BG107203A - Състав с активиращо действие - Google Patents
Състав с активиращо действие Download PDFInfo
- Publication number
- BG107203A BG107203A BG107203A BG10720302A BG107203A BG 107203 A BG107203 A BG 107203A BG 107203 A BG107203 A BG 107203A BG 10720302 A BG10720302 A BG 10720302A BG 107203 A BG107203 A BG 107203A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hematopoietic
- defibrotide
- csf
- activating
- progenitor cells
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за повишаване количеството на стволовите и кръвотворните клетки в периферното кръвообращение на бозайници. Прилага се дефибротид последователно или в комбинация с най-малко едно кръвотворно средство (за предпочитане G-CSF), което е способно да активира кръвотворните клетки предшественици.
Description
PCT/EPO1/04105
СЪСТАВ C АКТИВИРАЩО ДЕЙСТВИЕ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Наястоящото изобретение се отнася до нов състав, способен да повишава количеството на стволните клетки и клетки-предшественици в периферното кръвообращение при бозайници. Съставът се характеризира с това, че съдържа дефибротиди в комбинация наймалко с едно кръвотворно средство, имащо способността да активира кръвотворните клетки-предшественици, за предпочитане G-CSF.
Чии»·’'
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Възможнастта да се получат повишени количества от стволни клетки и кръвотворни клетки-предшественици в периферното кръвообращение на бозайници и в частност при хората, за дълги години е била обект на интензивна научна дейност; наличието на стволни клетки и/или кръвотворни клетки-предшественици е на практика особено важно в области като я»тшюж11а трансплантацията на циркулиращи кръвотворни клетки-предшественици, алотрансплантацията на циркулиращи кръвотворни клеткипредшественици и при програма за генна терапия на циркулиращи кръвотворни клетки.
Въпреки че след раждане стволните и зародишните клетки са разположени почти изцяло в костния мозък, те притежават миграционни свойства. Това дава право да твърдим, че при определени физиологични условия те могат да мигрират през кухините на костния мозък и преминават в кръвообращението. Този процес, най-общо известен като “активиране” или “мобилизация”, може да се засили при бозайниците чрез различни въздействия, като например прилагане на цитокини, и в частност на средства за
WO 01/78761
PCT/EPO1/04105 нарастване на гранулоцитните колонии (G-CSF). Обратният процес е известен като “дезактивиране” или “връщане” и се наблюдава при облъчени приемници след трансплантация на кръвотворни клетки. Механизмите, по които се осъществяват “активирането” и “дезактивирането” са все още неясни (C.F. Craddock et. al., “Antibody to VLA4 Integrin Mobilize Long Term Repopulating Cells and Augment Cytokine Mobilization in Primates and Mice”, Blood, vol. 90, N. 12, 1997, pp. 4779-4788; F Prosper et.al., “Mobilization and homming of Peripheral Blood Progenitors is related to Reversible Downregulation of α4β1 Integrin Expression and Function”, J. Clin. Invest. Vol. 101, n.ll, 1998, pp. 2456*** 2467; M. Vermeulen et.al., “Role of Adhesion Molecules in the Homing and Mobilization of Murine Hematopoietic Stem and Progenitor Cell”, Blood, Vol. 92, n. 3, 1998, pp. 894-900).
G-CSF (CAS регистров номер 143011-2-7/ Merk Index, 1996, стр. 4558) е кръвотворно средство за нарастване, което е незаменимо при пролиферация и диференциация на клетки-предшественици на гранулоцити. Това е 18-22 kDa гликопротеин, нормално произвеждан в отговор на различни стимулации от голям набор от клетки, включително моноцити, фибробласти и ендотелиални клетки. Терминът “дефибротид” (CAS регистров номер 83712-60-1) се отнася за полидеоксирибонуклеотид, получен чрез екстракция (US 3,770,720 и US 3,899,481) от животинска и/или растителна тъкан. Този полидеоксирибонуклеотид обикновено се използва във формата на соли на алкални метали, обикновено натрий. Дефибротидът се използва главно заради неговото антитромбоцитно действие (US 3,829,567), въпреки че може да се прилага в различни случаи, като например при лечение на остра бъбречна недостатъчност (US 4,694,134) и при лечение на остра исхемия на миокарда (US 4,693,995). Патенти на САЩ US 4,985,552 r US 5,223,609 описват процеса на
WO 01/78761
PCT/EPO1/04105 получаване на дефибротид и дават възможност да се произвежда продукт с постоянно и добре дефинирани физикохимични показатели и който не притежава нежелани странични ефекти.
За целите на настоящото изобретение, под терминът дефибротид, трябва да се разбира всеки олигонуклеотид и/или полинуклеотид, получен чрез екстракция от животинска и/или растителна тъкан и в частност от органи на бозайници. Най-често дефибротидът се получава в съответствие с методите, описани в патентите, изброени по-горе, които трябва да се разглеждат като неразделна част от настоящото описание и още по-точно в съответствие с методите, описани в Патент на САЩ US 4,985,552 и US 5,223,609.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
В последните години неочаквано беше открито, че е възможно да се получи повишаване на активността на стволните клетки и кръвотворните клетки-предшественици чрез прилагането на дефибротид в комбинация и/или едновременно с кръвотворно средство, притежаващо способността да мобилизира кръвотворните клетки-предшественици.
Както ще се разбере от примерите, прилагането на дефибротиди в комбинация и/или едновременно с кръвотворно средство, притежаващо способността да мобилизира кръвотворните клеткипредшественици позволява достигане на нива на активация по-високи от тези, които се получават при самостоятелно прилагане на кръвотворно средство.
Целта на настоящото изобретение е представено чрез състав, съдържащ като “активно средство” дефибротид в комбинация с наймалко едно кръвотворно средство, притежаващо способността да
WO 01/78761
PCT/EPO1/04105 'W активира кръвотворните клетки-предшественици, в частност G-CSF. В тази предпочетена дефиниция, съставът може да се въведе като един единствен инжекционен воден разтвор. И обратно, съставът може да се въведе чрез два различни разтвора, единият съдържащ дефибротид, а другият съдържащ кръвотворно средство, способно да активира кръвотворните клетки-предшественици. Съставът съгласно настоящото изобретение е оформен като комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно използване на гореспоменатите принципи на действие за повишаване на количеството на стволните клетки и/или кръвотворните клеткипредшественици в периферното кръвообръщение на бозайници.
Втората цел на настоящото изобретение е представена чрез използването на дефибротид в комбинация с най-малко едно кръвотворно средство, способно да активира кръвотворните клеткипредшественици, за получаването на състави, които повишават количеството на наличните стволни клетки и/или кръвотворни клеткипредшественици в периферното кръвообръщение на бозайници и в частност при човешки същества.
Накрая, следващата цел на настоящото изобретение е представена чрез метода за повишаване на количеството на наличните стволни клетки и/или кръвотворни клетки-предшественици в периферното кръвообръщение на бозайници, характеризиращ се с това, че дефибротидът се прилага в комбинация или в определена последователност с най-малко едно кръвотворно средство, способно да активира кръвотворните клетки-предшественици. G-CSF е кръвотворното средство, използвано при провеждане на експериментите на това изобретение. Не трябва да се изключва, че подобни резултати могат да се получат с други кръвотворни средства, способни да активират кръвотворните клетки-предшественици. Такива
WO 01/78761
PCT/EPO 1/04105 са например средството на нарастване на гранулоцит и макрофагови колонии (GM-CSF), “Flt3 лиганди” (FL), “Фактор на стволните клетки (SCF)”, тромбопоетин (ТРО), интерлевкин 8 (IL-8) и други, които са добре известни на специалистите в областта.
Дефибротидът, използван в комбинация с G-CSF на този първи експериментален етап беше дефибротид, понастоящем продаван от Crinos Spa под марката Prociclide™ и който се произвежда в съответствие с процесите, описани в Патент САЩ US 4,985,552 и US 5,223,609.
Що се касае до методите на прилагане на двете активни съставки, те не са ограничени за целите на изобретението. Това означава, че дефибротидът и кръвотворното средство, способно да активира кръвотворните клетки-предшественици може да се прилагат на бозайници (и в частност от хора) в съответствие с методите и практиката, известни в областта. Най-общо те могат да се прилагат орално, мускулно, интраперитонално, подкожно или венозно, като най-предпочетен е последния метод.
Двете активни съставки могат също да се прилагат едновременно или последователно. Това означава, че в първия случай те се прилагат като единичен състав, който съдържа двата активни компонента и към който има възможност да се прибавят известни в областта пълнители и спомагателни средства. В другия случай двата активни компонента могат да се прилагат последователно, чрез два различни състава единият, съдържащ кръвотворно средство, способно да активира кръвотворните клетки-предшественици (за предпочитане G-CSF) и друг, съдържащ дефибротид.
Основно G-CSF ще се прилага подкожно в количества от 5 до 24 pg/kg, докато DEF ще се прилага чрез непрекъснато вливане в количества от 5 до 15 mg/kg/час за 2-7 дни.
WO 01/78761
PCT/EPO1/04105
Както ще се разбере от приложените примери, които илюстрират, но не ограничават изобретението, комбинираното прилагане на G-CSF и дефиброид на мишки, като най-опростен опитен модел за бозайници, и на маймуни, позволи достигане на нива на активиране много по-високи от тези, получени чрез прилагането на GCSF самостоятелно и с всички предимства за тези терапевтични направления, за които високите нива на активност са желателни.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1
Този експеримент беше проведен, за да се оцени ефекта от прилагането на G-CSF и дефибротид (DEF) върху количеството на белите кръвни клетки (WBC), намиращи се в кръвта на мишки. BALB/c мишки на възраст между 6 до 8 седмици и с тегло 20 до 25 g бяха подложени на интраперитонално (IP) инжектиране с G-CSF в количество 5pg/MHinKa/fleH, DEF в количество lmg/мишка/ден или с комбинация от G-CSF 5pg/MHUJKa/fleH и нарастваща доза от DEF 1,10, 15 mg/мишка/ден. На контролна група мишки, които не получаваха GCSF и/или DEF беше инжектиран интраперитонално физиологичен разтвор, стабилизиран на 0.1% от миши серумен албумин (PBS/MSA). Мишките бяха третирани за 5 дни и умъртвявани 3 до 5 дни след третирането, или 3 дни след лечението се оставяха живи. Резултатите от този експеримент са дадени на Фигура 1. Бяха използвани следните символи, за да представят всяка група мишки: G-CSF ( ) (n=24), DEF 1 (О) (n=3), G-CSF + DEF 1 (♦) (n=13), G-CSF + DEF 10 (.) (n=6), GCSF + DEF 15 (·) (п=23). Стойностите на белите кръвни клетки, измерени на PBS/MSA при контролните мишки беше 2.87 ± 0.2 х
WO 01/78761
PCT/EPO1/04105
106/ml кръв. Данните, дадени c ± отразяват стандартната грешка на устройството (SEM).
ПРИМЕР 2
Активирането на кинетиката на клетките, образуващи цялостните колонии (CFC) на милилитър кръв от мишките от Пример
1. Стойностите на CFC, определени на PBS/MSA при контролните мишки бе 39 ± 12 на милилитър кръв. Данните са дадени на Фигура 2 и са представени като стойности ± SEM, получени от дублирани култури от проби от всяко животно във всеки момент от времето.
ПРИМЕР 3
Промени в концентрацията на цялостните CFCs (CFU-GM + BFU-E + HPP-CFC) на 105 клетки от левкоцитна натривка от периферна кръв на мишките от Пример 1. Стойностите на CFC, определени на PBS/MSA на контролните мишки бе 3.5 ±1. Данните са дадени на Фигура 3 и са представени като стойности ± SEM, получени от дублирани култури от проби от всяко животно във всеки момент от времето.
Чйв.·..-ПРИМЕР 4
Количеството на клетки, формиращи колонии CFCs (CFU-GM + BFU-E + HPP-CFC) на милилитър кръв след петдневно третиране на мишките от Пример 1.
Данните са дадени на Фигура 4 и са представени като стойности ± SEM, получени от дублирани култури от проби от всяко животно.
WO 01/78761
PCT/EPO1/04105
ПРИМЕР 5
Количество на клетки, формиращи колонии CFCs(CFU-GM + BFU-E + HPP-CFC) на 105 клетки от левкоцитна натривка от периферна кръв на мишките от Пример 1. Данните са дадени на Фигура 5 и са представени като стойности ± SEM, получени от дублирани култури от проби от всяко животно.
ПРИМЕР 6
Този експеримент беше проведен, за да се определи ефекта от прилагането на G-CSF и/или DEF върху количеството на кръвотворните клетки-предшественици / стволните клетки (Колонии от стимулирани клетки с възможности за бързо размножаване, или HPP-CFC) в кръвообращението на маймуни. Изследването беше проведено на маймуни резус (Macaca Mulata) на възраст от 4 до 6 години, в добро здравословно състояние и които имат нормални нива на хематология и клинична химия. G-CSDF беше прилаган подкожно в количество IOOpg/kg за 5 дни на два цикъла. DEF беше дозиран в количество 15mg/kg/4ac чрез система за непрекъснато вливане за 5 дни на втория цикъл. Животните бяха анестезирани за вземане на кръв, инжектиране на G-CSF и смяна на банките с лекарства. Резултатите от този експеримент са дадени в Фигура 6, от която може да се заключи, че комбинираното прилагане на G-CSF и дефибротид води до повишаване на активността HPP-CFC при маймуни, която е около 8 пъти по-висока от получената при прилагане на G-CSF самостоятелно.
ИЗВОДИ
Както се вижда от данните на Фигура 1, комбинираното прилагане на G-CSF и дефибротид води до значително нарастване на количеството на наличните бели кръвни клетки в периферното
WO 01/78761
PCT/EPO1/04105 кръвообращение на мишките. Трябва в частност да се отбележи, че прилагането на дефибротид самостоятелно не влияе положително върху количеството на наличните бели кръвни клетки в периферното кръвообращение. Следователно комбинацията от G-CSF и дефибротид води до изненадващ, зависещ от дозата ефект върху повишаване на броя на наличните бели кръвни клетки, който не е само сума от двата ефекта и които са независими един от друг.
Фигури от 2 до 5 ясно показват, че комбинираното приемане на G-CSF и дефибротид при мишки позволява постигането на нива на активиране, които са от 10 до 100 пъти по-високи от тези, получени при самостоятелното прилагане на G-CSF.
Накрая Фигура 6 потвърждава, че комбинираното приемане на G-CSF и дефибротид дава възможност за активиране на стволните клетки (HPP-CFC) при маймуни, които са 8 пъти по-високи от получените при самостоятелно прилагане на G-CSF.
Комбинираният ефект на двата активни компонента е зависим от дозата, тъй като нивата на активизиране нарастват пропорционално на количеството приложен дефибротид. Най-високият скок на активността се достига при всички случаи в приблизително петия ден от прилагането.
WO 01/78761
PCT/EPO1/04105
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
Claims (12)
- PCT/EPO1/04105ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Състав, съдържащ като активно средство дефибротид и най-малко едно кръвотворно средство, което е в състояние да активизира кръвотворните клетки-предшественици.
- 2. Състав, съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че кръвотворното средство, което има възможност да активира кръвотворните клетки-предшественици е G-CSF.
- 3. Състав, съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че е воден разтвор.
- 4. Състав, съгласно Претенция 1, съставен от два различни и отделно прилагани състава, характеризиращ се с това, че единият съдържа кръвотворното средство, което е в състояние да активизира кръвотворните клетки-предшественици, а другият съдържа дефибротид.
- 5. Състав, съдържащ дефибротид и най-малко едно кръвотворно средство, което е в състояние да активизира кръвотворните клеткипредшественици, за предпочитане G-CSF, в комбинирано състояние за едновременно, отделно или последователно прилагане с цел повишаване на количеството на стволните клетки и/или кръвотворните клетки-предшественици в периферното кръвообращение на бозайници.
- 6. Състав, съгласно претенции 1 до 5, характеризиращ се с това, че съдържа обикновени пълнители и спомагатилни средства.
- 7. Използването на дефибротид в комбинация с най-малко едно кръвотворно средство, което е в състояние да активира кръвотворните клетки-предшественици за получаване на състави, способни да повишават количеството на стволните клетки и/или кръвотворните клетки-предшественици в периферното кръвообращение на бозайници.WO 01/78761PCT/EPO1/04105
- 8. Използването на дефибротид, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че кръвотворното средство, което има възможност да активира кръвотворните клетки-предшественици е G-CSF.
- 9. Метод за повишаване на количеството на наличните стволни клетки и/или кръвотворни клетки-предшественици в периферното кръвообращение при бозайници, характеризиращ се с това, че дефибротидът се прилага на бозайници в комбинация и/или в определена последователност с най-малко едно кръвотворно средство, което е в състояние да активира кръвотворните клеткипредшественици.Ю.Метод, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че кръвотворното средство, което е в състояние да активира кръвотворните клетки-предшественици е G-CSF.
- 11. Метод, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че G-CSF се прилага в дози от 5 до 24 pg/kg и дефибротидът се прилага в количества от 5 до 15 mg/kg/час.
- 12. Метод, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че G-CSF и дефибротидът се прилагат в продължение на 2-7 дни.
- 13. Метод, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че бозайниците са човешки същества.WO 01/78761PCT/EPO1/04105
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00830293A EP1147777A1 (en) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Combination of defibrotide and G-CSF and its use to activate haematopoietic progenitors |
PCT/EP2001/004105 WO2001078761A2 (en) | 2000-04-18 | 2001-04-10 | Mixture of defibrotide and g-csf ant its use for activating haematopoietic progenitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107203A true BG107203A (bg) | 2003-05-30 |
Family
ID=8175292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107203A BG107203A (bg) | 2000-04-18 | 2002-10-17 | Състав с активиращо действие |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040131588A1 (bg) |
EP (3) | EP1147777A1 (bg) |
JP (1) | JP5205668B2 (bg) |
KR (1) | KR100849491B1 (bg) |
CN (1) | CN1183962C (bg) |
AT (2) | ATE443524T1 (bg) |
AU (2) | AU5832201A (bg) |
BG (1) | BG107203A (bg) |
CA (1) | CA2406179C (bg) |
CY (1) | CY1104971T1 (bg) |
CZ (1) | CZ20023426A3 (bg) |
DE (2) | DE60115222T2 (bg) |
DK (2) | DK1621207T3 (bg) |
EE (1) | EE200200596A (bg) |
ES (2) | ES2252227T3 (bg) |
HR (1) | HRP20020835A2 (bg) |
HU (1) | HUP0300560A3 (bg) |
IL (1) | IL152328A (bg) |
IS (1) | IS2171B (bg) |
MX (1) | MXPA02010346A (bg) |
NO (1) | NO20024988L (bg) |
NZ (1) | NZ522016A (bg) |
PL (1) | PL358100A1 (bg) |
PT (1) | PT1621207E (bg) |
RO (1) | RO121006B1 (bg) |
RU (1) | RU2248216C2 (bg) |
SI (1) | SI21079B (bg) |
SK (1) | SK14892002A3 (bg) |
UA (1) | UA73566C2 (bg) |
WO (1) | WO2001078761A2 (bg) |
ZA (1) | ZA200208413B (bg) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8771663B2 (en) | 2000-04-18 | 2014-07-08 | Gentium Spa | Formulation having mobilising activity |
US7417026B2 (en) | 2003-08-13 | 2008-08-26 | Children's Hospital Medical Center | Mobilization of hematopoietic cells |
WO2005017161A2 (en) | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Children's Hospital Medical Center | Chimeric peptides for the regulation of gtpases |
EP2103689A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | Gentium S.p.A. | Synthetic phosphodiester oligonucleotides and therapeutical uses thereof |
RU2376985C1 (ru) * | 2008-07-17 | 2009-12-27 | Владислав Николаевич Ласкавый | Средство для активации стволовых клеток |
WO2012063272A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Gentium S.P.A. | Defibrotide for use in prophylaxis and/or treatment of graft versus host disease (gvhd). |
CN110079580B (zh) | 2012-06-22 | 2022-12-06 | 真蒂奥姆责任有限公司 | 用于测定去纤维蛋白多核苷酸的生物活性的基于优球蛋白的方法 |
EP3026122A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-01 | Gentium S.p.A. | Cellular-based method for determining the potency of defibrotide |
CN106567694A (zh) * | 2016-11-14 | 2017-04-19 | 北京国泰通源技术有限公司 | 智能控水短节 |
RU2758487C2 (ru) * | 2018-01-12 | 2021-10-28 | Селлмиг Биолабс Инк. | Способы получения цитокапсул и цитокапсулярных трубок |
JP7270762B2 (ja) | 2019-11-13 | 2023-05-10 | 富士フイルム株式会社 | 加飾フィルム、成型物、及び電子デバイス |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1043823B (it) | 1970-11-03 | 1980-02-29 | Prephar | Procedimento per l estrazione di acidi nucleici da organi animali |
US3899481A (en) | 1970-11-03 | 1975-08-12 | Crinos Industria Farmaco | Process for the controlled partial degradation of deoxyribonucleic acid extracted from animal organs |
DE2154279A1 (de) | 1970-11-03 | 1972-05-25 | Crinos Industria Farmaco | Medikamente für das fibrinolytische System |
IT1206341B (it) | 1984-02-16 | 1989-04-14 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica per il trattamento dell'ischemia acuta del miocardio. |
US4694134A (en) | 1985-05-28 | 1987-09-15 | Ajax Magnethermic Corporation | Apparatus for overheating edges of skelp for the production of compression welded pipe |
IT1190313B (it) | 1986-04-17 | 1988-02-16 | Crinos Industria Farmaco | Procedimento per l'ottenimento di polidesossiribonucleotidi chimicamente definiti e riproducibili e prodotto farmacologicamente attivo risultante |
US5223609A (en) | 1986-04-17 | 1993-06-29 | Crinos Industria Farmacobiologica S.P.A. | Process for obtaining chemically defined and reproducible polydeoxyribonucleotides |
IT1223322B (it) * | 1987-10-23 | 1990-09-19 | Crinos Industria Farmaco | Metodo per prevenire la formazione di coaguli sanguigni nel circuito extracorporeo di apparecchi di dialisi a composizione utile per esso |
JP2907447B2 (ja) * | 1988-08-24 | 1999-06-21 | 中外製薬株式会社 | 抗血栓剤 |
IT1231509B (it) * | 1989-09-07 | 1991-12-07 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmceutica ad uso topico per la terapia della fragilita' capillare. |
US5199942A (en) * | 1991-06-07 | 1993-04-06 | Immunex Corporation | Method for improving autologous transplantation |
US5977083A (en) * | 1991-08-21 | 1999-11-02 | Burcoglu; Arsinur | Method for using polynucleotides, oligonucleotides and derivatives thereof to treat various disease states |
JP3021906B2 (ja) * | 1992-01-28 | 2000-03-15 | 松下電器産業株式会社 | 電動調理機 |
JPH08127539A (ja) * | 1994-10-31 | 1996-05-21 | Ajinomoto Co Inc | ヒトil−11を含有する末梢血幹細胞増加剤 |
AU3994095A (en) * | 1994-11-30 | 1996-06-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Thrombocytotic factor |
DE69733694T2 (de) * | 1996-07-10 | 2006-07-06 | Muramatsu, Takashi, Nagoya | Verwendung von proteinen aus der mk familie als hämatopoietischer faktor |
AU1705599A (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-15 | Allegheny University Of The Health Sciences | Methods for mobilizing hematopoietic facilitating cells and hematopoietic stem cells into the peripheral blood |
US6573372B2 (en) * | 1999-01-07 | 2003-06-03 | Heska Corporation | Feline immunoglobulin E molecules and compositions there of |
-
2000
- 2000-04-18 EP EP00830293A patent/EP1147777A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-04-10 ES ES01931582T patent/ES2252227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 ES ES05108424T patent/ES2335776T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 EP EP01931582A patent/EP1276497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 CN CNB018082025A patent/CN1183962C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 EP EP05108424A patent/EP1621207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 WO PCT/EP2001/004105 patent/WO2001078761A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-10 DE DE60115222T patent/DE60115222T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 RO ROA200201305A patent/RO121006B1/ro unknown
- 2001-04-10 AU AU5832201A patent/AU5832201A/xx active Pending
- 2001-04-10 HU HU0300560A patent/HUP0300560A3/hu unknown
- 2001-04-10 CZ CZ20023426A patent/CZ20023426A3/cs unknown
- 2001-04-10 SK SK1489-2002A patent/SK14892002A3/sk unknown
- 2001-04-10 AT AT05108424T patent/ATE443524T1/de active
- 2001-04-10 CA CA2406179A patent/CA2406179C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 RU RU2002130719/15A patent/RU2248216C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 PL PL01358100A patent/PL358100A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 IL IL152328A patent/IL152328A/en active IP Right Grant
- 2001-04-10 DK DK05108424.2T patent/DK1621207T3/da active
- 2001-04-10 EE EEP200200596A patent/EE200200596A/xx unknown
- 2001-04-10 MX MXPA02010346A patent/MXPA02010346A/es active IP Right Grant
- 2001-04-10 DK DK01931582T patent/DK1276497T3/da active
- 2001-04-10 JP JP2001576061A patent/JP5205668B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 AU AU2001258322A patent/AU2001258322B2/en not_active Ceased
- 2001-04-10 DE DE60140015T patent/DE60140015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 KR KR1020027013967A patent/KR100849491B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 NZ NZ522016A patent/NZ522016A/en unknown
- 2001-04-10 AT AT01931582T patent/ATE310532T1/de active
- 2001-04-10 US US10/432,741 patent/US20040131588A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-10 SI SI200120022A patent/SI21079B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 PT PT05108424T patent/PT1621207E/pt unknown
- 2001-10-04 UA UA2002119177A patent/UA73566C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-14 IS IS6581A patent/IS2171B/is unknown
- 2002-10-16 NO NO20024988A patent/NO20024988L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-17 BG BG107203A patent/BG107203A/bg unknown
- 2002-10-17 ZA ZA200208413A patent/ZA200208413B/en unknown
- 2002-10-18 HR HR20020835A patent/HRP20020835A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-08 CY CY20061100179T patent/CY1104971T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9782429B2 (en) | Formulation having mobilizing activity | |
JP4727988B2 (ja) | エリスロポエチンの使用 | |
Colletti et al. | Proliferative effects of CXC chemokines in rat hepatocytes in vitro and in vivo | |
Steward et al. | Recombinant human granulocyte macrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF) given as daily short infusions–a phase I dose-toxicity study | |
BG107203A (bg) | Състав с активиращо действие | |
AU2001258322A1 (en) | Formulation having mobilising activity | |
US7220407B2 (en) | G-CSF therapy as an adjunct to reperfusion therapy in the treatment of acute myocardial infarction | |
CZ120298A3 (cs) | Použití proteinu získaného z chemokinu savců | |
KR20190039145A (ko) | 대체 면역요법으로서의 il-12의 용도 | |
JP3501801B2 (ja) | 組み換えコロニー刺激因子―1の使用 | |
WO1996019234A1 (en) | Mobilisation of haematopoietic cells | |
KR101144687B1 (ko) | G-csf 를 함유하는 선유아세포 동원제 및 창상 치료제 | |
JPH08169841A (ja) | 血小板増多促進剤 |