"Procédé de préparation d'esters asymétriques de l'acide
<EMI ID=1.1>
dicarboxylique."
PROCEDE POUR LA PREPARATION D'ESTERS ASYMETRIQUES DE
<EMI ID=2.1>
par les esters asymétriques de cet acide qui correspondent
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
;dans laquelle R représente un radical alcoyle et R un second radical alcoyle (différend de R) ou un regroupe- ; ment d'une autre nature.
On connaît bien les propriétés pharmacologiques des
<EMI ID=5.1>
res analogues qui ne diffèrent de oeux-ci que par le nom-;
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
l'ester diméthylique possède une activité vasodilatatrice marquée au niveau coronarien, associée à une action spasmo-
<EMI ID=8.1>
:éthylique possède des propriétés hypotensives (U.S. Pat.
<EMI ID=9.1>
montrent de n'exercer aucun effet de caractère vasodilata-
<EMI ID=10.1>
été par contre constaté dans le cas des esters asymétriques correspondant à la formule générale I, caractérisés par un!
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
'rieur. ! Sont des exemples d'esters asymétriques de ce type; Iles suivants!-
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
dicarboxylate;
<EMI ID=19.1> <EMI ID=20.1>
dicarboxylate
Les composés ci-dessus, et d'autres de structure analo!guet montrent d'exercer, comme déjà mentionné, des effets ;considérables sur la circulation cérébrale, le rythme du :coeur et la pression artérielle, associés à une activité spasmolytique. On peut donc facilement apprécier l'intérêt que revête l'étude du procédé de préparation de composés correspondant à la formule I, en général, et des composés' de cette formule dans lesquels le groupe R est constitué par un radical 2-(N-benzyl-N-alkyl)éthyle avec le noyau aromatique éventuellement substitué, en particulier. Les composés qu'on vient d'énoncer sont tous formelle-
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
cédures décrites dans la littérature, de brevet et autres, ;pouvant se considérer, dans leur essentiel, uniquement comme des variantes de la méthode. La méthode en question, connue comme la synthèse de Hantzsch, consiste en une
<EMI ID=25.1>
propriée et le produit résultant d'une condensation de Knoevenagel provoquée entre un 3-kétoester et une aldéhyde.
<EMI ID=26.1> L'application de la méthode à la préparation d'esters ;de l'acide 1,4-dihydro-3,5-pyridine-carboxylique substitués !en 2,4,6, ne pose aucune difficulté que si les produits
en question sont des produits symétriques (avec référence;
<EMI ID=27.1>
au noyau 1,4-dihydropyridique) par rapport la droite
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
saturés, ce que l'on peut, cependant, ménager en jouant sur les proportions des réactants. La Hantzsch synthèse s'avère, par contre, très peu aisée lorsqu'appliquée à la préparation d'esters asymétriques de l'acide en question.! Dans ce cas, en effet, étant donné la tendance des formes énaminiques à produire des réactions de transamination
<EMI ID=30.1>
duit dont la résolution peut parfois s'avérer une opération difficile et, de toutes façons, longue et laborieuse.
Dans le but d'obvier aux inconvénients ci-dessus, la
<EMI ID=31.1>
de synthèse pour la préparation du 2-(N-benzyl-N-méthyl-
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
:qui représente, évidemment, un terme appartenant à la fa-.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
!
<EMI ID=36.1>
lequel étant symétrique peut s'obtenir par la synthèse de Hantzsch sans difficulté, et de 2-{N-benzyl-N-méthylamino)
éthanol de formule ...�
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
estérification entre les composés III et IV avec formation d'un mélange comprenant les isomères mono- et bi-transest�rifiés.
Dans la demande de brevet italien mentionnée plus haut;
il est indiqué et revendiqué un rapport initial de 1 (en moles) des produits III et IV de départ. Une étude soignée de l'influence de ce rapport sur l'évolution de la réaction
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
;procédé sous l'angle du rendement et, en conséquence de ;cause, de l'économie de production.
Cette étude a été suggérée par l'observation que l'on pouvait séparer le produit III non converti du mélange
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
important-quantitative. Cela posé, il est évident que, sous l'aspect économie de production, le rendement en produit II, calculé par rapport au produit III, ne revête qu'une importance très marginale (dans certaines limites, bien entendu), alors qu'un intérêt de beaucoup plus concret est retenu par le rendement en produit II par rapport au produit IV, compte tenu que la portion de ce dernier qui est consommée lors de la formation inévitable de produit bi-transestérifié doit se considérer comme perdue d'une
<EMI ID=43.1>
Le fait d'optimiser le rapport quantité d'ester asymétrique/ quantité d'ester symétrique dans le mélange final se traduit par une réduction des coûts de production qui dérive de L'économie en matière première produit IV.
Or, il a été constaté que le rapport r' des quantités
i l'ester asymétrique et d'ester symétrique dan le mélange ! 'final peut être facilement ménagé en jouant sur le rapport r initial dans lequel on utilise les produits III et IV.
Figure 1 montre l'évolution du rendement en ester asymétrique calculé par rapport au produit III de départ <EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
deurs ont été calculées à. l'échelle molaire. Les données
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
Exemple 1.
Ainsi que l'on peut observer d'après figure 1, alors que le rendement en produit fini, lorsque calculé par rap= port au réactant III, diminue à mesure que r s'accroît,
la valeur dudit rendement augmente, lorsque référée au réactant IV.
Il est clair que l'effet mis en évidence à la figure
<EMI ID=48.1>
oint de vue économique, tandis que l'effet décrit par la
<EMI ID=49.1>
cet angle car, comme déjà dit, le produit III n'ayant pas réagi peut se récupérer facilement; cela veut dire qu'un
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
jusqu'à, la limite supérieure de la plage susmentionnée, car si r va au-delà de cette limite, le gain en rendement'
(par rapport au produit IV) réalisé par comparaison avec le cas caractérisé par une valeur de [pound] égale à 2,5 est très modeste. Il apparaît donc qu'il n'y pas d'intérêt !
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
tvoquent un franchissement vers des valeurs inacceptables )de la baisse en rendement par rapport au produit III. En outre, il a été observé que le rapport molaire entre les groupes ayant subi transestérification et les groupes'
<EMI ID=57.1>
autrement dit, le degré en progès de la réaction de transiestérification, dans son ensemble, reste presque constant!
en présence de variations de ce paramètre, ce qui ne doit; pas
<EMI ID=58.1>
tions de non équilibre. On constate enfin, comme on devaijt s'y
<EMI ID=59.1>
de linéarité.
Le principe de l'invention mentionné plus haut, qui consiste à mettre en oeuvre un excès de substrat, peut ;s'appliquer à tous les cas de préparation d'esters ayant
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
!que l'alcool transestérificateur soit disponible ou facile-
<EMI ID=62.1>
de transestérification puisse être soustrait à l'équilibre par un quelque expédient. Si cela n'est pas faisable dans certains cas, la possibilité pratique d'appliquer le pro-'
<EMI ID=63.1>
dre, en large mesure, de la valeur favorable, ou non, de la constante d'équilibre. Dans ces circonstances, le degré
<EMI ID=64.1>
en substrat agira favorablement sur l'évolution du processus en jouant un r8le direct dans cette direction non seulement de caractère statistique mais aussi thermodynamique.
La résolution finale des mélanges résultants est effectuée
<EMI ID=65.1>
celui de ces procédés qui est le plus adapté au cas envisagé.
Les préparations et exemples suivants illustrent les résultats obtenues dans certaines préparations pour des
<EMI ID=66.1>
des termes de comparaison sans, toutefois, limiter en rien la présente invention.
�EXEMPLE 1
On introduit 500 ml de toluène dans un ballon équipé avec dispositif de séparation d'azéotrope et agitateur !mécanique et on y ajoute 70 g de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl=
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
et 3 g d'isopropylate d'aluminium. On maintient le système au reflux pendant 12 heures et on sépare en même temps l'azéotrope toluène/méthanol bouillant à 63,7*0 puis on refroidit.
<EMI ID=69.1>
bi-transestérifiés et on les sépare sur résine comme dé-
<EMI ID=70.1>
On obtient 27 g de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthyl-
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
EXEMPLE 2
On opère comme à l'Exemple 1, mais en utilisant 70 g
<EMI ID=74.1>
carboxylate de méthyle et 33,4 g de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthanol (r - 1). On obtient 29 g de 2-(N-benzyl-N-
<EMI ID=75.1> correspondant à un rendement à échelle molaire de 28%
soit par rapport au produit III que par rapport au produit IV. EXEMPLE
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
dicarboxylate de méthyle et 6,7 g (r-5) de 2-(N-benzyl-N-' méthylamino)éthanol. On obtient 15 g de 2-(N-benzyl-N-
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
Dans un ballon équipé d'un dispositif de séparation de ;l'azéotrope et d'un agitateur mécanique, on introduit 500;
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
!le système au reflux pendant 12 heures, tandis qu'on sépa-
<EMI ID=84.1>
;on refroidi. On extrait avec du HC1 5% les produits mono :et bi-transestérifiés puis on alcalinise la solution avec'
<EMI ID=85.1>
organique est séohée, concentrée puis soumise à chromato'graphie sur colonne de gel de silice: élution avec mélange benzène/acétone, rapport 10:1 en volume. Le solvant est évaporé et le résidu redissous en éthanol. On acidifie la.
<EMI ID=86.1> .dans un évaporateur. Le résidu est redissous en acétone :puis reprécipité de celle-ci par de l'éther. On obtient <EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
EXEMPLE 5
On opère la préparation selon la procédure décrite
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
amino)-éthanol. On obtient 29 g de chlorhydrate de l'ester
<EMI ID=91.1>
à échelle molaire de 24% aussi bien par rapport à l'ester diéthylique de départ que par rapport à l'alcool 2-(N-p- chlorobenzyl-N-méthylamino)éthylique.
EXEMPLE 6 .- On opère comme à l'Exemple 5, en mettant en <EMI ID=92.1>
dant à un rendement à échelle molaire de 11%, par rapport;
<EMI ID=93.1>
t ; l'alcool 2-N-p-chlorobenzyl-N-méthylamino)éthylique.
"Process for the preparation of asymmetric acid esters
<EMI ID = 1.1>
dicarboxylic. "
PROCESS FOR THE PREPARATION OF ASYMMETRIC ESTERS OF
<EMI ID = 2.1>
by the asymmetric esters of this acid which correspond
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
in which R represents an alkyl radical and R a second alkyl radical (difference from R) or a group; of a different nature.
The pharmacological properties of
<EMI ID = 5.1>
analogs which differ from them only by the name;
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
dimethyl ester has a marked vasodilatory activity at the coronary level, associated with a spasmo-
<EMI ID = 8.1>
: ethyl has hypotensive properties (U.S. Pat.
<EMI ID = 9.1>
show to have no vasodilata-like effect
<EMI ID = 10.1>
on the other hand was found in the case of asymmetric esters corresponding to the general formula I, characterized by a!
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
'laughing. ! Examples of such asymmetric esters are; Next islands! -
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
dicarboxylate;
<EMI ID = 19.1> <EMI ID = 20.1>
dicarboxylate
The above compounds, and others of analogous structure, show, as already mentioned, considerable effects on cerebral circulation, heart rate and blood pressure, associated with spasmolytic activity. It is therefore easy to appreciate the advantage of studying the process for the preparation of compounds corresponding to formula I, in general, and of compounds' of this formula in which the group R consists of a radical 2- (N- benzyl-N-alkyl) ethyl with the optionally substituted aromatic ring, in particular. The compounds we have just stated are all formal-
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
cedures described in the literature, patent and others, which can be considered, in their essence, only as variants of the method. The method in question, known as the Hantzsch synthesis, consists of a
<EMI ID = 25.1>
propriée and the product resulting from a condensation of Knoevenagel caused between a 3-ketoester and an aldehyde.
<EMI ID = 26.1> The application of the method to the preparation of esters; 1,4,6-dihydro-3,5-pyridine-carboxylic acid substituted at 2,4,6 poses no difficulty except that if the products
in question are symmetrical products (with reference;
<EMI ID = 27.1>
to the 1,4-dihydropyridic nucleus) with respect to the line
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
saturated, which one can, however, spare by varying the proportions of the reactants. The Hantzsch synthesis, on the other hand, turns out to be very difficult when applied to the preparation of asymmetric esters of the acid in question.! In this case, in fact, given the tendency of the amino forms to produce transamination reactions
<EMI ID = 30.1>
duit whose resolution can sometimes prove to be a difficult operation and, in any case, long and laborious.
In order to overcome the above drawbacks, the
<EMI ID = 31.1>
synthesis for the preparation of 2- (N-benzyl-N-methyl-
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
: which obviously represents a term belonging to fa-.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
!
<EMI ID = 36.1>
which being symmetrical can be obtained by the synthesis of Hantzsch without difficulty, and 2- (N-benzyl-N-methylamino)
ethanol of formula ... �
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
esterification between compounds III and IV with the formation of a mixture comprising the mono- and bi-trans-esterified isomers.
In the Italian patent application mentioned above;
an initial ratio of 1 (in moles) of the starting products III and IV is indicated and claimed. A careful study of the influence of this report on the evolution of the reaction
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
; process from the point of view of efficiency and, consequently; cause, of the economy of production.
This study was suggested by the observation that the unconverted product III could be separated from the mixture
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
important-quantitative. Having said this, it is obvious that, from the point of view of economy of production, the yield of product II, calculated in relation to product III, is only of very marginal importance (within certain limits, of course), whereas a much more concrete interest is retained by the yield of product II compared to product IV, given that the portion of the latter which is consumed during the inevitable formation of bi-transesterified product must be considered as lost by one
<EMI ID = 43.1>
Optimizing the ratio of asymmetric ester quantity / quantity of symmetrical ester in the final mixture results in a reduction in production costs which derives from the economy in raw material product IV.
However, it has been observed that the ratio r 'of the quantities
i the asymmetric ester and symmetrical ester in the mixture! 'final can be easily managed by playing on the initial ratio r in which we use products III and IV.
Figure 1 shows the evolution of the yield in asymmetric ester calculated compared to the starting product III <EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
have been calculated at. the molar scale. The data
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
Example 1.
As can be observed from FIG. 1, while the yield of finished product, when calculated with respect to port to reactant III, decreases as r increases,
the value of said yield increases, when referred to reactant IV.
It is clear that the effect highlighted in the figure
<EMI ID = 48.1>
anointed from an economic point of view, while the effect described by the
<EMI ID = 49.1>
this angle because, as already said, the unreacted product III can be easily recovered; that means that
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
up to the upper limit of the above range, because if r goes beyond this limit, the gain in efficiency '
(compared to product IV) produced by comparison with the case characterized by a value of [pound] equal to 2.5 is very modest. It therefore appears that there is no interest!
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
(claim a crossing towards unacceptable values) of the drop in yield compared to product III. Furthermore, it has been observed that the molar ratio between the transesterified groups and the groups'
<EMI ID = 57.1>
in other words, the degree in progress of the transesterification reaction, as a whole, remains almost constant!
in the presence of variations of this parameter, which should not; not
<EMI ID = 58.1>
of non-equilibrium. We finally note, as we had to
<EMI ID = 59.1>
of linearity.
The principle of the invention mentioned above, which consists in using an excess of substrate, can be applied to all cases of preparation of esters having
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
! whether transesterifier alcohol is available or easy-
<EMI ID = 62.1>
transesterification can be subtracted from the balance by some expedient. If this is not feasible in certain cases, the practical possibility of applying the pro-
<EMI ID = 63.1>
Dre, to a large extent, the favorable value, or not, of the equilibrium constant. In these circumstances, the degree
<EMI ID = 64.1>
in substrate will act favorably on the evolution of the process by playing a direct role in this direction not only of statistical character but also thermodynamic.
The final resolution of the resulting mixtures is carried out
<EMI ID = 65.1>
which of these methods is the most suitable for the case envisaged.
The following preparations and examples illustrate the results obtained in certain preparations for
<EMI ID = 66.1>
terms of comparison without, however, limiting the present invention in any way.
� EXAMPLE 1
500 ml of toluene are introduced into a flask equipped with an azeotrope separation device and mechanical stirrer and 70 g of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl = are added to it =
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
and 3 g of aluminum isopropylate. The system is maintained at reflux for 12 hours and the toluene / methanol azeotrope boiling at 63.7 ° C. is separated at the same time and then cooled.
<EMI ID = 69.1>
bi-transesterified and they are separated on resin as
<EMI ID = 70.1>
27 g of 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl- are obtained.
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
EXAMPLE 2
The procedure is as in Example 1, but using 70 g
<EMI ID = 74.1>
methyl carboxylate and 33.4 g of 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethanol (r - 1). 29 g of 2- (N-benzyl-N-
<EMI ID = 75.1> corresponding to a yield on a molar scale of 28%
either in relation to product III than in relation to product IV. EXAMPLE
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
methyl dicarboxylate and 6.7 g (r-5) of 2- (N-benzyl-N- 'methylamino) ethanol. 15 g of 2- (N-benzyl-N-
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
500 are introduced into a flask equipped with a device for separating the azeotrope and a mechanical stirrer;
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
the system at reflux for 12 hours while separating
<EMI ID = 84.1>
; cooled. The mono: and bi-transesterified products are extracted with HC1 5% and then the solution is made alkaline with '
<EMI ID = 85.1>
organic is dried, concentrated and then subjected to chromatography on a column of silica gel: elution with benzene / acetone mixture, ratio 10: 1 by volume. The solvent is evaporated and the residue redissolved in ethanol. We acidify it.
<EMI ID = 86.1>. In an evaporator. The residue is redissolved in acetone: then reprecipitated of the latter with ether. We get <EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
EXAMPLE 5
The preparation is carried out according to the procedure described
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
amino) -ethanol. 29 g of ester hydrochloride are obtained
<EMI ID = 91.1>
on a molar scale of 24% both relative to the starting diethyl ester and relative to 2- (N-p-chlorobenzyl-N-methylamino) ethyl alcohol.
EXAMPLE 6 .- We proceed as in Example 5, putting in <EMI ID = 92.1>
at a yield on a molar scale of 11%, relative;
<EMI ID = 93.1>
t; 2-N-p-chlorobenzyl-N-methylamino) ethyl alcohol.