BG107988A - Стабилизирани препарати за локално третиране с бривудин - Google Patents

Стабилизирани препарати за локално третиране с бривудин Download PDF

Info

Publication number
BG107988A
BG107988A BG107988A BG10798803A BG107988A BG 107988 A BG107988 A BG 107988A BG 107988 A BG107988 A BG 107988A BG 10798803 A BG10798803 A BG 10798803A BG 107988 A BG107988 A BG 107988A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
iron oxide
brivudine
titanium dioxide
oxide
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
BG107988A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrike Gehlert
Karsten Groger
Reinhard Schmitz
Karl-Heinz Schraeder
Andreas Schraeder
Marc Wihsmann
Carlo A. Maggi
Stefano Manzini
Bettina Stubinski
Original Assignee
Berlin-Chemie Ag
Menarini Ricerche S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlin-Chemie Ag, Menarini Ricerche S.P.A. filed Critical Berlin-Chemie Ag
Publication of BG107988A publication Critical patent/BG107988A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Настоящото изобретение се отнася до стабилизирани фармацевтични препарати, съдържащи антивируса бривудин и тяхното използване за локално третиране на херпесвирусни инфекции. Херпесвирусните инфекции при човека могат да бъдат предизвикани от различни херпесвируси, най-обичайни от които са херпес симплекс вирус и варицела-зостер вирус. Има също много животински херпесвируси.
Херпес симплекс вирус тип 1 причинява слизесто-кожни инфекции на устната кухина, които може да водят до скрито съществуване на вируса и повтарящи се периодично епизоди на херпес лабиалис (студени язви). Въпреки че повечето епизоди на херпес лабиалис са безобидни, те често предизвикват психологическо страдание, така също и физическо неудобство и магат в остри случаи да бъдат загрозяващи. Тъй като херпес лабиалис също поставя риска от предаване, има нужда от ефективно антивирусно лечение на такова болестно състояние.
Има голям брой антивирусни агенти, такива като ацикловир, фамцикловир, пенцикловир, бривудин и т.н., които са активни при лечение на човешки херпесвирусни инфекции. Когато се появяват локални прояви на вирусни инфекции, може да бъде за предпочитане локално лечение.
Най-активните антивирусни агенти, т.е. ацикловир, пенцикловир, фамцикловир, бривудин и т.н., всички показват подобни химически характеристики; фактически техните структури приличат на онези на пиринова и пиримидинова бази, които съставят нуклеиновите киселини.
Антивирусната активност на тези нуклеозидни аналози се основава на забавянето на вирусния синтез на ДНК. Те се фосфорилират в заразената клетка чрез вирусни закодирани ензими и те са или въведени като “грешни блокове” във вирусната ДНК, или пряко забавят вирусната ДНК.
Брувидин, (Е)-5-(2-бромвинил)-2’-деоксиуридин, е потенциален антивирусен агент за лечението на инфекции, предизвикани от варицела зостер вирус (VZV) и херпес симплекс вирус тип 1 (HSV-1). Неговата in vitro ефективност срещу VZV надвишава активността на двете съединения - на ацикловир и пенцикловир [главна IC50 в 13 клинични VZV щама: 0.001 pg/ml (брувидин), 0.2 pg/ml (ацикловир) и 0.91 pg/ml (пенцикловир)] (Andrei G., Snoeck R., Reymen D. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 14; 318-319; 1995).
Освен това, бривудин е потенциален инхибитор на получаване на копие на HSV-1 с по-добра in vitro ефикасност, сравнена с ацикловир и пенцикловир: в списък на 23 клинични HSV-1 щама брувидин доказа, че е почти два пъти по-ефективен от ацикловир [главна 1С50: 0.52 pg/ml (бривудин) срещу 0.92 pg/ml (ацикловир)] (Andrei G., Snoeck R., Goubau P. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 11; 143-151; 1992). В два подобни анализа в списък от 20 клинични изолата пенцикловир показа главна IC50 0.6 pg/ml и 0.8 pg/ml (Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B. Antimicrob. Agents Chemother.; 36; 2037-2038; 1992).
По-ранни изследвания предимно в лабораторни HSV-1 щамове се наблюдава дори по-ниска 1С50 на бривудин между 0.004 pg/ml и 0.2 pg/ml (в зависимост от вирусния щам и клетъчната система) (De Clercq Е., Descamps J., Verheist G., J. Inf. Dis.; 141; 563-574; De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother.; 21; 661-663; 1982).
ЕЬжолко патента показват как да се получи фармацевтичен състав, съдържащ антивирусен агент:
Патент на Великобритания № 1,523,865 описва няколко примера на фармацевтични състави, полезни за прилагане на ацикловир при различни пътища на прилагане: орален, парентерален, окуларен или локален;
Европейски патент № 44543 се отнася по-специално до кожен път на прилагане и описва няколко ацикловирни препарати, подходящи за кожно прилагане като водни кремове или по-специално емулсии масло/вода;
Европейски патент № 948332 разкрива фармацевтични състави, подходящи за прилагане посредством местна употреба, съдържаши ацикловир самостоятелно или с витамин А за лечение на херпес лабиалис;
Европейски патент № 809498 разкрива фармацевтични състави, съдържащи антивирусен агент, между които ацикловир или бривудин, съвместно с противовъзпалителен глюкокортикоид;
Германски патент разкрива фармацевтични състави за локално третиране на херпесвирус, съдържащи 5-етил-2’дезоксиуридин и карбамид;
Европейски патент № 72137 се отнася по-специално до производни на З-метил-5-халогеновинил-деоксиурин при лечението на херпес симплекс или варицела-зостер;
Европейски патенти №№ 104066, 95292, 95294 разкриват производни на 2’-деоксиуредин за местно и системно лечение на вируси;
Патент на Великобритания № 1601020 първи предявява права за бривудин, неговата синтеза и неговото използване за лечението на херпес симплекс чрез различни пътища.
В нито един случай достъпната информация от известните фармацевтични състави не спомага за получаване на стабилен фармацевтичен състав, съдържащ бривудин за локално прилагане.
Бривудинът, фактически, се проявява като особено нестабилен в условията, нормално използвани за препарати за местно прилагане. При тези условия беше установено, че бривудина претърпява екстензивна фотодеградация, която намалява концентрацията на активното вещество, намалявайки основния ефект на лечението и определяйки значително локално дразнене, което може да обезкуражи използването на фармацевтичния състав. Разлагането на бривудина беше изследвано съгласно ръководство CPMP/ICH/279/95 на ICH (Международна конференция по хармонизиране - International Conference of Harmonization). Разопаковани проби бриводин, които не съдържат какъвто и да е стабилизатор, бяха облъчени в продължение на 9.6 часа при интензивност 49.5 W/m (доза: 475 Wh/m). Съдържанието на бривудин намалява от около 100 % до около 70 % след облъчването. В същото време пробите показват увеличение на известни и неизвестни онечиствания от около 30 %.
Подходящ фотостабилизатор, в допълнение към предотвратяване разлагането на активното вещество, трябва да има важни характеристики, като липса на токсичност в границите на използваните концентрации, да няма нежелана биологическа активност, да е с ниска цена, физикохимически свойства, подходящи за промишлена обработка, да няма химическо взаимодействие с другите съставки на препарата.
Много фотостабилизатори се оказват неефективни при стабилизиране на препарат на бривудин за локално прилагане. Освен това знанията, свързани с препарати на антивирусни агенти, подобни на бривудин, не могат да помогнат при решаване на проблема на фотодеградация на бривудин във фармацевтични препарати за местно прилагане.
Изненадващо беше открито, че същият проблем може да бъде решен, използвайки подходящи количества пигменти от металооксиден вид.
Изследвания на фотостабилизацията бяха извършени капсулирайки активните съставки в циклодекстринови комплекси (напр. α-, β-, γциклодекстринови комплекси) или прибавяне на различни стабилизатори.
Бяха използвани известни фотостабилизатори като антиоксиданти (напр. пропилгалат, алфа-липонова киселина), химически UV-филтри (напр. октил триазон) и пигменти (титанов диоксид, цинков оксид, жълт железен оксид).
Ефективността на фотостабилизация беше изпитана чрез определяне съдържанието на бривудин след 2 часа облъчване с UV-лампа (доза 1 MED [Минимална еритимална доза - Minimal Erythimal dose, 24.8 Wh/m2, UVAсветлина]. UVA-светлина беше прилагана директно на крема без първично пакетиране. Колкото по-високо е съдържанието на непроменен бривудин след облъчване, толкова по-добра е фотостабилизацията.
Без фотостабилизатор съдържанието на бривудин след облъчване намаляваше до около 40 % от началната концентрация (100 % отговаря на концентрация от 5 % тегловни на бривудин в изпитвания препарат). Капсулиране на бривудин в циклодекстринови комплекси, добавянето на антиоксиданти (пропилгалат, 0.02 % тегловни) или химически UV-филтър (октил триазон, 5 % тегловни) даде като резултат съдържание на бривудин между 30 % и 60 % от началната концентрация. По-добри резултати изненадващо бяха получени с пигменти, такива като титанов диоксид, железен оксид или цинков оксид. Титанов диоксид при концентрация от 20 % тегловни дава като резултат около 85 % крайно съдържание на бривудин. Пигментът жълт железен оксид при концентрация 20 % тегловни също доведе до около 85 % съдържание на бривудин.
От тези резултати може да бъде направено заключение, че фотостабилизатори от металооксиден вид са значително по-ефективни в предотвратяване на фотодеградацията на бривудин.
Съгласно това, обект на изобретението са бривудинови локални препарати, стабилизирани срещу фотодеградация посредством пигменти от металооксиден вид. Примери на подходящи метални оксиди са титанов диоксид, железен оксид и цинков оксид. Предпочитани са пигментите титанов диоксид и железен оксид. Титановият диоксид има бял цвят, докато жълтият железен оксид води до получаването на жълто оцветен крем. Железен оксид може успешно да бъде използван също като оцветяващ агент за съдържащите титан бели кремове. Такива пигменти могат да бъдат използвани единично или в комбинация.
Концентрациите на пигмент, способни да произведат ефект на фотостабилизация, може да варират от 10 до 50 % от теглото на препарата, по-специално от 15 до 35 %, по-специално от 20 до 30 % тегловни. Съдържанието на бривудин обикновено е в границите от 0.3 до 8 %, за предпочитане от 0.5 до 5 тегловни %.
Хореяалантоиден мембранен тест на кокоши яйца (HET/САМ тест) беше проведен с цел да се определи дразнещия потенциал на препарат с промишлен титанов д иоксид (25 % тегловни). Тестът беше извършен след двучасово облъчване с UV-лампа при 5 MED (124 Wh/m , UVA-светлина). UVA-светлина беше прилагана директно на крема без първоначално пакетиране. В тези тестове за поносимост кремът без пигмент даде резултат “средно дразнещ”, докато онзи, съдържащ пигмент, даде резултат “слабо дразнещ”. Резултатите изненадващо показват, че титановият диоксид не само увеличава фотостабилността, но също така намалява дразнещия потенциал.
Съгласно изобретението предпочитани препарати за локално прилагане са под форма на М/В масло/вода или В/М вода/масло кремове, гел за устни, хидрогел или червило.
Най-общо фармацевтични препарати, съдържащи бривудин за местно прилагане, могат да бъдат получени съгласно познати методи, например както е описано в Remington’s Pharmaceutical Science, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Например кремът М/В масло/вода може да бъде получен следвайки триетапна процедура, която се състои от емулгиране, добавяне на пигмента и добавяне на активния компонент.
Примери:
Пример 1: Крем М/В
Съставк Количество [gj за 100 g
Бривудин 1
Титанов диоксид 25
Алуминиев оксид 1.6
Силициев диоксид 0.1
Глицерин 0.4
Симетикон 0.5
Парафиново масло, subliquidum 5
Пропилен гликол 15
Бял вазелин 9
Полиоксиетилен моностеарат 2
Цетостеарилов алкохол 1.5
Лимонена киселина 20 % 0.6
4-Метилхидроксибензоат 0.15
Бензалкониев хлорид 0.2
Полидиметилсилоксан 0.2
Пречистена вода До 100
Общо: 100
Ексципиентите, образуващи маслената фаза (парафиново масло, subliqu., полиоксиетиленмоностеарат, цетостеарилов алкохол, бял вазелин, полидиметилсилоксан, симетикон) се стопяват при температура между
75°С и 80°С. Хидрофилната основа на крема (лимонена киселина 20 %-на, пречистена вода, пропилея гликол [част от количеството], бензалкониев хлорид, 4-метилхидроксибензоат) се нагрява отделно до температура между 75°С и 80°С. Двете фази се смесват в предварително нагрят съд на фармацевтичен хомогенизатор. След това сместа се разбърква и хомогенизира при температура между 75°С и 80°С и ниско налягане. Тогава ексципиентите титанов диоксид, алуминиев оксид, глицерин и силициев диоксид се прибавят към основата на крема. Тази смес се разбърква и хомогенизира при температура между 75°С и 80°С и ниско налягане. След това кремът се охлажда до стайна температура, поддържайки разбъркване и ниско налягане.
Бривудинът се диспергира в пропилея гликол (останалото количество). Тази дисперсия се прибавя към крема. Сместа се разбърква и хомогенизира при температура между 20°С и 30°С и ниско налягане.
Кремът се съхранява предпазен от светлина в затворени контейнери до по-нататъшно обработване.
Пример 2: Формулиране на червило:
Съставки Количество [g] за 100g
Брувидин 5
Титанов диоксид 20
Глицеринов моностеарат 10
Глицеринов естер на мастни киселини С10-С18 20
Пропилен гликол 15
Триглецирид на каприлилова киселина Триглецирид на каприлова киселина 15
Бял восък 4
Естер на диглецирин и каприлилова-, каприлова-, изостеаринова-, адипинова киселина 11 ·
Общо: 100
Пример 3: Гел за устни
Съставки Количество [g] за 100 g
Бривудин 5
Парафин perliquidum 34
Изопропил миристат 25
Силициев диоксид 6.25
Сорбитан моноолеат 3
Титанов диоксид 16.25
Алуминиев оксид 5.125
Жълт железен оксид 2.1
Червен железен оксид 0.6
Черен железен оксид 0.3
Глицерин 2.375
Общо: 100
Пример 4: Емулсия В/М вода/масло
Съставки Количество [g] за 100 g
Бривудин 0.5
Цинков оксид 10
Титанов диоксид 10
Парафин subliquidum 15
Пропилея гликол. 8
Бял вазелин 6
Ланолин 5
Сорбитан моноолеат 3
Бял восък 1.5
Цинков стеарат 1.0
Магнезиев стеарат 1.0
4-Метилхидроксибензоат 0.15
Бензалкониев хлорид 0.2
Пропил галат 0.02
Лимонена киселина 20 % 0.6
Пречистена вода До 100
Общо: 100
Пример 5: хидрогел:
Съставки Количество [g] за 100 g
Бривудин 5
Титанов диоксид 21.25
Алуминиев оксид 1.25
Силициев диоксид 0.125
Глицерин 2.375
Жълт железен оксид 3.25
Червен железен оксид 1.25
Черен железен оксид 0.5
Пропилея гликол 20
Парафин subliquidum 5
Изопропил миристат 5
Цетилов алкохол 3
Полиоксиетиленмоностеарат 0.8
Хидроксиетилцелулоза 0.3
Лимонена киселина q.s.
Пречистена вода До 100
Общо: 100
Пример 6: Емулсия В/М вода/масло:
Съставки Количество [g] за 100 g
Бривудин 5
Титанов диоксид 22.5
Парафин subliquidum 15
Пропилея гликол 10.5
Бял вазелин 6
Ланолин 5
Сорбитан моноолеат 3
Бял восък 1.5
Цинков стеарат 1
Магнезиев стеарат 1
4-Метилхидроксибензоат 0.15
Бензалкониев хлорид 0.2
Пропил галат 0.02
Пречистена вода До 100
Общо: 100
Пример 7: Хидрогел:
Съставна част Количество [g] за юо g
Бривудин 1
Титанов диоксид 27
Пропилея гликол 15
Парафин subliquidum 5
Изопропил миристат 5
Цетилов алкохол 3
Полиоксиетиленмоностеарат 0.8
Хидроксиетилцелулоза 0.3
4-Метилдихидроксибензоат 0.15
Бензалкониев хлорид 0.2
Лимонена киселина q.s.
Пречистена вода До 100
Сума 100
Пример 8: Гел за устни:
Съставки Количество [g] за юо g
Бривудин 2
Жълт железен оксид 0.75
Червен железен оксид 0.15
Черен железен оксид 0.1
Изопропил миристат 24
Титанов диоксид 15
Парафин subliquidum 15
Пропилея гликол 15
Бял вазелин 12
Цинков оксид 5
Силициев диоксид 5
Сорбитан триолеат 3
Бял восък 3
Общо: 100
Пример 9: Крем М/В масло/вода:
Съставна част Количество [g] за 100 g
Бривудин 5
Цинков оксид 10
Титанов диоксид 10
Алуминиев оксид 0.6
Силициев диоксид 0.032
Глицерин 0.1
Жълт железен оксид 2.6
Червен железен оксид 1
Черен железен оксид 0.4
Пропилея гликол 20
Бял вазелин 10
Парафиново масло, subliquidum 6
Полиоксиетиленмоностеарат 3
Цетостеарилов алкохол 2
Лимонена киселина 20 % 0.6
Полидиметилсилоксан 0.5
Пречистена вода До 100
Общо: 100
Пример 10: Крем М/В масло/вода:
Съставки Количество [g] за IQOg
Бривудин 2
Титанов диоксид 21.27
Алуминиев оксид 1.38
Силициев диоксид 0.07
Глицерин 0.28
Жълт железен оксид 1.4
Червен железен оксид 0.4
Черен железен оксид 0.2
Пропилен гликол 20
Бял вазелин 9
Парафиново масло, subliquidum 5
Полиоксиетиленмоностеарат 3
Цетостеарилов алкохол 2
Лимонена киселина 20 % 0.8
Полидиметилсилоксан 0.3
Пречистена вода До 100
Общо: 100
Ексципиентите, образуващи маслената фаза (парафиново масло, subliquidum, полиоксиетиленмоностеарат, цетостеарилов алкохол, бял вазелин, полидиметилсилоксан, симетикон) се стопяват при температура между 75° С и 80° С. Хидрофилната основа на крема (лимонена киселина 20 %-на, пречистена вода, пропилея гликол [част от количеството]) се нагрява отделно до температура между 75°С и 80°С. Двете фази се събират в предварително нагрят съд на фармацевтичен хомогенизатор. След това сместа се разбърква и хомогенизира при температура между 75°С и 80°С и ниско налягане. След това към основата на крема се прибавят ексципиентите титанов диоксид, жълт железен оксид, черен железен оксид, червен железен оксид, алуминиев оксид, глицерин и силициев двуокис. Тази смес се разбърква и хомогенизира при температура между 75°С и 80°С и ниско налягане. След това кремът се охлажда до стайна температура, поддържайки разбъркване и ниско налягане.
Бривудинът се диспергира в пропилен гликол (останалото количество). Тази дисперсия се прибавя към крема. Сместа се разбърква и хомогенизира при температура между 20°С и 30°С и ниско налягане.
Кремът се съхранява предпазен от светлина в затворени контейнери до по-нататъшно обработване.

Claims (13)

1. Стабилизиран фармацевтичен състав за локално прлагане, характеризиращ се с това, че съдържа бривудин ((Е)-5-(2-бромвинил)-2’деоксиуредин) като активно вещество и един или повече металооксидни пигменти в концентрация от 10 % до 50 % тегловни, заедно с фармацевтично приемливи ексципиенти.
2. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че концентрацията на метален оксид е от 15% до 35 % тегловни.
3. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че въпросната концентрация е от 20 % до 30 % тегловни.
4. Фармацевтичен състав, съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че пигментът е избран от групата, състояща се от титанов диоксид, железен оксид, цинков оксид.
5. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че железният оксид е жълт, червен или черен.
6. Фармацевтичен състав, съгласно претенции 4-5, характеризиращ се с това, че пигментът е титанов диоксид или жълт железен оксид.
7. Фармацевтичен състав, съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че съдържа 0.3-8 % тегловни бривудин.
8. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че съдържа 0.5-5.0 % тегловни бривудин.
9. Фармацевтичен състав, съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че е под формата на (М/В или В/М) крем, червило, гел за устни, хидрогел.
10. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че е подбран от групата, състояща се от:
i) M/B крем, съдържащ бривудин 1 %, титанов диоксид 25 %, алуминиев оксид 1.6 %, силициев диоксид 0.1 %, глицерин 0.4 %, симетикон 0.5 %, стеаринова киселина 1.9 %, пропилен гликол 15 %, бял вазелин 9 %, полиоксиетиленмоностеарат 2 %, цетостеарилов алкохол 1.5 %, лимонена киселина (20 %) 0.6 %, 4метилхидроксибензоат 0.15 %, бензалкониев хлорид 0.2 %, полидиметилсилоксан 0.2 %, вода до 100 %.
й) Препарат червило, съдържащ бривудин 5 %, титанов диоксид 20 %, глицерин моностеарат 10 %, глицеринов естер на мастни киселини С10-С18 20 %, пропилен гликол 15 %, триглицерид на каприлилова, триглицерид на каприлова киселина 15 %, бял восък 4 %, диглицеринов естер на каприлилова, каприлова, изостеаринова, адипинова киселина 11%.
iii) Гел за устни, съдържащ бривудин 5 %, парафин perliquidum34 %, изопропил миристат 25 %, силициев диоксид 6.25 %, сорбитан моноолеат 3 %, титанов диоксид 16.25 %, алуминиев оксид 5.125 %, жълт железен оксид 2.1 %, червен железен оксид 0.6 %, черен железен оксид 0.3 %, глицерин 2.375 %.
iv) Емулсия В/М, съдържаща бривудин 0.5 %, цинков оксид 10 %, титанов диоксид 10 %, парафин subliquidum 15 %, пропилен гликол 8 %, бял вазелин 6 %, ланолин 5 %, сорбитан моноолеат 3 %, бял восък 1.5 %, цинков стеарат 1.0 %, магнезиев стеарат 1.0 %, 4метилхидроксибензоат 0.15 %, бензалкониев хлорид 0.2 %, пропил галат 0.02 %, лимонена киселина (20 %) 0.6 %, вода до 100 %.
v) Хидрогел, съдържащ бривудин 5 %, титанов диоксид 21.25 %, алуминиев оксид 1.25 %, силициев диоксид 0.125 %, глицерин 2.375 %, жълт железен оксид 3.25 %, червен железен оксид 1.25 %, черен железен оксид 0.5 %, пропилен гликол 20 %, парафин subliquidum 5 %, изопропил миристат 5 %, цетилов алкохол 3 %, полиоксиетиленмоностеарат 0.8 %, хидроксиетилцелулоза 0.3 %, лимонена киселина q.s., вода до 100 %.
vi) В/М-емулсия, съдържаща брувидин 5 %, титанов диоксид 22.5 %, парафин subliquidum 15 %, пропилея гликол 10.5 %, бял вазелин 6 %, ланолин 5 %, сорбитан моноолеат 3 %, бял восък 1.5 %, цинков стеарат 1 %, магнезиев стеарат 1 %, 4-метилхидроксибензоат 0.15 %, бензалкониев хлорид 0.2 %, пропил галат 0.02 %, вода до 100 %.
vii) Хидрогел, съдържащ бривудин 1 %, титанов диоксид 27 %, пропилен гликол 15 %, парафин subliquidum 5 %, изопропил миристат 5 %, цетилов алкохол 3 %, полиокси-етиленмоностеарат 0.8 %, хидроксиетилцелулоза 0.3 %, 4-метилхидрокси-бензоат 0.15 %, бензалкониев хлорид 0.2 %, лимонена киселина q.s., вода до 100 %.
viii) Гел за устни, съдържащ бривудин 2 %, жълт железен оксид 0.75 %, червен железен оксид 0.15 %, черен железен оксид 0.1 %, изопропил миристат 24 %, титанов диоксид 15 %, парафин subliquidum 15 %, пропилен гликол 15 %, бял вазелин 12 %, цинков оксид 5 %, силициев диоксид 5 %, сорбитан триолеат 3 %, бял восък 3 % ix) М/В крем, съдържащ бривудин 5 %, цинков оксид 10 %, титанов диоксид 10 %, алуминиев оксид 0.6 %, силициев диоксид 0.032, глицерин 0.1 %, жълт железен оксид 2.6 %, червен железен оксид 1 %, черен железен оксид 0.4 %, пропилен гликол 20 %, бял вазелин 10 %, парафиново масло, subliqu. 6 %, полиоксиетиленмоностеарат 3 %, цетостеарилов алкохол 2 %, лимонена киселина (20 %) 0.6 %, полидиметилсилоксан 0.5 %, вода до 100 %
x) Крем М/В, съдържащ бривудин 2 %, титанов диоксид 21.27 %, алуминиев оксид 1.38 %, силициев диоксид 0.07 %, глицерин 0.28 %, жълт железен оксид 1.4 %, червен железен оксид 0.4 %, черен железен оксид 0.2 %, пропилен гликол 20 %, бял вазелин 9 %, парафиново масло, subliqu. 5 %, полиоксиетиленмоностеарат 3 %, цетостеарилов алкохол 2 %, лимонена киселина (20 %) 0.8 %, полидиметилсилоксан 0.3 %, вода до 100 %
11. Фармацевтичен препарат, съгласно която и да е от предходните претенции, за локално третиране на инфекции на варицела зостер вирус и херпес симплекс вирус тип 1.
12. Използването на металооксидни пигменти като фотостабилизатори за бривудинови препарати за локално прилагане.
13. Използването, съгласно претенция 12, на един или повече пигменти, избрани от групата, състояща се от титанов диоксид, железен оксид, цинков оксид.
BG107988A 2001-01-17 2003-07-10 Стабилизирани препарати за локално третиране с бривудин BG107988A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01100968 2001-01-17
PCT/EP2002/000163 WO2002056913A2 (en) 2001-01-17 2002-01-10 Stabilized brivudine topical formulations containing metal oxide pigments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107988A true BG107988A (bg) 2004-09-30

Family

ID=8176229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107988A BG107988A (bg) 2001-01-17 2003-07-10 Стабилизирани препарати за локално третиране с бривудин

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20040087602A1 (bg)
EP (1) EP1365772A2 (bg)
JP (1) JP2004519460A (bg)
KR (1) KR20030070109A (bg)
CN (1) CN1236777C (bg)
AR (1) AR035530A1 (bg)
AU (1) AU2002244642B2 (bg)
BG (1) BG107988A (bg)
BR (1) BR0206478A (bg)
CA (1) CA2434743A1 (bg)
CZ (1) CZ20031912A3 (bg)
EE (1) EE200300322A (bg)
HR (1) HRP20030559A2 (bg)
HU (1) HUP0302741A3 (bg)
IL (1) IL156933A0 (bg)
MA (1) MA26266A1 (bg)
MX (1) MXPA03006307A (bg)
MY (1) MY136633A (bg)
NO (1) NO20033206L (bg)
PE (1) PE20020818A1 (bg)
PL (1) PL365741A1 (bg)
RU (1) RU2280453C2 (bg)
SK (1) SK8992003A3 (bg)
TN (1) TNSN03036A1 (bg)
UA (1) UA80673C2 (bg)
WO (1) WO2002056913A2 (bg)
YU (1) YU57103A (bg)
ZA (1) ZA200305437B (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005046769A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-05 Berlin-Chemie Ag Lichtstabile, brivudinhaltige pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Augenherpes (Herpes Ophthalmicus)
FR2936706B1 (fr) * 2008-10-08 2010-12-17 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un compose dithiolane ; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
JP5591128B2 (ja) * 2009-01-29 2014-09-17 大日本住友製薬株式会社 内核を有する口腔内崩壊錠
EP3272346A4 (en) * 2015-03-19 2018-08-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation containing colorant
CN104988791A (zh) * 2015-06-25 2015-10-21 广东义晟实业有限公司 一种抗病毒添加剂及添加该添加剂的胶水和uv漆

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072137A1 (en) * 1981-08-01 1983-02-16 Beecham Group Plc Antiviral deoxyuridine compounds
HU196038B (en) * 1987-08-07 1988-09-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato In Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine
DE4122337A1 (de) * 1991-07-05 1993-01-14 Cedona Pharm Bv Pharmazeutische zubereitung
FR2737118B1 (fr) * 1995-07-28 1997-09-05 Oreal Composition dermatologique ou pharmaceutique, procede de preparation et utilisation
GB9521454D0 (en) * 1995-10-19 1995-12-20 Kappa Pharmaceuticals Ltd Compositions for the treatment of conditions caused by herpes virus
US6558710B1 (en) * 1999-06-14 2003-05-06 Helen Rebecca Godfrey Topical zinc compositions and methods of use
DE10162593A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-03 Menarini Ricerche Spa Stabilisierte topische Brivudin-Formulierungen

Also Published As

Publication number Publication date
PL365741A1 (en) 2005-01-10
NO20033206D0 (no) 2003-07-15
UA80673C2 (en) 2007-10-25
CN1236777C (zh) 2006-01-18
TNSN03036A1 (en) 2005-04-08
MY136633A (en) 2008-11-28
KR20030070109A (ko) 2003-08-27
CN1486185A (zh) 2004-03-31
AU2002244642B2 (en) 2005-12-15
HRP20030559A2 (en) 2005-06-30
YU57103A (sh) 2006-08-17
MA26266A1 (fr) 2004-09-01
WO2002056913A3 (en) 2002-11-07
CZ20031912A3 (cs) 2004-01-14
PE20020818A1 (es) 2002-10-21
CA2434743A1 (en) 2002-07-25
SK8992003A3 (en) 2003-11-04
US20040087602A1 (en) 2004-05-06
BR0206478A (pt) 2003-12-30
HUP0302741A3 (en) 2007-06-28
JP2004519460A (ja) 2004-07-02
EE200300322A (et) 2003-10-15
RU2280453C2 (ru) 2006-07-27
WO2002056913A2 (en) 2002-07-25
IL156933A0 (en) 2004-02-08
HUP0302741A2 (hu) 2003-11-28
ZA200305437B (en) 2004-07-15
EP1365772A2 (en) 2003-12-03
NO20033206L (no) 2003-07-15
MXPA03006307A (es) 2003-09-16
RU2003121639A (ru) 2005-02-10
AR035530A1 (es) 2004-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100309399B1 (ko) 피부외용제
US4963555A (en) Formulations of heterocyclic compounds
JPH09506865A (ja) 新規組成物
CA1172169A (en) Formulations of heterocyclic compounds
KR20010101715A (ko) 외용 조성물
ITMI970408A1 (it) Sistemi gelificati di nimesulide per uso topico
DE69411090T2 (de) Kosmetisches Präparat mit einer Zusammensetzung einer Superoxyd Dismutase und eines Melaninpigmentes
CA2470629A1 (en) Stabilized brivudine topical formulations
BG107988A (bg) Стабилизирани препарати за локално третиране с бривудин
WO1997034607A1 (en) Topical formulations of aciclovir
JP4591746B2 (ja) 難溶性抗ウイルス成分含有水溶性外用剤組成物
AU2002244642A1 (en) Stabilized brivudine topical formulations containing metal oxide pigments
NZ205587A (en) Composition comprising undecylenic acid for treating herpes simplex i
JP2010030933A (ja) 皮膚外用剤
AU768989B2 (en) Aciclovir compositions containing dimethicone
CA2351463C (en) Antiviral formulations comprising propylene glycol and an isopropyl alkanoic acid ester
JP2000178118A (ja) 保湿剤及び皮膚化粧料並びに入浴剤
WO2023017733A1 (ja) マイコスポリン様アミノ酸の安定化
HU196038B (en) Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine
JPH034044B2 (bg)
KR20120103768A (ko) ｐＨ 조절을 통해 안정화된 프룩토오스 1,6-디포스페이트 화합물을 함유하는 피부 외용제 조성물
JPH05124947A (ja) メラニン生成抑制外用剤
WO1997045123A1 (en) Topical pharmaceutical formulations comprising aciclovir
JPH11501625A (ja) ヒト・ヘルペスウイルス−８の治療に対するペンシクロビルの使用
JPH05124948A (ja) メラニン生成抑制外用剤