BE843075A - Nouveaux acides carboxyliques et leur production a partir de morpholinones - Google Patents

Nouveaux acides carboxyliques et leur production a partir de morpholinones

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BE843075A
BE843075A BE168031A BE168031A BE843075A BE 843075 A BE843075 A BE 843075A BE 168031 A BE168031 A BE 168031A BE 168031 A BE168031 A BE 168031A BE 843075 A BE843075 A BE 843075A
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lower alkyl
radical
hydrogen
alkyl radical
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H Murai
K Ohata
H Enomoto
S Chokai
M Machara
K Saito
T Ozaki
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Description


  Nouveaux acides carboxyliques et leur, production à partir de

  
morpholinones:- 

  
La présente invention se rapporte à de nouveaux acides et dérivés d'acides carboxyliques de formule
 <EMI ID=1.1> 
  <EMI ID=2.1> 

  
drogène ou un radical alkyle inférieur ou bien un radical alkyle inférieur portant un radical hydroxyle ou alkoxy inférieur) ou

  
 <EMI ID=3.1> 

  
damment un atone d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou hydroxyalkyle inférieur, ou bien forment ensem-'

  
 <EMI ID=4.1> 

  
Z représente l'atome d'oxygène ou de soufre; X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, carbo-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
dant que ,lorsque Z repr3sente l'atome d'oxygène,! représente un ato. me d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
acyle (comme alkanoyle inférieur, aroyie, hémisuccinoyle et nicotinoyle) eu un radical alkyle inférieur, éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, d-3 métal alcalino-terreux ou d'aluminium.

  
Parmi les nouveaux composés de l'invention, ceux de

  
 <EMI ID=8.1> 

  
les composés de formule :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
s'obtiennent par hydrolyse, alcoolyse, ammonolyse ou aminolyse des dérivés de morpholinones correspondants de formule : 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
Un tel procédé de préparation est. décrit en détail ci-après.

  
Farci! les nouveaux composés de .l'invention, ceux de for-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
les composés de formule :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
s'obtiennent par acylation ou alkylation du composé correspondant de formule II. Un tel procédé de préparation est décrit en détail ci-après. La description ci-après illustre un procédé

  
 <EMI ID=15.1> 

  
que de leurs sels et mentionne les propriétés pharmacologiques  de ces composés. Un procédé de préparation des composés de

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1>  objet de nouveaux acides et dérivés d'acides carboxyliques de for-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
formole : 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
un radical hétérocyclique, comme morpholino ou pipéridino);

  
Z représente l'atome d'oxygène ou de soufre; X représente un atome

  
 <EMI ID=21.1>  

  

 <EMI ID=22.1> 


  
 <EMI ID=23.1> 

  
crits jusque pressât et ont uns excellente activité d'abaissement de la teneur en lipides du sérum, de sorte qu'ils sont utiles pour la prétention ou le traitement de l'artériosclérose.

  
Suivant l'invention, on obtient les dérivés de for-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
sente l'atome d'hydrogène, par hydrolyse d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
moyen d'un hydroxy<3e de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On obtient les composés de formule II

  
 <EMI ID=27.1> 

  
radical alkyle inférieur non substitué ou portant un radical

  
 <EMI ID=28.1> 

  
phalinone de formule générale III avec l'alcool correspondant de

  
 <EMI ID=29.1>  au moyen d'un catalyseur acide, comme le chlorure d'hydrogène, l'acide sulfurique, l'acide acétique ou l'acide p-toluènesulfonique, ou d'un catalyseur basique, comme le sodium ou le potassium. métallique. On .obtient les composés de formule générale

  
 <EMI ID=30.1> 

  
ont les significations indiquées précédemment, par réaction du

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
les significations Indiquées précédemment. La réaction est exé-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
composés obtenus de la sorte comprennent un radical hydroxyle libre ou bien, dans le cas de l'hydrolyse au moyen d'un hydro-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
alcalin correspondant. Si la chose est nécessaire, il est possible de convertir ce sel de métal alcalin en un sel de métal alcaline-terreux ou d'aluminium correspondant par réaction avec un sel de métal alcaline-terreux ou un composé de l'aluminium, par exemple le chlorure de calcium ou le chlorure d'aluminium. Les nouveaux acides et dérivés d'acides carboxyliques résultants ont un excellent pouvoir d'abaissement de la teneur en lipides du sérum, comme le montre la description ci-après.

  
1.- Effet d'abaissement de la teneur en lipides du sang sur

  
 <EMI ID=36.1> 

  
Le tableau 1 ci-après indique les variations de coccentration dans le sérum du cholestérol et des. triglycérides après traitement au moyen des composés administrés en diverses doses,

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
à des rats groupés par dix. Habituellement, on préleva le sang

  
 <EMI ID=39.1> 

  
teneur en cholestérol sérique suivant la technique de Levine et  <EMI ID=40.1> 

  
Zak et la teneur en triglycérides suivant la technique de

  
Kassler et Laderer au moyen d'un appareil automatique d'analyse.

  
Dans tous les exemples repris au tableau I, la diminution en pour ceni dans le groupe traité est donnée sur base du groupe de référence

  
 <EMI ID=41.1> 

  
Diminution de la teneur en lipides du sérum après administration orale à des rats de 8 semaines ayant une teneur normale en lipides <EMI ID=42.1> 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
Note : Dans le tableau ci-dessus, les composés sont identifies

  
 <EMI ID=44.1> 

  
2. - Abaissement de la teneur en triglycérides du sang chez des

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
On administre par voie orale pendant 3 jours les composé!  <EMI ID=47.1> 

  
res avant le sacrifice, on continue à leur donner comme eau de

  
 <EMI ID=48.1> 

  
jeûne au terme de la dernière administration, on prélève du sang.

  
 <EMI ID=49.1> 

  
le groupe traité est donnée en pourcentage, sur base du groupe témoin recevant le fructose. La modification de la teneur en triglycérides avant et après l'administration de fructose au groupe témoin correspond à 100%. Ces composés ont une activité inhibitrice plus puissante que celle du clofibrate.

TABLEAU II

  
 <EMI ID=50.1> 

  

 <EMI ID=51.1> 


  
Note : Les composés sont identifiés dans le tableau ci-dessus par

  
le numéro attribua au tableau 17.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
On administre par voie orale pendant 4 jours les compo-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
Après 18 heures de jeûne après la dernière administration, on prélève- du sang. Dans tous les exemples repris au tableau III, l'iuhibitiun pour le groupe traité est donnée en pourcentage, sur

  
 <EMI ID=55.1>   <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

TABLEAU III

  
 <EMI ID=58.1> 

  

 <EMI ID=59.1> 


  
Note : Dans le tableau ci-dessus, les composés sont Identifiés

  
par le numéro qui leur est attribué au tableau 17.

  
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples ci-après.

  
EXEMPLE 1.-

  
Cet exemple décrit la préparation du l-(p-chlorophénoxy)-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
mélange au reflux pendant 20 heures, on y ajoute alors une petite quantité de carbone actif et on le filtre. On concentre le filtrat et on solidifie le résidu résultant dans l'éther. Par filtration et séchage, on obtient 29,2 g de produit. Par recris-

  
 <EMI ID=61.1> 
 <EMI ID=62.1> 
 EXEMPLE 2.-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
posé 36).

  
 <EMI ID=64.1> 

  
propylamine, puis on laisse reposer la solution jusqu'au lende-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
lange sous vide. On solidifie le résidu par addition d'un peu d'éther. On sépare le solide par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche pour obtenir 8,7 g de produit. Par recristallisation dans l'éthanol., on obtient 5,5 g (rendement de

  
 <EMI ID=66.1> 

  

 <EMI ID=67.1> 

EXEMPLE %,. -

  
 <EMI ID=68.1> 

  
sodium en suspension dans 200 ml d'eau et on chauffe le mélange

  
à 90 - 100[deg.]C pendant 1 heure. De la sorte, on hydrolyse le mélange qui donne une solution. On sépara par filtration une petite quantité d'insolubles. D'autre part, on dissout 3,50 g (0,0315 mole) de chlorure de calcium dans 50 ml d'eau. Par addition rapide de cette solution au filtrat obtenu ci-dessus, on fait précipiter un solide. Après 1 heure d'agitation, on collecte le. précipité par filtration et on le lave à l'eau, puis on le sèche pour l'obtenir à raison de 23, 2 g. Par recristallisation dans

  
 <EMI ID=69.1>  

  
 <EMI ID=70.1> 

  

 <EMI ID=71.1> 


  
On prépare divers composés de formule II en appliquant le môme mode opératoire. Ces composés sont repris au tableau IV.

  
 <EMI ID=72.1> 

  

 <EMI ID=73.1> 
 

  

 <EMI ID=74.1> 


  

 <EMI ID=75.1> 
 

  

 <EMI ID=76.1> 


  

 <EMI ID=77.1> 
 

  

 <EMI ID=78.1> 


  

 <EMI ID=79.1> 
 

  

 <EMI ID=80.1> 


  

 <EMI ID=81.1> 
 

  

 <EMI ID=82.1> 


  

 <EMI ID=83.1> 
 

  
La description ci-après se rapporte aux composes de for-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  

 <EMI ID=88.1> 


  
 <EMI ID=89.1> 

  
drogène ou un radical alkyle inférieur ou bien un radical alkyle

  
 <EMI ID=90.1> 

  
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, carboxyle, alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur,cependant que,lorsque Z représente l'atome d'oxy-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
(alkoxy inférieur) carbonyle ou cyano.

  
Les composés de départ, de même que les produits obtenus sont nouveaux et ont une excellente activité d'abaissement de la teneur en lipides du sérum, ce qui les rend utiles pour la prévention ou le traitement de l'artériosclérose. Suivant le procédé ci-dessus; on réalise la réaction au moyen d'un agent d'acylation, comme l'anhydride acétiques l'anhydride succinique, le chlorure de benzoyle ou le chlorure de nlcotinoyle, ou d'un 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
Pour l'acylation, il est préférable de prendre une base organique, comme la pyridine ou la triéthylamine, qui capte

  
 <EMI ID=94.1> 

  
température inférieure à 10[deg.]C dans un solvant inerte, comme l'éther ou le benzène. Les composés de départ de formule générale II s'obtiennent aisément par hydrolyse des morpholinones de formule générale :

  

 <EMI ID=95.1> 


  
 <EMI ID=96.1> 

  
la manière déjà décrite ci-dessus.

  
Les nouveaux acides et dérivés d'acides carboxyliques résultants ont un remarquable effet d'abaissement de la teneur en lipides du sérum, comme il ressort de la description ci-après. Le tableau V mentionne Inactivité d'abaissement de la teneur en lipides du sang sur des rats mâles de 8 semaines ayant une teneur sérique normale en lipides. 

TABLEAU V

  
Diminution de la teneur en lipides du sérum en pour cent après

  
administration orale à des rats mâles à teneur normale en

  
 <EMI ID=97.1> 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
Note : Les composés sont identifiés dans le tableau V par

  
le numéro qui leur est attribué au tableau VI.

  
Les résultats repris au tableau V sont les variations de concentration en cholestérol et en triglycérides du sérum après traitement au moyen des diverses doses quotidiennes indiquées pendant 3,5 jours. On administre les composés par voie

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
après la dernière administration. On détermine la teneur en cholestérol du sérum suivant la technique de Levine et Zak et la teneur en triglycérides du sérum suivant la technique de Kessler et Lederer au moyen d'un appareil d'analyse automatique. Dans tous les exemples repris au tableau V, l'abaissement en pour cent

  
 <EMI ID=101.1> 

  
traités auxquels est attribuée la valeur de 100%. Ces composés

  
 <EMI ID=102.1> 

  
supérieur à celui du clofibrate à une dose de 20 mg par kg et par jour. Les exemples ci-après illustrent ces formes de réalisation de l'invention, les composés étant identifiés par le

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1>   <EMI ID=106.1> 

  
(composé 1).

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
laisse reposer la solution à la température ambiante pendant

  
20 heures,, puis on concentre le mélange de réaction. On verse le résidu dans de l'eau glacée pour faire précipiter un produit. On collecte le précipité par filtration, on le lave à l'eau et

  
 <EMI ID=109.1> 

  

 <EMI ID=110.1> 


  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
amino)-2-propanol et 1 g d'anhydride acétique, puis on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 20 heures,

  
 <EMI ID=114.1> 

  
de l'éther sous pression réduite, on obtient 190 mg (rendement de

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  

 <EMI ID=117.1> 


  
On prépare divers composés de formule IV en appliquant le même mode opératoire. Ces composés sont repris au tableau VI. 

  

 <EMI ID=118.1> 


  

 <EMI ID=119.1> 
 

  

 <EMI ID=120.1> 


  

 <EMI ID=121.1> 


  

 <EMI ID=122.1> 


  

 <EMI ID=123.1>

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1. - Acides ou dérivés d'acides carboxyliques de formule : <EMI ID=124.1> <EMI ID=125.1>
    <EMI ID=126.1>
    <EMI ID=127.1>
    <EMI ID=128.1>
    <EMI ID=129.1>
    <EMI ID=130.1>
    <EMI ID=131.1>
    d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, carbo-
    <EMI ID=132.1>
    <EMI ID=133.1>
    d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, cepen-
    <EMI ID=134.1>
    <EMI ID=135.1>
    <EMI ID=136.1>
    <EMI ID=137.1>
    à l'état de sel de métal alcalin, de métal alcaline-terreux ou d'aluminium.
    2.- Procédé de préparation de dérivés de formule : <EMI ID=138.1>
    <EMI ID=139.1>
    drogène ou un radical alkyle inférieur ou bien un radical alkyle inférieur portant un radical hydroxyle ou alkoxy inférieur) ou
    <EMI ID=140.1>
    Z représente l'atome d'oxygène ou de soufre; X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, carbo-
    <EMI ID=141.1>
    atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, a:
    <EMI ID=142.1>
    carbonyle ou cyano, caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrolyse une alcoolyse,. une ammonolyse ou une aminolyse un dérivé de mor-
    <EMI ID=143.1>
    <EMI ID=144.1>
    où X, Y et 2 ont les significations indiquées ci-dessus, puis si la chose est nécessaire, on forme le sel de métal alcalin, de
    <EMI ID=145.1>
    3.- Procédé de préparation d'un dérivé de formule:
    <EMI ID=146.1>
    <EMI ID=147.1>
    drogène ou un radical alkyle inférieur ou bien un radical alkyle inférieur portant un radical hydroxyle ou alkoxy inférieur) ou
    <EMI ID=148.1>
    damment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou hydroxyalkyle inférieur ou bien forment ensemble un radical hétérocyclique, comme morpholino ou pipéridino);
    Z représente l'atome d'oxygène ou de soufre; X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, carbo-
    <EMI ID=149.1>
    lorsque Z représente l'atome de soufre, Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, cependant que, lorsque Z représente l'atome d'oxygène, Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxyle, aralko&#65533;, carboxyle, (alkoxy infériez carbonyle ou cyano; et R<3> représente un radical acyle (comme alkanoyle inférieur, aroyle, hémisuccinoyle ou nicotinoyle) ou un radical alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on soumet à une acylation ou une alkylation un composé de formule générale : <EMI ID=150.1>
    <EMI ID=151.1>
BE168031A 1975-06-17 1976-06-17 Nouveaux acides carboxyliques et leur production a partir de morpholinones BE843075A (fr)

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BE843075A true BE843075A (fr) 1976-10-18

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PT65159B (en) 1977-10-13
ES448932A1 (es) 1977-07-01
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