Tampon de nitroglycérine transdermique
Dans ces dernières années,on a mis au point divers systèmes distributeurs de médicaments qui assurent une thérapie par libération prolongée au moyen d'un implant sub-dermique. On a décrit des systèmes qui constituent également des systèmes de distribution de médicaments appropriés pour l'administration transdermique des médicaments.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 964 106 au nom de la demanderesse décrit un dispositif micro-soudé de libération pharmaceutique approprié pour l'implantation ou l'utilisation transdermique, ainsi que pour l'utilisation vaginale ou intra-utérine.
On a trouvé maintenant que,dans le cas de la nitroglycérine, le transport du médicament est fortement facilité et la libération du médicament est accrue si l'on ajoute comme complément du système solvant hydrophile dans la matrice polymère des triglycérides d'acides gras de l'huile de noix de coco, c'est-à-dire l'huile "migloyl 812" et du palmitate d'isopropyle seul ou en combinaison avec l'huile minérale.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 996 934 décrit également un bandage médical comprenant un élément dorsal et un élément antérieur ayant au moins un réservoir contenant un médicament actif par voie générale, soit en une couche distincte, soit en plusieurs micro-capsules distribuées dans une matrice de polymère de silicone. L'exemple 1 décrit un tampon de nitroglycérine.
La demande de brevet anglais BG 2 021 950 décrit un bandage de nitroglycérine contenant de 1 à 10 parties de nitroglycérine pour 100 parties de support. On indique que l'huile minérale et la lanoline facilitent le transport et l'absorption de la nitroglycérine lorsque le support est choisi parmi le polyéthylène, le polypropylène, le polybutylène et le polyméthylbutylène.
Malgré les indications de l'art antérieur, la seule forme topique de nitroglycérine disponible dans le commerce à ce jour consiste en pommades ou crèmes qui provoquent des taches et nécessitent des applications relativement fréquentes sur une zone beaucoup étendue qu'il n'est nécessaire avec le tampon de nitroglycérine selon l'invention.
La présente invention a pour objet un système de libération transdermique pour l'administration de nitroglycérine et plus particulièrement un tampon de nitroglycérine qui est appliqué convenablement sur la peau pour assurer l'administration transdermique de la nitroglycérine sur une période étendue.
Le tampon de l'invention peut être de dimensions variables selon les doses nécessaires pour un patient particulier.
La taille préférée est de 2 x 4 cm. Le tampon comprend une matrice
de silicone polymère biologiquement acceptable comportant dans sa masse des compartiments micro-soudés contenant de la nitroglycérine dans un système solvant hydrophile, le rapport du coefficient de distribution de la nitroglycérine et de la matrice de silicone polymère biologiquement acceptable à la solubilité de la nitroglycérine dans le système solvant hydrophile étant compris entre 1 et 10 -4 ml/y.
On incorpore également un système solvant hydrophobe pour faciliter la diffusion de la nitroglycérine à travers la matrice. La nitroglycérine est dispersée à travers la matrice, de préférence sous forme d'un mélange nitroglycérine-lactose pour la facilité et
la sécurité de manipulation, qui est diffusible à travers la matrice de silicone polymère biologiquement acceptable à une vitesse thérapeutiquement efficace lorsque le tampon est en contact avec la peau. Le tampon est conçu de manière que le liquide sur la surface du tampon agisse à la fois comme contact primaire entre la peau et le tampon,
et comme inducteur et provoque la diffusion et l'absorption depuis le tampon dans la peau.
Les produits utilisés pour former le récipient de polymère biologiquement acceptable sont ceux capables de former des parois ou revêtements minces à travers lesquels les produits pharmaceutiques peuvent passer à une vitesse contrôlée. Des polymères convenables sont compatibles du point de vue biologique et pharmaceutique, non allergènes et insolubles dans les humeurs de l'organisme et non irritants pour les tissus avec lesquels le dispositif vient en contact. L'utilisation de polymères solubles est à éviter, puisque la dissolution ou l'usure du dispositif agiraient sur la vitesse de libération du produit pharmaceutique ainsi que sur la capacité du dispositif à rester en place pour sa commodité d'enlèvement.
Des exemples de produits pour fabriquer le récipient de polymère biologiquement acceptable comprennent le polyéthylène, le polypropylène, les copolymères éthylène/propylène,- les copolymères éthylène/acrylate d'éthyle, les copolymères éthylène/acétate de vinyle, les caoutchoucs de silicones, en par- ticulier les polydiméthylsiloxanes de qualité médicale, le caoutchouc de néoprène, le polyéthylène chloré, le chlorure de polyvinyle,,les copolymères de chlorure de vinyle et d'acétate de vinyle, les polyméthacrylates (et leurs hydrogels), le chlorure de vinylidène, l'éthylène et le propylène ; le téréphtalate de polyéthylène, le caoutchouc butyl, les caoutchoucs d'épichlorhydrine, les copolymères éthylène/ alcool vinylique, les copolymèreséthylène/vinyloxyéthanol, etc.
Pour de meilleurs résultats, le récipient de polymère biologiquement acceptable doit être choisi parmi les polymères des classes ci-dessus ayant des températures de transition vitreuse inférieures à la température ambiante. Le polymère peut, mais non nécessairement, avoir un degré
de cristallinité à la température ambiante.
La matière préférée formant la matrice de silicone polymère biologiquement acceptable est choisie parmi les caoutchoucs de silicones(polydiméthylsiloxane) se réticulant à la température ambiante ou à température élevée, tels que les polymères de silicones représentés par la formule
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
n est compris entre environ 100 et 5 000.
Les polymères appropriés sont capables de former des parois ou revêtements minces à travers lesquels la nitroglycérine peut passer à une vitesse contrôlée, ils sont biologiquement et pharmaceutiquement compatibles, non allergènes et insolubles dans la peau et non irritants pour la peau et ils présentent de préférence les paramètres suivants :
Paramètre Valeur Dureté Shore A au Duromètre 30-100 Résistance à la rupture, filière C (MPa) 3,43-4,80 Allongement à la rupture, filière C (%) 100-400
<EMI ID=3.1>
Le système solvant hydrophile utilisé dans la pratique de l'invention comprend généralement d'environ 10 à 30% en volume de polyéthylèneglycol, de préférence du polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400, dans l'eau distillée. Le système solvant hydrophile est noyé avec le système solvant hydrophobe dans la matrice de silicone. Les systèmes solvants combinés incorporés dans la matrice ont pour but unique de distribuer la nitroglycérine et de faciliter sa diffusion
à travers la matrice, permettant ainsi la distribution de la nitroglycérine à une vitesse contrôlée après application du tampon sur la peau. La nitroglycérine peut ensuite diffuser à travers le tampon dans la peau en vue de son absorption pour donner l'effet pharmacologique recherché.
Le système solvant hydrophobe comprend d'environ 5 à
15% en poids d'un composé choisi parmi le palmitate d'isopropyle, l'huile minérale, le cholestérol ou un triglycéride d'un acide saturé d'huile de noix de coco, telle que l'huile migloyl, ou leur mélange. L'incorporation de palmitate d'isopropyle seul, ou en combinaison par exemple avec.l'huile minérale ou le cholestérol, améliore le transport et l'absorption de la nitroglycérine.
Il est préférable de mélanger d'environ 6 à 22% en poids
<EMI ID=4.1>
solvant hydrophile avant la préparation du tampon selon l'invention.
Un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention consiste en un tampon de nitroglycérine transdermique micro-soudé ayant une face dorsale qui est imperméable à l'absorption et au transport
de la nitroglycérine et une matrice en polymère de silicone fixée sur cette face dorsale, ladite matrice consistant en caoutchouc de silicone réticulé ayant des compartiments micro-soudés d'environ 10 à 200 microns formés par réticulation in situ du caoutchouc de silicone après qu'on l'ait mélangé avec le système solvant hydrophile contenant la nitroglycérine et le système solvant hydrophobe qui facilite le transport et la dispersion de la nitroglycérine, la nitroglycérine étant diffusible à travers la matrice de polymère de silicone biologiquement acceptable à une vitesse constante thérapeutiquement efficace lorsque le tampon de nitroglycérine micro-soudé est fixé sur la peau, ledit solvant hydrophile étant non diffusible à travers la matrice de polymère biologiquement acceptable.
Un mode de mise en oeuvre encore préféré de l'invention est un dispositif transdermique micro-soudé de distribution de nitroglycérine comprenant une matrice de polymère de silicone biologiquement acceptable et construite en polymères de silicones représentés par la formule générale :
<EMI ID=5.1>
dans laquelle R est un groupe alcoxy, alkyle, phényle, vinyle ou allyle et n est compris entre environ 100 et 5 000 et la matrice en polymère de silicone biologiquement acceptable comporte des compartiments microsoudés distribués dans sa masse, lesdits compartiments micro-soudés contenant de-6 à 22% en poids de nitroglycérine en mélange à 10% avec du lactose dans un système solvant hydrophile comprenant de l'eau,
10 à 30% en volume de polyéthylèneglycol et de 5 à 15% en poids d'un solvant hydrophobe choisi parmi l'huile minérale, les huiles dérivées de l'huile de noix de coco ou leurs mélanges. Les dérivés de l'huile
de noix de coco sont représentés par le palmitate d'isopropyle et l'huile migloyl. Les compartiments micro-soudés sont formés par réticulation in situ du polymère de silicone liquide après émulsification avec le système solvant hydrophile contenant la nitroglycérine et le solvant hydrophobe.
De manière générale, pour préparer le tampon de nitroglycérine transdermique selon l'invention, on prépare une solution saturée d'un mélange nitroglycérine à 10%-lactose dans un système
<EMI ID=6.1> <EMI ID=7.1>
un excès de ce mélange nitroglycérine-lactose dans cette préparation pour obtenir une pâte uniforme après malaxage manuel ou-mécanique pendant environ 5-10 min. On ajoute cette pâte uniforme à l'élastomère de silicone, c'est-à-dire l'élastomère "MDX 4-4210" de la société
Dow Corning, Midland, Michigan, avec la quantité nécessaire d'un solvant hydrophobe ou d'un mélange solvant semblable, tel qu'huile minérale, palmitate d'isopropyle ou leur mélange. On mélange tous ces ingrédients pendant 5 à 15 min dans un mélangeur à faible cisaillement, à l'épreuve des explosions, maintenu sous un vide de 45-70 cm Hg
(605 à 942 mbar). On ajoute le catalyseur de polymérisation et on continue à mélanger sous vide pendant environ 15 à 30 min. Le mélange final est visqueux et on le verse au moyen de l'appareil mélangeur sur des plaques d'acier inoxydable sèches propres. Dans le cas de tampons de 2 cm x 4 cm, on verse des quantités convenables du mélange final sur des plaques d'acier inoxydable de 30,5 cm x 30,5 cm munies d'un cadre d'une épaisseur désirée variant de 5,0 à 1,2 mm.
On place sur le produit coulé un matériau convenable tel qu'une feuille d'aluminium et on presse pour remplir les moules avec la composition de polymérisation avec des plaques supérieures ayant les mêmes dimensions que les plaques inférieures, mais sans cadre. Les moules sont fixés
en place au moyen de vis aux quatre angles et placés dans un four
à circulation d'air à environ 60[deg.]C. Après 2 heures, on retire les moules, on les refroidit et on retire le matériau du tampon durci collant à
la feuille d'aluminium, on découpe en tampons de taille convenable, par exemple 2 cm x 4 cm,avec la feuille dorsale d'aluminium. Les tampons sont ensuite conservés dans des récipients étanches à l'air.
Les tampons contiennent de préférence d'environ 6 à
22% en poids d'un mélange nitroglycérine à 10%-lactose du commerce pour assurer la dose transdermique optimale. On détermine la dose optimale à la fois par une série d'études de bioaccessibilité avec
la nitroglycérine pure et avec des tampons selon l'invention à des doses et des épaisseurs différentes comme décrit en détail dans les exemples ci-après.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1
On mélange 55 g d'un mélange nitroglycérine à 10%-lactose marqué par la C 14 -nitroglycérine pendant environ 5 min avec 25,0 g
<EMI ID=8.1>
400 dans l'eau dési onisée. On ajoute une pâte uniforme du mélange ci-dessus à 157,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" de la société Dow Corning. Après mélange initial pendant 10 min avec désaération, on obtient une dispersion uniforme dans un mélangeur à faible
<EMI ID=9.1>
sant pour l'élastomère "MDX 4-4210" et on continue à mélanger pendant encore 15 min. On verse le mélange final sur des plaques en acier inoxydable de 30,5 cm x 30,5 cm avec un cadre de 5 cm pour retenir
le produit qui durcit. On place sur chaque plaque une feuille d'aluminium (30,5 cm x 30,5 cm) et on presse dans le moule avec une plaque
en acier inoxydable de 30,5 cm x 30,5 cm. On fixe les moules au moyen
de vis aux quatre angles et on les place dans un four à circulation d'air à environ 60[deg.]C pendant environ 2 heures. Après refroidissement
on retire des moules la matrice de polymère collant à la feuille dorsale d'aluminium et on la découpe en tampons de 1,6 cm x 3,2 cm que l'on conserve dans des récipients étanches à l'air jusqu'à utilisation.
Exemple 2
On mélange 22 g d'un mélange à 10% de nitroglycérinelactose marqué par la C 14 -nitroglycérine pendant environ 5 min avec
8 g d'une solution de polyéthylèneglycol à 10% en volume dans l'eau désionisée. On ajoute une pâte uniforme de ces ingrédients et 20 g d'huile minérale à 45 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210". Après mélange initial pendant 10 min avec désaération, on obtient une dispersion uniforme dans un mélangeur à faible cisaillement. A ce mélange, on ajoute 5 g de l'agent durcissant et on continue à mélanger pendant environ 15 min avec désaération. On verse le mélange final sur des plaques en acier inoxydable munies d'un cadre de 5 mm d'épaisseur.
On place par-dessus un morceau de feuille d'aluminium de 30,5 cm x
30,5 cm et on place par-dessus les plaques supérieures des moules,
on les presse et on les fixe avec des vis fixées aux quatre angles. On place
les moules dans un four à circulation d'air à 60[deg.]C pendant environ
2 heures. Après refroidissement,on retire du moule la matrice de polymère collant à la feuille dorsale d'aluminium, on la découpe en tampons de 1,6 cm x 3,2 cm et on les conserve dans des récipients
<EMI ID=10.1>
Exemple 3
On prépare des tampons de nitroglycérine (1,6 cm x 1,6 cm) en suivant le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de 11 g de nitroglycérine à 10%-lactose, marquée par la C -nitroglycérine, 4,0 g de solution à 10% en volume de polyéthylèneglycol de poids moléculaire
<EMI ID=11.1>
5,0 g de palmitate d'isopropyle et 2,5 g d'agent durcissant. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air.
Exemple 4
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare des tampons de nitroglycérine de 2 cm x 4 cm à partir de 22 g de mélange
<EMI ID=12.1>
tion à 10% en volume de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400
dans l'eau désionisée, 20,0 g d'huile migloyl 812 et 45,0 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et 5,0 g d'agent durcissant. Les tampons sont conservés dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation.
Exemple 5
On prépare des tampons de nitroglycérine (2 cm x 4 cm)
en suivant le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de 11 g de
mélange nitroglycérine marquée par C 14 -lactose, 7 g de solution à 10% en volume de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 dans l'eau désionisée. On ajoute une pâte uniforme des ingrédients ci-dessus et
un mélange de 13,-0 g de palmitate d'isopropyle et 6,0 g d'huile minérale à 57 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et après mélange initial, on ajoute 6,0 g de l'agent durcissant et on répète ensuite
le mode opératoire de l'exemple 2. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation.
Exemple 6
On prépare des tampons de nitroglycérine (2 cm x 4 cm)
en suivant le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de mélange à
10% de nitroglycérine marquée par C14-lactose, 4 g de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 à 10% en volume dans l'eau désionisée, 5,0 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile minérale, 22,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et 2,5 g d'agent durcissant.
<EMI ID=13.1>
l'utilisation.
Exemple 7
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare des tampons de nitroglycérine de 2 cm x 4 cm et de 1,6 cm x 1,6 cm à
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lactose, 4,0 g de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 dans l'eau désionisée, 7,5 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile minérale, 25,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et 2,5 g d'agent durcissant. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation.
Exemple 8
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare des tampons de 2 cm x 4 cm à partir de 3 g de nitroglycérine marquée
<EMI ID=15.1>
polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 à 10% en volume dans l'eau désionisée, 5,0 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile minérale,
31,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" (société Dow Corning) et 3,25 g de l'agent durcissant. On concerve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation.
Exemple 9
En suivant le procédé de l'exemple 2, on prépare les tampons de nitroglycérine de 2 cm x 4 cm à partir de 3 g de nitroglycérine marquée au C 14 dans un mélange à 10% de nitroglycérine-lactose, 2,5 g de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 à 10% en volume dans l'eau désionisée, 7,5 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile minérale, 29,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et 2,75 g d'agent durcissant. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation.
Exemple 10
Pour déterminer l'accessibilité de la nitroglycérine par voie locale, on effectue des études in vivo avec le singe rhésus
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modèle d'animal est semblable à celle de l'homme pour un certain nombre de composés.
On place les animaux dans des cages métaboliques pen.dant la durée de l'application de la dose. On recueille l'urine tandis que les animaux sont encore dans les cages métaboliques. Lorsque le tampon a été enlevé, on remet les animaux de la cage métabolique pour continuer à recueillir l'urine.
On applique sur la peau de la nitroglycérine marquée par le carbone-14. Le site d'application peut être n'importe quelle partie du corps ; cependant, on utilise pour sa commodité l'avant-bras ventral ou la partie supérieure du bras interne. La surface d'applica-
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tion est en général faible, c'est-à-dire de 2-10 cm ; cependant, on peut utiliser n'importe quelle surface. On exprime la concentration finale en quantité par unité de surface de peau (c'est-à-dire
1,0 mg/1 cm2).
Dans le cas de compositions liquides, de crèmes ou de pommades, on étale la dose sur la surface exacte de peau. Dans le cas des tampons de l'invention, on les applique sur la peau au moyen d'un ruban. Dans le cas des liquides, crèmes ou pommades, on recouvre la zone traitée avec une feuille d'aluminium et un ruban. Dans tous les cas, on retire le ruban et la feuille et, si on l'utilise, le tampon de nitroglycérine après 24 heures et on essuie le site d'application trois fois avec de la gaze imbibée d'éthanol, puis on lave à l'eau et au savon.
On quantifie l'absorption par rapport au pourcentage de radioactivité éliminée dans l'urine pendant 3 jours après l'appli- cation sur la peau d'une quantité connue de la nitroglycérine marquée. On corrige les valeurs d'excrétion urinaire journalière par l'excrétion de radioactivité par les autres voies et la rétention de radioactivité dans l'organisme par l'administration d'une dose intravei-
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dose % de radioactivité dans l'urine, par la
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quée par le tampon de nitroglycérine de l'invention, on peut retirer le dispositif de la peau et l'analyser pour déterminer la radioactivité résiduelle. La quantité de radioactivité qui a été éliminée du dispositif, par des essais comparatifs avec des dispositifs non appli-qués sur la peau, est considérée comme ayant été libérée in vivo pendant la durée de l'application sur la peau. La détermination de la radioactivité peut être effectuée au moyen de n'importe quel compteur à scintillation de liquide disponible dans le commerce. Pour déterminer la quantité de radioactivité dans cette étude, on mélange 1,0 ml d'urine radioactive avec 10 ml d'un liquide de scintillation
(vendu sous le nom de "PCS solubilizer", par la société Amersham Corporation, Arlington Heights, Illinois).
On effectue un comptage de radioactivité de l'urine mélangée avec un agent de scintillation dans un compteur à scintillation du liquide et on détermine la quantité de radioactivité.
Les résultats de l'absorption de la nitroglycérine pure
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si la concentration par voie locale de nitroglycérine augmente de
0,1 à 1,0 mg/cm<2> la surface de peau, la bioaccessibilité de la nitroglycérine reste égale ou supérieure à 40% pendant une application de
24 heures. Des concentrations par voie locale de 7 et 10 mg/cm <2> donnent une absorption diminuée et on en conclut que la dose maximale optimale
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pour une bonne bioaccessibilité est de 5 mg/cm .
Les données pour la libération et la bioaccessibilité
in vivo de la nitroglycérine à partir des tampons de nitroglycérine transdermiquespréparés selon les exemples 1-9 sont indiquées dans le tableau II ci-après. Dans le tableau IL,les tampons de nitroglycérine transdermique sont désignés par MDD-N.G., où.N.G. représente la nitro- glycérine
Les référence de la littérature à une pommade de nitroglycérine par voie locale suggèrent une réponse clinique efficace d'environ 20 à 40 mg de nitroglycérine (Cardiology:63 page 337, 1978 ; American Heart J. 96: page 578, 1978).
Il est évident pour l'homme de l'art que les tampons de nitroglycérine des exemples 1-9 ont été préparés en vue d'étudier la
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tampons sont préparés normalement avec de la nitroglycérine non marquée. Il est également évident pour l'homme de l'art que le mélange avec le lactose est utilisé pour la commodité et la sûreté des manipulations.
Exemple 11
On mélange 275 g de mélange à 10% de nitroglycérine-
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à 10% en volume dans l'eau désionisée. On ajoute une pâte uniforme de ces ingrédients, 325,0 g de palmitate d'isopropyle, 150,0 g
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5 min sans désaérer dans un mélangeur ("helicone 4 CV" de la société Atlantic Research Corporation, Gainesville, VA) et on continue à
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On verse le mélange final en quantités convenables (100-140 g) sur des plaques d'acier inoxydable de 30,5 cm x.30,5 cm portant des cadres de 1,3 mm. On place une feuille d'aluminium par-dessus le produit versé sur chaque plaque et on l'applique en pressant dans les moules avec des plaques de 30,5 cm x 30,5 cm. On fixe les moules par des vis fixées aux quatre coins et on les place ensuite dans un four à circulation d'air à 60[deg.]C pendant environ 2 heures. Après refroidissement, on enlève des moules la matrice de polymère durcie collant à la feuille d'aluminium, on la conserve pendant une nuit recouverte
par la feuille d'aluminiumet on la découpe en tampons de 5,08 cmx 10,16 cm d'une épaisseur d'environ 2 mm. On emballe les tampons dans une feuille de stratifié "Surlyn" de la société Ludlow Co., Lombard, Illinois et on les conserve dans des récipients convenables.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications
et divers changements sans toutefois s'écerter du cadre et de l'esprit de l'invention.
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REVENDICATIONS
1. Tampon de nitroglycérine micro-soudé convenable pour l'administration transdermique de nitroglycérine, caractérisé en ce qu'il comprend une couche dorsale, une matrice de polymère de silicone biologiquement acceptable fixée sur ladite couche dorsale, ladite matrice de polymère de silicone consistant en un caoutchouc de sili-. cone réticulé ayant dans sa masse plusieurs compartiments micro-soudés de 10 à 200 microns et contenant de 10 à 30% en volume d'un système solvant hydrophile aqueux comprenand 6 à 22% en poids d'un mélange contenant 10% en poids de nitroglycérine mélangée avec du lactose et de 5 à 15% en poids d'un système solvant hydrophobe, ledit système solvant hydrophobe étant choisi parmi les huiles minérales,. les triglycérides d'acides saturés de l'huile de noix de coco et
leurs mélanges et ledit solvant hydrophile étant un polyéthylèneglycol.