutos a uma velocidade de 12000 rpm, o líquido sobrenadante foi vertido cuidadosamente, a matéria residual de silica coloidal foi suspensa novamente na mesma quantidade de água para injeções. A concentração de dessorção antibiótica para a fase aquosa foi definida pelo método de HPLC. Depois disso, o procedimento de subsidência e suspensão foi repetido. A quantidade do antibiótico adsorvido foi calculada a partir do total de definição da quantidade de antibiótico que dessorvido a partir da matéria de silica coloidal residual.
Os dados obtidos da composição granulométrica e taxa de sorção são mostrados na Tabela 1. Como se segue a partir dos dados obtidos, as condições escolhidas de produção da composição oferecida permitem o aumento da proporção da fração em pó de silica coloidal fina (com partículas de tamanho menor que 5 pm), pelo menos, duas vezes e atingir o grau de ligação de moléculas de preparações antimicrobianas por partículas de silica coloidal pelo menos em 40%.
Tabela 1
Dados granulométricos de suspensões de água de
11/28 composição e de solução de preparações antimicrobianas produzidas com base na composição da aplicação; a taxa de sorção das preparações por partículas de sílica coloidal
Teor de composição e teores de soluções de preparações antimicrobianas Dimensão e teor % de partículas de sílica coloidal Taxa de sorção de preparação antimicrobiana por partículas de sílica coloidal (%)
^5% um
sílica coloidal inicial 15,2 -
NaCl: Sílica coloidal (4,5:1; ativação mecânica de 1 hora) 38,5
NaCl: Sílica coloidal (4,5:2; ativação mecânica de 2 horas) 41,3
NaCl: Sílica coloidal (4,5:5; ativação mecânica de 4 horas) 39,2
NaCl: Sílica coloidal (9:1; ativação mecânica de 1 hora) 37,7
NaCl: Sílica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 43, 9
NaCl: Sílica coloidal 35,8 -
12/28
(9:5; ativação mecânica de 4 horas)
ceftriaxona/NaCl: Silica coloidal (4,5:1; ativação mecânica de 1 hora) 43,5 45,3
ceftriaxona/NaCl: Silica coloidal (4,5:2; ativação mecânica de 2 horas) 45,4 47,8
ceftriaxona/NaCl: Silica coloidal (4,5:5; ativação mecânica de 4 horas) 42,1 49,5
Cefotaxima/NaCl: Silica coloidal (9:1; ativação mecânica de 1 hora) 37,8 41,6
Cefotaxima/NaCl: Silica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 41,2 51,4
ceftazidima/NaCl: Silica coloidal (9:5; ativação mecânica de 2 horas) 36, 7 46, 3
Cefepima/NaCl: Silica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 38,3 44,5
Sulfato de Amicacina /NaCl: Silica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 40,2 43,7
13/28
azitromicina/NaCl: Sílica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 39,1 51,9
Vancomicina/NaCl: Sílica coloidal (9:5; ativação mecânica de 2 horas) 42,9 50, 6
Meropenem/NaGl: Sílica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 36, 7 43, 9
Voriconazol/NaCl: Sílica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 37,5 41,7
Capreomicina/NaCl: Sílica coloidal (9:5; ativação mecânica de 2 horas) 40,1 49, 9
Exemplo 2. Produção de composição sólida
Dextrose:sílica coloidal. A mistura de sílica coloidal e dextrose e em razões em peso de 20:1, 20:2, 20:5, 50:1,
50:2 e 50:5 é tratada durante 1, 2 ou 4 horas no moinho de 5 tambor rotativo.
A medição do teor granulométrico de suspensões de água da taxa de sorção dos antibióticos e sílica coloidal foi realizada seguindo os métodos descritos no exemplo 1. Os dados obtidos estão apresentados na Tabela 2.Depreende-se 10 dos dados que o método declarado de preparação da composição oferecida também permite o aumento em pelo menos duas vezes da proporção da fração de pó de sílica coloidal fina (com partículas de tamanho 5 um) e atingir o grau de
14/28 ligação de moléculas de preparações antimicrobianas por partículas de sílica coloidal de pelo menos 40%.
Tabela 2
Dados granulométricos de suspensões de água de composição e de soluções de preparações antimicrobianas produzidas com base na composição da aplicação; a taxa de sorção das preparações por partículas de sílica coloidal
Teor de composição e teores de soluções de preparações antimicrobianas Dimensão e teor % de partículas de sílica coloidal Taxa de sorção de preparação antimicrobiana por partículas de sílica coloidal (%)
% <5 um
sílica coloidal inicial 15,2 -
Dextrose:sílica coloidal. (20:1; ativação mecânica de 1 hora) 39,1
Dextrose:sílica coloidal. (20:2; ativação mecânica de 2 horas) 42,3
Dextrose:sílica coloidal. (20:5; ativação mecânica de 4 horas) 41,2
Dextrose:sílica coloidal. (50:1; ativação mecânica de 1 hora) 42,7
Dextrose:sílica coloidal. (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 39, 9
15/28
Dextrose:silica coloidal. (50:5; ativação mecânica de 4 horas) 40,7
Ceftriaxona/Dextrose: Silica coloidal (20:1; ativação mecânica de 1 hora) 43,5 41,3
Ceftriaxona/Dextrose: Silica coloidal (20:2; ativação mecânica de 2 horas) 48,4 47,8
Ceftriaxona/Dextrose: Silica coloidal (20:5; ativação mecânica de 4 horas) 42,1 51,5
Cefotaxima/Dextrose: Silica coloidal (50:1; ativação mecânica de 1 hora) 41,8 40,6
Cefotaxima/Dextrose: Silica coloidal (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 44,2 51,4
Cefotaxima/Dextrose: Silica coloidal (50:5; ativação mecânica de 4 horas) 46, 7 66,3
Ceftazidima/Dextrose: Silica coloidal (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 37,9 47,8
Cefepima/Dextrose: Silica coloidal (50:2; ativação 42,1 44,9
16/28
mecânica de 2 horas)
Azitromicina/Dextrose: Silica coloidal (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 41,8 55,7
Vancomicina/Dextrose: Silica coloidal (50:5; ativação mecânica de 2 horas) 36, 9 50, 9
Meropenem/Dextrose: Silica coloidal (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 40,5 78,5
Voriconazol/Dextrose: Silica coloidal (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 35,1 47,1
Sulfato de Amicacina /Dextrose: silica coloidal (50:2/ ativação mecânica de 2 horas) 43, 6 52,3
Exemplo 3. Determinação da eficácia terapêutica da preparação das soluções antimicrobianas das quais (para injeção intravenosa) são preparadas com base na utilização da composição farmacêutica.
Houve uma pesquisa de antibióticos beta-lactâmicos (amoxicilina+clavulanato, cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona+sulbactama, ceftazidima, cefepima, aztreonam, meropenem), dos macrólidos (azitromicina), de aminoglicosideos (sulfato de amicacina), de glicopeptideos 10 (vancomicina), de agente antifúngico (voriconazol), bem
17/28 como de fosfomicina.
Para determinar a eficiência terapêutica de agentes antimicrobianos como base, consideramos modelos experimentais de sepse e o método de tratamento estatístico dos resultados obtidos (x2) de acordo com [19, 20].
Microgerms: Staphylococcns aureus (ATCC N° 25 923 F49), Escherichia coli (ATCC N°25922 F-50), Pseudomonas
aeruginosa (ATCC N°27853 F-51) , Candida albicans (ATCC N°
24433).
Animais: os experimentos foram realizados em ratos
híbridos (CBA x C57Preto/6) CBFi de acordo com o
«Regulations for test animais use» (Regulamento para uso de animais de teste) (USSR Ministry of health order supplement N° 755 de 12,08. 1977).
Modelos experimentais de sepse
Os camundongos foram injetados por via intravenosa com 0,8 ml de suspensão de cultura de P. aeruginosa por dia com uma dosagem 5xl08 CFU/camundongo ou suspensão de cultura S. aureus diariamente com uma 1010 CFU/camundongo ou suspensão de cultura de E. coli diária com uma dosagem de 8xl08
CFU/caudnongo ou suspensão de cultura de Candida albicans diariamente com uma dosagem de 1010 UFC/camundongo. O grupo de controle de camundongos foi injetado com 0,9% da solução de NaCl ou % de solução de dextrose a no volume de 0,8 ml.
Em um dia após a infecção, os camundongos do teste foram diariamente, durante 3 dias, por via intravenosa, injetados com os germicidas indicados acima dissolvidos em 0,9% de solução de NaCl ou 5% de solução de dextrose, bem como as suas soluções preparadas com base utilizando a composição farmacêutica (como é acima descrito).
18/28
Todos os beta-lactamas foram injetados diariamente com a quantidade de 0,2 mg/camundongo diariamente de sulfato de amicacina, vancomicina na quantidade de 2 a mg/camundogno por dia, fosfomicina na quantidade de 2 mg/camundongo por dia, voriconazol na quantidade de 0,1 mg/camundongo diariamente, contido em 0,5 ml de solução. Seguindo o mesmo esquema do grupo de controle, foi injetado 0,9% de solução de NaCl ou 5% de solução de dextrose, bem como soluções aquosas de composições farmacêuticas no volume de 0,5 ml.
A eficiência terapêutica antibacteriana foi avaliada com base no número dos camundongos sobreviventes no sétimo dia após a infecção [19, 20].
Os dados obtidos mostrados nas tabelas 3 e 4 refletem os resultados de três experimentos independentes (para cada pesquisa, preparação, pelo menos, 30 animais de teste foram usados).
Tabela 3
Eficácia da terapia antimicrobiana da sepse bacteriana (as soluções de preparação foram preparadas com base na composição de NaCl:silica coloidal)
Antibióticos taxa de sobrevivência de X2
testados camundongos no dia 7 de infecção ★
S. E. coli P. Candída
aureus aeruginosa albicazis
0,9% de solução de 0% 0% 0% 0% -
NaCl (0/31) (0/30) (0/32) (0/30)
Solução de 0% 0% 0% 0%
NaCl:Silica (0/30) (0/34) (0/32) (0/31)
coloidal (9:2;
ativação mecânica
19/28
de 2 horas)
Amoxicilina+clavula nato/ 0, 9% de solução de NaCl 40, 0% (12/30) 41,9% (13/31) * * P <0,01
Amoxicilina+clavula nato/NaCl:Silica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 83, 9% (26/31) 83,3% (25/30)
Cefotaxima/0,9% de solução de NaCl 43,7% (14/32) 37,5% (12/32) - - P<0,01
Cefotaxime/NaCl: Silica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 81,2% (26/32) 86, 7% (26/30)
Cefoperazona+sulbac tam / 0,9% de solução de NaCl 43,3% (13/30) 59,3% (19/32) 46, 6% (14/30) P <0,01
Cefoperazona+sulbac tam / NaCl:Silica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 80, 6% (25/31) 93,5% (29/31) 93,3% (28/30)
Ceftazidima/0,9% de solução de NaCl 38,7% (12/31) 48,4% (15/31) 46, 7% (14/30) - P <0,01
ceftazidima/NaCl: Silica coloidal (9:2; ativação 78,1% (25/32) 90, 6% (29/32) 87,0% (27/31)
20/28
mecânica de 2 horas)
Cefepima/0,9% de solução de NaCl 46, 7% (14/30) 58,1% (18/31) 51,6% (16/31) - P <0,01
Cefepima/NaCl: Sílica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 83,3% (25/30) 93,3% (28/30) 90,0% (27/30)
Aztreonam/0,9% de solução de NaCl - 70,0% (21/30) 67,7% (21/31) - P <0,01
Aztreonam/NaCl: Sílica Coloidal - 93, 9% 90,3% (28/31) -
(9:2; ativação mecânica de 2 horas) (31/33)
Meropeno/0,9% de solução de NaCl 70, 9% (22/31) 73,8% (31/42) 71,8% (23/32) - P <0,01
MEropeneno/ NaCl:Sílica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 90, 9% (30/33) 95,2% (40/42) 94,1% (32/34)
Azithromycin/0, 9% de solução de NaCl 43,3% (13/30) - - - P <0,01
azitromicina/NaCl: Sílica coloidal (9:2; ativação mecânica de 2 horas) 90,0% (27/30)
21/28
Vancomycin/0, 9% de 71,4% (30/42) - - - P <0,01
solução de NaCl
Vancomicina/NaCl: 97,5%
Sílica coloidal (39/40)
(9:2; ativação
mecânica de 2
horas)
Sulfato de - 48,3% - - P <0,01
Amicacina /0,9% de (15/31)
solução de NaCl
Sulfato de 86, 6%
Amicacina /NaCl: (26/30)
Sílica coloidal
(9:2; ativação
mecânica de 2
horas)
Fosfomycin/O,9% de 36, 7% 43,3 % 30,0% - P <0, 01
solução de NaCl (11/30) (13/30) (9/30)
Fosfomicina/NaCl: 83,3% 86,7% 61,3%
Sílica coloidal (25/30) (26/30) (19/31)
(9:2; ativação
mecânica de 2
horas)
Voriconazole/O,9% - - - 45,1% P <0,01
de solução de NaCl (14/31)
Voriconazol/NaCl: 90,3%
Sílica coloidal (28/31)
(9:2; ativação
mecânica de 2
horas)
22/28 * - Em% e valores absolutos (taxa de sobrevida/animais infectados). ** - Testes não foram realizados
Tabela 4
Eficácia da terapia antimicrobiana da sepse bacteriana (as soluções de preparação foram preparadas com base na composição de Dextrose:silica coloidal)
Antibióticos taxa de sobrevivência de X2
testados camundongos no dia 7 de infecção *
S. aureus E. coli P. aeruginosa Candida
albicans
5% de Solução de 0% 0% 0% 0% -
dextrose (0/31) (0/30) (0/32) (0/30)
Solução de 0% 0% 0% 0%
dextrose:Silica (0/30) (0/31) (0/30) (0/30)
coloidal (50:2;
ativação mecânica
de 2 horas)
ceftriaxona/ 5% de 40,6% 45,2% - * * P <0,01
solução de dextrose (13/32) (14/31)
Ceftriaxona/ 83,9% 90,0% - -
Dextrose:silica (26/31) (27/30)
coloidal.
(50:2; ativação
mecânica de 2
horas)
Cefotaxima/ 5% de 42,8% 43,7% - - P <0,01
solução de dextrose (15/35) (14/32)
Cefotaxima/ 84,4% 81,2%
Dextrose: Silica (27/32) (26/32)
coloidal (50:2;
23/28
ativação mecânica de 2 horas)
ceftazidima/ 5% de solução de dextrose 40,0% (12/30) 53,3% (16/30) 46, 8% (15/32) - P <0,01
Ceftazidima/Dextros e: Silica coloidal (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 86, 7% (26/30) 93,3% (28/30) 87,0% (27/31)
Cefepima/ 5% de solução de dextrose 56, 7% (17/30) 54,4% (17/31) 50,0% (15/30) - P <0,01
Cefepima / Dextrose:silica coloidal. (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 90,0% (27/30) 93,7% (30/32) 93,5% (29/31)
azitromicina/ 5% de solução de dextrose 43,3% (13/30) - - - P <0,01
Azitromicina/ Dextrose:silica coloidal (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 8 0,6% (25/31)
vancomicina/ 5% de solução de dextrose 77,5% (31/40) - - - P <0,01
Vancomicina/Dextros e: Silica coloidal (50:2; ativação mecânica de 2 95,0% (38/40)
24/28
horas)
Meropenem/ 5% de solução de dextrose 73,8% (31/42) 78,0% (32/41) 74,4% (32/43) - P <0,01
Meropeneno/ Dextrose:Sílica coloidal (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 95, 1% (39/41) 95,0% (38/40) 95, 2% (40/42)
Sulfato de Amicacina / solução de dextrose a 5% 46, 7% (14/30) P <0,01
Sulfato de Amicacina/Dextrose: Silica coloidal (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 83,3% (25/30)
Fosfomicina/ 5% de solução de dextrose 43,7% (14/32) 46,7% (14/30) 35,2% (15/34) - P <0,01
Fosfomicina/ Dextrose:Silica coloidal (50:2; ativação mecânica de 2 horas) 87,5% (28/32) 90,0% (27/30) 85,3% (29/34)
Voriconazol/ 5% de solução de dextrose - - - 46, 7% (14/30) P <0,01
Voriconazol/Dextros e: Silica coloidal 93,5% (29/31)
25/28
(50:2; ativação mecânica de 2 horas)
* - Em% e valores absolutos (taxa de sobrevida/animais infectados).
** - Testes não foram realizados
Como pode ser visto a partir das Tabelas 3 e 4, todas as composições farmacêuticas oferecidas para a preparação de soluções de injeção de todas as preparações antimicrobianas testadas contendo o pó finamente disperso de sílica coloidal nanoestruturada, aumentam fielmente a sua eficiência terapêutica no tratamento de sepse 10 fulminante de animais de teste, provocada por
Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans.
Portanto, seguindo os dados obtidos, uma conclusão pode ser feita de que as composições farmacêuticas 15 oferecidas para a preparação de soluções de preparações de antibacterianas e antifúngicas para infusões intravenosas (NaCl:sílica coloidal e dextrose: (NaCl:sílica coloidal e dextrose:sílica coloidal) têm uma ação de potencialização importante clinicamente significativa sobre o seu potencial 20 terapêutico no tratamento de doenças contagiosas malignas e inflamatórias, em comparação a solventes tradicionais (protótipos da invenção).
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Claims (2)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica para a preparação de soluções de infusão de preparações antimicrobianas solúveis em água estéril para injeção, 0,45% e 0,9% de solução de cloreto de sódio, distinguida por sua forma de pó, caracterizada por conter cloreto de sódio e sílica coloidal, em uma razão em peso igual a 4,5:1 a 4,5:5 ou 9:1 a 9:5.
2. Composição farmacêutica para a preparação de soluções de infusão de preparações antimicrobianas solúveis em água estéril para injeção, 2% e 5% de solução de dextrose, distinguida por sua forma de pó, caracterizada por conter dextrose e sílica coloidal, em uma razão em peso igual a 20:1 a 20:5 ou 50:1 a 50:5, respectivamente.
3. Meio de produção da composição farmacêutica para a preparação de soluções de infusão de preparações antimicrobianas, caracterizada por incluir a mistura de cloreto de sódio com outros componentes, que se distingue pelo fato de que a dextrose em pó é misturada com o pó de sílica coloidal semelhante na razão em peso de dextrose para sílica coloidal igual a 4,5:1 a 4,5:5 ou 9:1 a 9:5, respectivamente, e a mistura derivada é usinada por meio de impacto da influência de fricção até que a fração em massa de partículas finamente dispersas (menos de 5 mícron) seja aumentada pelo menos o dobro.
4. Meio de produção da composição farmacêutica para a preparação de soluções de infusão de preparações antimicrobianas, caracterizado por incluir a mistura de dextrose com outros componentes, que se distingue pelo fato de que a dextrose em pó é misturada com o pó de sílica coloidal semelhante na razão em peso de dextrose para sílica coloidal igual a 20:1 a 20:5 ou 50:1 a50:5, respectivamente, e a mistura derivada é usinada por meio de impacto da influência de fricção até que a fração em
Petição 870190049360, de 27/05/2019, pág. 8/9
2/2 massa de partículas finamente dispersas (menos de 5 mícron) seja aumentada pelo menos o dobro.
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