<EMI ID=1.1> La présente invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de l'indole. Plus précisément, elle concerne un procédé pour produire des dérivés de l'indole représentés par la formule
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gène, un alcoyle à 1-3 atomes de carbone, un alcoxy à 1-3 atomes de carbone, un groupe nitro, cyano ou trifluorométhyle ou cons-
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hydrogène, un halogène, un alcoyle à 1-3 atomes de carbone, un alcoxy à 1-3 atomes de carbone, un groupe nitrocyano ou diméthyla-
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A titre d'exemples de groupes alcoyle à 1-3 atomes de carbone, on peut citer le méthyle, l'éthyle et le n-propyle ; à titre d'exemples de groupes alcoxy à 1-3 atomes de carbone, le méthoxy, l'éthoxy ou le n-propoxy ; et à titre d'exemples d'halogènes, le fluor, le chlore ou le brome.
Les dérivés de l'indole représentés par la formule (I) sont caractérisés à la fois par les substituants cyano en position 2 et aryle en position 3.
Les dérivés d'indole de formule (I) selon l'invention sont des produits intermédiaires utiles pour différents médicaments ou pesticides. C'est ainsi que les dérivés de l'indole (I) sont déjà connus comme maillons intermédiaires pour la production de dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule (II) suivante, substances qui sont utilisables comme tranquillisants, relaxateurs musculaires, anticonvulsives. et hypnotiques.
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et R5 est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, selon ce qui est décrit par exemple dans les brevet britanniques n[deg.] 1 210 568 et 1 253 368.
En outre, les dérivés de l'indole, employés tels quels, se sont également révélés utiles comme agents antimicrobiens.
En ce qui concerne la préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule (I), on ne trouve dans la littérature que peu de procédés pour ce faire. Par exemple, les procédés décrits ci-après sont déjà connus :
Procédé (A)
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al., Chem. Pharm. Bull. vol. 19, n[deg.] 2, 263-272 (1971)). Procédé (B)
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(1972)).
Toutefois, ces procédés connus sont longs et incommodes :
en effet, cinq ou quatre phases de réactions sont nécessaires pour obtenir les dérivés recherchés de l'indole et les substances de départ utilisées dans le cadre du Procédé B ne sont guère couramment accessibles.
A la suite de recherches, il a été découvert un procédé plus avantageux pour préparer les dérivés de l'indole de formule
(I), procédé qui consiste à cycliser un composé de formule
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un agent de condensation acide.
Contrairement aux procédés connus, le procédé de la présente invention ne comprend qu'une seule phase. En outre, les dérivés de l'hydrazone servant de substances de départ pour ce procédé peuvent être obtenus facilement par réaction entre un
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dérivé de l'aniline (V), selon ce qui apparaît dans le schéma suivant :
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R6 est un alcoyle.
Le procédé de l'invention fait intervenir la synthèse de l'indole de Fischer en tant que son principe de base.
Bien que l'on connaisse plusieurs applications de la synthèse de l'indole de Fischer à la préparation d'un squelette indolique, il n'a été fait aucune communication quant à l'application de la synthèse de l'indole de Fischer à la préparation de dérivés de l'indole caractérisés par la présence d'un groupe cyano en position 2.
Le procédé de l'invention applique pour la première fois la synthèse de l'indole de Fischer à la préparation des dérivés de l'indole qui comportent un groupe cyano en position 2.
Dans ce procédé, le groupe cyano des dérivés del'hydrazone est conservé dans les dérivés de l'indole.
Il est surprenant que le groupe cyano reste intact dans la présente synthèse de l'indole de Fischer, eu écard au fait connu que le groupe cyano est en général vulnérable dans les conditions appliquées dans le cadre de la synthèse de l'indole de Fischer. Par exemple,
(0
un groupe cyano est facilement hydrolysé dans un milieu acide
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(Z. Rappoport, The Chemistry of the Cyano Group, page 256,
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(D)
En présence d'un acide, un alcool s'ajoute facilement à un groupe
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(Idem, ibid., page 263)
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D'âpres la présente invention, des dérivés indole-2carbonitriles répondant à la formule (I) sont obtenus avec un rendement élevé par cyclisation de dérivés de l'hydrazone de formule (II) en présence d'un agent de condensation acide approprié, avec ou sans solvant.
A titre d'exemples d'agents de condensation qui convien-
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que, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide polyphosphorique.
En tant qu'exemples du solvant, on mentionnera l'eau,
le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-butanol et l'acide acétique. En premier lieu, une combinaison d'un alcool inférieur
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La température de la réaction peut être comprise entre
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D'après le procédé de la présente invention, on obtient par exemple les dérivés suivants de l'indole :
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t <EMI ID=27.1>
L'invention pourra de toute façon être bien comprise à l'aide des exemples qui suivent, lesquels sont relatifs à des modes de réalisation préférés qui.sont, bien entendu, donnés
à titre d'indication et ne sont pas destinés à limiter la portée de l'invention.
Exemple 1
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de l'acide chlorhydrique gazeux et le mélange a été maintenu au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, les cristaux déposés ont été filtrés, lavés abondamment à l'eau et séchés pour
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zone, on a ajouté 20 ml d'une solution à 10 % d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et le mélange a été maintenu au reflux pendant 2 heures au bain-marie.
Après refroidissement, les cristaux précipités ont été
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Exemple 3
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puis concentrée sous pression réduite.
Au résidu huileux résultant, on a ajouté un mélange de toluène et d'eau et les cristaux précipités ont été filtrés pour
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230�C.
On obtient de manière analogue les composés suivants :
Point de fusion
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REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation dérivés de l'indole de formule
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halogène, un alcoyle à 1-3 atomes de carbone, un alcoxy à 1-3 atomes de carbone, un groupe nitro, cyano ou trifluorométhyle
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sente un hydrogène, un halogène, un alcoyle à 1-3 atomes de carbone, un alcoxy à 1-3 atomes de carbone, un groupe nitro,
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caractérisé en ce qu'il consiste à. cycliser un dérivé de l'hydrazone de formule
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<EMI ID=40.1>
un agent de condensation acide.