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Dérivés 1 de la coumarine et leur préparation.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la coumarine qui répondent à la formule générale
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dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un reste alkyle à bas poids Moléculaire ou un reste alcényle, aralkyle, aryle ou dialkylamino-alkyle dont les groupes alkyles liés à l'atome d'azote peuvent aussi être reliés l'un à l'autre soit directement, soit par l'intermédiaire d'un hétéro-atome;
de façon à former un noyau pentagonal ou hexagonal,
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lÀ= G,ûSl.:0 '.rilyCZ'v,y"4I"u.t resti a'kyle à bas poids coléoulaire ou un xo:4 aryle, Ry désigne 'un reste ;.z.;:v;:y ù bas poids molêculaire, 1 aG:'arc ^ a la valeur 1t 2 ou 3t iiq et Ap repreaen'cen'c duc restes alkylones, linéaires ou raziìàx,Jy;i-1t Ce 2 à 4 atories de carbone et Y représente l'hydrogène un groupe hydroxyle ou le reste
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L'invention comprend également un procédé de préparation de ces dérives de la coumarine, procédé selon lequel :
a) on acyle, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, des dérives do la coumarine répondant à la formule générale
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dans laquelle X représente 1 L;eirc ou un groupe hy4ro- xyle, avec un acide alcoxy-benzoïque de formule générale
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ou avoc un,dérivé fonctionnel do cet acide;
cu bien b) on condense, éventuellement an présence d'un accepteur d'acides, des dérives de la co@@@@ne répondant à la =or.#::1., générale
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avec un alcoxy-benzoate d'halogéno-aUtyle de formule générale :
al-..aa 3). dans laquelle Hal désigne un atone d'halogène,ou 'bien c) on fait réagir, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, des dérivés de la 7-hydroxy-coumairen répondant à la formule générale
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avec un dérivé de la pipérazine de formule générale
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dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène, ou encore d) on fait réagir des dérivée de la coumarine .de formule générale
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dans laquelle Hal représente un atome d'halogène,
avec un sel alcalin d'un acide alcoxy-banzoïque de formule générale
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Les restes alkyles R1 et R2 à bas poids móléculaire, de même que les restes alcoxy R3, sont plus parti- culière:-,lent des radicaux contenant de 1 à 4 atones de carbone.
Lorsque le groupement intermédiaire A1, dans les corps de départ mis en jeu, ne contient pas de groupe hydroxyle, le procédé selon l'invention fournit les mono-esters correspondants et lorsque ce groupement intermédiaire A1, contient un groupe hydroxyle, on obtient des mono-esters ou des di-esters. Dans ce dernier cas, on obtient les mono-asters lorsqu'on travaille selon la variante a) du procédé et qu'on utilise une molede l'acide alcoxy-benzoïque ou du dérive fonctionnel;
lorsqu'on emploie doux meles, on obtient les di-esters correspondants. Lorsqu'on veut préparer des di- esters, on peut effectuer l'estérification également en deux étapes : on a alors la possibilité d'utiliser, dans ces' deux étapes, des agents d'acylation différents, c'est-à-dire des acides alcoxy-benzoïques(ou leurs dérivés fonctionnels) différents. De cette manière, on réussit à préparer des di- estors mixtes contenant deux restes acyles différents.
C'est aussi la variante c) du procédé selon la présente invention qui fournit non seulement les monc-esters mais également les di-esvers correspondants, ce qui dépend de la nature du substituant Y du dérivé de la pipérazine utilisé comme corps de déport. Les variantes b) et d) du présent procédé ne conduisemt d'abord qu'à des mono-esters qui peuvent, cependant,
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être convertis en di-esters avec une deuxième mole d'un agent d'acylation, selon la variante a), si le groupement intermédiaire A,
contient encore un groupe hydroxyle acylable.
Les sels des dérivés de la coumarine obtenus sont des substances incolores cristallisées) qui se dissolvent bien dans l'eau.
Comme ces dérivés ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques, qui sont exposées ci-dessous, cette bonne solubilité dans l'eau de leurs sels leur confère un intérêt tout particulier* En tant que coronaro-dilatateurs, les composés selon l'invention sont supérieurs à d'autres substances connues du même type.
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Pour l'étude pharBiacologiquc de l'action coronaro- dilatatrice, on mesure la variation de la pression d'oxygène dans le sang des veines coronaires chez le chien,- suivant la.méthode décrite par W.K.A. Schaper et ses collaborateurs
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(voir ïl.it.'. Schaper, R. Xhonnemc et '.::. Bogaard, "Ében die kontinuiorlichc Kessung des Sauer;3toffdruc.,,tt,.- im venosen Corol1D.rblutft, :;:Y.?.1.1..."lyn-Schreiedobcrg' $ Arch. ex,. PQtl1. 'u..
1'li, %-,.-,,lz - , 383-339 (1953)). L0$ préparations à étudier sont injectées par la voie intraveineuse aux animaux sous narcose, qui respirent naturellement. Dans cette technique expérimentale, la dilatation des artères coronaires provoquée par la substance à étudier et l'augmentation du débit coro- naire qui en recuite se traduisent par une augmentation de
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la probsion de 1 f oXlgènc dans lu cans veineux corona1X'Q. Cette pression d'oxygène est nosurée par Pol3rphié au moyen d'une électrode de platine de Gleic1L et Lubbors (voir U.
G.e.ch:zr.,rw ot D.'.7. Lubbers, "dite ..csm...n3 des Sau0rstoffdrucl\:0s in Gasen Lrzd Fl,'3ssigizeiten mit der 91atin-à-léktrodà unter
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besondercr Berucksichtigung dcr 1-Iessuns im Bl-atl't Pflugers Arch. 27!, LF31-irµ5 (1%ôO)). La fréquence cardiaque. est suivie sans par un procédé électronique; à partir des
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ma)iDUCS z7stoliues de la pression artérielle. La pression artérielle est mesurée de manière COl1nUe, dans l'artère fémorale, au moyen d'un élect>0-nanonétre "str in-gamge" de Strratham.
Le tableau suivant rassemble les résultats des études pharmacologiques que l'on a effectuées. Les composés
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som? étudias sous for'ne de leurs dichlozhydratos respectifs.
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Co;nQs1 Pose Variât ion r ::35:7.?It' de> #jrlt7.GGl i.'2.?5;,.tyl. L=.'. Val :ti0;" " :.".>:L^:;lr: mgkE la re;:::,r d'oxYiJè':1' 13 faa i ,.nc-: ç"rr!Í:;- 1 ;','<.s51011 S(...i.v. d1r1S le sang vcrinfux que gU};:',:; COrc.!1'!1re en en rrdrl1t(>$ en µil en I 1!31i : s -E-:1 ;: en K'Jnute's
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4-r.'t!iyl-7-(r.,,,,.,¯-.j¯¯ ----- --. ¯---,, . --. - é ti i;:1 ) -)1 p;.Fz": zin<>[ 1 1 ] ]-X tlioxy" ) -ccwàmrs n* 1,0 +82 20 +30 4-n:?t;.yl-7- -r 4 '-(Y-3" .4". 5"-trii:.thoxyb..-nzcyl&xy- pr<:p.j,1 ) -j.>i j;:1=:
zµ r:< fi t ] ]-fl"ù>oi;y 1 -ceuzarî ne ' 2,0 .F58 >1CD +16 4-:.t!iyl-7- [ [à-µ 4 ' - (µ-3" . 4" . 5"-1 >"î ;.14 %no>gtJ>enz<>"rio>;irprc:-.yl)-piny::in!:.m]tho::y)-cauf:t.-.rin3 2,0 +1 3Ô > 45 -22 >45 -3-! z>45 3-n-liufùrl-4-mi 1?.,yl.-7- ɵ--[ 4 ' - ([F-3 1 . 4" . 5 t'-trîi,ià ±hex;ubén#;.;ilr >ijr-5t# .g.X) -ç,îpô=7azîn< [ 1 t J )-stho>;y ) -co,J:;;*nin- 2,0 +87 30 +2 -17 3-n-: - ij,i.,<..;=F%#yi-7- :.t1'-(f-L3j 4". 5"-trr...ethoxybm ;:#<,jrl ±;>;,r-p> P;;r.iql) -1>µ-y.à+a zInci l t ] ]-é tho;;jr ) -cov:>;. 1>5 I=e 2,0 +76 >60 -24 >60 -9 3 j-.: ;,,L,J 1,,1-.4-r;-j#:<.<.ç,>=1 -7- (i-[4 '-(fi-3" . 4" . 5>"-Lriz;fl.tl; - <'Ky}'cnzcyl<-::y-!=yl)-pipr<-zin1 ' î-,r)r(,pcxy cc.i >i ± hi r,o ' i , O +52 20 -11 > 20 3 >15 3- bLyl--:-nyi.-7-.
(Q'-[< (p-3". 4'< . 5"-tri: .?th&xybC:D7.( y1c.:-:i--::::t;,yl)-.:)..,.;:o.'zirl(:[Í J )]-f'Y'û,,::;;y } .'C(,u::;Jin' 2,0 ¯-:-EO 60 +2 - 3-t' 1 1 .;Pl -..X-=:h .l::;Pl -?. (7-r(r.,,.,;.. ;#1.li<>;;j>b''y:;:y.-)--.,-':..:..,rD''P-'Y3"'''' ..74 4 D +8 10 >'4 3-':':HyI.-:;-.-:t':.yJ..-7- ( 1'-[ c i - ( Ç:i,v . ;i 't . 5n-.i :<z- :;i ;; i<;;y,bz;;;:r.,>l-<,;;, ..j j,jjr j ], -j,j ;> iç.;,,.; ;i< [ q i ] j,. ,j¯ ç.j;t.;;:j j -c;ij;.,<;;±n;, x> o g 4 ; 41 -22 40 - ±< 411 3-;:j'.iy].-'4-:..'thyl-'A- Y-4'-(:r-3".4".b"-irlrthcxyb<:;>i;;>jrl.r>;<y-pr.#.
yl. ) -i :k p;/n:;z; î nril t ] 1..pi"<:p;>i;>r ) -cc>i::<:;ri r,e 2 , o -:-56 40 -41 30 -33 40 4-'t!.yl-T- ('i'-r4'-(:;".4".5"-tr.'t;M:y-;v-nKoylcxy- ç,;:,= j .,: i ) -r,J ; ± :...=, = à i ;< [ 1 t ] ]-ǵ-3 t' ..N" . 5>" -t#à;: .F.t?:r.:,:y-b<;.n- z;,j 1 # .;:,j..j,;. :. ; ,i ::;r 1 ..c< u:;i #z.i ne 2,0 : 44 20 -12 1 -':'? 2
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J -ée,u;',;1'ln0 2,0 +5[; /:0 -14 > 4D -:'::,6 > :.;J ;3-u7.2y 3-r,-;,:i;.I¯?¯ t-.=t-(;--=r"."." ' ''' ".'.J j,,,.¯,,;.,,,.,,¯,i< ,,1) ,,:,,,,.-.:- ro ijfi r >i ,fi -fi h l':":(...h ::\'-C.Cq l)-'rr:<::.'' Úr:cf11 ïl-C-::::u .-1". 5"-t:L'Ï- . = 6 ..'; 1i. f¯ ' ' 2 0 +%1 ) %; -26 H-;yZ-i-:..î.z't-i 1..¯.,t¯(t"',...yçttu-Z'j:i::'iC j 1. =. ;i: :< y 1 c>::y-p:.1 ,j,1 ) -p:S q: Î n=: #. snc[ 1 1 ] ]-(;-J" . 4 " . 5"- 1x^ trh...'tho::y-Lcn::cyly-;.rpy''j-.cr.rine 2,0 -;-49 t:r1:..{tho::y-L:::-':êCl'lc.;:Y-';.:l','PC::Y }-c('u;,!::rjhC 2,0 +49 35 -9 >35 -39, 40 3-?-cz Jtliylcm nr -.! thyl-!-: if.vj.-7.- ( ";'-j4 1 - (1'- ij -gn rt ;, t: : srr i '!.:.': ';: iC.'-: r¯tuJC:;; C f C;.:;'.'.,. ¯ :-r s ) ...: l.;at :C 2 : rD- cc4.:a:fe 2, 0 +70 30 +15 > 30 --!6 .... r' ,".. , 1 - ...., l 1 .., l 7 (Q'-T 4 ' - (ÇJtrCrtyt-ï':.':î::
Lf1.??:i.i,.ßfßC..ßGX^^.: })y1) -r.,>5.pC:rz:i.nc'- ¯.; r ..s ^ ;,'¯:.. ; '37::}'-;3e::lC'rZG:;y'-''saT:O'-; r ' coumarine z"'4 ' 2 0 '9tJ 35 10 .;0 ¯ ÉO'àÔfI çiné 10 J";¯;+:.:; e:;.i::- :i.::ß3- ^..,::'. <ira-^7- y-r4'-(c q ,.r""y'2i: i.?if::lr¯.,s,. îC j otiaßy.¯,L:'ty ß--3;3.: â'c^, :lIlCr... ccu#:;;.z.ine . 2 , Ô +SO 30 -7 > ù.1 -2' M -y-: . '-prséx ¯ ci? ri!- -x, c::'.'¯,;¯r¯x j 4 Î y 1 ¯7 ¯¯ f "(.{ -11.-(Pf -s,iJ.ï.:':.C :'-.h.uC:riZOtf'iC'S.'ß'-Qtilyz--j7lle:ié;77.- n(.r 1 i ¯^ t J '.'tt a rj . it .L tT't: - ?E. f . t 3Cr:;y -"'s y a. Cui;y.- 1;rPi:>< 1:;> '' 2,0 'f'1î(, .i10 -11 10 -3,.
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Ce:pose Dos4c Variation r.;Jxànale àe 1Îari-¯tion :;cxi:.iàle de Variation Daxinisie de r:iùl;g li py.:-3S3cn ci' OXY020C Il frÓciuence cûria- la ;:n:0#L\n 5an::;uine 1.x,. dans le S(:9 veinux eue corcnaire en en Minutes en 4,, en minutes en ; en ,l5.nutes .
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3-.'-U-pipr3.c'!ino-L'LhYl-4-n-pycpyl'7 --'Y-r4'" (Y-3", 4". t>"" -"i< ir..,i tÎ >c.;;à;-b?#:;:vj=1 oxy-ryc-pyl) pi p]ii: #ik ; ;c.[ 1 ' -#3" .4 > . 5"''tjL-ir.ihc':':y-- cnz;,jl r;:,?- . :<e y.; :.:y? , ) -cc ur,a r5.ne 2,0 q-40 30 +8 -23 'in 3-n-utyl-';-n-ycrjyl-7-Y-F.-(3".'\'5"'- 'iii;,>1 .tl; c ; :j.,-b<.i>rc%=] i:;y-j.;r# j>yl) -pi j;F+r:z 1 n<,- E ' j j-. ,1;" . 4 " . '-i:'.th( xy-cnxe.ylcx/- .j>z. p: n :.:j- ) -c ;..c<;..i >.S. 1 ;,; 2,0 +76 40 .-9 >40 .24 >40 3-r;- .l::. i # j< 1 ...1 . -ri- y.#.; :-,yl-7- 'f; 4 ' - - 3".''..'.<"" :.'!:..-'' .xyr'';i:'.f'ylo:.y-Lutyl)-j >1 .éz... =.; û : ,< ] 1 1 j ]-±-1." . 4 " .
J"-lri:.>ét.l iv :j.b<.--c.y).o:::y-rc::o::y--.ccurinc 1,0 i bo 5 -5i; ,.10 55
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Pour préparer des dragées et des comprimés avec, pour ingrédients actifs, les dérivés de la. coumaine conformes l'invention, on peut mélanger ces substances avec les adjuvants usuels à cette fin, tels que l'amidon, le lactose, le talc et autres. On pourt utiliser toutes les matières communément employées en pharmacie pour la préparationde comprimés et de dragées. Pour la préparation de solutions injectables, les des dérivés de la coumarine conviennent parti- culièrement bien car ces dérivés sont, 'La plupart des cas, solubles dans l'eau.
Il va de soi que l'on peut également préparer des solutions injectables de produits non solubles dans l'eau en utilisant, comme cela est connu, des agents de
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raice c'n suspension, des émulsiol1.hants et/ou des auxiliaires de dissolution connus. f Il (;Je:: '3ion 011';;,)110.\1. qU 1 .la prucontu inv;n'cicfi 110- Ù COHo:rl1::. :aG les 00rlJo dGori tu lercCJ."..t 1 i10 con.t utilioJ;J e
Les exemples suivants ont pour but d'illustrer la présente invention, sans aucunement on limiter la portée.
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Les températures sont exprimes en dcgyôs Celsius.
Les sort 01-f3 llX '1,î Lù± i r*'R' Ci-i- 0 .
011-& 1\-CC-C-Cï-Ciï-CH-x 4.-CI-C ¯ vx c3
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On ::i0t 47,5 g (0,1 mole) de d:i.chlo.r?zydx a de la 3-r. 'zyl-'L-t4y1-'7- ±N-î4(-nydi o:çp'c,'Th)-7,ir,^-,ià.:;oC 'JJ-^ ét:1.o:::Y}-COU::1:,u'inc en suspension d.ans 500 Ni do benzène anilydro et on ajoute 5C, µ g (O, 3 sole) dé triéthylaninc puis, on agi- tant, Goutte à goutte, une solution de 23 g (il,1 solo) de
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chlorure de ').r. 'rf..;,r .:.1G û:'10.'J-bG2120;'.v dans "1CO :nI de benzène anhydre. On agite pondant 3 à heures à la température am-
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bi.:;'.r:.t0, 0nJ1.1.:L'l;G pendant 1 - 2 heures en faisant bouillir l8 r,161.m(;
au reflux et on l' 03sore b. chaud pour on éliainer le ehlol'hyG.r;:::Gc de triôthylamine précipité. On lave le filtrat à l'eau, avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et encore à l'eau.
On sèche la solution benzénique ainsi purifiée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité à 50 dans le vide de la trempe. On dissout le résidu,
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oui òé==t' une huile jaune clair et visquause, dans 1000 =W1 . d'ether 1:yJr0, on filtre la solution cllierée et on précipite, avc-c Ctv t tC:l.Ctr3 chlorhydrique é':lCr .f-) la dichlorhydratc de 18- 3-1-:-butyl-4-m.éthyl-7- f -[41-(Y -31t .L1." 5 "-"ûninéthoxqbanzoylox- j- ?ro?yl)-pipàrazino [1' -.:'h.0:-r -oouI.1arino que 1 ' on obtient sous la forme de cristaux incolores se décomposant 9. 235-237 .
On en recueille 52-54 g, soit 77-80% de la quantité théorique.
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La 3-n-'outyi-Lh-iùé tiiyl-? - [ !3-E4'-(Y-'hydroxypropyl)pipGrasino['1']]-ëth02yj-oounarine utilisée cosne corps de départ peut se préparer de la manière exposée dans le para- graphe suivant : a) On dissout 23,2 g (0,1 mole) de 3-n-butyl-4-
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nàì13i-7-hyd=oicy-coliàanine dans 280 ni de àimô*à3rl-suLò>'yde et on ajoute 11,2 g (0,1 mole) de butylate tertiaire de potassium. On agite cette solution pendant 15 minutes à 40 puis on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 25 g
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(0,106 mole) de p-toluènc-sulfonate de c..soré b3.e.
Après agitation ultérieure pondant 10 heures à 40 , on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. On dissout la produit brut, qui se dépose sous forme d'une huilo, dans de l'acétate
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î:'.;:yic: et, pour le purifier davantage, on lave la solution avec une Iccsivc de soude diluée et on la 80Cho. Apr0 conC0n- 0 r de la solu'cion dans l'c6tt0 .' 4 :2y G, on obviuit la J'i.:Jt.ly..4^'f...;;LL.iÀyi^r"'".'til.'Ll,iZOiiy-GÎw.la:û.'.Liai sous forme dé cristaux blancs fondant à EÔ-Ef1 , Cn en r0cueil1c ±é3 z, soit 78 % de la quantité théorique.
De façon ùnlo;wat on abcic2t la 4-sëthyl-7-Pf, + n pt;û;''..'v'w:xE.' fondait à 1'17-1-18 0t la 3-;3-diéthylart:i::.oG:îyî--^::é.::;j-%^N-C7..0:.'tt%ffOUy^CG':.:.:;a'3..IG fondant à 1060. b) Cn dissout: 29)4 1 CO,1 iole) de 3-n-butyl-4nériayl-7-fi-cialo=lt oi;y-cou#iarine et 14,4 E il mole) de li- 1'-hjré,roxypnopyl)-pipéi'azinc dans 150 si de C110:i ObC.,'.1Z(:21t": , on u joute 10,6 g (0,1 mole) G.0 c;;:bont0 de sodium an..'qdl'-': et on ç;.Ci ta le :::lan.Gc pendant 12 :::aures à 120 . Après refroidis- :;ir:at: n', on essore pour séparer 13 chlorure d0 sodium 'ic:c:i::.vé: et on évapore le filtrat à siccite dans le vide. On dissout r,;3t:1.11t /le produit brut/dans de l'ac0tate d' way3 a, on lav,,-, lu solution à j.'0 ut on la s0che sur du carbonate de potassium.
Après addition d'acide chlorhydrinue 6thr, le produit 3'G'1C..:e.0îl.C. rvcipitû sous fore d'aiguilles blanches. On obtient ainsi 1 dichlorhydrate de :La 3-n-butyl-4-methyl-7'- 3^[.+'^(" . ^:zydroxy¯ ,ZOjSy'. j-:ééß'.'.2.ßXâ0[' J.!^Gtho:y -COU:AüL l'.'lv?, point de fusion 2)1-253 .
On en recueille 32 g, Doit 7,4 j de l'a quantité ""1,'\/o"Y'1o': ..U'" ié façon analogue on prépare aussi les produits intür:::dj 0-ires qui répondent à la formule Ó0niGrale suivante :
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R. t2 Ap 18 ' ±Îãyiùti i= : du dichlorhydrate :
C'T r -CIzi2-cF-2- 24E-3 52 ii Csi.-. -CI50-CE-ô3i,- &30-2 3 fl H CE - Ci"2-CE < CiE3 > - 0-G41 04H9 ci:3 2 24.-250 C zEl C:3 -CF 2- OH(ÇH 226-2280 Point de fusion des tri chlorhydrate s (C2H)-w"Ci-.CI- CH. c 2-cy2- 'îC7t;.-';i (C 2 CIi; -CÉIT 2- IK 2-ci12- 240-242 (0 p 5 2- 2-cr-2- CH,. -CH-CHCH)- fi ES- fl 9 fl
D'une façon analogue à colle qui est décrite dans le premier paragraphe du présent exemple, les composes puivants
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C1+f O:'i:at:8 à l'invention, peuvent êtr'e ?r0vrés partir des produite intcr6diaire.B préc0dent indiquas :
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;2 R1 <a ;>, ' p COO-1#-11 -C-CH-0 F/o'o \.=7 '\#/ (R.) .Poin.t;
?? "'3 .on e :usien ou de G:GCO :CS ;.'G1.G2 du dichlo- 'hydrate E 4 -CH-CI-- 3 , F . 5- <CC.15 > 5 206-207 Ii ci±;. - ,.12- .t2-v..:'2- 227-228 Il Cll- -CI-I-#:(CM..)- 228-229 G L,.'J,9 Ci<5 - .:':2- a2- t- ::3 i/.9 ...-,1.3 -v.'-2- .". ,1.:"3 22'I Point de fusion du trichlo:.:':yë.ra.t0 ''l'1T.r /-'f -.f*'!'-''-.<*'' ¯ Il ??7 (c.;±l-)j-Lil-ii-cis.,- CIS;. -Cl.lj-CiE,- 227 '''''''.:;: ')-.,I,.'(v."'2- .....)- ) -U-1- Il #t*!' -C7:;' -CTT -" ?:;5 Côix -u--1-- "35 Il .or. n f*'*-'f'r''!? 22'" 'E5 -W112-C::CCFi/^ 2
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.... .- .. ,ri*-f#'*' C::.C. (CsHs ": ,---, jiàA C.--'J-"' , -C-cu-a:-.C::.- . y ¯.:i-Cii-tii2- /''..'"- Y/ c, [0 ../ vu
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On dissout 44,5 tj (0,1 mole) de J'-')^.'.':.É:t'i'.tî;%.iiL''L..22Q"" é tiij+1-4--é zh yl-7- )f - [ 4 - ( p-hyà,noXyé thyl ) - 1=J1l%azino [ fl ]]-pro-* jOX,,T - ^CGtÀ#:.üi:r.v dans 50C ml d'acétate d'ethyle anhydre et on ajoute 0,1 g (0,1 -=.ole) de triethylanine. Cela fait:, on ajoute goutte cou.v;;e, toii en c.Gitt,t, en l'espace d'une heure, 2 C (C)'" 010) de chlorure de ; .. -'xß.::xW OXjT^i7V2:.''.Oy.B ú::.;;:,;o1.4:'> d:':'::.8 100 ral d'acétate d'ethyle anhydre< a C 21 poursuit 11:it2ioù ;0nnt 5 h0ures la tep6rtuc 3binte puis 1 ....wc:...CJrî pendant heures teperturo aubinte puds pendant 2 heures au reflux:.
Apres refroidissement, on addiHonnb le =àl.#ncc d'eau, on SCPUI'0 la couche c: tcC:4'ax'ti; d'6tnyle ut on lh lave a l'eau puis avec une solution à 5 )1 de bicarbonate dv ùodiuxi et encore à 1 eüu..Ap!'os t....voir seohc la solution dlctt0 d'etryle sur du sulfate de sodium anhydre, on fait arriver, tout en refroidissant avec d0 la glacu, un courant do raz chl'orhydrique anhydre jusqu'à ce que 1.' prucipitation boit acheva. C1 obtiens ainsi le tl"icr¯lor::1J.l'\J.tc de' la ;'-;3- ,,""...... '... vL",,,, oA.-""" 1,..A.,""" -'\.,.. vJ..... "'1.-""",,,,,,, V.''v,..l..- -t 4t wr. 1 Iti af.t 'lttm U.4.wLvi VvAG.fiyw '..',., o.,;' O'r" ,: '--l"rl )-"" ),,'n" "" no 1.,' '" t "11-"""'01)oyV L¯, 0""", 'n.;n'" sous i0:7;0 Cr.'...W"tüî....i.v..olf5:v.'8nâ se è.C04l1)Osnv t.. "j.2 o.
On en recueille 54 Gt soit 72 de la qumntitü
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théorique.
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La J-i-Zi;h,,Yl,lß0--G'1'¯^f'r-:.:vJ.ly.^%'^i; ¯[41¯p- :T';1it.'.j'4t,::lj'.:.,Jy J3."=..''".a;a.20it,,''w)ïoTiU.".ty '.'04.:.^,rc2''l.i.(: utilisée t.iL...:lc4 corptj de Gv.:i'cti v s'obtient selon lu description suivante :
<Desc/Clms Page number 15>
a) On dissout 31,15 g (0,1 mole) de chlorhydrate
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dû 5 ,)3-àiôtl;;"la=:inJ-étiiyrl-L9-1,ôth>.l-?-iij;d="QJ,ôi,'-co'c=:=*nine dans 130 1 de ài;;..1thyl-sulfoxydG et on ajoute 11.2 g (0.,"! ole) d'à s.a#yl=ée ze#n-=1.ai>e de DoaEsi puis on le mélange yc.;ian= 30 minutes à 4"-Õ . Cela faits on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 17)3 S (0,11 mole) de i-brcn,-o-3- cl;lQù-o-pnoà>ane . On reprend l'agitation du mélange néactioTmel pendant 15 ?+ t>ur é s 40 et) i>pn é s . l ' avoi; refroidi, on le verse dans cinq fois sa quantité d' eau.
Pour le purifier 1i3'fl:ltaze, or; dissout 1s produit bru"(:; qui se dépose sous d'uro huile dans de llacéte d1éthY:0, on lave la solu- tion avec une lessive de soude diluée,on la sèche sur du
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carJOn;.:;.t0 d potassiua Du on l'évaporé à sous pression rduit. Aprè avoir recristallis la ut).ti!.'e restante dans do due pétrole; on obtient la 3--diéthylasino-'ethyl-4- .:tlyl-'7- y -chloropropoxy-coUJ.::larine sous fonie àe cristaux incolores fondant à 59-61 .
On en recueille 19 g, soit 54 % de la quantité théorique.
Do façon analogue on prépare les produits sui-
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<tb>
<tb> vants <SEP> :
<tb>
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3-n-butjrl-"-iéthyl-7±1-chlon0pnopoxj+- o:l.^ V de fusion : µ5-µ? c ou:.rr.ne µ -n-1>utyl-i;.-n-pnopyl- 7-1'- chl ono pn op o>:y- " " " µ6- 5E c ouv arinc: 3-othyl-4-phényl-7-Y-chloropropoxy- 1, ,f Il 85-26 couranino -u.,.ly߯.-¯;.:thyl--, 1 1I --choror '1 opo.y- Ir li Il 39-'-1
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<tb>
<tb> coumairne
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP> la <SEP> 3-ss-pipéridino- <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 218-219 B
<tb>
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Gthyl-L.-n-prc.i)yl-7- Y-chloropropoxy-
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<tb>
<tb> coumarine
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
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b) vw dissout Jd 9 C Cv' "J' '01",)\ de :'-(-;"""'''.J..","4,..,O- ::;.':iJ.-'-r-.:.1;l.;':"-?-f/-(:llo::'o:)l'\C:)OXY-COU:D.ril:
et "1;> S (,,"1 ole) 1.i 11-(,1.-àiô.;ro;.n=.étixj/1)- ij-Jrazin-a daK.s "iE0 :.:.4 de C:IOW?i.7t:1'I::lCq on 13.,st''.u' 10,6 0 (0,-1 o10) de carbonate de sodium anhydre et C iv0 :0 1n0 rction01 pendant 12 heures à 'iÛ-1, : .
?r'';s fl floj à' ,À ,' À - ,v -1o 'w+ û ecsore pour w;c:?;:..w't:L' le chlorure de sodium précipitu 0 on évapore le filtrat à sec SOU3 pression n-làciz;, jl-à >,1;:1ù obtenu aprüs é;V3Gi.i'GiG: w:4 Z'cCr':.S':x111'uV Z du A t.Gùr pour é'zr-i purifie. On obtic:i'c isi 1 -.3- î.l::.i;'.ß.'t:c:.:llJ^c.'..:.y'Â--i-:..üï,:2ßyl-7-' -r-\r " 1j'.âdroxc:l:#if.>-pic:-- ::':,zir.o[ 'II J J-1I1'O::lox;:: }-cou:.:#in.:: fondant à 70-710.
C.'l en. recueille 3fl ; soit 7; y% % de- la. quantité tl;. ori \.1":;. (..
::.çon analogue on prépara les produits l..:i':i::.ic..
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ï.ir4 suivants : f2 il&-;:,-ii / ' ii-CiI-CX-Ci.i-0 ' " l'iO-.--;: 2 2-0 1 Point de fusion : 5 Z- CHy Gix^liï4.".C^Gll,"" S7-69<-' 4 OF. 1: i c 75-77 ti Criy -C:-CH(CH-.)- 64-67" 'r C '2'22 *2" 30-81 n-C;:1.i 2- 'tu2 47-4S CHC:1-C- CH;. -C:-.g-C:- 51-55 2Gw"â-. wGi:^L:1."Ct.l"" 55-56 1' Ci:¯. -CrIp-CH(CHy)- 52-93 " ci7-. .,-C::.-i.x".^Ci'.,.-CI4^ 68-69
<Desc/Clms Page number 17>
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<2 A2 ::oint de usion du dichlorhydrate n-04Hg n-03E:7 -Ci-C:T2- 244-246" fi 1. -CIî')-OH(OH3)- 215-c.17 avec C:4ç0:i70S7.t1.011 fi Il -CE-CIi-CE-C±- 22.C-,-^, C1 6n5 .. 2- 2- 25-236 C4-Cri--Ciiß- fi Il -CH2-#{(OH3)- 231-233 Point de fu.sion nu trichlorhydrate .CC2H5)2-:WH2-CH2- C-I3 -CH2-0.a(C:I;)- 234-.236 .\ :I n-C':
,-C. ,- n-c"H7 -CH2-0H",- 250-254 avec \¯/ décomposition fi - CI12- -ôJiz- Cl±z- à partir de 6Ô , avec di- //"YY//'i composition -V2- ?-2- a partir de 1 135 , avec décomposition t,on fora.ent ù 1 description donnée dans cet CL1;3,i:, alinéa 1, on prépare les composes cuivants selon la l'1:;",':u:Jl.in t;,) invention : ,J "0:: /R" L V-v - -.J::'ê:.-.U- ':''1.2- ;i2-
<Desc/Clms Page number 18>
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: - ..-..:, 1.., - ( P ,"3 ) r.1 Point do fusion du trichlorhydratc (û4:. .-.:.-;;::-.,::, Ci# , -#.1,-G.1, ;-c ;,- > . 4 , 5 ( cch , ) .i 200 a.vee y - '" d6cc.;,hositiori fi ""1 ..... .,../ L,r' " 1"0 . avec 0,; d6cQr.')osi tion 1... -.H ." ro '1 ,..,,, ,".' 1'1'0 cvcc ,:-C:-C::
n-v3n,.., -:-tir;,:;ry .c..U cvco ''#/ - dôco,i#Jo s 1 ti con Il "-C;-!, -C';r-C;'2- " 1150 aVGC décomposition Il If ...Crt.-CI-12-CHr.,-CHI')- If 1200 avec dcot.tposi. 4ion Point da fusion du c..:ic:11orh'llr:lt (1-"" ".--, GïlV - d,..-v;l,..,- ".2- ... t-.:.
JI c:-: -C;.j2-C:';(C:i.,)- Il 1520 ;,1V0C: ' décomposition /13 .'::.... o\.=:- .. v 2- " n-û..'.:7 C',' C1. - fi l'''\', 1')1" L0 .
Il Il -C::,.h^î.r. --C:.- rt 2CC-202 fi ta -C;1-¯-±11(Cli,,)- Ii 1770 avec """" "'.J'-'oJ."" \1"" Il rr --ô1.i,-21 1--CIX,- -Cl.1,- " 219-221 --'.,.,.,.,-v."2- ,..-"12- ."2- ..-..::..j C::. C,H... ...::,4.-,':.' ... tt OS,0 -ài. -C" -.": ..... u LJ<à-±#27 1 . ;'1.::2 l.r"::; ;-S27 Il Il -''\' - -"- . (".1 ,, , r:, fi - '\' - ..J ÚvCO:::;0o.J.l, v..'7î .
-l? i , t =±. i- ±1 ? , W - CI1; -Cl.i, d i -ljl 1;- "É 2.1.1-::: CH., -CI:.-0:':.j-C:'I Il S9-231 v "±: Éé'l.2 "'? "' " C" ^î.v,-s..t(Cis..^ tir 12J :,VC <:'C0m:'j013i tion " ;,' J -\",,(1(/-.......-r;.-"'.'" ...)-y'j- " ¯1 -.':..I 3'
<Desc/Clms Page number 19>
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/*1 T -;'''''''''..;'i. ":..1"""'1 7 Va. ' 1 "V'C'G:i-^Crf.,^ , /# N-CH-CH-C-0' 1 \-.J'- lez..,-. ""..,0':" V.'; ; Cil
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Os dissout 446 g (0)1 zone) d== 5-n-butyl-4-nw>xow;;.-j-.L"i' 4 w(p-hyëw'oyftry.)-w.cir.c4l¯hâro.J. n-no'jox-r"\.¯"O"""';>1'. dans 500 1 do chloroforme snhydrs ci on ajoute 10,1 S (O, +'olé) de t:."i1;hyli::e. Zout en c"7.t:,.wi t et en l'espace d'une heure, on ajoute O'l,"u'üw c. 20utt une solution de bzz (C1 mole) de cliloruro de a. J-i.: :.aG-OX-Jv2iZ aî: dans 100 ml de chloroforme anhydre.
Après ralentissement de la. réaction exothermique,
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on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures'à 4C- 5C . Après r<iroiâisseme#t, on additionne dt0' on S0?are la phase' C h.'.ot''O.Orâ..l.Çßa3 et on la. lave à l'eau puis ûV'(3G une solution à 5% de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de. sodium anhydre
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et on chasse le solvant à 50 par t'...... t.''...r. :.vl.ûli sous pression réduite. On dissout la matière restante dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilue.
Pour la purifier, on lave la solu-
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tion aQuvusd chlortYQriqac avec de 11 ct;,ü4 d'ethyle et on la rend alcaline avec du carbonate de potc.s9iu bzz 9). On extrait le produit reactionnel qui s'est f-.'.C,),:...a'^. cous 0.::C? d'une huile, avec de l'acétate d'éthyle et on sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre, on en élimine le solvant dans le vide et on dissout la matière res-
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tar.t,, t:'..'.I1S v:, peu près 1CO L.1 de 0thnol ¯., PL'..':r Par addition d'cidu ehlorhydrique --6'-""."011.'0"'" on G:::.u: ainsi ? c" i-1c1110rhydratû de la 3-n-butyl-4-n-propyl-7-{Y [l.. t -( i3-u 0411..511-
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.5#%1.,.
JßiVrlJ .: .. rl .?c.r s "w.QJ .U.ß :w ¯. J , , j ^G Vii 1/^ ., \ i l.'..Ji.lin.,i.ai6i r , ç .1 .1 "' J w,...A:% G. o"¯i,'S''^'7i'G'..' yCU:;." 1"'GOS.Z..:w..'iâit4 sou.3 forue de cristaux incolores N.4 èôaoi- )O':';Or::1; à 2350.
On en recueille 50 z, soit 'la % do la quantité théorique. La Ti v...,....- '7.-t7:.'OT3;?'.--f-' -[4'-t3-(hydroxyethyl)- ,q., r-I)"'" ;..-d-n,, y...-o.>,, z,,>, . "1" . lt:, ::âio j-,¯.¯lcwo¯.;wSGj,o::y -co-.:.:H:i-wr; i+ -= == .. CO' "".' t':4-:,s de C..a'Âva.. G S C7.:'L.7.i..i1'G de la JoxJ.:!.èr0 ù ::ür.#W 'v'C% ,i) Cn dis-sout 26 g (0,! Dole) de ;;-.ruf2-L.-:propy--7-.hydroxy-cou.ariiit2 dans s fl 50 ;'..t1 G.0 ú.i...t11yl'o:'::id0, on jOU0 I , g (C;1 mole) de bityiizi tertiaire d pot assium puis on agite le élún60 à la température ::ïJc.. :
:1f C pandit 50 :::in\;.-ves et on. y versu ensuite C'.'n.t".a.i .seul coup ';.6,.3 (0 :5 -oie) d' épich1o:::hyd.;;in0. ;:;;>l'ès cinc heures d'agitation à lw üüß.î::.',v;.x'4 abia.tc, on Ves'3 lé LJ.t:lû1.e nàactio-zel , éans de l'eau, on :;"0pr0nd le produit reactionnel, qui S0 sépare d'abord sous la ionne d'une huile, dezis de l'acutatc è. r 6 t!l;l,: ,; et on lave la solution avec une lessive de soude Qilu0. vrs 86cha0 sur du carbonate de potassium, on évapore CC la couche d'acétate- d'thyle, sous pression réduite.
O 2.tn>, purifiée, la matière restante est rocri8t21ise dans è.0 l'uther de pétrole. On obtient ainsi la 5-n-butyl-4-n-?ro- ,j." , t ";: jO.;j1.4 G.rs.j'-CCü:.',.ü.r'1.Y:G sous la 3:0:'..''.c: d'aiguilles incolores fondant à 4'lÎ,iJ.
Cn. -.:n x'l:G"'.1C.l.l: 23 g) soit 73 % de la quantité théorique. L0B composes suivants se préparent de façon ::lnj,lo.:0 :
<Desc/Clms Page number 21>
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Compose Point dz fwsian
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'T'-..:.i.wt^.f.L-'r^(G' ,J'-EOJCy-ühonC%Xy)'W3oü."..v.i'ia: i' j"'4 -I--j,7:1cZ2fi^-(L . j -G'' O ty-1'OJOXy)'-COw=:1.'lac-'. fl2<-flî2 3-.-butyl-4-néthyl-7- (2 ' . 3 ' -époxy-propoxy)couianine 104-1050 3-'hyl¯¯h;nyl-7-( .3'-poxy-roßax.;i)c vu.w:u,'i.:1G j2-g4 3-all;ß---'hyi ¯7..
(2 , 3 oy-arow oay)- cousarine 2--'l2 3-d.:;,hy,a:ro-'hyl-;.¯,éhy2--(2' .>'-.. epoxy-proroxy)-CQU:4arir.-- 7µ-?? :--3--bipcriâino^'t.y".--r¯-proy.--(2' .3' ¯ Ópoxy-propoxy )-0 oi.::.:..a:dne 03-86
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b) On dissout 31,6 E (0,fol #=ole) de 3-n-à>aiyl-4-=prcpyl-7-(2'.3'-epoxy-pro?oxy)-com:arine dans 200 ni d'alcool ethylicue, on ajoute 3) z (G ,3 iole) àc 11- (fl-hydnozy-éthy2)pip6razine. o a. àir bouillir pendant fi-i 1.:,;=r<=#s au reflux puis on conci-'ntro le zélan±c r;aciGr:4ï d'ans lo vide d03 la trompe et on distille ¯v' f% {C' àé -(,3-hydroxy-éthyl)-pipérazin encore présent dans le vide produit par une po'p-i a nulle..
Lt: rùnidu ainsi obtenu, est d,,nz un peu d'acétate; d'ethylu 6;t après quelque i.:,'C d-i rpos, lu produit réactionncl c=-1tallin.e sous i'om:e d'aiguilles incolores. On obtic;n'c ainsi la :.'-n-butyl-4-n"prppyl-7-'Y''L4'-(p"yroKyethyl)-?ipë- =-a zit;o [ fl ' ] ] - 3-hyènoxj.-pnopo#iy 1 -c Q.K>aiin=# i'o-lint à 9É-9? .
De façon analogue s'obinnnt 1:1 produits inter- ài4lài;1iù'és qui rpcndont a la formule ,:.."..:îG suivante:
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:r Ap Point de fusion li Cli; -#-.-CII- fl 2 3- fl 2 µ E CII; -C;.- -,--il±.I ( C±1;. ) - 120-121 H CF,:::5 Ô±1,- Cll j 05-Gy #f- f- ' '+o "3 "z- C5=- 10-112 fr -C-CH-CH- 105-107" CI15 -C'ii-CE < C15 > - fi 6- < È '"µ ''ë2'2'2 96-9S nC , =Eiq -CR-CI-I- 90-92 -Ù+=j-C±1 ( Cliz ) - 71-75' -G';.-y^iii:-^(i17-Cry 65-66 C -;li ; CI -CK-C- 128-150" <'ii<y>z-%-C2.z-Cià- 1.13 ^C:i¯^Ca2 -- 102-105" Il -CI-CH-C:- 115-116 fi tg -±j±¯-c[fl(cg.j 119-120 'l'1,;^'I J. C33.t1 du .:11:; . C.3:'. à,u iii ei:l ooeii;."dnsit -# -C"1&-lôiiz-Cllz- 23"1-155 ii -C.-.-CI-:.,-Cl-CHp- 254-256 C1. :: -01--C-C- i.r-r= 2.
" cil .,-Cll ( iôl ; ) éét]L "-"6 o- p <-:'i',/-t-* C ,., ..li ¯ , C - w , li -C.#CI:#C:-I,- ,1 27- , 1 j î --.-11, - 13'iss "'--"-*'' '"3 ^l.;':...-;,=1. - 220-222 -Cil =.-Cll (Ciô;. ) - Çb5-2Cl. t: il --G.:, Ca:2-G:2- 'l " ' -2 fl 5 du 'G vt .,, ;L ç..â:L i J :'¯ ' t4' r dru.t';, : (C....) --C:I-CI:.- " ^l:i,r,^i,:. 5 0., ^Cii. c. ^C:i -- µ 'i-z,13 .
-Cl.=j-Ôl?p- ?w;1 ,>- ' 5'<.- 2 5'l
<Desc/Clms Page number 23>
@
EMI23.1
..,...:.....LJ.:.'.'. 4 : :
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On dissout
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4-4 a t:; w, rôle) de 3 j.- -- G;, : -i7,-r o7y..--- ",t ¯ [41 thy"- raz ']1-$-hj/d=-ox 'jpnopoJqr(-Bo"marine dans 350 Ri do chloroforme anhydre, on ajoute 20,2 3 (0,2 mole de ûr.i.C;'.'ly.y..::z:.:lv puis, tout e ":i. ûc.: et C 2 heures, on ajoute Goutte à goutte 6 3 (0,2 Dole) de chlorure CGS . fi, J-',:'.T'if,:'G#lO:Cy-lîa:'.7.f:0 j'if di-ssous C.i '2:.; 2CO ml de chlore- forme anhydre. Après ralentissement de la réaction exo- thermique, on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures à 40-50" et on termine le traitement comme dans l'exemple 3.
On obtient ainsi le dichlorihydrate du diester répondant à la formule ci-dessus, sous forme de cristaux incolores se décomposant à 160 .
On en recueille 70 g, soit 78,5 % de la quan-
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'G3:liG théoricue, on C ï.':.,4n'L le diester décrit ci-dessus également en faisant r0a5ir dans du chloroforme le'mono-ester, obtenu selon la description de ..TC'.:,G.:'.,ß.G' 3, ,'..'C%c0 le chlorure de > . 5- r.tho.zy-.benzaye , en présence ie 4réLhyïa .re .
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. ...... - , .1
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On dissou'c "t,2 g (0,1 sole) de 3-n-b.at%1- -npropyl --pipera.o:1 . 3-hy<.ropropc'-ocari ds CO :.l de chlorobo: v 0 0" marine dans ..CO ::::1 ciilo 5?ce:trône aT'..hYc'..::'B apI'0S addicion 1.3,6 ( ,'1 r.iolc) de carbone de pctacsiu:::, or: ajoute cn lt esj;aciù c 1=ùGr'é , à 5â-60 , Out0 L;ou",Uo et tout on agitant, Ulis 1#ûZ'l1iian àe 29 j (0,1 .., "'10' ") ive 3.4.5-hoxyenoe \..0 '1' -:i.:lo:""o-p:rO:D;Y::'G da.:.:.s 0 :.,1 de. ehlorobo anhydre #.,Î-i±>.:
o;z xzi-ôo pendant 12 heures, . g..,isan.J; bouillir le r,1l;:.i:,jw r,à.=c;tic>:>x<1 au r-lux. 0 ;;;0Pi.;:,1"û eimà,zi.te l'incoluble )",1 fil-..on, ors qus le 1 o.., C>3 lCCIL9 oh:,'\1(:. et o i.r.i:-! 1± sclv#1r.<G <u fil-crat cia,J le. v4éiù di> la -cror.pc.
¯, - ...:, 1;1'[;.i "..?::::8::t w c o;nné 1-ai;s l'exenpie o ôbteLe.,u 'l-e d' chlorhydrate de la 3-:.-butyl-4-n-propyl-7-Y4'(Y...
....... .'''''",v", àe la 3-#:-bu.àyl-4-=i-iJno'gJ-'-7-/ ' 1 L 1 -j" " 4" 5" -tri:::(:;l10rJ- OG:'lzoylo:x:y-pro?yl) -p:,pÓ:::D.zino [1 ]'6-hydroxy- ' >"C7C'"2Y(CôÈr"aTinc sous xorme de cristal incolores se dé-. co:..pc.3c.r.t à 22? .
0n on recueille'51 g, soit 70 % de la. quantité té±é.ôTi.g'aé; 0 obcienc le produ*lt.41- ez faisant réagir #<-1 "j' -3' ,1> ' . ','-chlore -hydrprcpy-pip.razine, .,...0'1'i"1'" de disposition <59 "''''ú .1.""- wI'..:' z n .......ion e 0 s 0 r- 151, &1 1 t é 'z #.15 de dichlorhydrate) avec c 3-n-b"ce"iyl-4-n-Dno oyl -?-.
:;;::-t c.f; c;.::..c;:or.:YQro.tc 'afec 1-CI-3 "vyl--4-n-pro- hydrT-scurrinc., (le fusion 116C,.
La 1-n-1;wt;/"1-'h-:t1-z>J;op;1-?-( Y -pipërazio[1 ..3h;'r.ù;c:.gu.=:,cpcxy)-cc'u?iiiin.e u-:Ji:iséo dan:" le lue
<Desc/Clms Page number 25>
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comrn.e corps de départ se prêtre à.0 lDo Manière exposée dans le paragraphe n.iuJr Y WA.'i7 On dissout 86 [5 (1 ::;:'016) de pipérazino anhydre: distillée, dans 150 I::.W...? W1..Oxfél.i'E.'.::iv.:lt: et on'chauffe cette solution à 'i0 .
On y ajoute lcnt2Goutte goutte 0-= tout en agitant, une solution de 31,6 g (0,1 w0.'.f.-'j de â-.n,-'cv-Ly,w-n-w.x oy, ¯7¯ f t , J =s.,¯x ox)-cou;x e dans 200 ni de chlorobenzène et on poursuit 1'agitation du salanje r6actiornel- 1 - 12 à ...; "0 Après refroidisser.ont, on essore pour la ..: s- .^"i précipitée, on concentre le dans le vide 0 on élimine par distillatior.. une faible quantité de ;)i',,0l'D.zir.e en excès encore présente, dans le vide produis r 14G 15UJG' à huile.
On dissout la r;o.ti0.C restante dans du chlorure de sethyl nG, on lave la solution avc un ?U dt0au on la sèche on 1. concentre 16C0re:-::;;nt. Aprus quelque.- tenps d'abandon, l 3-n-otyl-4-n-proyl-7-(Y -piprf..jino[1 'J-p-hydroxy- '?xo'')0'j']-.'.CLi.:laa.'.^..n C:ß:i.â'Ca.vl.i....5;3 bOî.tS ..G:ca.c;: d'aiguilles incolores fondant & 78 .
On on rocuuille 22 g, coi 5,7 % de la cuantitc théorique. En opérant l'3,l011 les descriptions données Ion e:':crJplcs 5 C 4, Lit'..".usYI:G' que le présent uxcrsple, on cb-cient les composes suivante; conformes à la prGcnuc :..nvn1;:L011.
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Point de fu" A, sion ou de 11,., Jfl ; i,2 tçG.'7i."Yî::.v.'. w , ô jP,c.. ^ .-,... d:'0..to -- .--ow-p---"" ' .- - .--+o+o0-----+ - .,-- - -- %ho '/-1 : àl - l o* Cii 2':"1.;.' v"'.," OR' -,,-.....?- ;1.2- 2 0: -C-CH-CII.. 248 -3 ... -\.J"'J.-:)-v....'}- "''''''2.'' 236 ;J. ,'" 2"2'2'2 ':;0 C ;ii , C;:i .-Cß.-C:: 1 70 :.:: Il 0:;: -CI-C1:-CI-I.,- 2'1Lt" .... -\J....03) - ;).2- 249 ? n-È=1-> i.J:i-; Ci ^C,-C:i.. 22â 0;--1' ""é: ('t,-; -2- .5" - u2-v"2-v."'2- c::.
Il Il Il - C" ,/';12- CH 2- C'. .1.-:'2- CH 2- 2180 -/ z- q1- à- - 2-18" r..-"'::,1""7 -\"t.i.'J.')-I.iJ.l.,- Ü2- 1':1.')- 210' 2"5 ''''-1'' If C-:.. C,;,'r .::::- : ff rr " -.,y ,-...T ,.,..¯ 22 ' ' À hh - ' :.:..::.u.-P:.. C7' Il r" - O'r r-"" "0 ' " t..J...- . 5 -v...-",,- ';;"'2- r,'r 2170 Ccil -\.i...l2-vn2- "'.t'+2- 217''' CCE-.
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.Ci ?ointde fufl SiGL o'à de d6cc...?03i'!:i.N. du dichlorhydrate Cii ,*Cii-55.<- '1 CCI'-.- *-C.I#C-;'- ,)r'.o -0-CO-.CCH-.
Qfl Gcil > -CH-CH-CHp- -14p 11 " " -ûli (511 ; ) -éÉ ,- '45" -vzw "'*';àg n3? 7! l"3l'z '9 y*" f" 'T - - C7.0 #<...#;.,#..l.#Hi# r ,J.
Point de fusion ou de décomposition du tri- chlorhydrate (CHJ-IIC- Cri. 77 -CIL 11 " " --;-4.ß-^ fl 3 2 n tt ¯±LT(cX.T r''i-r bzz " H 2 2 "2 -"2 -CZ 2- 7,l 2- CH 2- -03 77 ''2 ' 1480 -CS-C-C- 1550 -C.± *-CEzhh%ôi-