Tampon de nitroglycérine transdermique
Dans ces dernières années,on a mis au point divers systèmes distributeurs de médicaments qui assurent une thérapie par libération prolongée au moyen d'un implant sub-dermique. On a décrit des systèmes qui constituent également des systèmes de distribution de médicaments appropriés pour l'administration transdermique des médicaments.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 964 106 au nom de la demanderesse décrit un dispositif micro-soudé de libération pharmaceutique approprié pour l'implantation ou l'utilisation transdermique, ainsi que pour l'utilisation vaginale ou intra-utérine.
On a trouvé maintenant que,dans le cas de la nitroglycérine, le transport du médicament est fortement facilité et la libération du médicament est accrue si l'on ajoute comme complément du système solvant hydrophile dans la matrice polymère des triglycérides d'acides gras de l'huile de noix de coco, c'est-à-dire l'huile "migloyl 812" et du palmitate d'isopropyle seul ou en combinaison avec l'huile minérale.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 996 934 décrit également un bandage médical comprenant un élément dorsal et un élément antérieur ayant au moins un réservoir contenant un médicament actif par voie générale, soit en une couche distincte, soit en plusieurs micro-capsules distribuées dans une matrice de polymère de silicone. L'exemple 1 décrit un tampon de nitroglycérine.
La demande de brevet anglais BG 2 021 950 décrit un bandage de nitroglycérine contenant de 1 à 10 parties de nitroglycérine pour 100 parties de support. On indique que l'huile minérale et la lanoline facilitent le transport et l'absorption de la nitroglycérine lorsque le support est choisi parmi le polyéthylène, le polypropylène, le polybutylène et le polyméthylbutylène.
Malgré les indications de l'art antérieur, la seule forme topique de nitroglycérine disponible dans le commerce à ce jour consiste en pommades ou crèmes qui provoquent des taches et nécessitent des applications relativement fréquentes sur une zone beaucoup étendue qu'il n'est nécessaire avec le tampon de nitroglycérine selon l'invention.
La présente invention a pour objet un système de libération transdermique pour l'administration de nitroglycérine et plus particulièrement un tampon de nitroglycérine qui est appliqué convenablement sur la peau pour assurer l'administration transdermique de la nitroglycérine sur une période étendue.
Le tampon de l'invention peut être de dimensions variables selon les doses nécessaires pour un patient particulier.
La taille préférée est de 2 x 4 cm. Le tampon comprend une matrice
de silicone polymère biologiquement acceptable comportant dans sa masse des compartiments micro-soudés contenant de la nitroglycérine dans un système solvant hydrophile, le rapport du coefficient de distribution de la nitroglycérine et de la matrice de silicone polymère biologiquement acceptable à la solubilité de la nitroglycérine dans le système solvant hydrophile étant compris entre 1 et 10 -4 ml/y.
On incorpore également un système solvant hydrophobe pour faciliter la diffusion de la nitroglycérine à travers la matrice. La nitroglycérine est dispersée à travers la matrice, de préférence sous forme d'un mélange nitroglycérine-lactose pour la facilité et
la sécurité de manipulation, qui est diffusible à travers la matrice de silicone polymère biologiquement acceptable à une vitesse thérapeutiquement efficace lorsque le tampon est en contact avec la peau. Le tampon est conçu de manière que le liquide sur la surface du tampon agisse à la fois comme contact primaire entre la peau et le tampon,
et comme inducteur et provoque la diffusion et l'absorption depuis le tampon dans la peau.
Les produits utilisés pour former le récipient de polymère biologiquement acceptable sont ceux capables de former des parois ou revêtements minces à travers lesquels les produits pharmaceutiques peuvent passer à une vitesse contrôlée. Des polymères convenables sont compatibles du point de vue biologique et pharmaceutique, non allergènes et insolubles dans les humeurs de l'organisme et non irritants pour les tissus avec lesquels le dispositif vient en contact. L'utilisation de polymères solubles est à éviter, puisque la dissolution ou l'usure du dispositif agiraient sur la vitesse de libération du produit pharmaceutique ainsi que sur la capacité du dispositif à rester en place pour sa commodité d'enlèvement.
Des exemples de produits pour fabriquer le récipient de polymère biologiquement acceptable comprennent le polyéthylène, le polypropylène, les copolymères éthylène/propylène,- les copolymères éthylène/acrylate d'éthyle, les copolymères éthylène/acétate de vinyle, les caoutchoucs de silicones, en par- ticulier les polydiméthylsiloxanes de qualité médicale, le caoutchouc de néoprène, le polyéthylène chloré, le chlorure de polyvinyle,,les copolymères de chlorure de vinyle et d'acétate de vinyle, les polyméthacrylates (et leurs hydrogels), le chlorure de vinylidène, l'éthylène et le propylène ; le téréphtalate de polyéthylène, le caoutchouc butyl, les caoutchoucs d'épichlorhydrine, les copolymères éthylène/ alcool vinylique, les copolymèreséthylène/vinyloxyéthanol, etc.
Pour de meilleurs résultats, le récipient de polymère biologiquement acceptable doit être choisi parmi les polymères des classes ci-dessus ayant des températures de transition vitreuse inférieures à la température ambiante. Le polymère peut, mais non nécessairement, avoir un degré
de cristallinité à la température ambiante.
La matière préférée formant la matrice de silicone polymère biologiquement acceptable est choisie parmi les caoutchoucs de silicones(polydiméthylsiloxane) se réticulant à la température ambiante ou à température élevée, tels que les polymères de silicones représentés par la formule
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
n est compris entre environ 100 et 5 000.
Les polymères appropriés sont capables de former des parois ou revêtements minces à travers lesquels la nitroglycérine peut passer à une vitesse contrôlée, ils sont biologiquement et pharmaceutiquement compatibles, non allergènes et insolubles dans la peau et non irritants pour la peau et ils présentent de préférence les paramètres suivants :
Paramètre Valeur Dureté Shore A au Duromètre 30-100 Résistance à la rupture, filière C (MPa) 3,43-4,80 Allongement à la rupture, filière C (%) 100-400
<EMI ID=3.1>
Le système solvant hydrophile utilisé dans la pratique de l'invention comprend généralement d'environ 10 à 30% en volume de polyéthylèneglycol, de préférence du polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400, dans l'eau distillée. Le système solvant hydrophile est noyé avec le système solvant hydrophobe dans la matrice de silicone. Les systèmes solvants combinés incorporés dans la matrice ont pour but unique de distribuer la nitroglycérine et de faciliter sa diffusion
à travers la matrice, permettant ainsi la distribution de la nitroglycérine à une vitesse contrôlée après application du tampon sur la peau. La nitroglycérine peut ensuite diffuser à travers le tampon dans la peau en vue de son absorption pour donner l'effet pharmacologique recherché.
Le système solvant hydrophobe comprend d'environ 5 à
15% en poids d'un composé choisi parmi le palmitate d'isopropyle, l'huile minérale, le cholestérol ou un triglycéride d'un acide saturé d'huile de noix de coco, telle que l'huile migloyl, ou leur mélange. L'incorporation de palmitate d'isopropyle seul, ou en combinaison par exemple avec.l'huile minérale ou le cholestérol, améliore le transport et l'absorption de la nitroglycérine.
Il est préférable de mélanger d'environ 6 à 22% en poids
<EMI ID=4.1>
solvant hydrophile avant la préparation du tampon selon l'invention.
Un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention consiste en un tampon de nitroglycérine transdermique micro-soudé ayant une face dorsale qui est imperméable à l'absorption et au transport
de la nitroglycérine et une matrice en polymère de silicone fixée sur cette face dorsale, ladite matrice consistant en caoutchouc de silicone réticulé ayant des compartiments micro-soudés d'environ 10 à 200 microns formés par réticulation in situ du caoutchouc de silicone après qu'on l'ait mélangé avec le système solvant hydrophile contenant la nitroglycérine et le système solvant hydrophobe qui facilite le transport et la dispersion de la nitroglycérine, la nitroglycérine étant diffusible à travers la matrice de polymère de silicone biologiquement acceptable à une vitesse constante thérapeutiquement efficace lorsque le tampon de nitroglycérine micro-soudé est fixé sur la peau, ledit solvant hydrophile étant non diffusible à travers la matrice de polymère biologiquement acceptable.
Un mode de mise en oeuvre encore préféré de l'invention est un dispositif transdermique micro-soudé de distribution de nitroglycérine comprenant une matrice de polymère de silicone biologiquement acceptable et construite en polymères de silicones représentés par la formule générale :
<EMI ID=5.1>
dans laquelle R est un groupe alcoxy, alkyle, phényle, vinyle ou allyle et n est compris entre environ 100 et 5 000 et la matrice en polymère de silicone biologiquement acceptable comporte des compartiments microsoudés distribués dans sa masse, lesdits compartiments micro-soudés contenant de-6 à 22% en poids de nitroglycérine en mélange à 10% avec du lactose dans un système solvant hydrophile comprenant de l'eau,
10 à 30% en volume de polyéthylèneglycol et de 5 à 15% en poids d'un solvant hydrophobe choisi parmi l'huile minérale, les huiles dérivées de l'huile de noix de coco ou leurs mélanges. Les dérivés de l'huile
de noix de coco sont représentés par le palmitate d'isopropyle et l'huile migloyl. Les compartiments micro-soudés sont formés par réticulation in situ du polymère de silicone liquide après émulsification avec le système solvant hydrophile contenant la nitroglycérine et le solvant hydrophobe.
De manière générale, pour préparer le tampon de nitroglycérine transdermique selon l'invention, on prépare une solution saturée d'un mélange nitroglycérine à 10%-lactose dans un système
<EMI ID=6.1> <EMI ID=7.1>
un excès de ce mélange nitroglycérine-lactose dans cette préparation pour obtenir une pâte uniforme après malaxage manuel ou-mécanique pendant environ 5-10 min. On ajoute cette pâte uniforme à l'élastomère de silicone, c'est-à-dire l'élastomère "MDX 4-4210" de la société
Dow Corning, Midland, Michigan, avec la quantité nécessaire d'un solvant hydrophobe ou d'un mélange solvant semblable, tel qu'huile minérale, palmitate d'isopropyle ou leur mélange. On mélange tous ces ingrédients pendant 5 à 15 min dans un mélangeur à faible cisaillement, à l'épreuve des explosions, maintenu sous un vide de 45-70 cm Hg
(605 à 942 mbar). On ajoute le catalyseur de polymérisation et on continue à mélanger sous vide pendant environ 15 à 30 min. Le mélange final est visqueux et on le verse au moyen de l'appareil mélangeur sur des plaques d'acier inoxydable sèches propres. Dans le cas de tampons de 2 cm x 4 cm, on verse des quantités convenables du mélange final sur des plaques d'acier inoxydable de 30,5 cm x 30,5 cm munies d'un cadre d'une épaisseur désirée variant de 5,0 à 1,2 mm.
On place sur le produit coulé un matériau convenable tel qu'une feuille d'aluminium et on presse pour remplir les moules avec la composition de polymérisation avec des plaques supérieures ayant les mêmes dimensions que les plaques inférieures, mais sans cadre. Les moules sont fixés
en place au moyen de vis aux quatre angles et placés dans un four
à circulation d'air à environ 60[deg.]C. Après 2 heures, on retire les moules, on les refroidit et on retire le matériau du tampon durci collant à
la feuille d'aluminium, on découpe en tampons de taille convenable, par exemple 2 cm x 4 cm,avec la feuille dorsale d'aluminium. Les tampons sont ensuite conservés dans des récipients étanches à l'air.
Les tampons contiennent de préférence d'environ 6 à
22% en poids d'un mélange nitroglycérine à 10%-lactose du commerce pour assurer la dose transdermique optimale. On détermine la dose optimale à la fois par une série d'études de bioaccessibilité avec
la nitroglycérine pure et avec des tampons selon l'invention à des doses et des épaisseurs différentes comme décrit en détail dans les exemples ci-après.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1
On mélange 55 g d'un mélange nitroglycérine à 10%-lactose marqué par la C 14 -nitroglycérine pendant environ 5 min avec 25,0 g
<EMI ID=8.1>
400 dans l'eau dési onisée. On ajoute une pâte uniforme du mélange ci-dessus à 157,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" de la société Dow Corning. Après mélange initial pendant 10 min avec désaération, on obtient une dispersion uniforme dans un mélangeur à faible
<EMI ID=9.1>
sant pour l'élastomère "MDX 4-4210" et on continue à mélanger pendant encore 15 min. On verse le mélange final sur des plaques en acier inoxydable de 30,5 cm x 30,5 cm avec un cadre de 5 cm pour retenir
le produit qui durcit. On place sur chaque plaque une feuille d'aluminium (30,5 cm x 30,5 cm) et on presse dans le moule avec une plaque
en acier inoxydable de 30,5 cm x 30,5 cm. On fixe les moules au moyen
de vis aux quatre angles et on les place dans un four à circulation d'air à environ 60[deg.]C pendant environ 2 heures. Après refroidissement
on retire des moules la matrice de polymère collant à la feuille dorsale d'aluminium et on la découpe en tampons de 1,6 cm x 3,2 cm que l'on conserve dans des récipients étanches à l'air jusqu'à utilisation.
Exemple 2
On mélange 22 g d'un mélange à 10% de nitroglycérinelactose marqué par la C 14 -nitroglycérine pendant environ 5 min avec
8 g d'une solution de polyéthylèneglycol à 10% en volume dans l'eau désionisée. On ajoute une pâte uniforme de ces ingrédients et 20 g d'huile minérale à 45 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210". Après mélange initial pendant 10 min avec désaération, on obtient une dispersion uniforme dans un mélangeur à faible cisaillement. A ce mélange, on ajoute 5 g de l'agent durcissant et on continue à mélanger pendant environ 15 min avec désaération. On verse le mélange final sur des plaques en acier inoxydable munies d'un cadre de 5 mm d'épaisseur.
On place par-dessus un morceau de feuille d'aluminium de 30,5 cm x
30,5 cm et on place par-dessus les plaques supérieures des moules,
on les presse et on les fixe avec des vis fixées aux quatre angles. On place
les moules dans un four à circulation d'air à 60[deg.]C pendant environ
2 heures. Après refroidissement,on retire du moule la matrice de polymère collant à la feuille dorsale d'aluminium, on la découpe en tampons de 1,6 cm x 3,2 cm et on les conserve dans des récipients
<EMI ID=10.1>
Exemple 3
On prépare des tampons de nitroglycérine (1,6 cm x 1,6 cm) en suivant le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de 11 g de nitroglycérine à 10%-lactose, marquée par la C -nitroglycérine, 4,0 g de solution à 10% en volume de polyéthylèneglycol de poids moléculaire
<EMI ID=11.1>
5,0 g de palmitate d'isopropyle et 2,5 g d'agent durcissant. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air.
Exemple 4
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare des tampons de nitroglycérine de 2 cm x 4 cm à partir de 22 g de mélange
<EMI ID=12.1>
tion à 10% en volume de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400
dans l'eau désionisée, 20,0 g d'huile migloyl 812 et 45,0 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et 5,0 g d'agent durcissant. Les tampons sont conservés dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation.
Exemple 5
On prépare des tampons de nitroglycérine (2 cm x 4 cm)
en suivant le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de 11 g de
mélange nitroglycérine marquée par C 14 -lactose, 7 g de solution à 10% en volume de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 dans l'eau désionisée. On ajoute une pâte uniforme des ingrédients ci-dessus et
un mélange de 13,-0 g de palmitate d'isopropyle et 6,0 g d'huile minérale à 57 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et après mélange initial, on ajoute 6,0 g de l'agent durcissant et on répète ensuite
le mode opératoire de l'exemple 2. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation.
Exemple 6
On prépare des tampons de nitroglycérine (2 cm x 4 cm)
en suivant le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de mélange à
10% de nitroglycérine marquée par C14-lactose, 4 g de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 à 10% en volume dans l'eau désionisée, 5,0 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile minérale, 22,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et 2,5 g d'agent durcissant.
<EMI ID=13.1>
l'utilisation.
Exemple 7
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare des tampons de nitroglycérine de 2 cm x 4 cm et de 1,6 cm x 1,6 cm à
<EMI ID=14.1>
lactose, 4,0 g de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 dans l'eau désionisée, 7,5 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile minérale, 25,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et 2,5 g d'agent durcissant. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation.
Exemple 8
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare des tampons de 2 cm x 4 cm à partir de 3 g de nitroglycérine marquée
<EMI ID=15.1>
polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 à 10% en volume dans l'eau désionisée, 5,0 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile minérale,
31,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" (société Dow Corning) et 3,25 g de l'agent durcissant. On concerve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation.
Exemple 9
En suivant le procédé de l'exemple 2, on prépare les tampons de nitroglycérine de 2 cm x 4 cm à partir de 3 g de nitroglycérine marquée au C 14 dans un mélange à 10% de nitroglycérine-lactose, 2,5 g de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 à 10% en volume dans l'eau désionisée, 7,5 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile minérale, 29,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et 2,75 g d'agent durcissant. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation.
Exemple 10
Pour déterminer l'accessibilité de la nitroglycérine par voie locale, on effectue des études in vivo avec le singe rhésus
<EMI ID=16.1>
modèle d'animal est semblable à celle de l'homme pour un certain nombre de composés.
On place les animaux dans des cages métaboliques pen.dant la durée de l'application de la dose. On recueille l'urine tandis que les animaux sont encore dans les cages métaboliques. Lorsque le tampon a été enlevé, on remet les animaux de la cage métabolique pour continuer à recueillir l'urine.
On applique sur la peau de la nitroglycérine marquée par le carbone-14. Le site d'application peut être n'importe quelle partie du corps ; cependant, on utilise pour sa commodité l'avant-bras ventral ou la partie supérieure du bras interne. La surface d'applica-
2
tion est en général faible, c'est-à-dire de 2-10 cm ; cependant, on peut utiliser n'importe quelle surface. On exprime la concentration finale en quantité par unité de surface de peau (c'est-à-dire
1,0 mg/1 cm2).
Dans le cas de compositions liquides, de crèmes ou de pommades, on étale la dose sur la surface exacte de peau. Dans le cas des tampons de l'invention, on les applique sur la peau au moyen d'un ruban. Dans le cas des liquides, crèmes ou pommades, on recouvre la zone traitée avec une feuille d'aluminium et un ruban. Dans tous les cas, on retire le ruban et la feuille et, si on l'utilise, le tampon de nitroglycérine après 24 heures et on essuie le site d'application trois fois avec de la gaze imbibée d'éthanol, puis on lave à l'eau et au savon.
On quantifie l'absorption par rapport au pourcentage de radioactivité éliminée dans l'urine pendant 3 jours après l'appli- cation sur la peau d'une quantité connue de la nitroglycérine marquée. On corrige les valeurs d'excrétion urinaire journalière par l'excrétion de radioactivité par les autres voies et la rétention de radioactivité dans l'organisme par l'administration d'une dose intravei-
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dose % de radioactivité dans l'urine, par la
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quée par le tampon de nitroglycérine de l'invention, on peut retirer le dispositif de la peau et l'analyser pour déterminer la radioactivité résiduelle. La quantité de radioactivité qui a été éliminée du dispositif, par des essais comparatifs avec des dispositifs non appli-qués sur la peau, est considérée comme ayant été libérée in vivo pendant la durée de l'application sur la peau. La détermination de la radioactivité peut être effectuée au moyen de n'importe quel compteur à scintillation de liquide disponible dans le commerce. Pour déterminer la quantité de radioactivité dans cette étude, on mélange 1,0 ml d'urine radioactive avec 10 ml d'un liquide de scintillation
(vendu sous le nom de "PCS solubilizer", par la société Amersham Corporation, Arlington Heights, Illinois).
On effectue un comptage de radioactivité de l'urine mélangée avec un agent de scintillation dans un compteur à scintillation du liquide et on détermine la quantité de radioactivité.
Les résultats de l'absorption de la nitroglycérine pure
<EMI ID=21.1>
si la concentration par voie locale de nitroglycérine augmente de
0,1 à 1,0 mg/cm<2> la surface de peau, la bioaccessibilité de la nitroglycérine reste égale ou supérieure à 40% pendant une application de
24 heures. Des concentrations par voie locale de 7 et 10 mg/cm <2> donnent une absorption diminuée et on en conclut que la dose maximale optimale
2
pour une bonne bioaccessibilité est de 5 mg/cm .
Les données pour la libération et la bioaccessibilité
in vivo de la nitroglycérine à partir des tampons de nitroglycérine transdermiquespréparés selon les exemples 1-9 sont indiquées dans le tableau II ci-après. Dans le tableau IL,les tampons de nitroglycérine transdermique sont désignés par MDD-N.G., où.N.G. représente la nitro- glycérine
Les référence de la littérature à une pommade de nitroglycérine par voie locale suggèrent une réponse clinique efficace d'environ 20 à 40 mg de nitroglycérine (Cardiology:63 page 337, 1978 ; American Heart J. 96: page 578, 1978).
Il est évident pour l'homme de l'art que les tampons de nitroglycérine des exemples 1-9 ont été préparés en vue d'étudier la
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tampons sont préparés normalement avec de la nitroglycérine non marquée. Il est également évident pour l'homme de l'art que le mélange avec le lactose est utilisé pour la commodité et la sûreté des manipulations.
Exemple 11
On mélange 275 g de mélange à 10% de nitroglycérine-
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à 10% en volume dans l'eau désionisée. On ajoute une pâte uniforme de ces ingrédients, 325,0 g de palmitate d'isopropyle, 150,0 g
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5 min sans désaérer dans un mélangeur ("helicone 4 CV" de la société Atlantic Research Corporation, Gainesville, VA) et on continue à
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On verse le mélange final en quantités convenables (100-140 g) sur des plaques d'acier inoxydable de 30,5 cm x.30,5 cm portant des cadres de 1,3 mm. On place une feuille d'aluminium par-dessus le produit versé sur chaque plaque et on l'applique en pressant dans les moules avec des plaques de 30,5 cm x 30,5 cm. On fixe les moules par des vis fixées aux quatre coins et on les place ensuite dans un four à circulation d'air à 60[deg.]C pendant environ 2 heures. Après refroidissement, on enlève des moules la matrice de polymère durcie collant à la feuille d'aluminium, on la conserve pendant une nuit recouverte
par la feuille d'aluminiumet on la découpe en tampons de 5,08 cmx 10,16 cm d'une épaisseur d'environ 2 mm. On emballe les tampons dans une feuille de stratifié "Surlyn" de la société Ludlow Co., Lombard, Illinois et on les conserve dans des récipients convenables.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications
et divers changements sans toutefois s'écerter du cadre et de l'esprit de l'invention.
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REVENDICATIONS
1. Tampon de nitroglycérine micro-soudé convenable pour l'administration transdermique de nitroglycérine, caractérisé en ce qu'il comprend une couche dorsale, une matrice de polymère de silicone biologiquement acceptable fixée sur ladite couche dorsale, ladite matrice de polymère de silicone consistant en un caoutchouc de sili-. cone réticulé ayant dans sa masse plusieurs compartiments micro-soudés de 10 à 200 microns et contenant de 10 à 30% en volume d'un système solvant hydrophile aqueux comprenand 6 à 22% en poids d'un mélange contenant 10% en poids de nitroglycérine mélangée avec du lactose et de 5 à 15% en poids d'un système solvant hydrophobe, ledit système solvant hydrophobe étant choisi parmi les huiles minérales,. les triglycérides d'acides saturés de l'huile de noix de coco et
leurs mélanges et ledit solvant hydrophile étant un polyéthylèneglycol.
Transdermal nitroglycerin buffer
In recent years, various drug delivery systems have been developed which provide sustained release therapy using a subdermal implant. Systems have also been described which also constitute drug delivery systems suitable for transdermal drug delivery.
United States Patent No. 3,964,106 to the applicant describes a micro-welded pharmaceutical release device suitable for implantation or transdermal use, as well as for vaginal or intrauterine.
It has now been found that, in the case of nitroglycerin, the transport of the drug is greatly facilitated and the release of the drug is increased if the hydrophilic solvent system is added to the polymer matrix of the fatty acid triglycerides of l coconut oil, ie "migloyl 812" oil and isopropyl palmitate alone or in combination with mineral oil.
U.S. Patent No. 3,996,934 also describes a medical bandage comprising a back element and an anterior element having at least one reservoir containing a generally active drug, either in a separate layer or in several microcapsules distributed in a silicone polymer matrix. Example 1 describes a nitroglycerin buffer.
British patent application BG 2 021 950 describes a nitroglycerin bandage containing from 1 to 10 parts of nitroglycerin per 100 parts of support. It is indicated that the mineral oil and lanolin facilitate the transport and absorption of the nitroglycerin when the support is chosen from polyethylene, polypropylene, polybutylene and polymethylbutylene.
Despite the indications of the prior art, the only topical form of nitroglycerin commercially available to date consists of ointments or creams which cause spots and require relatively frequent applications over a large area which is not necessary with the nitroglycerin buffer according to the invention.
The present invention relates to a transdermal delivery system for the administration of nitroglycerin and more particularly to a nitroglycerin buffer which is suitably applied to the skin to ensure the transdermal administration of nitroglycerin over an extended period.
The tampon of the invention can be of variable dimensions according to the doses necessary for a particular patient.
The preferred size is 2 x 4 cm. Stamp includes matrix
of biologically acceptable polymer silicone comprising in its mass micro-welded compartments containing nitroglycerin in a hydrophilic solvent system, the ratio of the distribution coefficient of nitroglycerine and of the biologically acceptable polymer silicone matrix to the solubility of nitroglycerine in the hydrophilic solvent system being between 1 and 10 -4 ml / y.
A hydrophobic solvent system is also incorporated to facilitate the diffusion of the nitroglycerin through the matrix. The nitroglycerin is dispersed throughout the matrix, preferably as a nitroglycerin-lactose mixture for ease and
safety in handling, which is diffusible through the biologically acceptable polymer silicone matrix at a therapeutically effective speed when the tampon is in contact with the skin. The tampon is designed so that the liquid on the tampon surface acts as both primary contact between the skin and the tampon,
and as an inducer and causes diffusion and absorption from the tampon into the skin.
The products used to form the biologically acceptable polymer container are those capable of forming thin walls or coatings through which pharmaceuticals can pass at a controlled rate. Suitable polymers are biologically and pharmaceutically compatible, non-allergenic and insoluble in the moods of the organism and non-irritating to the tissues with which the device comes into contact. The use of soluble polymers should be avoided, since the dissolution or wear of the device would act on the speed of release of the pharmaceutical product as well as on the ability of the device to remain in place for its convenience of removal.
Examples of products for making the biologically acceptable polymer container include polyethylene, polypropylene, ethylene / propylene copolymers, - ethylene / ethyl acrylate copolymers, ethylene / vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, in particular - in particular medical grade polydimethylsiloxanes, neoprene rubber, chlorinated polyethylene, polyvinyl chloride, copolymers of vinyl chloride and vinyl acetate, polymethacrylates (and their hydrogels), vinylidene chloride, l ethylene and propylene; polyethylene terephthalate, butyl rubber, epichlorohydrin rubbers, ethylene / vinyl alcohol copolymers, ethylene / vinyloxyethanol copolymers, etc.
For best results, the container of biologically acceptable polymer should be chosen from polymers of the above classes having glass transition temperatures below room temperature. The polymer may, but need not, have a degree
crystallinity at room temperature.
The preferred material forming the biologically acceptable polymer silicone matrix is chosen from silicone rubbers (polydimethylsiloxane) which crosslink at room temperature or at elevated temperature, such as the silicone polymers represented by the formula
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
n is between approximately 100 and 5,000.
Suitable polymers are capable of forming thin walls or coatings through which nitroglycerin can pass at a controlled rate, they are biologically and pharmaceutically compatible, non-allergenic and insoluble in the skin and non-irritating to the skin and they preferably have the following parameters:
Parameter Value Shore A Hardness at Durometer 30-100 Breaking strength, die C (MPa) 3.43-4.80 Elongation at break, die C (%) 100-400
<EMI ID = 3.1>
The hydrophilic solvent system used in the practice of the invention generally comprises from about 10 to 30% by volume of polyethylene glycol, preferably polyethylene glycol of molecular weight 400, in distilled water. The hydrophilic solvent system is embedded with the hydrophobic solvent system in the silicone matrix. The combined solvent systems incorporated in the matrix have the sole purpose of distributing the nitroglycerin and of facilitating its diffusion
through the matrix, thus allowing the distribution of nitroglycerin at a controlled rate after application of the buffer on the skin. Nitroglycerin can then diffuse through the tampon into the skin for absorption to give the desired pharmacological effect.
The hydrophobic solvent system comprises from about 5 to
15% by weight of a compound chosen from isopropyl palmitate, mineral oil, cholesterol or a triglyceride of an acid saturated with coconut oil, such as migloyl oil, or a mixture thereof. The incorporation of isopropyl palmitate alone, or in combination for example with mineral oil or cholesterol, improves the transport and absorption of nitroglycerin.
It is best to mix about 6 to 22% by weight
<EMI ID = 4.1>
hydrophilic solvent before the preparation of the buffer according to the invention.
A preferred embodiment of the invention consists of a micro-welded transdermal nitroglycerin pad having a dorsal face which is impermeable to absorption and transport
nitroglycerin and a silicone polymer matrix fixed to this dorsal face, said matrix consisting of crosslinked silicone rubber having micro-welded compartments of about 10 to 200 microns formed by in situ crosslinking of the silicone rubber after mixed with the hydrophilic solvent system containing nitroglycerin and the hydrophobic solvent system which facilitates the transport and dispersion of nitroglycerine, nitroglycerine being diffusible through the biologically acceptable silicone polymer matrix at a constant therapeutically effective rate when the micro-welded nitroglycerin pad is fixed on the skin, said hydrophilic solvent being non-diffusible through the matrix of biologically acceptable polymer.
A still more preferred embodiment of the invention is a micro-welded transdermal device for dispensing nitroglycerin comprising a matrix of biologically acceptable silicone polymer and constructed of silicone polymers represented by the general formula:
<EMI ID = 5.1>
in which R is an alkoxy, alkyl, phenyl, vinyl or allyl group and n is between approximately 100 and 5,000 and the matrix of biologically acceptable silicone polymer comprises microwelded compartments distributed throughout its mass, said microwelded compartments containing -6 to 22% by weight of nitroglycerin mixed at 10% with lactose in a hydrophilic solvent system comprising water,
10 to 30% by volume of polyethylene glycol and 5 to 15% by weight of a hydrophobic solvent chosen from mineral oil, oils derived from coconut oil or their mixtures. Oil derivatives
coconuts are represented by isopropyl palmitate and migloyl oil. The micro-welded compartments are formed by in situ crosslinking of the liquid silicone polymer after emulsification with the hydrophilic solvent system containing the nitroglycerin and the hydrophobic solvent.
In general, to prepare the transdermal nitroglycerin buffer according to the invention, a saturated solution of a 10% nitroglycerin-lactose mixture is prepared in a system.
<EMI ID = 6.1> <EMI ID = 7.1>
an excess of this nitroglycerin-lactose mixture in this preparation to obtain a uniform paste after manual or mechanical mixing for approximately 5-10 min. This uniform paste is added to the silicone elastomer, that is to say the "MDX 4-4210" elastomer from the company
Dow Corning, Midland, Michigan, with the required amount of a hydrophobic solvent or a similar solvent mixture, such as mineral oil, isopropyl palmitate, or a mixture thereof. All of these ingredients are mixed for 5 to 15 min in an explosion-proof, low-shear mixer maintained under a vacuum of 45-70 cm Hg
(605 to 942 mbar). The polymerization catalyst is added and mixing is continued under vacuum for about 15 to 30 min. The final mixture is viscous and poured by means of the mixing device onto clean dry stainless steel plates. In the case of 2 cm x 4 cm pads, suitable quantities of the final mixture are poured onto 30.5 cm x 30.5 cm stainless steel plates fitted with a frame of a desired thickness varying from 5 , 0 to 1.2 mm.
A suitable material such as aluminum foil is placed on the cast product and pressed to fill the molds with the polymerization composition with upper plates having the same dimensions as the lower plates, but without a frame. The molds are fixed
in place using screws at all four angles and placed in an oven
with air circulation at around 60 [deg.] C. After 2 hours, the molds are removed, cooled and the material is removed from the hardened sticky pad.
aluminum foil, cut into suitable size pads, for example 2 cm x 4 cm, with the aluminum backing sheet. The pads are then stored in airtight containers.
The pads preferably contain from about 6 to
22% by weight of a 10% nitroglycerin-lactose mixture on the market to ensure the optimal transdermal dose. The optimal dose is determined both by a series of bioaccessibility studies with
pure nitroglycerin and with buffers according to the invention at different doses and thicknesses as described in detail in the examples below.
The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.
Example 1
55 g of a 10% nitroglycerin-lactose C 14 -nitroglycerin mixture are mixed for approximately 5 min with 25.0 g
<EMI ID = 8.1>
400 in dei onized water. A uniform paste of the above mixture is added to 157.5 g of “MDX 4-4210” silicone elastomer from the company Dow Corning. After initial mixing for 10 min with deaeration, a uniform dispersion is obtained in a mixer at low
<EMI ID = 9.1>
health for the elastomer "MDX 4-4210" and continue to mix for another 15 min. The final mixture is poured onto 30.5 cm x 30.5 cm stainless steel plates with a 5 cm frame to retain
the product that hardens. An aluminum foil (30.5 cm x 30.5 cm) is placed on each plate and pressed into the mold with a plate
stainless steel 30.5 cm x 30.5 cm. We fix the molds by means
of screws at the four corners and they are placed in an air circulation oven at about 60 [deg.] C for about 2 hours. After cooling
the polymer matrix sticking to the aluminum backing sheet is removed from the molds and cut into 1.6 cm × 3.2 cm pads which are stored in airtight containers until use.
Example 2
22 g of a 10% mixture of nitroglycerinelactose labeled with C 14 -nitroglycerin are mixed for approximately 5 min with
8 g of a solution of polyethylene glycol at 10% by volume in deionized water. A uniform paste of these ingredients and 20 g of mineral oil are added to 45 g of silicone elastomer "MDX 4-4210". After initial mixing for 10 min with deaeration, a uniform dispersion is obtained in a low shear mixer. To this mixture, 5 g of the hardening agent are added and mixing is continued for about 15 minutes with deaeration. The final mixture is poured onto stainless steel plates fitted with a 5 mm thick frame.
Place a piece of aluminum foil 30.5 cm x
30.5 cm and place over the upper plates of the molds,
they are pressed and fixed with screws fixed at the four corners. We place
mussels in a circulating air oven at 60 [deg.] C for about
2 hours. After cooling, the polymer matrix sticking to the aluminum backing sheet is removed from the mold, cut into 1.6 cm × 3.2 cm pads and stored in containers.
<EMI ID = 10.1>
Example 3
Nitroglycerin pads (1.6 cm x 1.6 cm) are prepared by following the procedure of Example 2 from 11 g of 10% lactose nitroglycerin, marked with C-nitroglycerin, 4.0 g 10% by volume solution of molecular weight polyethylene glycol
<EMI ID = 11.1>
5.0 g of isopropyl palmitate and 2.5 g of hardening agent. Buffers are stored in airtight containers.
Example 4
Following the procedure of Example 2, 2 cm x 4 cm nitroglycerin pads are prepared from 22 g of mixture
<EMI ID = 12.1>
tion at 10% by volume of polyethylene glycol of molecular weight 400
in deionized water, 20.0 g of migloyl 812 oil and 45.0 g of silicone elastomer "MDX 4-4210" and 5.0 g of hardening agent. Tampons are kept in airtight containers until needed.
Example 5
Nitroglycerin pads are prepared (2 cm x 4 cm)
following the procedure of Example 2 starting from 11 g of
nitroglycerin mixture labeled with C 14-lactose, 7 g of 10% by volume solution of polyethylene glycol of molecular weight 400 in deionized water. We add a uniform paste of the above ingredients and
a mixture of 13.0 g of isopropyl palmitate and 6.0 g of mineral oil to 57 g of silicone elastomer "MDX 4-4210" and after initial mixing, 6.0 g of the hardening agent and then we repeat
the procedure of Example 2. The buffers are stored in airtight containers until use.
Example 6
Nitroglycerin pads are prepared (2 cm x 4 cm)
by following the procedure of Example 2 starting from mixture with
10% of C14-lactose labeled nitroglycerin, 4 g of polyethylene glycol of molecular weight 400 to 10% by volume in deionized water, 5.0 g of isopropyl palmitate, 5.0 g of mineral oil, 22, 5 g of silicone elastomer "MDX 4-4210" and 2.5 g of hardening agent.
<EMI ID = 13.1>
use.
Example 7
Following the procedure of Example 2, 2 cm x 4 cm and 1.6 cm x 1.6 cm nitroglycerin pads are prepared at
<EMI ID = 14.1>
lactose, 4.0 g of polyethylene glycol of molecular weight 400 in deionized water, 7.5 g of isopropyl palmitate, 5.0 g of mineral oil, 25.5 g of silicone elastomer "MDX 4- 4210 "and 2.5 g of hardening agent. Tampons are stored in airtight containers until needed.
Example 8
Following the procedure of Example 2, 2 cm x 4 cm pads are prepared from 3 g of labeled nitroglycerin
<EMI ID = 15.1>
polyethylene glycol of molecular weight 400 to 10% by volume in deionized water, 5.0 g of isopropyl palmitate, 5.0 g of mineral oil,
31.5 g of silicone elastomer "MDX 4-4210" (Dow Corning company) and 3.25 g of the hardening agent. Tampons are stored in airtight containers until use.
Example 9
Following the method of Example 2, the 2 cm x 4 cm nitroglycerin buffers are prepared from 3 g of C 14 labeled nitroglycerin in a mixture of 10% nitroglycerin-lactose, 2.5 g of polyethylene glycol of molecular weight 400 to 10% by volume in deionized water, 7.5 g of isopropyl palmitate, 5.0 g of mineral oil, 29.5 g of silicone elastomer "MDX 4-4210" and 2.75 g of hardening agent. Tampons are stored in airtight containers until needed.
Example 10
To determine the accessibility of nitroglycerin locally, in vivo studies are carried out with the rhesus monkey
<EMI ID = 16.1>
animal model is similar to that of man for a number of compounds.
Animals are placed in metabolic cages for the duration of the application of the dose. Urine is collected while the animals are still in the metabolic cages. When the tampon has been removed, the animals are returned to the metabolic cage to continue collecting urine.
Nitroglycerin labeled with carbon-14 is applied to the skin. The application site can be any part of the body; however, the ventral forearm or the upper part of the inner arm is used for convenience. The application surface
2
tion is generally weak, ie 2-10 cm; however, any surface can be used. The final concentration is expressed in quantity per unit of skin area (i.e.
1.0 mg / 1 cm2).
In the case of liquid compositions, creams or ointments, the dose is spread over the exact surface of the skin. In the case of tampons of the invention, they are applied to the skin by means of a tape. In the case of liquids, creams or ointments, the treated area is covered with aluminum foil and a ribbon. In all cases, the tape and the sheet are removed and, if used, the nitroglycerin pad after 24 hours and the application site is wiped three times with gauze soaked in ethanol, then washed with water and soap.
The absorption is quantified in relation to the percentage of radioactivity eliminated in the urine during 3 days after the application to the skin of a known quantity of the labeled nitroglycerin. The values of daily urinary excretion are corrected by the excretion of radioactivity by the other routes and the retention of radioactivity in the body by the administration of an intravenous dose.
<EMI ID = 17.1>
dose% of radioactivity in urine, by
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
With the nitroglycerin buffer of the invention, the device can be removed from the skin and analyzed to determine the residual radioactivity. The amount of radioactivity which has been eliminated from the device, by comparative tests with devices not applied to the skin, is considered to have been released in vivo for the duration of the application to the skin. The determination of radioactivity can be carried out using any commercially available liquid scintillation counter. To determine the amount of radioactivity in this study, 1.0 ml of radioactive urine is mixed with 10 ml of a scintillation liquid
(sold as "PCS solubilizer", by Amersham Corporation, Arlington Heights, Illinois).
A radioactivity count of the urine mixed with a scintillation agent is carried out in a liquid scintillation counter and the amount of radioactivity is determined.
Results of absorption of pure nitroglycerin
<EMI ID = 21.1>
if the local concentration of nitroglycerin increases by
0.1 to 1.0 mg / cm <2> the surface of the skin, the bioaccessibility of nitroglycerin remains equal to or greater than 40% during an application of
24 hours. Local concentrations of 7 and 10 mg / cm <2> give a reduced absorption and it is concluded that the optimal maximum dose
2
for good bioaccessibility is 5 mg / cm.
Data for release and bioaccessibility
in vivo nitroglycerin from transdermal nitroglycerin buffers prepared according to Examples 1-9 are shown in Table II below. In Table IL, transdermal nitroglycerin buffers are designated by MDD-N.G., Where.N.G. represents nitro-glycerine
References in the literature to a local nitroglycerin ointment suggest an effective clinical response of about 20 to 40 mg of nitroglycerin (Cardiology: 63 page 337, 1978; American Heart J. 96: page 578, 1978).
It is obvious to those skilled in the art that the nitroglycerin buffers of Examples 1-9 were prepared for the purpose of studying the
<EMI ID = 22.1>
buffers are normally prepared with unlabeled nitroglycerin. It is also obvious to those skilled in the art that the mixture with lactose is used for the convenience and safety of handling.
Example 11
275 g of 10% nitroglycerin mixture are mixed.
<EMI ID = 23.1>
at 10% by volume in deionized water. A uniform paste of these ingredients is added, 325.0 g of isopropyl palmitate, 150.0 g
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
5 min without deaerating in a mixer ("helicone 4 CV" from the company Atlantic Research Corporation, Gainesville, VA) and we continue to
<EMI ID = 26.1>
The final mixture is poured in suitable quantities (100-140 g) onto 30.5 cm x 30.5 cm stainless steel plates carrying 1.3 mm frames. An aluminum foil is placed over the product poured onto each plate and applied by pressing into the molds with 30.5 cm x 30.5 cm plates. The molds are fixed with screws fixed to the four corners and then placed in an air circulation oven at 60 [deg.] C for about 2 hours. After cooling, the cured polymer matrix sticking to the aluminum foil is removed from the molds and kept overnight covered.
with aluminum foil and cut into pads of 5.08 cm x 10.16 cm with a thickness of about 2 mm. The pads are wrapped in a sheet of "Surlyn" laminate from Ludlow Co., Lombard, Illinois and stored in suitable containers.
It is understood that the invention is not limited to the preferred embodiments described above by way of illustration and that those skilled in the art can make various modifications thereto.
and various changes without however departing from the scope and spirit of the invention.
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
CLAIMS
1. Microwelded nitroglycerin pad suitable for transdermal administration of nitroglycerin, characterized in that it comprises a back layer, a matrix of biologically acceptable silicone polymer fixed on said back layer, said silicone polymer matrix consisting of a silicon rubber. crosslinked cone having in its mass several micro-welded compartments of 10 to 200 microns and containing from 10 to 30% by volume of an aqueous hydrophilic solvent system comprising 6 to 22% by weight of a mixture containing 10% by weight of nitroglycerine mixed with lactose and from 5 to 15% by weight of a hydrophobic solvent system, said hydrophobic solvent system being chosen from mineral oils ,. the saturated acid triglycerides of coconut oil and
their mixtures and said hydrophilic solvent being a polyethylene glycol.