"Procédé de préparation d'esters asymétriques de l'acide
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dicarboxylique."
PROCEDE POUR LA PREPARATION D'ESTERS ASYMETRIQUES DE
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par les esters asymétriques de cet acide qui correspondent
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;dans laquelle R représente un radical alcoyle et R un second radical alcoyle (différend de R) ou un regroupe- ; ment d'une autre nature.
On connaît bien les propriétés pharmacologiques des
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res analogues qui ne diffèrent de oeux-ci que par le nom-;
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l'ester diméthylique possède une activité vasodilatatrice marquée au niveau coronarien, associée à une action spasmo-
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:éthylique possède des propriétés hypotensives (U.S. Pat.
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montrent de n'exercer aucun effet de caractère vasodilata-
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été par contre constaté dans le cas des esters asymétriques correspondant à la formule générale I, caractérisés par un!
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'rieur. ! Sont des exemples d'esters asymétriques de ce type; Iles suivants!-
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dicarboxylate;
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dicarboxylate
Les composés ci-dessus, et d'autres de structure analo!guet montrent d'exercer, comme déjà mentionné, des effets ;considérables sur la circulation cérébrale, le rythme du :coeur et la pression artérielle, associés à une activité spasmolytique. On peut donc facilement apprécier l'intérêt que revête l'étude du procédé de préparation de composés correspondant à la formule I, en général, et des composés' de cette formule dans lesquels le groupe R est constitué par un radical 2-(N-benzyl-N-alkyl)éthyle avec le noyau aromatique éventuellement substitué, en particulier. Les composés qu'on vient d'énoncer sont tous formelle-
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cédures décrites dans la littérature, de brevet et autres, ;pouvant se considérer, dans leur essentiel, uniquement comme des variantes de la méthode. La méthode en question, connue comme la synthèse de Hantzsch, consiste en une
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propriée et le produit résultant d'une condensation de Knoevenagel provoquée entre un 3-kétoester et une aldéhyde.
<EMI ID=26.1> L'application de la méthode à la préparation d'esters ;de l'acide 1,4-dihydro-3,5-pyridine-carboxylique substitués !en 2,4,6, ne pose aucune difficulté que si les produits
en question sont des produits symétriques (avec référence;
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au noyau 1,4-dihydropyridique) par rapport la droite
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saturés, ce que l'on peut, cependant, ménager en jouant sur les proportions des réactants. La Hantzsch synthèse s'avère, par contre, très peu aisée lorsqu'appliquée à la préparation d'esters asymétriques de l'acide en question.! Dans ce cas, en effet, étant donné la tendance des formes énaminiques à produire des réactions de transamination
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duit dont la résolution peut parfois s'avérer une opération difficile et, de toutes façons, longue et laborieuse.
Dans le but d'obvier aux inconvénients ci-dessus, la
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de synthèse pour la préparation du 2-(N-benzyl-N-méthyl-
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:qui représente, évidemment, un terme appartenant à la fa-.
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!
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lequel étant symétrique peut s'obtenir par la synthèse de Hantzsch sans difficulté, et de 2-{N-benzyl-N-méthylamino)
éthanol de formule ...�
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estérification entre les composés III et IV avec formation d'un mélange comprenant les isomères mono- et bi-transest�rifiés.
Dans la demande de brevet italien mentionnée plus haut;
il est indiqué et revendiqué un rapport initial de 1 (en moles) des produits III et IV de départ. Une étude soignée de l'influence de ce rapport sur l'évolution de la réaction
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;procédé sous l'angle du rendement et, en conséquence de ;cause, de l'économie de production.
Cette étude a été suggérée par l'observation que l'on pouvait séparer le produit III non converti du mélange
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important-quantitative. Cela posé, il est évident que, sous l'aspect économie de production, le rendement en produit II, calculé par rapport au produit III, ne revête qu'une importance très marginale (dans certaines limites, bien entendu), alors qu'un intérêt de beaucoup plus concret est retenu par le rendement en produit II par rapport au produit IV, compte tenu que la portion de ce dernier qui est consommée lors de la formation inévitable de produit bi-transestérifié doit se considérer comme perdue d'une
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Le fait d'optimiser le rapport quantité d'ester asymétrique/ quantité d'ester symétrique dans le mélange final se traduit par une réduction des coûts de production qui dérive de L'économie en matière première produit IV.
Or, il a été constaté que le rapport r' des quantités
i l'ester asymétrique et d'ester symétrique dan le mélange ! 'final peut être facilement ménagé en jouant sur le rapport r initial dans lequel on utilise les produits III et IV.
Figure 1 montre l'évolution du rendement en ester asymétrique calculé par rapport au produit III de départ <EMI ID=44.1>
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deurs ont été calculées à. l'échelle molaire. Les données
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Exemple 1.
Ainsi que l'on peut observer d'après figure 1, alors que le rendement en produit fini, lorsque calculé par rap= port au réactant III, diminue à mesure que r s'accroît,
la valeur dudit rendement augmente, lorsque référée au réactant IV.
Il est clair que l'effet mis en évidence à la figure
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oint de vue économique, tandis que l'effet décrit par la
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cet angle car, comme déjà dit, le produit III n'ayant pas réagi peut se récupérer facilement; cela veut dire qu'un
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jusqu'à, la limite supérieure de la plage susmentionnée, car si r va au-delà de cette limite, le gain en rendement'
(par rapport au produit IV) réalisé par comparaison avec le cas caractérisé par une valeur de [pound] égale à 2,5 est très modeste. Il apparaît donc qu'il n'y pas d'intérêt !
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tvoquent un franchissement vers des valeurs inacceptables )de la baisse en rendement par rapport au produit III. En outre, il a été observé que le rapport molaire entre les groupes ayant subi transestérification et les groupes'
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autrement dit, le degré en progès de la réaction de transiestérification, dans son ensemble, reste presque constant!
en présence de variations de ce paramètre, ce qui ne doit; pas
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tions de non équilibre. On constate enfin, comme on devaijt s'y
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de linéarité.
Le principe de l'invention mentionné plus haut, qui consiste à mettre en oeuvre un excès de substrat, peut ;s'appliquer à tous les cas de préparation d'esters ayant
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!que l'alcool transestérificateur soit disponible ou facile-
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de transestérification puisse être soustrait à l'équilibre par un quelque expédient. Si cela n'est pas faisable dans certains cas, la possibilité pratique d'appliquer le pro-'
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dre, en large mesure, de la valeur favorable, ou non, de la constante d'équilibre. Dans ces circonstances, le degré
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en substrat agira favorablement sur l'évolution du processus en jouant un r8le direct dans cette direction non seulement de caractère statistique mais aussi thermodynamique.
La résolution finale des mélanges résultants est effectuée
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celui de ces procédés qui est le plus adapté au cas envisagé.
Les préparations et exemples suivants illustrent les résultats obtenues dans certaines préparations pour des
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des termes de comparaison sans, toutefois, limiter en rien la présente invention.
�EXEMPLE 1
On introduit 500 ml de toluène dans un ballon équipé avec dispositif de séparation d'azéotrope et agitateur !mécanique et on y ajoute 70 g de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl=
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et 3 g d'isopropylate d'aluminium. On maintient le système au reflux pendant 12 heures et on sépare en même temps l'azéotrope toluène/méthanol bouillant à 63,7*0 puis on refroidit.
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bi-transestérifiés et on les sépare sur résine comme dé-
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On obtient 27 g de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthyl-
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EXEMPLE 2
On opère comme à l'Exemple 1, mais en utilisant 70 g
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carboxylate de méthyle et 33,4 g de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthanol (r - 1). On obtient 29 g de 2-(N-benzyl-N-
<EMI ID=75.1> correspondant à un rendement à échelle molaire de 28%
soit par rapport au produit III que par rapport au produit IV. EXEMPLE
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dicarboxylate de méthyle et 6,7 g (r-5) de 2-(N-benzyl-N-' méthylamino)éthanol. On obtient 15 g de 2-(N-benzyl-N-
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Dans un ballon équipé d'un dispositif de séparation de ;l'azéotrope et d'un agitateur mécanique, on introduit 500;
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!le système au reflux pendant 12 heures, tandis qu'on sépa-
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;on refroidi. On extrait avec du HC1 5% les produits mono :et bi-transestérifiés puis on alcalinise la solution avec'
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organique est séohée, concentrée puis soumise à chromato'graphie sur colonne de gel de silice: élution avec mélange benzène/acétone, rapport 10:1 en volume. Le solvant est évaporé et le résidu redissous en éthanol. On acidifie la.
<EMI ID=86.1> .dans un évaporateur. Le résidu est redissous en acétone :puis reprécipité de celle-ci par de l'éther. On obtient <EMI ID=87.1>
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EXEMPLE 5
On opère la préparation selon la procédure décrite
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amino)-éthanol. On obtient 29 g de chlorhydrate de l'ester
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à échelle molaire de 24% aussi bien par rapport à l'ester diéthylique de départ que par rapport à l'alcool 2-(N-p- chlorobenzyl-N-méthylamino)éthylique.
EXEMPLE 6 .- On opère comme à l'Exemple 5, en mettant en <EMI ID=92.1>
dant à un rendement à échelle molaire de 11%, par rapport;
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t ; l'alcool 2-N-p-chlorobenzyl-N-méthylamino)éthylique.